專利名稱：作為a2a受體激動劑的腺苷衍生物的制作方法
專利說明作為A2A受體激動劑的腺苷衍生物 本發(fā)明涉及有機(jī)化合物、它們的制備以及作為藥物的用途。
本發(fā)明一方面提供了式(I)化合物或其立體異構(gòu)體或可藥用鹽
其中 U1和U2獨(dú)立地選自CH2和O，條件是，當(dāng)U1是O時，R1a不是N-鍵合的取代基，且當(dāng)U2是O時，R1b不是N-鍵合的取代基； R1和R1b獨(dú)立地選自含有1至4個環(huán)氮原子并任選地含有1至4個選自氧和硫的其它雜原子的3至12元雜環(huán)基團(tuán)，該基團(tuán)任選地被氧代、O-C1-C8-烷基、C6-C10-芳基、R1c或任選地被OH取代的C1-C8-烷基所取代，或者 R1和R1b獨(dú)立地選自-NR4R4、-NR5-C1-C8-烷基羰基、-NR5-C3-C8-環(huán)烷基羰基、-NR5SO2-C1-C8-烷基、-NR5-C7-C14-芳烷基羰基和任選地被R1c取代的-NR5C(＝O)-C(＝O)-NR5-C1-C8-烷基，或者 R1a和R1b獨(dú)立地選自NR4-C1-C8-烷基、NR5C(O)C1-C8-羥基烷基、NR5CO2C1-C8-烷基和NR5CO2C2-C8-羥基烷基，或者 R1a和R1b獨(dú)立地選自C1-C8-羥基烷基、CH2-O-C1-C8-烷基、C(O)-O-C1-C8-烷基、C(O)NR5R5和C(O)-NH-C1-C8-烷基； R1c是含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的3或12元雜環(huán)，所述的3或12元雜環(huán)任選地被鹵素、氰基、氧代、OH、羧基、氨基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基磺?；被驶?、C1-C8-烷基羰基或任選地被氨基羰基取代的O-C1-C8-烷基所取代； R2是C1-C8-烷基，其任選地被下列基團(tuán)取代OH；鹵素；任選地被OH、SO2R10、SC1-C8-烷基、CN、鹵素、O-C7-C14-芳烷基或O-C1-C8-烷基取代的C6-C10-芳基；任選地被O-C7-C14-芳烷基、C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)、O-C1-C8-烷基、C2-C8-鏈烯基、C2-C8-炔基或C1-C8-烷基取代的C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)；O-C1-C8-烷基；-SO2-C1-C8-烷基；含有1至4個環(huán)氮原子并任選地含有1至4個選自氧和硫的其它雜原子的3至12元雜環(huán)基團(tuán)，該基團(tuán)任選地被含有1至4個環(huán)氮原子并任選地含有1至4個選自氧和硫的其它雜原子的3至12元雜環(huán)基團(tuán)、C7-C14-芳烷基或任選地被O-C7-C14-芳烷基取代的C6-C14-芳基所取代，或者 R2是任選地被O-C7-C14-芳烷基、C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)、O-C1-C8-烷基或C1-C8-烷基取代的C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)，或者 R2是含有1至4個環(huán)氮原子并任選地含有1至4個選自氧和硫的其它雜原子的3至12元雜環(huán)基團(tuán)，該基團(tuán)任選地被含有1至4個環(huán)氮原子并任選地含有1至4個選自氧和硫的其它雜原子的3至12元雜環(huán)基團(tuán)、C7-C14-芳烷基或任選地被O-C7-C14-芳烷基取代的C6-C14-芳基所取代； R3是氫、鹵素、C2-C8-鏈烯基、C2-C8-炔基或C1-C8-烷氧基羰基，或 R3是氨基，其任選被C3-C8-環(huán)烷基取代，所述C3-C8-環(huán)烷基任選被氨基、羥基、C7-C14-芳烷基氧基、-SO2-C6-C10-芳基或-NH-C(＝O)-NH-R3c取代，或者 R3是被R3a、-R3a-C7-C14-芳烷基或C5-C15-碳環(huán)基團(tuán)取代的氨基，所述C5-C15-碳環(huán)基團(tuán)任選被OH、C1-C8-烷基或C1-C8-烷氧基羰基取代， 或者 R3是任選被R3b取代的氨基羰基，或者 R3是C1-C8-烷基氨基，其任選被以下基團(tuán)取代OH、R3b、氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、-NH-C(＝O)-C1-C8-烷基、-NH-SO2-C1-C8-烷基、-NH-C(＝O)-NH-R3c、-NH-C(＝O)-NH-C1-C8-烷基-R3b、C5-C15-碳環(huán)基團(tuán)或任選被C6-C10-芳氧基取代的C6-C10-芳基，或者 R3是C1-C8-烷基氨基羰基或C3-C8-環(huán)烷基氨基-羰基，它們?nèi)芜x被氨基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基或-NH-C(＝O)-NH-R3d取代，或者 R3是含有1至4個環(huán)氮原子并任選含有1至4個選自氧和硫的其它雜原子的3至12元雜環(huán)基團(tuán)，該基團(tuán)任選被0-3個R4取代； R3a和R3b各自獨(dú)立地是含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的3至12元雜環(huán)基團(tuán)；任選被以下基團(tuán)取代鹵素、氰基、氧代、OH、羧基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基羰基、OH-C1-C8-烷基、C1-C8-鹵代烷基、氨基-C1-C8-烷基、氨基(OH)C1-C8-烷基和任選被氨基羰基取代的C1-C8-烷氧基； R3c是含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5或6元雜環(huán)基團(tuán)，其任選被含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5或6元雜環(huán)基團(tuán)取代； R3d獨(dú)立地是含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5或6元雜環(huán)，所述5或6元雜環(huán)任選被以下基團(tuán)取代鹵素、氰基、氧代、OH、羧基、氨基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基磺酰基、氨基羰基、C1-C8-烷基羰基、任選被氨基羰基取代的C1-C8-烷氧基或含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5或6元雜環(huán)，所述環(huán)還任選被鹵素、氰基、氧代、OH、羧基、氨基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基磺?；被驶?、C1-C8-烷基羰基、任選被氨基羰基取代的C1-C8-烷氧基取代； R4選自O(shè)H；C1-C8-烷基，其任選被OH、C1-C8-烷氧基、任選被OH、O-C1-C8-烷基、鹵素C6-C10-芳基或O-C6-C10-芳基取代的C7-C14-芳烷基取代；C1-C8-烷氧基；C6-C10-芳基，其任選被OH、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基或-鹵素取代；O-C6-C10-芳基，其任選被OH、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基或-鹵素取代；NR4aR4b；NHC(O)R4c；NHS(O)2R4d；NHS(O)2R4e；NR4fC(O)NR4eR4h；NR4fC(O)NR4gR4h；NR4iC(O)OR4j；C1-C8-烷基羰基；C1-C8-烷氧基羰基；二(C1-C8-烷基)氨基羰基；COOR4k；C(O)R4l；NHC(O)R4q；NHC(＝NR4m)N(R4n)R4o；和任選被COOR4p取代的含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的3至12元雜環(huán)基團(tuán)； R4a、R4c、R4f、R4h和R4i獨(dú)立地是H或C1-C8-烷基； R4b是H；C1-C8-烷基；含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的3至12元雜環(huán)基團(tuán)，任選被0-3個R5取代；或C6-C10-芳基； R4d、R4e和R4j獨(dú)立地是C1-C8-烷基或含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的3至12元雜環(huán)基團(tuán)，任選被0-3個R5取代； R4g是C1-C8-烷基，任選被含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的3至12元雜環(huán)基團(tuán)取代，所述雜環(huán)基團(tuán)任選被SO2R10、CN或0-3個R5取代，或 R4g是C6-C10-芳基，任選被OH、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基、SO2R10或鹵素取代，或 R4g是C7-C14-芳烷基，任選被以下取代OH、O-C1-C8-烷基、鹵素、C6-C10-芳基、SO2R10、CN、-C(＝NH)NH2或O-C6-C10-芳基，或 R4g是含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的3至12元雜環(huán)基團(tuán)，任選被0-3個R5取代； R4k是H、C1-C8-烷基、C6-C10-芳基或含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的3至12元雜環(huán)基團(tuán)； R4l是C1-C8-烷基、C6-C10-芳基、NHR6或含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的3至12元雜環(huán)基團(tuán)； R4m是CN； R4n是H或C1-C8烷基； R4o是H；C1-C8-烷基，任選被OH或被含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的3至12元雜環(huán)基團(tuán)取代，所述雜環(huán)基團(tuán)任選被SO2R10、CN或0-3個R5取代；C1-C8-烷氧基；C7-C14-芳烷基，任選被OH、O-C1-C8-烷基、鹵素C6-C10-芳基或O-C6-C10-芳基取代；C1-C8-烷氧基；C6-C10-芳基，任選被OH、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基SO2R10或鹵素取代； R4p是H、C1-C8烷基或C7-C14-芳烷基； R4q是C6-C10-芳基，任選被OH、C(＝NH)NH2或SO2NH2取代，或含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的3至12元雜環(huán)基團(tuán)，任選被以下取代0-3個R5，或任選被0-3個R5取代、含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的3至12元雜環(huán)基團(tuán)； R5選自O(shè)H；C1-C8-烷基，任選被OH、CN、SO2R10或鹵素取代；C7-C14-芳烷基，任選被OH、O-C1-C8-烷基、C6-C10-芳基或O-C6-C10-芳基取代；C1-C8-烷氧基；C6-C10-芳基，任選被OH、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基或鹵素取代；O-C6-C10-芳基，任選被以下取代OH，C1-C8-烷基，O-C1-C8-烷基，任選被以下取代鹵素、NR5aR5b、NHC(O)R5c、NHS(O)2R5d、NHS(O)2R5e、NR5fC(O)NR5gR5h、NR5iC(O)OR5j、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、二(C1-C8-烷基)氨基羰基、COOR5kk、C(O)R5l；任選被OH、-COOH、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基、鹵素或SO2R10取代的C(O)-C6-C10-芳基；C(O)NHR5m或任選被0-3個R7取代、含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的3-12-元雜環(huán)基團(tuán)； R5a、R5b、R5c、R5f、R5h和R5i獨(dú)立地是H、C1-C8-烷基或C6-C10-芳基； R5d、R5e、R5g、R5j和R5m獨(dú)立地是C1-C8-烷基或含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的3至12元雜環(huán)基團(tuán)，它們各自任選被COOR8取代； R5k是H、C1-C8-烷基、C6-C10-芳基或含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的3至12元雜環(huán)基團(tuán)； R5l是C1-C8-烷基、C6-C10-芳基或含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的3至12元雜環(huán)基團(tuán)，它們各自任選被COOR9取代； R6是COOR6a或任選被COOR6b取代的含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的3至12元雜環(huán)基團(tuán)； R6a、R6b、R7、R8和R9選自H、C1-C8-烷基和C7-C14-芳烷基；和 R10是任選被鹵素取代的C1-C8-烷基；任選被OH、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基或鹵素取代的C6-C10-芳基，或NR4aR4b； A選自-E-NR14-、-E-NR14-G-NR15-、-E-NR14C(O)NR14-G-NR15-、-E-NR14C(O)G-NR15-、-E-NR14-G-NR14-Ea-、-NR14C(O)-E-NR14C(O)NR14-、-NR15-G-NR15-、-NR15-(CR16R17)n-NR15-、-NR15-X3-G-X4-NR15-、-NR14C(O)NR14-、NR14C(O)NR14-J-NR15-、NR14C(O)-(CR16R17)n-C(O)NR14-和NR14C(O)NR14-E-NR14C(O)NR144-； E選自任選地被HO、C1-C8-烷基、C6-C10-芳基取代的C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)、3至12元雜環(huán)基團(tuán)、任選地被HO、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基、鹵素取代的C6-C10-芳基和-Ea-C(O)NR14-Eb-NR14C(O)-Ea-； 各Ea獨(dú)立地選自含有1至4個環(huán)氮原子并任選地含有1至4個選自氧和硫的其它雜原子的3至12元雜環(huán)基團(tuán)、C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)和任選地被HO、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基或鹵素取代的C6-C10-芳基； Eb選自含有1至4個環(huán)氮原子并任選地含有1至4個選自氧和硫的其它雜原子的3至12元雜環(huán)基團(tuán)、C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)和任選地被HO、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基或鹵素取代的C6-C10-芳基； G選自C(O)、NR14C(O)、C(O)NR14、任選地被OH、鹵素或C6-C10-芳基取代的C1-C8-烷基、任選地被R18取代的含有1至4個環(huán)氮原子并任選地含有1至4個選自氧和硫的其它雜原子的3至12元雜環(huán)基團(tuán)、任選地被HO、C1-C8-烷基取代的C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)和任選地被HO、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基或鹵素取代的C6-C10-芳基； J選自C6-C10-芳基、SO2和C6-C10-芳基-SO2-； X3和X4獨(dú)立地選自任選地被OH、鹵素或C6-C10-芳基取代的C1-C8-烷基、任選地被R18取代的含有1至4個環(huán)氮原子并任選地含有1至4個選自氧和硫的其它雜原子的3至12元雜環(huán)基團(tuán)、C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)和C6-C10-芳基； 各R14獨(dú)立地選自H、C1-C8-烷基和C6-C10-芳基； 各R15獨(dú)立地選自H、-CN、C1-C8-烷基和C6-C10-芳基； 各R16和各R17獨(dú)立地選自H、鹵素、OH、C1-C8-烷基和C6-C10-芳基； R18是含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的3或12元雜環(huán)，所述的3或12元雜環(huán)任選地被鹵素、氰基、氧代、OH、羧基、氨基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基磺酰基、氨基羰基、C1-C8-烷基羰基或任選地被氨基羰基取代的O-C1-C8-烷基所取代；且 n是選自1-8的整數(shù)。
