專利名稱：坎地沙坦西來(lái)替昔酯晶型Ⅰ的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種改進(jìn)的方法，該方法用于制備平均粒度低于25pin而 且沒(méi)有附聚(agglomeration)傾向的坎地沙坦西來(lái)替昔酯(candesartan cilexetil)晶型I 。
如下式(I )所示的坎地沙坦西來(lái)替昔酯在化學(xué)上描述為(+/-)-1-[[(環(huán)己 氧基)羰基]氧基]-2-乙氧基-l-[[2'-(lH-四唑-5-基)-l，l'-聯(lián)苯基-4-基]甲 基]-lH-苯并咪唑-7-羧酸酯。另一種表示是(+-)-1-羥乙基-2-乙氧基-1-(對(duì) -(鄰-1&四唑-5-基苯基:)芐基)-7-苯并咪唑-羧酸環(huán)己基碳酸酯，其中坎地沙 坦是作為基礎(chǔ)的羧酸，艮卩2-乙氧基-1-(對(duì)-(鄰-111-四唑-5-基苯基)芐基)-7-苯并咪唑羧酸。
由于其抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶的能力，坎地沙坦西來(lái)替昔酯廣泛應(yīng)用 于高血壓及相關(guān)疾病和癥狀的治療。作為一種血管緊張素II受體拮抗劑， 坎地沙坦西來(lái)替昔酯避免了鈣拮抗劑的副作用，并且顯示出高穩(wěn)定性和明 顯的療效。目前坎地沙坦西來(lái)替昔酯以外消旋混合物出售。它是依據(jù)公開(kāi) 的專利，例如EP0720982B1和EP0459136生產(chǎn)的。
在C/zem. P/2。rm. Sm〃. 47^2" 7S2-7S6(799^中記載了兩種晶型(晶型I
背景技術(shù)：
和晶型II)和無(wú)定型形式，并且用它們的DSC溫譜圖、X射線衍射圖和紅 外光譜圖進(jìn)行了表征。
US5196444公開(kāi)了坎地沙坦西來(lái)替昔酯的C-型晶體(晶型I )及在酸性 條件下制備其的方法。
WO04/085426公開(kāi)了坎地沙坦西來(lái)替昔酯的二氧雜環(huán)己烷溶劑化物， 以及另兩種晶體形式。
WO2005/077941公開(kāi)了坎地沙坦西來(lái)替昔酯的水合物和溶劑化物，以 及其制備方法。
WO2006/048237公開(kāi)了坎地沙坦西來(lái)替昔酯的多種新型多晶型物制 品，以及其制備方法，包括從坎地沙坦西來(lái)替昔酯在氯化溶劑中的溶液中 用液體環(huán)狀烴沉淀來(lái)制備無(wú)定形坎地沙坦西來(lái)替昔酯。
在WO2005/123721中提供了一種由噴霧干燥和沉淀組成的無(wú)定形坎 地沙坦西來(lái)替昔酯的制備方法。
由此可見(jiàn)，提供一種更有效的和更經(jīng)濟(jì)的制備坎地沙坦西來(lái)替昔酯晶 型I的技術(shù)方法將非常有利，該坎地沙坦西來(lái)替昔酯晶型I是唯一已知的 能夠容易地用于藥物組合物中的穩(wěn)定的坎地沙坦西來(lái)替昔酯的多晶型物。 除了該多晶型物以外，對(duì)于坎地沙坦西來(lái)替昔酯，其粒度和粘結(jié)在一起的 傾向?qū)τ诳膳鷾?zhǔn)的藥物組合物的制備以及從該組合物中釋放活性成分具 有重要的作用。也就是說(shuō)，從現(xiàn)有技術(shù)已知，由于坎地沙坦西來(lái)替昔酯固 有的低溶解性，其顆粒應(yīng)盡可能小。另一方面，這種小顆粒有粘結(jié)傾向并 且易于附聚，這在制備藥物制劑中是非常不希望的
發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明概述
本發(fā)明的第一具體實(shí)施方式
是坎地沙坦西來(lái)替昔酯晶型I的制備方
法，該方法包括如下步驟
a) 將l-((2'-氰基(l,l'-聯(lián)苯基)-4-基)甲基)-2-乙氧基-lH-苯并咪唑-7-羧
酸酯的酯轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的坎地沙坦酯；