定義 本說明書中所用的術(shù)語具有如下的含義 “任選取代的”是指所提到的基團(tuán)可以在一個或多個位置被其后所列的基團(tuán)中的任何一個或任何組合所取代。
本文所用的“鹵代”或“鹵素”可以是氟、氯、溴或碘。優(yōu)選鹵素是氯。
本文所用的“羥基”是OH。
本文所用的“C1-C8-烷基”是指具有1至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基。優(yōu)選C1-C8-烷基是C1-C4-烷基。
本文所用的“C1-C8-烷氧基”是指具有1至8個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基(例如O-C1-C8-烷基)。優(yōu)選C1-C8-烷氧基是C1-C4-烷氧基。
本文所用的“C3-C8-環(huán)烷基”是指具有3至8個碳原子的環(huán)烷基，例如單環(huán)基團(tuán)如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基，它們中的任一個均可被一個或多個、通常是1或2個C1-C4-烷基所取代；或二環(huán)基團(tuán)如二環(huán)庚基或二環(huán)辛基。
本文所用的“C1-C8-烷基氨基”和“二(C1-C8-烷基)氨基”分別是指被一個或兩個上文所定義的相同或不同的C1-C8-烷基取代的氨基。
本文所用的“C1-C8-烷基羰基”和“C1-C8-烷氧基羰基”分別是指通過碳原子連接到羰基上的上文所定義的C1-C8-烷基或C1-C8-烷氧基。
本文所用的“C6-C10-芳基”是指含有6至10個碳原子的單價碳環(huán)芳族基團(tuán)，它可以是例如單環(huán)基團(tuán)如苯基；或二環(huán)基團(tuán)如萘基。
本文所用的“C7-C14-芳烷基”是指被上文所定義的C6-C10-芳基取代的上文所定義的烷基例如C1-C4-烷基。優(yōu)選C7-C14-芳烷基是C7-C10-芳烷基如苯基-C1-C4-烷基。
本文所用的“C1-C8-烷基氨基羰基”和“C3-C8-環(huán)烷基氨基羰基”分別是指通過碳原子連接到羰基上的上文所定義的C1-C8-烷基氨基和C3-C8-環(huán)烷基氨基。優(yōu)選C1-C8-烷基氨基羰基和C3-C8-環(huán)烷基-氨基羰基分別是C1-C4-烷基氨基羰基和C3-C8-環(huán)烷基氨基羰基。
本文所用的“C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)＂是指具有3至15個環(huán)碳原子的碳環(huán)基團(tuán)，例如芳香性或非芳香性的單環(huán)基團(tuán)如環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基或苯基；或二環(huán)基團(tuán)如二環(huán)辛基、二環(huán)壬基、二環(huán)癸基、茚滿基或茚基，它們中的任一個均可再次被一個或多個、通常是一個或兩個C1-C4-烷基所取代。優(yōu)選C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)是C5-C10-碳環(huán)基團(tuán)，特別是苯基、環(huán)己基或茚滿基。C5-C15-碳環(huán)基團(tuán)可以是未取代的或取代的。在該雜環(huán)上的取代基包括鹵素、氰基、OH、羧基、氨基、氨基羰基、硝基、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基和C3-C10-環(huán)烷基。
本文所用的“含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的3至12元雜環(huán)”可以是例如呋喃、吡咯、吡咯烷、吡唑、咪唑、三唑、異三唑、四唑、噻二唑、異噻唑、噁二唑、吡啶、哌啶、吡嗪、噁唑、異噁唑、吡嗪、噠嗪、嘧啶、哌嗪、吡咯烷、嗎啉代、三嗪、噁嗪或噻唑。優(yōu)選的雜環(huán)包括哌嗪、吡咯烷、嗎啉代、咪唑、異三唑、吡唑、四唑、噻唑、三唑、噻二唑、吡啶、哌啶、吡嗪、呋喃、噁唑、異噁唑、噁二唑和氮雜環(huán)丁烷。3至12元雜環(huán)可以是未取代的或取代的。
在整個說明書和隨后的權(quán)利要求中，除非上下文另有要求，否則單詞“包括”或其改變形式例如“包含”在其含義中包含了所述的整數(shù)或步驟或一組整數(shù)或步驟，但并不排除任何其它的整數(shù)或步驟或整數(shù)或步驟的組。如本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的那樣，僅有化學(xué)上可能的取代基的組合是本發(fā)明的實(shí)施方案。
特別優(yōu)選的式(I)的具體化合物是在下文的實(shí)施例中描述的化合物。
立體異構(gòu)體是其中存在不對稱碳原子的化合物。該化合物可以以單獨(dú)的光學(xué)活性異構(gòu)體的形式存在或以其混合物的形式存在，例如，以非對映異構(gòu)體混合物的形式存在。本發(fā)明包括單獨(dú)的旋光活性的R和S異構(gòu)體，以及它們的混合物。單獨(dú)的異構(gòu)體可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法例如手性高效液相色譜(HPLC)進(jìn)行分離。
互變異構(gòu)體是平衡存在的兩種或多種結(jié)構(gòu)異構(gòu)體中的一種，并且易于從一種異構(gòu)形式轉(zhuǎn)化成另一種異構(gòu)形式。
本發(fā)明化合物可以非溶劑化物和溶劑化物形式存在。本文使用的術(shù)語“溶劑化物”是指包含本發(fā)明化合物和一種或多種可藥用溶劑分子例如乙醇的分子復(fù)合物。當(dāng)所述的溶劑是水時，使用術(shù)語“水合物”。
根據(jù)式(I)，R1a和R1b獨(dú)立地適當(dāng)?shù)厥呛?至4個環(huán)氮原子并任選地含有1至4個選自氧和硫的其它雜原子的N-鍵合的3至12元雜環(huán)基團(tuán)，該基團(tuán)任選地被氧代、O-C1-C8-烷基、C6-C10-芳基、R1c或任選地被OH取代的C1-C8-烷基所取代。3至12元雜環(huán)基團(tuán)優(yōu)選是5至6元雜環(huán)基團(tuán)(例如四唑基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、異噁唑基、三唑基或乙內(nèi)酰脲基)。R1a和R1b雜環(huán)基團(tuán)在可能的情況下可以是N-鍵合的。該雜環(huán)基團(tuán)優(yōu)選被至少一個選自任選地被OH取代的C1-C8-烷基(例如乙基、羥基甲基或羥基乙基)所取代。在該雜環(huán)基團(tuán)上的這些取代基在可能的情況下可以C-或N-鍵合到雜環(huán)基團(tuán)上。
根據(jù)式(I)，R1a和R1b還可以獨(dú)立地適當(dāng)?shù)厥?NH-C1-C8-烷基羰基或-NH-C3-C8-環(huán)烷基羰基。-NH-C1-C8-烷基羰基優(yōu)選是乙酰胺基團(tuán)或丙酰胺基團(tuán)。-NH-C3-C8-環(huán)烷基羰基優(yōu)選是環(huán)丁烷羧酸酰胺基團(tuán)。
根據(jù)式(I)，R1a和R1b還可以獨(dú)立地適當(dāng)?shù)厥荂1-C8-羥基烷基或CH2-O-C1-C8-烷基。
根據(jù)式(I)，R1a和R1b還可以獨(dú)立地適當(dāng)?shù)厥荖HC(O)C1-C8-羥基烷基。R1優(yōu)選是NHC(O)C1-C2-羥基烷基(例如2-羥基-乙酰胺基團(tuán)、2-羥基-丙酰胺基團(tuán)或3-羥基-丙酰胺基團(tuán))。
根據(jù)式(I)，R2適當(dāng)?shù)厥荋、任選地被OH、鹵素或C6-C10-芳基取代的C1-C8-烷基，所述的C6-C10-芳基任選地被OH或O-C1-C8-烷基取代。當(dāng)被取代時，適當(dāng)?shù)厥荂1-C8-烷基被OH、苯基、萘或優(yōu)選被兩個苯基所取代。當(dāng)C1-C8-烷基被兩個苯基取代時，任一個或兩個苯基優(yōu)選是未取代的或被至少一個OCH3、一個OH或一個鹵素所取代。
根據(jù)式(I)，R2還可以適當(dāng)?shù)厥潜槐交〈腃1-C8-烷基。該苯基可進(jìn)一步被苯基(其中該苯基又被CN、鹵素或C1-C8-烷基所取代)取代。
根據(jù)式(I)，R2還可以適當(dāng)?shù)厥荂3-C15-碳環(huán)基團(tuán)(例如芴基)。
根據(jù)式(I)，R3適宜地選自被以下基團(tuán)取代的氨基，R3c、-R3c-C7-C14-芳烷基、任選被R3c取代的C1-C8-烷基、和任選被OH、C1-C8-烷基或C1-C8-烷氧基羰基取代的C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)。R3c適宜地為任選被鹵素、氰基、氧代、OH、羧基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基羰基、OH-C1-C8-烷基、C1-C8-鹵代烷基、氨基-C1-C8-烷基、氨基(OH)C1-C8-烷基和任選被氨基羰基取代的C1-C8-烷氧基取代的包含至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子3至12元雜環(huán)基團(tuán)(例如，吡咯烷或吡唑)。優(yōu)選地3至12元雜環(huán)基團(tuán)被至少一個C1-C8-烷基基團(tuán)取代。
根據(jù)式(I)，R3亦獨(dú)立地適宜地為包含至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的N-鍵合的3至12元雜環(huán)基團(tuán)。該雜環(huán)基團(tuán)優(yōu)選為吡咯烷、吡唑、三唑、四唑或咪唑。該雜環(huán)基團(tuán)任選地被NR4fC(O)NR4gR4h、NR4aR4b、NHC(O)R20q取代，且其中R4a和R4b優(yōu)選地為H或C1-C8-烷基(例如，甲基)且R4f和R4h優(yōu)選為H。R4g優(yōu)選為3至12元雜環(huán)基團(tuán)，諸如吡啶。
根據(jù)式(I)，R3亦適宜地為C6-C10-芳基，任選地被OH、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基、SO2R10或-鹵素取代，其中R10適宜地為NH2。
根據(jù)式(I)，A適宜地選自-E-NR14-、-E-NR14-G-NR14-、-E-NR14C(O)NR14-G-NR14、-E-NR14C(O)G-NR15-、-E-NR14-G-NR14Ea-，E適宜地選自5-6元雜環(huán)基團(tuán)，諸如吡咯烷和哌啶。Ea適宜地為C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)，諸如環(huán)己基。每個R14獨(dú)立地適宜地選自H和C1-C8-烷基，諸如甲基。G適宜地選自任選被HO或C1-C8-烷基取代的C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)，或者G適宜地選自5-6元雜環(huán)基團(tuán)，諸如吡咯烷和哌啶。優(yōu)選地C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)為未取代的。
本發(fā)明的另一方面提供了式(Ia)的化合物，或其立體異構(gòu)體或可藥用鹽
其中 R1和R1b獨(dú)立地選自含有1至4個環(huán)氮原子并任選地含有1至4個選自氧和硫的其它雜原子的3至12元雜環(huán)基團(tuán)，該基團(tuán)任選地被氧代、O-C1-C8-烷基、C6-C10-芳基、R1c或任選地被OH取代的C1-C8-烷基所取代，或者 R1和R1b獨(dú)立地選自-NR4R4和-NR5-C1-C8-烷基羰基； R2是C1-C8-烷基，其任選地被下列基團(tuán)取代OH、鹵素、任選地被OH、SC1-C8-烷基、CN、鹵素、O-C7-C14-芳烷基或O-C1-C8-烷基取代的C6-C10-芳基、任選地被O-C7-C14-芳烷基、C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)、O-C1-C8-烷基、C2-C8-鏈烯基、C2-C8-炔基或C1-C8-烷基取代的C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)、O-C1-C8-烷基、-SO2-C1-C8-烷基、含有1至4個環(huán)氮原子并任選地含有1至4個選自氧和硫的其它雜原子的3至12元雜環(huán)基團(tuán)，該基團(tuán)任選地被含有1至4個環(huán)氮原子并任選地含有1至4個選自氧和硫的其它雜原子的3至12元雜環(huán)基團(tuán)、C7-C14-芳烷基或任選地被O-C7-C14-芳烷基取代的C6-C14-芳基所取代，或者 R3是氫、鹵素、C2-C8-鏈烯基、C2-C8-炔基或C1-C8-烷氧基羰基，或 R3是C1-C8-烷基氨基，其任選被以下基團(tuán)取代OH、R3b、氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、-NH-C(＝O)-C1-C8-烷基、-NH-SO2-C1-C8-烷基、-NH-C(＝O)-NH-R3c、-NH-C(＝O)-NH-C1-C8-烷基-R3b、C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)或任選被C6-C10-芳氧基取代的C6-C10-芳基，或者 R3是含有1至4個環(huán)氮原子并任選含有1至4個選自氧和硫的其它雜原子的3至12元雜環(huán)基團(tuán)，該基團(tuán)任選被0-3個R4取代； R3a和R3b各自獨(dú)立地是含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的3至12元雜環(huán)基團(tuán)；任選被以下基團(tuán)取代鹵素、氰基、氧代、OH、羧基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基羰基、OH-C1-C8-烷基、C1-C8-鹵代烷基、氨基-C1-C8-烷基、氨基(OH)C1-C8-烷基和任選被氨基羰基取代的C1-C8-烷氧基； R3c是含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5或6元雜環(huán)基團(tuán)，其任選被含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5或6元雜環(huán)基團(tuán)取代； R3d獨(dú)立地是含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5或6元雜環(huán)，所述5或6元雜環(huán)任選被以下基團(tuán)取代鹵素、氰基、氧代、OH、羧基、氨基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基磺?；?、氨基羰基、C1-C8-烷基羰基、任選被氨基羰基取代的C1-C8-烷氧基或含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5或6元雜環(huán)，所述環(huán)也任選被鹵素、氰基、氧代、OH、羧基、氨基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基磺酰基、氨基羰基、C1-C8-烷基羰基、或任選被氨基羰基取代的C1-C8-烷氧基取代； R4選自O(shè)H；C1-C8-烷基，其任選被OH、C1-C8-烷氧基、任選被OH、O-C1-C8-烷基、鹵素C6-C10-芳基或O-C6-C10-芳基取代的C7-C14-芳烷基取代；C1-C8-烷氧基；C6-C10-芳基，其任選被OH、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基或-鹵素取代；O-C6-C10-芳基，其任選被OH、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基或-鹵素取代；NR4fC(O)NR4gR4h； R4f、R4h獨(dú)立地為H、或C1-C8-烷基； R4g為包含至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的3至12-元雜環(huán)基團(tuán)； A選自-E-NR14-、-E-NR14-G-NR15-、-E-NR14C(O)NR14-G-NR15-、-E-NR14C(O)G-NR15-、-E-NR14-G-NR14-Ea-和-NR15-G-NR15-； E選自任選地被HO、C1-C8-烷基、C6-C10-芳基取代的C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)；3至12元雜環(huán)基團(tuán)；任選地被HO、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基、鹵素取代的C6-C10-芳基或-Ea-C(O)NR14-Eb-NR14C(O)-Ea-； 各Ea獨(dú)立地選自含有1至4個環(huán)氮原子并任選地含有1至4個選自氧和硫的其它雜原子的3至12元雜環(huán)基團(tuán)、C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)和任選地被HO、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基或鹵素取代的C6-C10-芳基； Eb選自含有1至4個環(huán)氮原子并任選地含有1至4個選自氧和硫的其它雜原子的3至12元雜環(huán)基團(tuán)、C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)和任選地被HO、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基或鹵素取代的C6-C10-芳基； G選自C(O)、NR14C(O)、C(O)NR14、任選地被OH、鹵素或C6-C10-芳基取代的C1-C8-烷基、任選地被R18取代的含有1至4個環(huán)氮原子并任選地含有1至4個選自氧和硫的其它雜原子的3至12元雜環(huán)基團(tuán)、任選地被HO、C1-C8-烷基取代的C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)和任選地被HO、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基或鹵素取代的C6-C10-芳基； R18是含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的3或12元雜環(huán)，所述的3或12元雜環(huán)任選地被鹵素、氰基、氧代、OH、羧基、氨基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基磺?；?、氨基羰基、C1-C8-烷基羰基或任選地被氨基羰基取代的O-C1-C8-烷基所取代。
本發(fā)明的另一方面提供了式(Ia)化合物或其立體異構(gòu)體或可藥用鹽 其中 R1和R1b獨(dú)立地選自含有1至4個環(huán)氮原子并任選地含有1至4個選自氧和硫的其它雜原子的3至12元雜環(huán)基團(tuán)，該基團(tuán)任選地被氧代、O-C1-C8-烷基、C6-C10-芳基、R1c或任選地被OH取代的C1-C8-烷基所取代，或者 R1和R1b獨(dú)立地選自-NR4R4和-NR5-C1-C8-烷基羰基； R2是C1-C8-烷基，其任選地被下列基團(tuán)取代OH、鹵素、任選地被OH、SC1-C8-烷基、CN、鹵素、O-C7-C14-芳烷基或O-C1-C8-烷基取代的C6-C10-芳基、任選地被O-C7-C14-芳烷基、C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)、O-C1-C8-烷基、C2-C8-鏈烯基、C2-C8-炔基或C1-C8-烷基取代的C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)、O-C1-C8-烷基、-SO2-C1-C8-烷基、含有1至4個環(huán)氮原子并任選地含有1至4個選自氧和硫的其它雜原子的3至12元雜環(huán)基團(tuán)，該基團(tuán)任選地被含有1至4個環(huán)氮原子并任選地含有1至4個選自氧和硫的其它雜原子的3至12元雜環(huán)基團(tuán)、C7-C14-芳烷基或任選地被O-C7-C14-芳烷基取代的C6-C14-芳基所取代，或者 R3是氫、鹵素、C2-C8-鏈烯基、C2-C8-炔基或C1-C8-烷氧基羰基，或 R3是C1-C8-烷基氨基，其任選被以下基團(tuán)取代OH、R3b、氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、-NH-C(＝O)-C1-C8-烷基、-NH-SO2-C1-C8-烷基、-NH-C(＝O)-NH-R3c、-NH-C(＝O)-NH-C1-C8-烷基-R3b、C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)或任選被C6-C10-芳氧基取代的C6-C10-芳基，或者 R3是含有1至4個環(huán)氮原子并任選含有1至4個選自氧和硫的其它雜原子的3至12元雜環(huán)基團(tuán)，該基團(tuán)任選被0-3個R4取代； R3a和R3b各自獨(dú)立地是含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的3至12元雜環(huán)基團(tuán)；任選被以下基團(tuán)取代鹵素、氰基、氧代、OH、羧基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基羰基、OH-C1-C8-烷基、C1-C8-鹵代烷基、氨基-C1-C8-烷基、氨基(OH)C1-C8-烷基和任選被氨基羰基取代的C1-C8-烷氧基； R3c是含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5或6元雜環(huán)基團(tuán)，其任選被含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5或6元雜環(huán)基團(tuán)取代； R3d獨(dú)立地是含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5或6元雜環(huán)，所述5或6元雜環(huán)任選被以下基團(tuán)取代鹵素、氰基、氧代、OH、羧基、氨基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基磺?；被驶?、C1-C8-烷基羰基、任選被氨基羰基取代的C1-C8-烷氧基或含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5或6元雜環(huán)，所述環(huán)也任選被鹵素、氰基、氧代、OH、羧基、氨基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基磺?；?、氨基羰基、C1-C8-烷基羰基、任選被氨基羰基取代的C1-C8-烷氧基取代； R4選自O(shè)H；C1-C8-烷基，其任選被OH、C1-C8-烷氧基、任選被OH、O-C1-C8-烷基、鹵素C6-C10-芳基或O-C6-C10-芳基取代的C7-C14-芳烷基取代；C1-C8-烷氧基；C6-C10-芳基，其任選被OH、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基或-鹵素取代；O-C6-C10-芳基，其任選被OH、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基或-鹵素取代；NR4fC(O)NR4gR4h； R4f、R4h獨(dú)立地為H、或C1-C8-烷基； R4g為包含至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的3至12元雜環(huán)基團(tuán)； 且 A選自


和
合成 本發(fā)明的另一個實(shí)施方案提供了制備游離或可藥用鹽形式的式(I)化合物的方法，包括如下步驟 (i)將式(II)化合物
其中 R1a、R1b、R2、U1、U2如前文所定義；且T為離去基團(tuán) 與式(III)的化合物反應(yīng) H—R3 (III)， 其中R3如前文所定義；且 (ii)移去任何保護(hù)基團(tuán)并回收所得的游離或可藥用鹽形式的式(II)化合物。
式(II)化合物可通過將式(IV)化合物
其中 R1與R1a和R1b等價； R2和U與U1和U2等價，且如權(quán)利要求1所定義； V為H或保護(hù)基團(tuán)； T為離去基團(tuán)， 與式H-A-V的化合物反應(yīng)而制備， 其中A如前文所定義；且 V為H或保護(hù)基團(tuán)以提供式(VI)化合物
化合物(VI)可與式(VII)化合物反應(yīng)
其中 R1與R1a和R1b等價； U與U1和U2等價； V如權(quán)利要求1中所定義；且 T和T2為鹵素。
式(VII)化合物可通過式(VIII)化合物
其中 R1與R1a和R1b等價； U與U1和U2等價； V如權(quán)利要求1中所定義；且 Q表示離去基團(tuán)或其保護(hù)的衍生物， 與2，6-二鹵代嘌呤例如，2，6-二氯代嘌呤反應(yīng)而制備以提供式(VII)化合物
其中 R1與R1a和R1b等價； U與U1和U2等價； V如權(quán)利要求1中所定義；且 T和T2為鹵素。
式(I)化合物可以用例如下文和實(shí)施例所述的反應(yīng)和技術(shù)來制備。式(I)化合物可按照與本申請人的專利申請PCT/EP2005/011344、GB 0500785.1和GB 0505219.6中所述的相類似的方法制得。反應(yīng)可以在溶劑中進(jìn)行，所述溶劑應(yīng)適合所用的試劑和原料并且適合所要進(jìn)行的轉(zhuǎn)化反應(yīng)。有機(jī)合成領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)理解，分子上存在的功能團(tuán)應(yīng)當(dāng)與所要進(jìn)行的轉(zhuǎn)化反應(yīng)一致。這有時需要進(jìn)行判斷來更改合成步驟的次序，或選擇一種有別于它的特定的工藝流程以獲得本發(fā)明所需的化合物。
在以下反應(yīng)方案中所示的合成中間體和最終產(chǎn)品上的各種取代基可以以它們的最終形態(tài)存在，或者在需要時帶有本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的合適的保護(hù)基團(tuán)，或以前體形式存在，所述前體可依照本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的工藝加工成最終形態(tài)。取代基可在合成流程的各個階段引入，或在合成步驟完成后引入。在許多情況下，可采用常規(guī)使用的功能團(tuán)操作工藝將一種中間體轉(zhuǎn)化成另外一種中間體，或?qū)⒁环N式(I)化合物轉(zhuǎn)化成另外一種式(I)化合物。所述操作的實(shí)例包括將酯或酮轉(zhuǎn)化成醇；將酯轉(zhuǎn)化成酮；酯、酸和酰胺的相互轉(zhuǎn)化；醇和胺的烷基化、酰化和磺?；?；和其它。取代基可使用常規(guī)反應(yīng)引入，例如烷基化、酰化、鹵化或氧化。所述操作是本領(lǐng)域公知的，并且在很多參考文獻(xiàn)中總結(jié)了所述操作的工藝和方法。一些參考文獻(xiàn)提供了關(guān)于許多功能基操作的有機(jī)合成的基礎(chǔ)文獻(xiàn)的實(shí)例和參考，以及其它有機(jī)合成中常規(guī)使用的轉(zhuǎn)化工藝，所述文獻(xiàn)包括March’s OrganicChemistry，第五版，Wiley和Chichester，Eds.(2001)；ComprehensiveOrganic Transformations，Larock，Ed.，VCH(1989)；ComprehensiveOrganic Functional Group Transformations，Katritzky等(叢書編輯)，Pergamon(1995)；和Comprehensive Organic Synthesis，Trost和Fleming(從書編輯)，Pergamon(1991)。還應(yīng)該注意到，在計(jì)劃該領(lǐng)域中的合成路線時，另一個主要考慮的問題是適當(dāng)?shù)剡x擇用于保護(hù)本發(fā)明所述化合物中的反應(yīng)性官能團(tuán)的保護(hù)基。在相同的分子中可以選擇多種保護(hù)基，以便這些保護(hù)基中的每一個均可以被單獨(dú)地除去而不脫除同一分子中的其它保護(hù)基，或者利用相同的反應(yīng)步驟除去多個保護(hù)基，這取決于所需的結(jié)果。對于技術(shù)人員來說，描述許多選擇方法的權(quán)威性解釋是T.W.Greene和Wuts、有機(jī)合成中的保護(hù)基、Wiley和Sons(1999)。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，僅有化學(xué)上可能的取代基的組合是本發(fā)明的實(shí)施方案。
游離形式的式(I)化合物可按照常規(guī)方式轉(zhuǎn)化成鹽的形式，反之亦然。游離或鹽形式的化合物可以水合物或含有用于結(jié)晶的溶劑的溶劑化物的形式得到。式(I)化合物可從反應(yīng)混合物中回收并按照常規(guī)方式純化。異構(gòu)體諸如立體異構(gòu)體可按照常規(guī)方式得到，例如通過分步結(jié)晶或從相應(yīng)的不對稱取代的、例如旋光性原料的不對稱合成來得到。
式(I)化合物及其可藥用鹽可用作藥物。尤其是，它們活化腺苷A2A受體，即，它們充當(dāng)A2A受體激動劑。它們作為A2A激動劑的性質(zhì)可用Murphree等人在Mol Pharmacol，Vol.61、455-462(2002)中所述的方法來證明。
下文實(shí)施例的化合物在上述測定中的Ki值小于1.0μM。例如，實(shí)施例1的化合物的Ki值為0.76μM。
考慮到其對腺苷A2A受體的活化，游離或可藥用鹽形式的式(I)化合物(以下也被稱作“本發(fā)明的活性劑”)可用于治療對腺苷A2A受體的活化有響應(yīng)的病癥、尤其是炎性或過敏性病癥。依照本發(fā)明，所述治療可以是對癥治療或預(yù)防性治療。
因此，本發(fā)明的活性劑可用于治療炎性或阻塞性呼吸道疾病，從而例如減輕組織損害、呼吸道炎癥、支氣管高反應(yīng)性、重構(gòu)或疾病發(fā)展。本發(fā)明適于治療的其它炎性或阻塞性呼吸道疾病和病癥包括急性肺損傷(ALI)、成人/急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、慢性阻塞性肺病、呼吸道或肺疾病(COPD、COAD或COLD)，其包括慢性支氣管炎或與之相關(guān)的呼吸困難、肺氣腫以及由于其它藥物療法、特別是其它吸入藥物療法導(dǎo)致的呼吸道高反應(yīng)性加劇。本發(fā)明還適用于治療任何類型或起因的支氣管炎，包括例如急性支氣管炎、花生仁吸入性支氣管炎、卡他性支氣管炎、格魯布性支氣管炎、慢性支氣管炎或結(jié)核性支氣管炎。此外，本發(fā)明適用于治療的其它炎性或阻塞性呼吸道疾病包括任何類型或起因的肺塵埃沉著病(無論是慢性的還是急性的，該疾病常伴隨有呼吸道阻塞且因反復(fù)吸入塵埃引起，是一種炎性且通常為職業(yè)性的肺病)，例如包括礬土肺、炭肺、石棉肺、石末肺、鴕鳥毛塵肺、肺鐵末沉著病、硅肺、煙塵肺和棉塵肺。
本發(fā)明適于治療的其它炎性或阻塞性呼吸道疾病包括各種類型或起因的哮喘，包括內(nèi)源性(非過敏性)哮喘和外源性(過敏性)哮喘、輕度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支氣管哮喘、運(yùn)動誘發(fā)的哮喘、職業(yè)性哮喘和細(xì)菌感染后誘發(fā)的哮喘。哮喘的治療還應(yīng)理解為包括對例如小于4歲或5歲的個體的治療，這些個體表現(xiàn)出喘鳴癥狀且被診斷或可診斷為“喘鳴嬰兒(wheezy infants)”，這是一種已確立的醫(yī)學(xué)上十分關(guān)注的患者類別，目前通常鑒定為初期或早期哮喘。(為方便起見，將這種特定的哮喘疾病稱作“喘鳴嬰兒綜合征”。) 哮喘治療中的預(yù)防有效性可以通過例如急性哮喘或支氣管收縮這類癥狀發(fā)作的頻率或嚴(yán)重程度的降低、肺功能的改善或呼吸道高反應(yīng)性的改善而得到證實(shí)。這種有效性可以進(jìn)一步通過對其它對癥療法的需求的減少而得到證實(shí)，所述的其它對癥療法即用于或旨在用于在癥狀發(fā)生時限制癥狀發(fā)作或使其停止的療法，例如消炎藥(例如皮質(zhì)類固醇)或支氣管擴(kuò)張藥。預(yù)防哮喘的有益作用在傾向于“早間肺功能下降(morning dipping)”的個體中特別明顯?！霸玳g肺功能下降”是一種公認(rèn)的哮喘綜合征，在相當(dāng)大比例的哮喘中非常常見且特征在于在例如約早上4至6點(diǎn)的幾小時之間哮喘發(fā)作，即哮喘在通常離任何預(yù)先施用的對癥哮喘療法都相當(dāng)遠(yuǎn)的時間點(diǎn)發(fā)作。
考慮到本發(fā)明的活性劑的抗炎活性、特別是與抑制嗜酸性粒細(xì)胞活化有關(guān)的抗炎活性，本發(fā)明的活性劑還適用于治療與嗜酸性粒細(xì)胞有關(guān)的障礙，例如嗜酸性粒細(xì)胞增多，特別是與嗜酸性粒細(xì)胞有關(guān)的呼吸道障礙(例如包括嗜酸性粒細(xì)胞對肺組織的病態(tài)浸潤)，包括影響呼吸道和/或肺的嗜酸細(xì)胞過多癥以及例如作為勒夫勒綜合征、嗜酸細(xì)胞性肺炎、寄生蟲(特別是后生動物)感染(包括熱帶嗜酸性粒細(xì)胞增多癥)、支氣管肺曲霉病、結(jié)節(jié)性多動脈炎(包括丘-施綜合征)、嗜酸細(xì)胞肉芽腫的結(jié)果或與之同時發(fā)生的與嗜酸性粒細(xì)胞有關(guān)的呼吸道疾病和因藥物反應(yīng)引起的侵害呼吸道的與嗜酸性粒細(xì)胞有關(guān)的障礙。
本發(fā)明的活性劑還可用于治療炎癥或過敏性皮膚病癥，例如銀屑病、接觸性皮炎、特應(yīng)性皮炎、斑禿、多形紅斑、皰疹樣皮炎、硬皮病、白癜風(fēng)、變應(yīng)性血管炎、蕁麻疹、大皰性類天皰瘡、紅斑狼瘡、天皰瘡、后天性大皰性表皮松解和其它炎癥或過敏性皮膚病癥。
本發(fā)明的活性劑還可用于治療其它疾病或病癥，特別是涉及炎性成分的疾病或病癥，例如用于治療眼睛的疾病和病癥，如結(jié)膜炎、干燥性角膜結(jié)膜炎和春季結(jié)膜炎、包括過敏性鼻炎在內(nèi)的影響鼻部的疾病、和其中涉及自身免疫反應(yīng)或者具有自身免疫性組分或病原學(xué)的炎性疾病，包括自身免疫性血液學(xué)障礙(例如溶血性貧血、再生障礙性貧血、單純紅細(xì)胞性貧血和自發(fā)性血小板減少癥)、全身性紅斑狼瘡、多軟骨炎、硬化病、韋格納肉芽腫、皮膚肌炎、慢性活動性肝炎、重癥肌無力、斯-瓊氏綜合征、自發(fā)性口炎性腹瀉、自身免疫性炎性腸病(例如潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩氏病)、內(nèi)分泌性眼病、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)、肉樣瘤病、牙槽炎、慢性超敏性肺炎、多發(fā)性硬化、原發(fā)性膽汁性肝硬化、葡萄膜炎(前葡萄膜炎和后葡萄膜炎)、干燥性角膜結(jié)膜炎和春季角膜結(jié)膜炎、間質(zhì)性肺纖維化、銀屑病關(guān)節(jié)炎和腎小球性腎炎(伴有和不伴有腎病綜合征，例如包括特發(fā)性腎病綜合征或微小病變腎病)。