b) 水解所述坎地沙坦酯，得到坎地沙坦；
C)三苯甲基化坎地沙坦，得到三苯甲基坎地沙坦；d) 酯化三苯甲基坎地沙坦，得到三苯甲基坎地沙坦西來(lái)替昔酯；
e) 在Lewis酸存在下使三苯甲基坎地沙坦去保護(hù)，得到坎地沙坦西來(lái) 替昔酯；
f) 從醇中結(jié)晶坎地沙坦西來(lái)替昔酯，得到坎地沙坦西來(lái)替昔酯。 優(yōu)選地，步驟a)中所用的和形成的酯是烷基酯。得到的坎地沙坦西來(lái)
替昔酯晶型I顆粒具有小的平均粒度(低于25pm)并且沒(méi)有附聚傾向。"沒(méi) 有附聚傾向"意指在常規(guī)的環(huán)境條件(如，在23T和相對(duì)濕度75%)下儲(chǔ)存 至少一天，優(yōu)選至少一周以及更優(yōu)選至少一個(gè)月，坎地沙坦西來(lái)替昔酯晶 型I的制品并不明顯改變其粒度分布。
另一方面，本發(fā)明提供新分離的化合物(+-)-1-羥乙基坎地沙坦氧雜環(huán) 己基(oxanyl)碳酸酯，它是坎地沙坦西來(lái)替昔酯的四氫吡喃基結(jié)構(gòu)類似物， 在此簡(jiǎn)稱為"吡喃坎地沙坦西來(lái)替昔酯"。其化學(xué)結(jié)構(gòu)如下面式(V)所示。
另外，本發(fā)明提供一種坎地沙坦西來(lái)替昔酯的制品，其包含小于 0.15%，優(yōu)選小于0.10%的吡喃坎地沙坦西來(lái)替昔酯。進(jìn)一步地，本發(fā)明 提供新分離的具有如下式(IV)的化合物l-鹵代乙基氧雜環(huán)己基碳酸酯("吡 喃西來(lái)替昔酯")，其中，鹵素是指Cl、 Br、 I。另外，本發(fā)明提供一種1-鹵代環(huán)己基碳酸酯("西來(lái)替昔酯")制品，其中，鹵素是指C1、 Br、 I，其含 有小于0.3%，優(yōu)選小于0.2%，更優(yōu)選小于0.1%以及再優(yōu)選小于0.05%的 吡喃西來(lái)替昔酯。除非另外注明，本發(fā)明中所有百分比都是重量百分比。
發(fā)明詳述
本發(fā)明的一個(gè)目的是制備平均粒度低于25pm并且不具有附聚傾向的 坎地沙坦西來(lái)替昔酯晶型I。
根據(jù)本發(fā)明的第一個(gè)具體實(shí)施方式
，坎地沙坦西來(lái)替昔酯由以下方法 制備，該方法包括以下步驟
a) 將l-((2'-氰基(U'-聯(lián)苯基M-基)甲基)-2-乙氧基-lH-苯并咪唑-7-羧 酸酯的酯，優(yōu)選其烷基酯，轉(zhuǎn)化為一種酯，優(yōu)選坎地沙坦烷基酯；
b) 水解所述坎地沙坦(烷基)酯，得到坎地沙坦；
C)三苯甲基化坎地沙坦，得到三苯甲基坎地沙坦；
d)酯化三苯甲基坎地沙坦，得到三苯甲基坎地沙坦西來(lái)替昔酯；e) 在Lewis酸存在下使三苯甲基坎地沙坦去保護(hù)，得到坎地沙坦西來(lái) 替昔酯；
f) 從醇中結(jié)晶坎地沙坦西來(lái)替昔酯，得到坎地沙坦西來(lái)替昔酯晶型 I,其平均粒度小于25pm并且不具有附聚傾向。
所述起始化合物l-((2'-氰基(l,l'-聯(lián)苯基)-4-基)甲基)-2-乙氧基-lH-苯 并咪唑_7_羧酸酯的酯，可以由已知方法制備，如EP459136B1描述的方法。
優(yōu)選地，所述起始化合物轉(zhuǎn)化為坎地沙坦酯的步驟(a)在有機(jī)溶劑如甲 苯和二甲苯中在高溫下由三丁基疊氮化錫完成。如上所述，該酯優(yōu)選是烷 基酯，更優(yōu)選是CL6烷基酯，最優(yōu)選是甲基酯或乙基酯。
優(yōu)選地，所述水解步驟(b)在堿存在下以及借助于堿如NaOH或KOH 完成。為了提高最終產(chǎn)品坎地沙坦西來(lái)替昔酯的品質(zhì)，重要的是坎地沙坦 酯盡可能完全地水解為坎地沙坦(坎地沙坦中的坎地沙坦酯含量在0.10% 以下)?？驳厣程沟耐榛缀醪荒芡ㄟ^(guò)結(jié)晶或甚至通過(guò)層析法從坎地沙坦 西來(lái)替昔酯中去除。
坎地沙坦的三苯甲基化(c)可以通過(guò)坎地沙坦與三苯甲基氯在堿如三