此外，本發(fā)明的活性劑還可用于治療囊性纖維化、肺動脈高血壓、肺纖維化、炎性腸疾病、傷口愈合、如WO 05/107463所述用于治療糖尿病性腎病、如US 2005/182018所述用于減少移植組織中的炎性、如WO03/086408所述用于治療由病原性生物引起的炎性疾病和如WO 03/029264 所述用于治療心血管病癥。
此外，本發(fā)明的活性劑還可如WO 00/078774所述用于評價冠狀動脈狹窄的嚴(yán)重程度，并且用于與放射性顯像劑結(jié)合以反映冠狀活性，以及用于血管成形的輔助治療，如WO 00/78779所述。
本發(fā)明的活性劑還可與用于預(yù)防器官的局部缺陷和再灌注損傷的蛋白酶抑制劑組合使用(如WO 05/003150所述)，以及與用于治療血小板凝集的整聯(lián)蛋白拮抗劑組合使用(如WO 03/090733所述)。
本發(fā)明的活性劑還可用于促進(jìn)支氣管上皮細(xì)胞的傷口愈合，如AJP-Lung 290849-855所述的那樣。
可以用本發(fā)明的活性劑治療的其它疾病或病癥包括糖尿病，例如I型糖尿病(青少年糖尿病)和II型糖尿病、腹瀉疾病、局部缺血/再灌注損傷、視網(wǎng)膜病，如糖尿病性視網(wǎng)膜病或高壓氧誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜病、和特征為眼內(nèi)壓升高或眼房水分泌增多的病癥，如青光眼、局部缺血性組織/器官再灌注損傷和褥瘡。
本發(fā)明的活性劑抑制炎性病癥，例如氣管炎性疾病的有效性可以在氣管炎癥或其它炎性病癥的動物模型，例如小鼠或大鼠模型中得到證明，例如可以用如Szarka等人、J.Immunol.Methods vol.20249-57頁(1997)；Renzi等人、Am.Rev.Respir.Dis.vol.148932-939頁(1993)；Tsuyuki等人、J.Clin.Invest.Vol.962924-2931頁(1995)；Cernadas等人、Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.Vol.201-8頁(1999)；和Fozard等人、Eur.J.Pharmacol.438183-188(2002)所述的模型來證明。
本發(fā)明的活性劑還可用作用于與其它藥物如抗炎藥、支氣管擴(kuò)張藥、抗組胺藥或鎮(zhèn)咳藥聯(lián)用的共同治療劑，特別是在治療諸如上文所述的那些阻塞性或炎性呼吸道疾病時，例如作為這類藥物的治療活性的增效劑或作為減少這類藥物的所需給藥量或潛在副作用的手段?？梢詫⒈景l(fā)明的活性劑與其它藥物混合成固定的藥物組合物或可以在施用其它藥物的同時、之前或之后單獨(dú)施用。
因此，本發(fā)明包括上文所述的本發(fā)明的活性劑與抗炎藥、支氣管擴(kuò)張藥、抗組胺藥或鎮(zhèn)咳藥的組合，所說的本發(fā)明的活性劑和所說的藥物在相同或不同的藥物組合物中。
適當(dāng)?shù)目寡姿幇ㄧ拮寤衔铮貏e是糖皮質(zhì)激素如布地奈德、倍氯美松雙丙酸酯、丙酸氟替卡松、環(huán)索奈德或糠酸莫米松或在WO02/88167、WO 02/12266、WO 02/100879、WO 02/00679(尤其是實(shí)施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99和101中所述的物質(zhì))、WO 03/35668、WO 03/48181、WO 03/62259、WO 03/64445、WO03/72592、WO 04/39827和WO 04/66920中所述的甾族化合物；非甾族糖皮質(zhì)激素受體激動劑，例如在DE 10261874、WO 00/00531、WO 02/10143、WO 03/82280、WO 03/82787、WO 03/86294、WO 03/104195、WO03/101932、WO 04/05229、WO 04/18429、WO 04/19935和WO 04/26248中所述的物質(zhì)；LTB4拮抗劑如BIIL 284、CP-195543、DPC11870、LTB4乙醇酰胺、LY 293111、LY 255283、CGS025019C、CP-195543、ONO-4057、SB 209247、SC-53228和US 5451700中所述的物質(zhì)；LTD4拮抗劑例如包括孟魯司特、盤魯司特(pranlukast)、扎魯司特、Accolate、SR2640、Wy-48，252、ICI 198615、MK-571、LY-171883、Ro 24-5913和L-648051；PDE4抑制劑例如西洛司特(

GlaxoSmithKline)、羅氟司特(BykGulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、阿羅茶堿(Almirall Prodesfarma)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、AWD-12-281(Asta Medica)、CDC-801(Celgene)、SelCID(TM)CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T-440(Tanabe)、KW-4490(Kyowa Hakko Kogyo)以及WO 92/19594、WO93/19749、WO 93/19750、WO 93/19751、WO 98/18796、WO 99/16766、WO 01/13953、WO 03/104204、WO 03/104205、WO 03/39544、WO04/000814、WO 04/000839、WO 04/005258、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/018431、WO 04/018449、WO04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/019944、WO 04/019945、WO 04/045607和WO04/037805中所公開的物質(zhì)；腺苷A2B受體拮抗劑，例如在WO 02/42298中所述的物質(zhì)；和β-2腎上腺素受體激動劑如舒喘寧(沙丁胺醇)、奧西那林、特布他林、沙美特羅、非諾特羅、丙卡特羅，并且尤其是福莫特羅、卡莫特羅以及其可藥用的鹽，和WO 00/75114的式(I)化合物(游離或鹽或溶劑化物形式)(該文獻(xiàn)在這里被引入作為參考)，優(yōu)選其實(shí)施例的化合物，尤其是下式的化合物以及其可藥用的鹽
以及WO 04/16601中的式(I)化合物(游離或鹽或溶劑化物形式)，以及EP1440966、JP 05025045、WO 93/18007、WO 99/64035、US 2002/0055651、US 2005/0133417、US 2005/5159448、WO 01/42193、WO 01/83462、WO02/66422、WO 02/70490、WO 02/76933、WO 03/24439、WO 03/42160、WO 03/42164、WO 03/72539、WO 03/91204、WO 03/99764、WO 04/16578、WO 04/22547、WO 04/32921、WO 04/33412、WO 04/37768、WO 04/37773、WO 04/37807、WO 04/39762、WO 04/39766、WO 04/45618、WO 04/46083、WO 04/80964、EP 1460064、WO 04/087142、WO 04/089892、EP 01477167、US 2004/0242622、US 2004/0229904、WO 04/108675、WO 04/108676、WO 05/033121、WO 05/040103、WO 05/044787、WO 05/058867、WO05/065650、WO 05/066140、WO 05/07908、WO 2007018461、WO2007027133、WO 2006051373、WO 2006056471和WO 2004016601中的化合物。
適當(dāng)?shù)闹夤軘U(kuò)張藥包括抗膽堿能劑或抗毒蕈堿劑，特別是異丙托溴銨、氧托溴銨、噻托溴銨(tiotropium)鹽和CHF4226(Chiesi)和格隆溴銨，但是也可以是EP 424021、US 3714357、US 5171744、US 2005/171147、US 2005/182091、WO 01/04118、WO 02/00652、WO 02/51841、WO02/53564、WO 03/00840、WO 03/33495、WO 03/53966、WO 03/87094、WO 04/018422、WO 04/05285和WO 05/077361中所述的物質(zhì)。
適當(dāng)?shù)碾p重抗炎性和支氣管擴(kuò)張藥包括雙重的β-2腎上腺素受體激動劑/毒蕈堿拮抗劑如US 2004/0167167、US 2004/0242622、US 2005/182092、WO 04/74246和WO 04/74812中公開的那些。
適宜的抗組胺藥物包括鹽酸西替利嗪、對乙酰氨基酚、富馬酸氯馬斯汀、異丙嗪、氯雷他定、地洛他定、苯海拉明和鹽酸非索那定、Activastine、阿司咪唑、氮卓斯汀、依巴期汀、依匹斯汀、咪唑斯汀和Tefenadine，以及JP 2004107299、WO 03/099807和WO 04/026841中公開的那些。
本發(fā)明的活性劑與抗炎藥的其它有用的組合是那些與趨化因子受體例如CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9和CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5的拮抗劑，特別是CCR-5拮抗劑如Schering-Plough拮抗劑SC-351125、SCH-55700和SCH-D、Takeda拮抗劑如N-[[4-[[[6，7-二氫-2-(4-甲基苯基)-5H-苯并-環(huán)庚烯-8-基]羰基]氨基]苯基]-甲基]四氫-N，N-二甲基-2H-吡喃-4-銨氯化物(TAK-770)和US 6166037(尤其是權(quán)利要求18和19)、WO00/66558(尤其是權(quán)利要求8)、WO 00/66559(尤其是權(quán)利要求9)、WO04/018425和WO 04/026873中所述的CCR-5拮抗劑。
根據(jù)前面的描述，本發(fā)明還提供了用于治療對腺苷A2A受體的活化有響應(yīng)的病癥、例如炎性或過敏性病癥、尤其是炎性或阻塞性呼吸道疾病的方法，該方法包括向個體、尤其是需要該治療的人施用游離或可藥用鹽形式的式(I)化合物。另一方面，本方面還提供了游離或可藥用鹽形式的用于生產(chǎn)治療對腺苷A2A受體的活化有反應(yīng)的病癥、尤其是炎性或阻塞性呼吸道疾病的藥物的式(I)化合物。
本發(fā)明的活性劑可以通過任何適宜途徑進(jìn)行施用，例如可以口服施用，例如以片劑或膠囊的形式口服施用；可以胃腸外施用，例如靜脈內(nèi)施用；吸入施用，例如用于治療炎性或阻塞性呼吸道疾?。槐莾?nèi)施用，例如用于治療過敏性鼻炎；局部施用于皮膚，例如用于治療特應(yīng)性皮炎；或直腸施用，例如用于治療炎性腸疾病。
另一方面，本發(fā)明還提供了一種包含游離或可藥用鹽形式的式(I)化合物并任選地包含可藥用稀釋劑或載體的藥物組合物。該組合物可包含共同治療劑，如上文所述的抗炎藥、支氣管擴(kuò)張藥、抗組胺藥或鎮(zhèn)咳藥。該類組合物可以用常規(guī)稀釋劑或賦形劑以及蓋侖制劑領(lǐng)域已知的技術(shù)來進(jìn)行制備。因此，口服劑型可包括片劑和膠囊。用于局部施用的制劑可以采取乳膏、軟膏、凝膠或經(jīng)皮傳遞系統(tǒng)，例如貼劑的形式。用于吸入的組合物可包括氣霧劑或其它可霧化的制劑或干粉制劑。
當(dāng)該組合物包括氣霧劑制劑時，其優(yōu)選包含例如氫-氟-鏈烷烴(HFA)拋射劑如HFA134a或HFA227或這些物質(zhì)的混合物，并且可包含一種或多種現(xiàn)有技術(shù)中已知的助溶劑如乙醇(最高20％重量)、和/或一種或多種表面活性劑如油酸或脫水山梨醇三油酸酯、和/或一種或多種增量劑如乳糖。當(dāng)該組合物包括干粉制劑時，其優(yōu)選包含例如具有最大10微米粒徑的式(I)的化合物，并任選地包含具有所需粒度分布的稀釋劑或載體，如乳糖和有助于保護(hù)產(chǎn)品不會由于水分而使產(chǎn)品性能變差的化合物，例如硬脂酸鎂。當(dāng)該組合物包括霧化制劑時，其優(yōu)選包含例如溶解或懸浮于包含水、助溶劑如乙醇或丙二醇和穩(wěn)定劑(其可以是表面活性劑)的載體中的式(I)的化合物。
本發(fā)明包括(A)可吸入形式，例如氣霧劑或其它可霧化組合物或可吸入微粒，例如微粉化形式的式(I)的化合物，(B)包含可吸入形式的式(I)的化合物的可吸入的藥物；(C)包含可吸入形式的式(I)的化合物和吸入裝置的藥物產(chǎn)品；和(D)包含可吸入形式的式(I)的化合物的吸入裝置。
在本發(fā)明的實(shí)踐中所用的式(I)的化合物的劑量當(dāng)然將隨著例如被治療的特定病癥、所需的效果和施用方式而變化。用于吸入施用的適宜日劑量一般為0.005-10mg，用于口服施用的適宜日劑量一般為0.05至100mg。
本發(fā)明通過以下實(shí)施例進(jìn)行解釋說明。
實(shí)施例 在下表中顯示了式X的化合物。制備此類化合物的方法在下文中描述。




中間體的制備 所用的縮寫詞如下 CDI 1，1’-羰基二咪唑 DCM 二氯甲烷 DEAD偶氮二甲酸二乙酯 DIPEA 二異丙基乙基胺 DMF 二甲基甲酰胺 DMSO二甲基亞砜 EDCI1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亞胺 EtOAc 乙酸乙酯 HPLC高效液相色譜 HCl 鹽酸 LCMS液相色譜-質(zhì)譜 MeOH甲醇 NMP N-甲基吡咯烷酮 NMO N-甲基嗎啉N-氧化物 TEA 三乙基胺 TFA 三氟乙酸 THF 四氫呋喃 下面的式(A)的中間體
如下表1所示，其制備方法如下所述。
表1
中間體AA N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺 步驟AA1(1S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-環(huán)戊-2-烯醇 將2，6-二氯嘌呤(10g、52.90mmol)、(1S，4R)-順式4-乙酰氧基-2-環(huán)戊烯-1-醇(10g、70.40mmol)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(3.20g、3.50mmol)和聚合物負(fù)載的三苯基膦(3mmol/g、11.60g、35.00mmol)在氬氣氛下置于烘箱干燥的燒瓶中。加入干燥脫氧的THF(80mL)并將反應(yīng)混合物溫和攪拌5分鐘。加入TEA(20mL)并將反應(yīng)混合物在50℃下攪拌。1小時后通過LCMS顯示反應(yīng)完成。將反應(yīng)混合物冷卻，過濾并真空除去溶劑。通過快速柱色譜(二氧化硅、DCM/MeOH 25:1)純化后得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3、400MHz)；8.30(s、1H)、6.40(m、1H)、5.90(m、1H)、5.50(m、1H)、4.95(m、1H)、3.05(m、1H)、2.10(m、1H)、MS(ES+)m/e 271(MH+)。
步驟AA2碳酸(1S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-環(huán)戊-2-烯基酯乙酯 將(1S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-環(huán)戊-2-烯醇(9.5g、35.05mmol)在氬氣氛下置于烘箱干燥的燒瓶中。加入干燥的THF(200mL)，然后加入干燥的吡啶(5.54g、70.1mmol)。緩慢加入氯甲酸乙酯(15.21g、140.2mmol)，以便溫度不會升至40℃以上，然后將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌。1小時后LCMS顯示反應(yīng)完成。真空除去溶劑并將殘余物在DCM(200mL)和水(200mL)之間進(jìn)行分配。將有機(jī)層用水(150mL)和鹽水(150mL)洗滌，用MgSO4干燥，過濾并真空除去溶劑。用甲醇結(jié)晶后得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3、400MHz)；8.20(s、1H)、6.45(m、1H)、6.25(m、1H)、5.75(m、1H)、5.70(m、1H)、4.25(q、2H)、3.20(m、1H)、2.05(m、1H)、1.35(t、3H)、MS(ES+)m/e 343(MH+)。
步驟AA3二-Boc-[(1S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-環(huán)戊-2-烯基]-胺 將碳酸(1S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-環(huán)戊-2-烯基酯乙酯(2.5g、7.29mmol)、亞氨基二甲酸二叔丁基酯(1.74g、8.02mmol)和三苯基膦(0.29g、1.09mmol)在氬氣氛下置于烘箱干燥的燒瓶中。加入干燥脫氧的THF(30mL)，然后加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(0.33g、0.36mmol)并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌。3小時后通過LCMS顯示反應(yīng)完成。真空除去溶劑，然后通過快速柱色譜(二氧化硅，EtOAc/異己烷4:1)純化后得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3、400MHz)；8.70(s、1H)、6.20(m、1H)、5.85(m、1H)、5.80(m、1H)、5.40(m、1H)、3.20(m、1H)、2.15(m、1H)、1.55(s、18H)、MS(ES+)m/e 470(MH+)。
步驟AA4(1S，2R，3S，5R)-3-(二-Boc-氨基)-5-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇 將包含二-Boc-[(1S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-環(huán)戊-2-烯基]-胺(1.30g、2.77mmol)(1.49g、3.17mmol)、甲磺酰胺(0.30g、3.17mmol)和AD-mix-α(6.75g、1.5g/mmol)在叔丁醇/水(20mL 1:1混合物)中的混合物用四氧化鋨(1.5mL、4％w/w的水溶液)處理。在室溫下劇烈攪拌過夜后，將反應(yīng)混合物在EtOAc和水之間進(jìn)行分配。分離出有機(jī)部分，用水、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮得到標(biāo)題化合物，該標(biāo)題化合物不經(jīng)進(jìn)一步純化即可用于下一步驟。
1H NMR(CDCl3、400MHz)；8.35(s、1H)、4.80(m、1H)、4.70(m、1H)、4.50(m、1H)、3.85(m、1H)、3.75(m、1H)、3.10(m、1H)、2.75(m、1H)、2.55(m、1H)、1.55(s、18H)、MS(ES+)m/e 504(MH+)。
步驟AA5(1S，2R，3S，5R)-3-氨基-5-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇三氟乙酸鹽 將(1S，2R，3S，5R)-3-(二-Boc-氨基)-5-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇(0.55g、1.09mmol)的DCM(4mL)溶液用TFA(2mL)處理并在室溫下攪拌。2小時后，真空除去溶劑得到標(biāo)題化合物，該標(biāo)題化合物不經(jīng)進(jìn)一步純化即可用于下一步驟。MS(ES+)m/e 304(MH+)。
步驟AA6N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基]-丙酰胺 將(1S，2R，3S，5R)-3-氨基-5-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇三氟乙酸鹽(0.304g、1.0mmol)的THF(10mL)溶液用DIPEA(0.387g、3.0mmol)處理，然后用丙酰氯(0.093g、1.0mmol)處理。在室溫下攪拌2小時后，真空除去溶劑，通過反相柱色譜(IsoluteTM C18、0-100％乙腈的水-0.1％TFA溶液)純化得到標(biāo)題化合物。MS(ES+)m/e 360(MH+)。
步驟AA7N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺 將N-[(1S，2R，3S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基]-丙酰胺(160mg、0.44mmol)在氬氣氛下溶于THF(5mL)。加入DIPEA(69mg、0.53mmol)，然后加入2，2-二苯基乙基胺(96mg、0.49mmol)并將反應(yīng)混合物在50℃下攪拌。2小時后通過LCMS顯示反應(yīng)完成。真空除去溶劑，通過反相柱色譜(IsoluteTM C18、0-100％乙腈的水-0.1％ TFA溶液)純化得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(MeOD、400MHz)；8.00(s、1H)、7.40-7.15(m、10H)、4.75(m、1H)、4.60(m、1H)、4.50(m、1H)、4.20(m、3H)、3.95(m、1H)、2.85(m、1H)、2.40(q、2H)、2.10(m、1H)、1.20(t、3H)、MS(ES+)m/e521(MH+)。
中間體AA還可利用下面的方法制得 步驟AAI1{2-氯-9-[(1R，4S)-4-(二-Boc-氨基)-環(huán)戊-2-烯基]-9H-嘌呤-6-基}-(2，2-二苯基-乙基)-胺 將(1S，2R，3S，5R)-3-(二-Boc-氨基)-5-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇(13.0g、27.66mmol)在氬氣氛下溶于THF(250mL)。加入DIPEA(4.28g、33.19mmol)，然后加入2，2-二苯基乙基胺(6.0g、30.43mmol)并將反應(yīng)混合物在50℃下攪拌。18小時后通過LCMS顯示反應(yīng)完成。真空除去溶劑并將反應(yīng)混合物在二氯甲烷(250mL)和0.1M HCl(250mL)之間進(jìn)行分配。將有機(jī)層用水(200mL)和鹽水(200mL)洗滌，用MgSO4干燥，過濾并真空除去溶劑得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3、400MHz)；8.05(s、1H)、7.30-7.10(m、10H)、6.00(m、1H)、5.70(m、2H)、5.60(m、1H)、5.20(m、1H)、4.30(m、1H)、4.20(m、1H)、3.65(m、1H)、3.05(m、1H)、2.00(m、1H)、1.70(m、1H)、1.40(s、18H)、MS(ES+)m/e 631(MH+)。
步驟AAI2(1R，2S，3R，5S)-3-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(二-Boc-氨基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇 該標(biāo)題化合物按照與(1S，2R，3S，5R)-3-(二-Boc-氨基)-5-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇相類似的方法通過用{2-氯-9-[(1R，4S)-4-(二-Boc-氨基)-環(huán)戊-2-烯基]-9H-嘌呤-6-基}-(2，2-二苯基-乙基)-胺代替二-Boc-[(1S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-環(huán)戊-2-烯基]-胺制得。
1H NMR(MeOD、400MHz)；8.05(s、1H)、7.35-7.15(m、10H)、4.70-4.55(m、4H)、4.50(m、1H)、4.35(m、1H)、4.20(m、2H)、2.55(m、1H)、2.45(m、1H)、1.60(s、18H)。
步驟AAI3(1S，2R，3S，5R)-3-氨基-5-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇三氟乙酸鹽 將(1R，2S，3R，5S)-3-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(二-Boc-氨基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇(10.3g、15.50mmol)溶于DCM(50mL)。加入TFA(25mL)并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌。2小時后通過LCMS顯示反應(yīng)完成。真空除去溶劑得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(MeOD、400MHz)；7.90(s、1H)、7.30-7.10(m、10H)、4.65(m、1H)、4.50(m、1H)、4.40(m、1H)、4.20(m、1H)、4.10(m、2H)、3.50(m、1H)、2.75(m、1H)、2.15(m、1H)、MS(ES+)m/e 465(MH+)。
步驟AAI4N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺 將(1S，2R，3S，5R)-3-氨基-5-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇三氟乙酸鹽(9.50g、16.42mmol)和DIPEA(6.36g、49.27mmol)置于含有干燥THF(150mL)的燒瓶中。滴加丙酰氯(1.52g、16.42mmol)并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌。1小時后通過LCMS顯示反應(yīng)完成。真空除去溶劑并將殘余物在DCM(250mL)和水(250mL)之間進(jìn)行分配。將有機(jī)層用水(200mL)和鹽水(200mL)洗滌，用MgSO4干燥，過濾并真空除去溶劑。將固體用1，2-二氯乙烷重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(MeOD、400MHz)；8.00(s、1H)、7.40-7.15(m、10H)、4.75(m、1H)、4.60(m、1H)、4.50(m、1H)、4.20(m、3H)、3.95(m、1H)、2.85(m、1H)、2.40(q、2H)、2.10(m、1H)、1.20(t、3H)、MS(ES+)m/e521(MH+)。
中間體AB N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-((S)-1-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺三氟乙酸鹽 步驟AB1[(1S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-環(huán)戊-2-烯基]-丙?；?氨基甲酸叔丁酯 該標(biāo)題化合物按照與二-Boc-[(1S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-環(huán)戊-2-烯基]-胺相類似的方法通過用丙?；?氨基甲酸叔丁酯代替亞氨基二甲酸二叔丁酯制得。
步驟AB2[(1S，2R，3S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基]-丙酰基-氨基甲酸叔丁酯 將包含[(1S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-環(huán)戊-2-烯基]-丙酰基-氨基甲酸叔丁酯(6.54g、15.8mmol)、甲磺酰胺(1.46g、15.3mmol)和AD-mix-α(23g、1.5g/mmol)的叔丁醇/水(80mL 1:1混合物)混合物用四氧化鋨(3.5mL、4％w/w的水溶液)處理。在室溫下劇烈攪拌72小時后，將反應(yīng)混合物在EtOAc和水之間進(jìn)行分配。分離出有機(jī)部分，用水、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮。將形成的殘余物用MeOH研磨得到標(biāo)題化合物。MS(ES+)m/e 460(MH+)。
步驟AB3N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-((S)-1-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺三氟乙酸鹽 將包含[(1S，2R，3S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基]-丙?；?氨基甲酸叔丁酯(0.5g、1.1mmol)、DIPEA(0.227mL、1.3mmol)、(S)-2-氨基-3-苯基-丙烷-1-醇(0.181mg、1.2mmol)的1，2-二氯乙烷(3mL)溶液在50℃下加熱過夜。將0.1M HCl(10mL)加入到反應(yīng)混合物中，然后攪拌，分離出有機(jī)部分，并用TFA(1mL)處理。在室溫下靜置2小時后，真空除去溶劑得到標(biāo)題化合物。MS(ES+)m/e 475.2(MH+)。
中間體AC 通過將(S)-2-氨基-3-苯基-丙烷-1-醇替換為4，4′-(2-氨基亞乙基)二苯酚(根據(jù)Schelkun等人的制備方法制備，Bioorg Med Chem Lett，第9卷，第2447-2452頁(1999))，與中間體AB類似地制備所述的化合物。MS(ES+)m/e 553.2(MH+)。
中間體B N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺二鹽酸鹽 步驟B1{(R)-1-[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-丙酰基氨基-環(huán)戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔丁酯 在DMSO(8mL)中含N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺(2.5g，4.80mmol)和(3R)-(+)-(3-Boc-氨基)吡咯烷(2.5g，13.6mmol)的反應(yīng)混合物在100℃下加熱過夜。該產(chǎn)物通過反相柱色譜(IsoluteTM C18，0-20％乙腈的水-0.1％TFA溶液)純化而得到標(biāo)題化合物。MS(ES+)m/e 521.4(MH+)。
步驟B2N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺二鹽酸鹽 {(R)-1-[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-丙酰基氨基-環(huán)戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔丁酯(約4.80mmol)溶于在甲醇(60mL)中的1.25M HCl中。在室溫下攪拌3天后，真空除去溶劑得到標(biāo)題化合物。MS(ES+)m/e 571.24(MH+)。
中間體C N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-2-羥基-乙酰胺 步驟C1乙酸{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基氨基甲?；鶀-甲基酯 將(1S，2R，3S，5R)-3-氨基-5-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-環(huán)戊烷-1，2-二醇二鹽酸鹽(中間體AAI3)(250mg、0.46mmol)在無水THF(10ml)中的懸液用TEA(0.188g、1.86mmol)、繼而用乙酰氧基乙酰氯(0.064g、0.46mmol)處理，然后在室溫?cái)嚢?0分鐘。在真空中除去溶劑，使溶劑在DCM和0.1M HCl之間分配。分離有機(jī)部分，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，在真空中濃縮，得到標(biāo)題化合物。MS(ES+)m/e 565.38(MH+)。
步驟C2N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-2-羥基-乙酰胺 向乙酸{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-氯-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基氨基甲?；鶀-甲基酯(0.2g、0.35mmol)在MeOH(10ml)中的懸液加入碳酸鉀(0.098g、0.7mmol)，將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時，在真空中除去溶劑，使溶劑在DCM和水之間分配。分離有機(jī)部分，干燥(MgSO4)，在真空中濃縮，得到標(biāo)題產(chǎn)物。MS(ES+)m/e 522.4/524.5(MH+)。
中間體D {1-[(1S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-環(huán)戊-2-烯基]-1H-吡唑-4-基}-甲醇 在脫氧THF(10mL)中的包含碳酸(1S，4R)-4-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-環(huán)戊-2-烯基酯乙酯(中間體AA2)(1.00g，2.92mmol)、(1H-吡唑-4-基)-甲醇(制備如下)(0.34g，3.50mmol)和三苯基膦(0.115g，0.44mmol)的混合物在惰性氬氣氛下用三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(0.13g，0.15mmol)處理并在50℃下攪拌l小時。真空除去溶劑，并用硅膠色譜以MeOH/DCM(1:25)洗脫純化粗產(chǎn)物得到標(biāo)題化合物。
(1H-吡唑-4-基)-甲醇的制備 將4-乙基吡唑甲酸酯(10g，71.40mmol)在氬氣氛下置于烘箱干燥的燒瓶中。加入干燥的THF(100mL)后滴加氫化鋁鋰(1M在THF中，100mL，100mmol)。一旦加完后，即在50℃下攪拌反應(yīng)混合物。4小時后由NMR顯示反應(yīng)已完成。將反應(yīng)混合物在冰浴上冷卻，反應(yīng)混合物用水(3.8mL)然后用15％氫氧化鈉(3.8mL)最后再加入水(11.4mL)終止反應(yīng)。真空除去溶劑，并將固體置于索氏提取器中。THF通過系統(tǒng)回流24小時。真空除去溶劑得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(MeOD，400MHz)；7.60(s，2H)，4.55(s，2H)。
中間體E [4-((R)-3-吡咯烷-3-基脲基)-環(huán)己基]-氨基甲酸叔丁酯 步驟E1(4-叔-丁氧基羰基氨基-環(huán)己基)-氨基甲酸苯酯 將氯甲酸苯酯(1eq.)滴加至吡啶/DCM溶液中。該反應(yīng)混合物冷卻至0℃，并滴加(4-氨基-環(huán)己基)-氨基甲酸叔丁酯(1eq.)在DCM中的溶液。該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時。將反應(yīng)混合物在(0.2M)HCl(aq)和DCM之間分配。有機(jī)相用水、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。干燥合并的有機(jī)相(MgSO4)，過濾并真空濃縮得到標(biāo)題化合物。