乙胺、二異丙基乙胺和K2C03存在下反應(yīng)完成。
優(yōu)選地，酯化步驟(d)通過(guò)三苯甲基坎地沙坦與1-鹵代乙基環(huán)己基碳酸 酯在堿如碳酸鉀和溶劑如二甲基乙酰胺存在下反應(yīng)而完成。在此所用的術(shù) 語(yǔ)鹵素是指C1、 Br或I。三苯甲基坎地沙坦西來(lái)替昔酯的分離可以通過(guò)以 下步驟實(shí)現(xiàn)添加水然后用酯如乙酸異丙酯萃取，洗滌有機(jī)相，濃縮有機(jī) 相，加入一種醚如叔丁基甲醚，并且以高收率(至少95%)和高純度(三苯甲 基坎地沙坦西來(lái)替昔酯的HPLC面積。/。為至少98。/。)分離沉淀的三苯甲基坎 地沙坦西來(lái)替昔酯。
優(yōu)選地，在去保護(hù)步驟中所用的Lewis酸選自，但不限于三氟甲磺酸 鋅(II)、乙酸鋅(II)、錫(II)鹽如SnX2，其中X代表F、 Cl、 Br或I，或有 機(jī)酸如乙酸和三氟甲磺酸的錫(II)鹽以及BX3，其中X代表F、 Cl、 Br或 I。所述去保護(hù)步驟是在有機(jī)溶劑如二氯甲垸和甲醇中完成的。
在結(jié)晶步驟(f)中所用的醇選自甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇以及醇類 與水的混合物，優(yōu)選為異丙醇。
本發(fā)明的坎地沙坦西來(lái)替昔酯的制備方法的主要優(yōu)點(diǎn)是坎地沙坦西
8來(lái)替昔酯的穩(wěn)定的晶型I的小顆?？梢苑浅＝?jīng)濟(jì)的方式生產(chǎn)，而且其平均
粒度優(yōu)選小于25[im，更優(yōu)選為10-20jam，再優(yōu)選為小于10pm，以及不具 有附聚傾向。
已知當(dāng)粒子形成附聚物時(shí)藥物組合物中活性成分的釋放較慢同時(shí)其 比表面積比小針狀顆粒更小。令人驚奇地發(fā)現(xiàn)在從醇中結(jié)晶化坎地沙坦西 來(lái)替昔酯過(guò)程中，得到的溶液在25。C以下成核，形成大的附聚物，這意味 著需要粉碎工藝來(lái)得到藥學(xué)上可接受的粒度分布。根據(jù)本發(fā)明方法的一個(gè) 優(yōu)選實(shí)施方式，所述成核在較高溫度如約40°C，優(yōu)選約35'C下完成，所 獲得的平均粒度低于25pm，不形成附聚物?？蛇x地，可以通過(guò)在略高于 35。C的溫度下加入晶種引起晶核形成。因此，在本發(fā)明的進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí) 施方式中，提供如權(quán)利要求中要求保護(hù)的坎地沙坦西來(lái)替昔酯晶型I的制 備方法，其中不進(jìn)行粉碎步驟。
在結(jié)晶化過(guò)程中以及在過(guò)濾過(guò)程中可以形成坎地沙坦西來(lái)替昔酯的 溶劑化物。
由本發(fā)明的方法得到的坎地沙坦西來(lái)替昔酯晶型I與記載在C7^附. 尸/zarm. 5m〃. 47f2」7S2-7S6(7^"中的相同。
在步驟(d)中，優(yōu)選在存在二甲基乙酰胺(DMA)作為溶劑以及碳酸鉀作 為堿的條件下由三苯甲基坎地沙坦(III)和1-氯乙基環(huán)己基碳酸酯制備三苯 甲基坎地沙坦西來(lái)替昔酯(II)。當(dāng)由上述方法制備坎地沙坦西來(lái)替昔酯(I )時(shí)，在最終物質(zhì)中檢測(cè)到 的雜質(zhì)水平明顯提高。令人驚奇地發(fā)現(xiàn)起始化合物1-氯乙基環(huán)己基碳酸酯 或其任何其他鹵素(Br、 I)衍生物的純度對(duì)最終得到的坎地沙坦西來(lái)替昔酯 (I)中的雜質(zhì)水平有很大影響。也就是說(shuō)，發(fā)現(xiàn)如果起始化合物包含1-卣 代乙基氧雜環(huán)己基碳酸酯，即一種具有式(IV)的化合物，
O A C