步驟E2{4-[3-((R)-1-芐基-吡咯烷-3-基)-脲基]-環(huán)己基}-氨基甲酸叔丁酯 (4-叔-丁氧基羰基氨基-環(huán)己基)-氨基甲酸苯酯(1eq.)和(R)-1-芐基-吡咯烷-3-基胺(1eq.)在MeOH中的溶液使用微波輻射在100℃下加熱30分鐘。得到的溶液通過反相柱色譜(IsoluteTM C18，0-100％乙腈在0.1％ HCl的水中)進(jìn)行純化得到標(biāo)題化合物。
步驟E3[4-((R)-3-吡咯烷-3-基脲基)-環(huán)己基]-氨基甲酸叔丁酯 向{4-[3-((R)-1-芐基-吡咯烷-3-基)-脲基]-環(huán)己基}-氨基甲酸叔丁酯在乙醇中的溶液中在惰性的氬氣氛下加入在碳上的氫氧化鈀。該反應(yīng)混合物用氬沖洗，并置于氫氣氛下過夜。過濾該混合物并用乙醇洗滌該催化劑。合并有機(jī)相部分并真空濃縮得到標(biāo)題化合物。
中間體F I(R)-1-((R)-吡咯烷-3-基氨基甲?；?-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯 通過將(4-氨基-環(huán)己基)-氨基甲酸叔丁酯替換為(R)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯，與中間體E相似地制備該化合物。
中間體F [(R)-1-((R)-吡咯烷-3-基氨基甲?；?-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯亦可使用以下方法制備 步驟F1((R)-1-芐基-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯 將4-硝基-氯甲酸苯酯(1eq.)在0℃下滴加至吡啶/DCM(1:5)溶液中。將該反應(yīng)混合物保持在0℃并滴加(R)-1-芐基-吡咯烷-3-基胺(1eq.)在DCM中的溶液。反應(yīng)混合物室溫下攪拌過夜。該反應(yīng)混合物在(0.2M)HCl(aq)和DCM之間進(jìn)行分配。用水、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌有機(jī)相。干燥合并的有機(jī)相(MgSO4)，過濾并減壓濃縮得到標(biāo)題化合物。MS(ES+)m/e342.10(MH+)。
步驟F2[(R)-1-((R)-1-芐基-吡咯烷-3-基氨基甲?；?-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯 將((R)-1-芐基-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯(1eq.)和(3R)-(+)-3-(Boc-氨基)吡咯烷在MeOH中的溶液使用微波輻射在100℃下加熱1小時。將反應(yīng)混合物真空濃縮。得到的油溶于DCM中并加入異氰酸酯樹脂(3eq.)并振搖過夜。濾除樹脂并真空除去DCM得到標(biāo)題化合物。MS(ES+)m/e 299.21(MH+)。
步驟F3[(R)-1-((R)-吡咯烷-3-基氨基甲?；?-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯 在惰性的氬氣氛下，向[(R)-1-((R)-1-芐基-吡咯烷-3-基氨基甲酰基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯在乙醇中的溶液中加入在碳上的氫氧化鈀。該反應(yīng)混合物用氮?dú)鉀_洗并置于氫氣氛下過夜。過濾該混合物，并用乙醇洗滌催化劑。將有機(jī)相部分合并并真空濃縮。得到的棕色油狀物通過柱色譜(IsoluteTM Si，2％ MeOH在DCM中)進(jìn)行純化而得到標(biāo)題化合物。MS(ES+)m/e 389.25(MH+)。
中間體G {4-[3-(4-氨基-環(huán)己基)-脲基]-環(huán)己基}-氨基甲酸叔丁酯 通過將(R)-1-芐基-吡咯烷-3-基胺(步驟E2)替換為(4-氨基-環(huán)己基)-氨基甲酸芐酯，與中間體E類似地制備該化合物。
中間體H [1-((R)-吡咯烷-3-基氨基甲酰基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯 通過在步驟F2中將(3R)-(+)-3-(BOC-氨基)吡咯烷替換為哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯，與中間體F類似地制備該化合物。
中間體I {4-[4-(吡咯烷-3-基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基氨基]-環(huán)己基}-氨基甲酸叔丁酯 步驟I 1(R)-3-[4-(4-叔-丁氧基羰基氨基-環(huán)己基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基氨基]-吡咯烷-1-甲酸烯丙基酯 將(R)-3-氨基-吡咯烷-1-甲酸烯丙基酯(1eq.)溶于DCM中。將該反應(yīng)混合物冷卻至0℃并滴加2，4-二氯-[1，3，5]三嗪(1eq.)在DCM中的溶液。該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時。將反應(yīng)混合物重新冷卻至0℃，并滴加(4-氨基-環(huán)己基)-氨基甲酸叔丁酯(1eq.)在DCM中的溶液。反應(yīng)混合物室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物在(0.2M)HCl(aq)和DCM之間進(jìn)行分配。有機(jī)相用水、飽和NaHCO3(aq)和鹽水洗滌。干燥合并的有機(jī)相(MgSO4)，過濾并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物。
步驟I 2{4-[4-((R)-吡咯烷-3-基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基氨基]-環(huán)己基}-氨基甲酸叔丁酯 可按照以下文獻(xiàn)由步驟1的產(chǎn)物制備Forns等人，Tetrahedron Lett，第44卷，第36期，第6907-6910頁(2003)。使用(R)-3-[4-(4-叔-丁氧基羰基氨基-環(huán)己基氨基)-[1，3，5]三嗪-2-基氨基]-吡咯烷-1-甲酸烯丙基酯替換樹脂結(jié)合的胺。
實(shí)施例的制備 實(shí)施例1N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-{(R)-3-[2-氯-9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-丙?；被?環(huán)戊基)-9H-嘌呤-6-基氨基]-吡咯烷-1-基}-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺 步驟1[(1S，2R，3S，4R)-4-(2-氯-6-{(R)-1-[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-丙?；被?環(huán)戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基氨基}-嘌呤-9-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基]-二-氨基甲酸叔丁酯 將(1S，2R，3S，5R)-3-(二-Boc-氨基)-5-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-環(huán)戊烷-1，2-二醇(中間體AA4)(52mg，0.10mmol)和N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺(中間體B)(58mg，0.10mmol)混懸于1PrOH(1mL)中。加入DIPEA(0.089mL，0.51mmol)并使用微波輻射在100℃下加熱反應(yīng)混合物1小時。將反應(yīng)混合物在水和EtOAc之間進(jìn)行分配，并干燥有機(jī)相部分(MgSO4)，過濾并真空濃縮。用反相柱色譜(IsoluteTM C18，0-100％乙腈在水中)純化得到標(biāo)題化合物。(MH+1038/1040)。
步驟2N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-{(R)-3-[9-((1R，2S，3R，4S)-4-氨基-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-2-氯-9H-嘌呤-6-基氨基]-吡咯烷-1-基}-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺 將[(1S，2R，3S，4R)-4-(2-氯-6-{(R)-1-[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-丙?；被?環(huán)戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基氨基}-嘌呤-9-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基]-二-氨基甲酸叔丁酯(39mg，0.038mmol)溶于MeOH(1mL)中，并加入在二噁烷中的(4M)HCl(1mL)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物真空濃縮得到標(biāo)題化合物(MH+838)。
步驟3N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-{(R)-3-[2-氯-9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-丙?；被?環(huán)戊基)-9H-嘌呤-6-基氨基]-吡咯烷-1-基}-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺 將N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-{(R)-3-[9-((1R，2S，3R，4S)-4-氨基-2，3-二羥基-環(huán)戊基)-2-氯-9H-嘌呤-6-基氨基]-吡咯烷-1-基}-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺(32mg，0.038mmol)和TEA(0.016mL，0.113mmol)混懸于THF(0.5mL)中。加入MeOH(0.5mL)幫助溶解。加入丙酰氯(0.0035mL，0.040mmol)，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物真空濃縮并用反相柱色譜(IsoluteTM C18，0-100％乙腈的水-0.1％ TFA溶液)純化得到標(biāo)題化合物(MH+894/895)。
實(shí)施例2 N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-{(R)-3-[2-[(R)-3-(3-吡啶-3-基-脲基)-吡咯烷-1-基]-9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-丙?；被?環(huán)戊基)-9H-嘌呤-6-基氨基]-吡咯烷-1-基}-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺 將N-{(1S，2R，3S，4R)-4-[2-{(R)-3-[2-氯-9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-丙?；被?環(huán)戊基)-9H-嘌呤-6-基氨基]-吡咯烷-1-基}-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2，3-二羥基-環(huán)戊基}-丙酰胺(1eq)和1-吡啶-3-基-3-(R)-吡咯烷-3-基-脲(3eq)溶于EtOH中。將反應(yīng)混合物在室溫下回流48小時。反應(yīng)混合物真空濃縮并用反相柱色譜(IsoluteTM C18，0-100％乙腈的水-0.1％TFA溶液)純化得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例3-8用以下所述的用于多步-平行合成的方法逐一制備。
式(I)的實(shí)施例在以下所述的反應(yīng)的多步平行序列中制備。

方案1
步驟1 通過將二苯基乙胺替換為適當(dāng)?shù)陌?，以與中間體AAI1的制備中所用的類似的方式，中間體AA3逐一與胺Y-H的反應(yīng)給出中間體Y。
胺Y-H
步驟2 中間體Y單獨(dú)地與二羥基化試劑四氧化鋨或四氧化釕的反應(yīng)，給出中間體YA。
步驟3 中間體YA以與中間體AAI3的制備中使用的相似的方式反應(yīng)，給出中間體YB。
步驟4 中間體YB與適當(dāng)?shù)孽Ｂ纫耘c中間體AAI4(與丙酰氯)或中間體C(與乙酰氧基乙酰氯)的制備中使用的相似的方式反應(yīng)，給出中間體YX。
中間體YX 其中Xa＝CH3CH2C(O)-、CH3OC(O)-、HOCH2C(O)-、HOCH(CH3)C(O)-。
步驟5 中間體YX與(3R)-(+)-(3-Boc-氨基)吡咯烷反應(yīng)后以與中間體B的制備中使用的相似方式脫保護(hù)給出中間體YXA。
步驟6和7 中間體YXA以與用于制備實(shí)施例1的相似的方式反應(yīng)，在步驟3中單獨(dú)地使用適當(dāng)?shù)孽Ｂ鹊玫街虚g體YXC。
中間體YXC 其中Xb＝CH3CH2C(O)-、CH3OC(O)-、HOCH2C(O)-、HOCH(CH3)C(O)-。
步驟8 中間體YXC單獨(dú)地與3倍過量的適當(dāng)?shù)闹虚g體Z在乙醇中回流反應(yīng)、或者在DMSO中在90-110℃反應(yīng)18-24小時。式(I)的實(shí)施例通過質(zhì)譜指導(dǎo)下的反相色譜純化而得到分離。
中間體Z 其中Z＝
式(II)的實(shí)施例可如以下方案2中所述制備
方案2
步驟1 與中間體D的制備中所使用的相似的方式，將(1H-吡唑-4-基)-甲醇替換為適當(dāng)?shù)碾s環(huán)，中間體AA2單獨(dú)地與雜環(huán)Xc-H反應(yīng)給出中間體X2。
雜環(huán)Xc-H
雜環(huán)X-H如下制備 ·X1制備如中間體D所述。
·X2-X3按照文獻(xiàn)方法制備。
步驟2 中間體X2，單獨(dú)地與二羥基化試劑四氧化鋨或四氧化釕反應(yīng)給出中間體X2A。
步驟3 以與中間體AB的制備、步驟AB3所使用的相似的方式，將(S)-2-氨基-3-苯基-丙烷-1-醇替換為適當(dāng)?shù)陌?，中間體X2A單獨(dú)地與胺Y-H反應(yīng)給出中間體X2Y。
步驟4 中間體X2Y與(3R)-(+)-(3-Boc-氨基)吡咯烷反應(yīng)，接著以與中間體B的制備中所使用的相似的方式脫保護(hù)給出中間體Y2XA。
步驟5 中間體Y2XA以與制備[(1S，2R，3S，4R)-4-(2-氯-6-{(R)-1-[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-丙酰基氨基-環(huán)戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基氨基}-嘌呤-9-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基]-二-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例1，步驟1)相似的方式，單獨(dú)地使用相應(yīng)的中間體X2A反應(yīng)得到中間體X2YB。
其中Xd選自
步驟6 中間體X2YB單獨(dú)地與3倍過量的適當(dāng)?shù)闹虚g體Z(如前所述)在乙醇中回流反應(yīng)、或者在DMSO中在90-110℃反應(yīng)18-24小時。式(III)的實(shí)施例通過質(zhì)譜指導(dǎo)下的反相色譜純化而得到分離。
式(III)的實(shí)施例如下所述制備。

方案3
中間體YXC在乙腈/N-甲基-吡咯烷酮中在碘化鈉、三乙胺存在下，單獨(dú)地與胺T-H反應(yīng)。用微波輻射在120-220℃的溫度下加熱給出式(III)的實(shí)施例系列。
胺T-H
式(IV)的實(shí)施例如下所述制備。

這些實(shí)施例由中間體X2YB以制備式(III)的實(shí)施例中所使用的相似的方式進(jìn)行制備。
式(V)的實(shí)施例如下所述制備。

方案4
與式(III)的實(shí)施例相類似，這些實(shí)施例由中間體YXA2制備。與中間體B的制備中所使用的相似的方式，通過將(3R)-(+)-(3-Boc-氨基)吡咯烷替換為適當(dāng)?shù)腂oc-保護(hù)的胺(Boc)-A-H，由中間體YX制備中間體YXA2。
Boc-保護(hù)的胺(Boc)-A-H
得到的A連接基
中間體K以與實(shí)施例I相似的方式被轉(zhuǎn)化成實(shí)施例V。
式(VI)的實(shí)施例如下所述制備。

方案5
這些實(shí)施例由中間體X2YA2與式(III)實(shí)施例相似地制備。中間體X2YA2由中間體X2Y以與中間體B的制備中所使用的相似的方式，將(3R)-(+)-(3-Boc-氨基)吡咯烷替換成適當(dāng)?shù)腂oc-保護(hù)的胺(Boc)-A-H進(jìn)行制備。
核糖實(shí)施例 式(VII)的實(shí)施例如下所述制備。

方案6