其中，A、 B和C中之一是氧原子，另兩個(gè)是-CH2-基團(tuán)，而且其中X 表示C1、 Br或I，則可以在最終的坎地沙坦西來(lái)替昔酯物質(zhì)(I)中檢測(cè)到 作為雜質(zhì)的式(V)的化合物，即(+-)-1-羥乙基坎地沙坦氧雜環(huán)己基碳酸酯，
(V)
其中A、 B和C中之一是氧原子，另兩個(gè)是-CH2-基團(tuán)。應(yīng)注意坎地沙 坦西來(lái)替昔酯與式(V)的化合物的區(qū)別僅在于殘基A、 B和C中的每一個(gè) 都是亞甲基基團(tuán)。式(V)的雜質(zhì)的缺點(diǎn)是其難于用已知的常規(guī)方法從最終 產(chǎn)品坎地沙坦西來(lái)替昔酯中分離。只有具有適當(dāng)品質(zhì)的與相關(guān)的物質(zhì)/雜質(zhì) 有關(guān)的起始化合物1-鹵代乙基環(huán)己基碳酸酯(其中鹵素是指C1、 Br、 I)才 能夠獲得品質(zhì)符合Ph.Eur./ICH指南的最終產(chǎn)品坎地沙坦西來(lái)替昔酯。因 此，考慮到所得到的最終活性成分坎地沙坦西來(lái)替昔酯的雜質(zhì)分布圖，在 坎地沙坦西來(lái)替昔酯的合成路徑中當(dāng)不期望的雜質(zhì)一出現(xiàn)時(shí)就進(jìn)行檢測(cè) 和鑒別非常重要。另外，將已鑒別的雜質(zhì)保持在盡可能低的水平非常重要， 或者如果可能的話，更好的是從根本上避免其形成。而且，已知只有分離 和表征雜質(zhì)才能確保制備過(guò)程的較好控制并能容易地設(shè)定雜質(zhì)的限量。
在本發(fā)明中所用的"吡喃西來(lái)替昔"是指式(W)的化合物。
式(IV)的另一種表示方法是其中，X表示C1、 Br或I，而且O原子可以在鄰位、間位或?qū)ξ弧?br> 本發(fā)明中所用的"吡喃坎地沙坦西來(lái)替昔酯"指式v的化合物。 式(v)的另一種表示方法是
N
其中，o原子可以在鄰位、間位或?qū)ξ弧?br> 因此，本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式是坎地沙坦西來(lái)替昔酯，其包含小于
0.15%，優(yōu)選小于0.10。/。的式(V)的化合物，即吡喃坎地沙坦西來(lái)替昔酯。 本發(fā)明提供新分離的雜質(zhì)吡喃坎地沙坦西來(lái)替昔酯，其通過(guò) LC-MS(液相色譜-質(zhì)譜法)表征。該雜質(zhì)由HPLC(高效液相色譜法)控制為 RRT(相對(duì)停留時(shí)間)在約0.569。該色譜法具體記載在實(shí)施例14a中。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式是物質(zhì)1-鹵代乙基環(huán)己基碳酸酯的制品，其 中鹵素指C1、 Br、 I，其包含小于0.3%，優(yōu)選小于0.2%，更優(yōu)選小于0.1% 以及再優(yōu)選小于0.05。/。的吡喃西來(lái)替昔(式(IV)的1-卣代乙基氧雜環(huán)己基碳 酸酯)。
本發(fā)明還提供新分離的雜質(zhì)吡喃西來(lái)替昔，其可以通過(guò)LC-MS(液相 色譜-質(zhì)譜法)表征。該雜質(zhì)由氣相色譜法控制為RRT約為1.478和RRT約 為1.486的雜質(zhì)的總和。該色譜法記載在實(shí)施例14b中。


圖1和圖2是表示坎地沙坦西來(lái)替昔酯晶型I的粒度和晶型的照片。 圖1表示現(xiàn)有技術(shù)已知的坎地沙坦西來(lái)替昔酯晶型I。
ii圖2表示本發(fā)明的坎地沙坦西來(lái)替昔酯晶型I 。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明通過(guò)以下非限定的實(shí)施例進(jìn)行說(shuō)明。
熔點(diǎn)在Koffler烙點(diǎn)儀上測(cè)定，紅外光譜在Paragon 100 Perkin-Elmer FT-IR光譜儀上測(cè)定。粒度在Malvern Mastersizer Apparatus MS 2000上測(cè)定。