步驟1 乙酸(2R，5R)-4-乙酰氧基-2-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3-基酯(WO 98/28319)在DCE中在50℃下與適當(dāng)?shù)陌穀-H在DIPEA存在下反應(yīng)得到中間體RY。
步驟2 中間體RY使用碳酸鉀在MeOH/氯仿中在室溫下脫保護(hù)得到中間體RY1。
步驟3 中間體RY1單獨(dú)地與適當(dāng)?shù)腂oc-保護(hù)的胺(Boc)-A-H反應(yīng)，接著以與中間體B的制備中使用的相似的方式脫保護(hù)給出中間體RY1A。
步驟4 中間體RY1A單獨(dú)地與乙酸(2R，5R)-4-乙酰氧基-2-(2，6-二氯-嘌呤-9-基)-5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-四氫-呋喃-3-基酯(WO 98/28319)使用步驟1和2中所述相似的條件反應(yīng)得到中間體RY1A2。
步驟5 中間體RY1A2在乙腈/N-甲基-吡咯烷酮中，在碘化鈉、三乙胺存在下，單獨(dú)地與胺T-H反應(yīng)。用微波輻射在120-220℃溫度下加熱得到式(VII)的實(shí)施例系列。
式(VIII)實(shí)施例如下所述進(jìn)行制備。

方案4
由中間體X2YA2與式(III)實(shí)施例相似地制備這些實(shí)施例。中間體X2YA2由中間體X2Y以與中間體B的制備中使用的相似的方式，通過將(3R)-(+)-(3-Boc-氨基)吡咯烷替換為適當(dāng)?shù)腂oc-保護(hù)的胺(Boc)-A-H進(jìn)行制備。
Boc-保護(hù)的胺(Boc)-A-H
得到的A連接基
中間體L以與實(shí)施例1相似的方式轉(zhuǎn)化成實(shí)施例VIII。
式(IX)的實(shí)施例如下所述制備。

方案5 這些實(shí)施例如下制備 步驟1中間體YXBA2由中間體YX、以與中間體B的制備中所使用的相似的方式，將(3R)-(+)-(3-Boc-氨基)吡咯烷替換為適當(dāng)?shù)腂oc-保護(hù)的胺(Boc)-A-H進(jìn)行制備。
步驟2中間體YXBA2以制備[(1S，2R，3S，4R)-4-(2-氯-6-{(R)-1-[9-((1R，2S，3R，4S)-2，3-二羥基-4-丙?；被?環(huán)戊基)-6-(2，2-二苯基-乙基氨基)-9H-嘌呤-2-基]-吡咯烷-3-基氨基}-嘌呤-9-基)-2，3-二羥基-環(huán)戊基]-二-氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例1，步驟1)中所使用的相似的方式，單獨(dú)地使用相應(yīng)的中間體X2A的反應(yīng)得到中間體M。
步驟3中間體M在乙腈/N-甲基-吡咯烷酮中，在碘化鈉、三乙胺存在下，單獨(dú)地與胺T-H反應(yīng)。用微波輻射在120-220℃加熱得到式(IX)的實(shí)施例系列。
Boc-保護(hù)的胺(Boc)-A-H、得到的A連接基和胺T-H如前所述。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物，或其立體異構(gòu)體或可藥用鹽
其中
U1和U2獨(dú)立地選自CH2和O，條件是，當(dāng)U1是O時，R1a不是N-鍵合的取代基，且當(dāng)U2是O時，R1b不是N-鍵合的取代基；
R1和R1b獨(dú)立地選自含有1至4個環(huán)氮原子并任選地含有1至4個選自氧和硫的其它雜原子的3至12元雜環(huán)基團(tuán)，該基團(tuán)任選地被氧代、O-C1-C8-烷基、C6-C10-芳基、R1c或任選地被OH取代的C1-C8-烷基所取代，或者
R1和R1b獨(dú)立地選自-NR4R4、-NR5-C1-C8-烷基羰基、-NR5-C3-C8-環(huán)烷基羰基、-NR5SO2-C1-C8-烷基、-NR5-C7-C14-芳烷基羰基和任選地被R1c取代的-NR5C(＝O)-C(＝O)-NR5-C1-C8-烷基，或者
R1a和R1b獨(dú)立地選自NR4-C1-C8-烷基、NR5C(O)C1-C8-羥基烷基、NR5CO2C1-C8-烷基和NR5CO2C2-C8-羥基烷基，或者
R1a和R1b獨(dú)立地選自C1-C8-羥基烷基、CH2-O-C1-C8-烷基、C(O)-O-C1-C8-烷基、C(O)NR5R5和C(O)-NH-C1-C8-烷基；
R1c是含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的3或12元雜環(huán)，所述的3或12元雜環(huán)任選地被鹵素、氰基、氧代、OH、羧基、氨基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基磺酰基、氨基羰基、C1-C8-烷基羰基或任選地被氨基羰基取代的O-C1-C8-烷基所取代；
R2是C1-C8-烷基，其任選地被下列基團(tuán)取代OH；鹵素；任選地被OH、SO2R10、SC1-C8-烷基、CN、鹵素、O-C7-C14-芳烷基或O-C1-C8-烷基取代的C6-C10-芳基；任選地被O-C7-C14-芳烷基、C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)、O-C1-C8-烷基、C2-C8-鏈烯基、C2-C8-炔基或C1-C8-烷基取代的C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)；O-C1-C8-烷基；-SO2-C1-C8-烷基；含有1至4個環(huán)氮原子并任選地含有1至4個選自氧和硫的其它雜原子的3至12元雜環(huán)基團(tuán)，該基團(tuán)任選地被含有1至4個環(huán)氮原子并任選地含有1至4個選自氧和硫的其它雜原子的3至12元雜環(huán)基團(tuán)、C7-C14-芳烷基或任選地被O-C7-C14-芳烷基取代的C6-C14-芳基所取代，或者R2是任選地被O-C7-C14-芳烷基、C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)、O-C1-C8-烷基或C1-C8-烷基取代的C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)，或者
R2是含有1至4個環(huán)氮原子并任選地含有1至4個選自氧和硫的其它雜原子的3至12元雜環(huán)基團(tuán)，該基團(tuán)任選地被含有1至4個環(huán)氮原子并任選地含有1至4個選自氧和硫的其它雜原子的3至12元雜環(huán)基團(tuán)、C7-C14-芳烷基或任選地被O-C7-C14-芳烷基取代的C6-C14-芳基所取代；
R3是氫、鹵素、C2-C8-鏈烯基、C2-C8-炔基或C1-C8-烷氧基羰基，或R3是氨基，其任選被C3-C8-環(huán)烷基取代，所述C3-C8-環(huán)烷基任選被氨基、羥基、C7-C14-芳烷基氧基、-SO2-C6-C10-芳基或-NH-C(＝O)-NH-R3c取代，或者
R3是被R3a、-R3a-C7-C14-芳烷基或C5-C15-碳環(huán)基團(tuán)取代的氨基，所述C5-C15-碳環(huán)基團(tuán)任選被OH、C1-C8-烷基或C1-C8-烷氧基羰基取代，或者
R3是任選被R3b取代的氨基羰基，或者
R3是C1-C8-烷基氨基，其任選被以下基團(tuán)取代OH、R3b、氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、-NH-C(＝O)-C1-C8-烷基、-NH-SO2-C1-C8-烷基、-NH-C(＝O)-NH-R3c、-NH-C(＝O)-NH-C1-C8-烷基-R3b、C5-C15-碳環(huán)基團(tuán)或任選被C6-C10-芳氧基取代的C6-C10-芳基，或者
R3是C1-C8-烷基氨基羰基或C3-C8-環(huán)烷基氨基-羰基，它們?nèi)芜x被氨基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基或-NH-C(＝O)-NH-R3d取代，或者
R3是含有1至4個環(huán)氮原子并任選含有1至4個選自氧和硫的其它雜原子的3至12元雜環(huán)基團(tuán)，該基團(tuán)任選被0-3個R4取代；
R3a和R3b各自獨(dú)立地是含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的3至12元雜環(huán)基團(tuán)；任選被以下基團(tuán)取代鹵素、氰基、氧代、OH、羧基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基羰基、OH-C1-C8-烷基、C1-C8-鹵代烷基、氨基-C1-C8-烷基、氨基(OH)C1-C8-烷基或任選被氨基羰基取代的C1-C8-烷氧基；
R3c是含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5或6元雜環(huán)基團(tuán)，其任選被含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5或6元雜環(huán)基團(tuán)取代；
R3d獨(dú)立地是含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5或6元雜環(huán)，所述5或6元雜環(huán)任選被以下基團(tuán)取代鹵素、氰基、氧代、OH、羧基、氨基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基磺酰基、氨基羰基、C1-C8-烷基羰基、任選被氨基羰基取代的C1-C8-烷氧基或含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5或6元雜環(huán)，所述環(huán)還任選被鹵素、氰基、氧代、OH、羧基、氨基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基磺酰基、氨基羰基、C1-C8-烷基羰基、或任選被氨基羰基取代的C1-C8-烷氧基取代；
R4選自O(shè)H；C1-C8-烷基，其任選被OH、C1-C8-烷氧基、任選被OH、O-C1-C8-烷基、鹵素C6-C10-芳基或O-C6-C10-芳基取代的C7-C14-芳烷基取代；C1-C8-烷氧基；C6-C10-芳基，其任選被OH、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基或-鹵素取代；O-C6-C10-芳基，其任選被OH、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基或-鹵素取代；NR4aR4b；NHC(O)R4c；NHS(O)2R4d；NHS(O)2R4e；NR4fC(O)NR4eR4h；NR4fC(O)NR4gR4h；NR4iC(O)OR4j；C1-C8-烷基羰基；C1-C8-烷氧基羰基；二(C1-C8-烷基)氨基羰基；COOR4k；C(O)R41；NHC(O)R4q；NHC(＝NR4m)N(R4n)R4o；和任選被COOR4p取代的含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的3至12元雜環(huán)基團(tuán)；
R4a、R4c、R4f、R4h和R4i獨(dú)立地是H或C1-C8-烷基；
R4b是H；C1-C8-烷基；含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的3至12元雜環(huán)基團(tuán)，任選被0-3個R5取代；或C6-C10-芳基；
R4d、R4e和R4j獨(dú)立地是C1-C8-烷基或含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的3至12元雜環(huán)基團(tuán)，任選被0-3個R5取代；
R4g是C1-C8-烷基，任選被含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的3至12元雜環(huán)基團(tuán)取代，所述雜環(huán)基團(tuán)任選被SO2R10、CN或0-3個R5取代，或
R4g是C6-C10-芳基，任選被OH、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基、SO2R10或鹵素取代，或
R4g是C7-C14-芳烷基，任選被以下取代OH、O-C1-C8-烷基、鹵素、C6-C10-芳基、SO2R10、CN、-C(＝NH)NH2或O-C6-C10-芳基，或
R4g是含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的3至12元雜環(huán)基團(tuán)，任選被0-3個R5取代；
R4k是H、C1-C8-烷基、C6-C10-芳基或含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的3至12元雜環(huán)基團(tuán)；
R4l是C1-C8-烷基、C6-C10-芳基、NHR6或含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的3至12元雜環(huán)基團(tuán)；
R4m是CN；
R4n是H或C1-C8烷基；
R4o是H；C1-C8-烷基，任選被OH或被含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的3至12元雜環(huán)基團(tuán)取代，所述雜環(huán)基團(tuán)任選被SO2R10、CN或0-3個R5取代；C1-C8-烷氧基；C7-C14-芳烷基，任選被OH、O-C1-C8-烷基、鹵素C6-C10-芳基或O-C6-C10-芳基取代；C1-C8-烷氧基；C6-C10-芳基，任選被OH、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基SO2R10或鹵素取代；
R4p是H、C1-C8烷基或C7-C14-芳烷基；
R4q是C6-C10-芳基，任選被OH、C(＝NH)NH2或SO2NH2取代，或含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的3至12元雜環(huán)基團(tuán)，任選被以下取代0-3個R5，或任選被0-3個R5取代、含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的3至12元雜環(huán)基團(tuán)；
R5選自O(shè)H；C1-C8-烷基，任選被OH、CN、SO2R10或鹵素取代；C7-C14-芳烷基，任選被OH、O-C1-C8-烷基、C6-C10-芳基或O-C6-C10-芳基取代；C1-C8-烷氧基；C6-C10-芳基，任選被OH、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基或鹵素取代；O-C6-C10-芳基，任選被以下取代OH，C1-C8-烷基，O-C1-C8-烷基，任選被以下取代鹵素、NR5aR5b、NHC(O)R5c、NHS(O)2R5d、NHS(O)2R5e、NR5fC(O)NR5gR5h、NR5iC(O)OR5j、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、二(C1-C8-烷基)氨基羰基、COOR5k、C(O)R5l；任選被OH、-COOH、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基、鹵素或SO2R10取代的C(O)-C6-C10-芳基；C(O)NHR5m或任選被0-3個R7取代、含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的3-12-元雜環(huán)基團(tuán)；
R5a、R5b、R5c、R5f、R5h和R5i獨(dú)立地是H、C1-C8-烷基或C6-C10-芳基；
R5d、R5e、R5g、R5j和R5m獨(dú)立地是C1-C8-烷基或含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的3至12元雜環(huán)基團(tuán)，任選被COOR8取代；
R5k是H、C1-C8-烷基、C6-C10-芳基或含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的3至12元雜環(huán)基團(tuán)；
R51是C1-C8-烷基、C6-C10-芳基或含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的3至12元雜環(huán)基團(tuán)，任選被COOR9取代；
R6是COOR6a或任選被COOR6b取代的含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的3至12元雜環(huán)基團(tuán)；
R6a、R6b、R7、R8和R9選自H、C1-C8-烷基和C7-C14-芳烷基；和R10是任選被鹵素取代的C1-C8-烷基；任選被OH、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基或鹵素取代的C6-C10-芳基，或NR4aR4b；
A選自-E-NR14-、-E-NR14-G-NR15-、-E-NR14C(O)NR14-G-NR15-、-E-NR14C(O)G-NR15-、-E-NR14-G-NR14-Ea-、-NR14C(O)-E-NR14C(O)NR14-、-NR15-G-NR15-、-NR15-(CR16R17)n-NR15-、-NR15-X3-G-X4-NR15-、-NR14C(O)NR14-、NR14C(O)NR14-J-NR15-、NR14C(O)-(CR16R17)n-C(O)NR14-和NR14C(O)NR14-E-NR14C(O)NR144-；
E選自任選地被HO、C1-C8-烷基、C6-C10-芳基取代的C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)、3至12元雜環(huán)基團(tuán)、任選地被HO、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基、鹵素取代的C6-C10-芳基和-Ea-C(O)NR14-Eb-NR14C(O)-Ea-；
各Ea獨(dú)立地選自含有1至4個環(huán)氮原子并任選地含有1至4個選自氧和硫的其它雜原子的3至12元雜環(huán)基團(tuán)、C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)和任選地被HO、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基和鹵素取代的C6-C10-芳基；
Eb選自含有1至4個環(huán)氮原子并任選地含有1至4個選自氧和硫的其它雜原子的3至12元雜環(huán)基團(tuán)、C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)和任選地被HO、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基或鹵素取代的C6-C10-芳基；
G選自C(O)、NR14C(O)、C(O)NR14、任選地被OH、鹵素或C6-C10-芳基取代的C1-C8-烷基、任選地被R18取代的含有1至4個環(huán)氮原子并任選地含有1至4個選自氧和硫的其它雜原子的3至12元雜環(huán)基團(tuán)、任選地被HO、C1-C8-烷基取代的C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)和任選地被HO、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基或鹵素取代的C6-C10-芳基；
J選自C6-C10-芳基、SO2和C6-C10-芳基-SO2-；
X3和X4獨(dú)立地選自任選地被OH、鹵素或C6-C10-芳基取代的C1-C8-烷基、任選地被R18取代的含有1至4個環(huán)氮原子并任選地含有1至4個選自氧和硫的其它雜原子的3至12元雜環(huán)基團(tuán)、C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)和C6-C10-芳基；
各R14獨(dú)立地選自H、C1-C8-烷基和C6-C10-芳基；
各R15獨(dú)立地選自H、-CN、C1-C8-烷基和C6-C10-芳基；
各R16和各R17獨(dú)立地選自H、鹵素、OH、C1-C8-烷基和C6-C10-芳基；
R18是含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的3或12元雜環(huán)，所述的3或12元雜環(huán)任選地被鹵素、氰基、氧代、OH、羧基、氨基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基磺?；?、氨基羰基、C1-C8-烷基羰基或任選地被氨基羰基取代的O-C1-C8-烷基所取代；且
n是選自1-8的整數(shù)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其立體異構(gòu)體或可藥用鹽，其中所述的化合物為式(Ia)
其中
R1和R1b獨(dú)立地選自含有1至4個環(huán)氮原子并任選地含有1至4個選自氧和硫的其它雜原子的3至12元雜環(huán)基團(tuán)，該基團(tuán)任選地被氧代、O-C1-C8-烷基、C6-C10-芳基、R1c或任選地被OH取代的C1-C8-烷基所取代，或者
R1和R1b獨(dú)立地選自-NR4R4和-NR5-C1-C8-烷基羰基；
R2是C1-C8-烷基，其任選地被下列基團(tuán)取代OH、鹵素、任選地被OH、SC1-C8-烷基、CN、鹵素、O-C7-C14-芳烷基或O-C1-C8-烷基取代的C6-C10-芳基、任選地被O-C7-C14-芳烷基、C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)、O-C1-C8-烷基、C2-C8-鏈烯基、C2-C8-炔基或C1-C8-烷基取代的C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)、O-C1-C8-烷基、-SO2-C1-C8-烷基、含有1至4個環(huán)氮原子并任選地含有1至4個選自氧和硫的其它雜原子的3至12元雜環(huán)基團(tuán)，該基團(tuán)任選地被含有1至4個環(huán)氮原子并任選地含有1至4個選自氧和硫的其它雜原子的3至12元雜環(huán)基團(tuán)、C7-C14-芳烷基或任選地被O-C7-C14-芳烷基取代的C6-C14-芳基所取代，或者
R3是氫、鹵素、C2-C8-鏈烯基、C2-C8-炔基或C1-C8-烷氧基羰基，或
R3是C1-C8-烷基氨基，其任選被以下基團(tuán)取代OH、R3b、氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、-NH-C(＝O)-C1-C8-烷基、-NH-SO2-C1-C8-烷基、-NH-C(＝O)-NH-R3c、-NH-C(＝O)-NH-C1-C8-烷基-R3b、C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)或任選被C6-C10-芳氧基取代的C6-C10-芳基，或者
R3是含有1至4個環(huán)氮原子并任選含有1至4個選自氧和硫的其它雜原子的3至12元雜環(huán)基團(tuán)，該基團(tuán)任選被0-3個R4取代；
R3a和R3b各自獨(dú)立地是含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的3至12元雜環(huán)基團(tuán)；任選被以下基團(tuán)取代鹵素、氰基、氧代、OH、羧基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基羰基、OH-C1-C8-烷基、C1-C8-鹵代烷基、氨基-C1-C8-烷基、氨基(OH)C1-C8-烷基和任選被氨基羰基取代的C1-C8-烷氧基；
R3c是含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5或6元雜環(huán)基團(tuán)，其任選被含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5或6元雜環(huán)基團(tuán)取代；
R3d獨(dú)立地是含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5或6元雜環(huán)，所述5或6元雜環(huán)任選被以下基團(tuán)取代鹵素、氰基、氧代、OH、羧基、氨基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基磺?；?、氨基羰基、C1-C8-烷基羰基、任選被氨基羰基取代的C1-C8-烷氧基或含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5或6元雜環(huán)，所述環(huán)也任選被鹵素、氰基、氧代、OH、羧基、氨基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基磺酰基、氨基羰基、C1-C8-烷基羰基、或任選被氨基羰基取代的C1-C8-烷氧基取代；
R4選自O(shè)H；C1-C8-烷基，其任選被OH、C1-C8-烷氧基、任選被OH、O-C1-C8-烷基、鹵素C6-C10-芳基或O-C6-C10-芳基取代的C7-C14-芳烷基取代；C1-C8-烷氧基；C6-C10-芳基，其任選被OH、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基或-鹵素取代；O-C6-C10-芳基，其任選被OH、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基或-鹵素取代；NR4fC(O)NR4gR4h；
R4f、R4h獨(dú)立地為H、或C1-C8-烷基；
R4g為包含至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的3至12-元雜環(huán)基團(tuán)；
A選自-E-NR14-、-E-NR14-G-NR15-、-E-NR14C(O)NR14-G-NR15-、-E-NR14C(O)G-NR15-、-E-NR14-G-NR14-Ea-和-NR15-G-NR15-；
E選自任選地被HO、C1-C8-烷基、C6-C10-芳基取代的C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)；3至12元雜環(huán)基團(tuán)；任選地被HO、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基、鹵素取代的C6-C10-芳基和-Ea-C(O)NR14-Eb-NR14C(O)-Ea-；
各Ea獨(dú)立地選自含有1至4個環(huán)氮原子并任選地含有1至4個選自氧和硫的其它雜原子的3至12元雜環(huán)基團(tuán)、C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)和任選地被HO、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基和鹵素取代的C6-C10-芳基；
Eb選自含有1至4個環(huán)氮原子并任選地含有1至4個選自氧和硫的其它雜原子的3至12元雜環(huán)基團(tuán)、C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)和任選地被HO、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基或鹵素取代的C6-C10-芳基；G選自C(O)、NR14C(O)、C(O)NR14、任選地被OH、鹵素或C6-C10-芳基取代的C1-C8-烷基、任選地被R18取代的含有1至4個環(huán)氮原子并任選地含有1至4個選自氧和硫的其它雜原子的3至12元雜環(huán)基團(tuán)、任選地被HO、C1-C8-烷基取代的C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)和任選地被HO、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基或鹵素取代的C6-C10-芳基；且
R18是含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的3或12元雜環(huán)，所述的3或12元雜環(huán)任選地被鹵素、氰基、氧代、OH、羧基、氨基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基磺?；?、氨基羰基、C1-C8-烷基羰基或任選地被氨基羰基取代的O-C1-C8-烷基所取代。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，或其立體異構(gòu)體或可藥用鹽，
其中
R1和R1b獨(dú)立地選自含有1至4個環(huán)氮原子并任選地含有1至4個選自氧和硫的其它雜原子的3至12元雜環(huán)基團(tuán)，該基團(tuán)任選地被氧代、O-C1-C8-烷基、C6-C10-芳基、R1c或任選地被OH取代的C1-C8-烷基所取代，或者
R1和R1b獨(dú)立地選自-NR4R4和-NR5-C1-C8-烷基羰基；
R2是C1-C8-烷基，其任選地被下列基團(tuán)取代OH、鹵素、任選地被OH、SC1-C8-烷基、CN、鹵素、O-C7-C14-芳烷基或O-C1-C8-烷基取代的C6-C10-芳基、任選地被O-C7-C14-芳烷基、C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)、O-C1-C8-烷基、C2-C8-鏈烯基、C2-C8-炔基或C1-C8-烷基取代的C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)、O-C1-C8-烷基、-SO2-C1-C8-烷基、含有1至4個環(huán)氮原子并任選地含有1至4個選自氧和硫的其它雜原子的3至12元雜環(huán)基團(tuán)，該基團(tuán)任選地被含有1至4個環(huán)氮原子并任選地含有1至4個選自氧和硫的其它雜原子的3至12元雜環(huán)基團(tuán)、C7-C14-芳烷基或任選地被O-C7-C14-芳烷基取代的C6-C14-芳基所取代，或者R3是氫、鹵素、C2-C8-鏈烯基、C2-C8-炔基或C1-C8-烷氧基羰基，或R3是C1-C8-烷基氨基，其任選被以下基團(tuán)取代OH、R3b、氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、-NH-C(＝O)-C1-C8-烷基、-NH-SO2-C1-C8-烷基、-NH-C(＝O)-NH-R3c、-NH-C(＝O)-NH-C1-C8-烷基-R3b、C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)或任選被C6-C10-芳氧基取代的C6-C10-芳基，或者
R3是含有1至4個環(huán)氮原子并任選含有1至4個選自氧和硫的其它雜原子的3至12元雜環(huán)基團(tuán)，該基團(tuán)任選被0-3個R4取代；
R3a和R3b各自獨(dú)立地是含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的3至12元雜環(huán)基團(tuán)；任選被以下基團(tuán)取代鹵素、氰基、氧代、OH、羧基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基羰基、OH-C1-C8-烷基、C1-C8-鹵代烷基、氨基-C1-C8-烷基、氨基(OH)C1-C8-烷基和任選被氨基羰基取代的C1-C8-烷氧基；
R3c是含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5或6元雜環(huán)基團(tuán)，其任選被含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5或6元雜環(huán)基團(tuán)取代；
R3d獨(dú)立地是含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5或6元雜環(huán)，所述5或6元雜環(huán)任選被以下基團(tuán)取代鹵素、氰基、氧代、OH、羧基、氨基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基磺?；?、氨基羰基、C1-C8-烷基羰基、任選被氨基羰基取代的C1-C8-烷氧基或含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5或6元雜環(huán)，所述環(huán)也任選被鹵素、氰基、氧代、OH、羧基、氨基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷基磺?；?、氨基羰基、C1-C8-烷基羰基、或任選被氨基羰基取代的C1-C8-烷氧基取代；
R4選自O(shè)H；C1-C8-烷基，其任選被OH、C1-C8-烷氧基、任選被OH、O-C1-C8-烷基、鹵素C6-C10-芳基或O-C6-C10-芳基取代的C7-C14-芳烷基取代；C1-C8-烷氧基；C6-C10-芳基，其任選被OH、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基或-鹵素取代；O-C6-C10-芳基，其任選被OH、C1-C8-烷基、O-C1-C8-烷基或-鹵素取代；NR4fC(O)NR4gR4h；
R4f、R4h獨(dú)立地為H、或C1-C8-烷基；
R4g為包含至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的3至12元雜環(huán)基團(tuán)；
且
A選自
和
4.基本上根據(jù)權(quán)利要求1或3的如本文所述的關(guān)于實(shí)施例的任何一個的化合物。
5.用作藥物的根據(jù)前述權(quán)利要求中的任意一項(xiàng)的化合物。
6.與抗炎藥、支氣管擴(kuò)張藥、抗組胺藥或鎮(zhèn)咳藥相組合的根據(jù)權(quán)利要求1-4中的任意一項(xiàng)的化合物，所述的化合物和所述的藥物在相同或不同的藥物組合物中。
7.包含作為活性成分的根據(jù)權(quán)利要求1-4中的任意一項(xiàng)的化合物和任選的可藥用稀釋劑或載體的藥物組合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-4中的任意一項(xiàng)的化合物在生產(chǎn)用于治療腺苷A2A受體的活化所介導(dǎo)的病癥的藥物中的用途。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-4中的任意一項(xiàng)的化合物在制備用于治療炎性或阻塞性呼吸道疾病的藥物中的用途。
10.制備如權(quán)利要求1所定義的式(I)化合物或其立體異構(gòu)體或可藥用鹽的方法，該方法包括以下步驟
(i)將式(II)的化合物
其中
R1a、R1b、R2、U1、U2如前文所定義；且T為離去基團(tuán)與式(III)的化合物反應(yīng)
H—R3(III)
其中R3如權(quán)利要求1所定義；且
(ii)移去任何保護(hù)基團(tuán)并回收所得的游離或可藥用鹽形式的式(II)化合物。
全文摘要
式(I)化合物或其立體異構(gòu)體或可藥用鹽，其中A、U1、U2、R1a、R1b、R2和R3具有本說明書中所指出的含義，式(I)化合物可用于治療由腺苷A2A受體活化介導(dǎo)的病癥，尤其炎性或阻塞性氣道疾病。還描述了包含所述化合物的藥物組合物和制備所述化合物的方法。
文檔編號C07D473/00GK101511831SQ200780033325
公開日2009年8月19日 申請日期2007年9月13日 優(yōu)先權(quán)日2006年9月14日
發(fā)明者R·A·費(fèi)爾赫斯特, R·J·泰勒 申請人:諾瓦提斯公司