實(shí)施例
A)本發(fā)明的坎地沙坦西來(lái)替昔酯晶型I的制備 實(shí)施例l:坎地沙坦的制備(步驟a、步驟b)
0.85g(2mmo1) l-((2'-氰基聯(lián)苯基-4-基)甲基)-2-乙氧基-lH-苯并[d]咪唑 -7-羧酸乙酯、2.6g(8mmol)三丁基疊氮化錫和7ml甲苯的混合物在回流溫 度下加熱2天。在反應(yīng)完成后，冷卻該混合物，然后加入10ml 1MNaOH 并使該混合物回流至少1小時(shí)。在完成水解反應(yīng)后，冷卻該混合物并分離 各相。水相用甲苯(15ml)萃取，然后加入1MHCl來(lái)使水相的pH估計(jì)達(dá)到 3到4。過(guò)濾沉淀的產(chǎn)物并干燥(0.79g)。該產(chǎn)物用甲醇或丙酮重結(jié)晶。MP: 199-21 rc。
實(shí)施例2:三苯甲基坎地沙坦的制備(步驟C)
向4ml含有0.88g(2mmo1)坎地沙坦的二氯甲烷溶液中加入 0.66g(2.4mmol)三苯甲基氯和0.34ml(2.4mmol)三乙基胺。在室溫下攪拌混 合物1小時(shí)，并用5ml水洗滌(兩次)。蒸發(fā)有機(jī)相并將叔丁基甲基醚加入 到殘留物中。分離產(chǎn)物并干燥(1.2g)。
實(shí)施例3:三苯甲基坎地沙坦西來(lái)替昔酯的制備(步驟d) 20.40g (30mmol)三苯甲基坎地沙坦、30ml 二甲基乙酰胺(DMA)、 4.95g (235.9mmol) K2C03和10.2g (49.4mmol) 1-氯乙基環(huán)己基碳酸酯在60。C加 熱4小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，加入240ml乙酸異丙酯和240ml水。 將水相與有機(jī)相分離，并用240ml乙酸異丙酯再次萃取水相。用2x240ml水洗滌合并后的有機(jī)相，然后過(guò)濾，并在真空中蒸發(fā)揮發(fā)性組分。向油性 殘留物加入150ml叔丁基甲基醚并在室溫下攪拌混合物至少15小時(shí)。過(guò)
濾沉淀物并在真空干燥器中4(TC下干燥2小時(shí)。得到25.09g (98%)化合物 (II)(HPLC:超過(guò)98%)。
實(shí)施例4:坎地沙坦西來(lái)替昔酯的制備(步驟e) 實(shí)施例4a:
將17.06g (20mmol)三苯甲基坎地沙坦西來(lái)替昔酉旨、60mlMeOH、240ml 二氯甲烷和2.39g (17.5mmo1) ZnCl2回流加熱4小時(shí)。在完成反應(yīng)后冷卻反 應(yīng)混合物到約30°C，加入200ml水，分離有機(jī)相和水相并用2x200ml水洗 滌有機(jī)相，然后用NaS04干燥直至含水量在0.3%以下，蒸發(fā)揮發(fā)性組分 得到18g油性殘留物。將所得油性殘留物溶解在60ml乙酸異丙酯中并在 室溫(在15'C和25。C之間)下攪拌該混合物約7小時(shí)。過(guò)濾沉淀物并在45°C 干燥2小時(shí)。得到10.7g部分濕的產(chǎn)物，進(jìn)一步在室溫下在107ml叔丁基 甲基醚中懸浮l小時(shí)。產(chǎn)物在室溫下干燥一夜。
實(shí)施例4b:
將1.6g(1.88mmol)三苯甲基坎地沙坦西來(lái)替昔酯、5.6ml MeOH、 23ml 二氯甲烷和0.23ml (1.8mmo1) BF3醚合物在0到l(TC下攪拌5小時(shí)。在反 應(yīng)完成后，加入19ml水，分離有機(jī)相和水相，有機(jī)相用2xl9ml水洗滌并 用NaS04千燥到含水量在0.3%以下，蒸發(fā)揮發(fā)性組分從而獲得1.7g油性 殘留物。將所得油性殘留物溶解在5.6ml乙酸異丙酯中并在室溫(在15。C和 25"C之間)下攪拌該混合物約7小時(shí)。過(guò)濾沉淀物并在45i:下干燥2小時(shí)。 得到0.95g部分濕的產(chǎn)物，進(jìn)一步將該產(chǎn)物在室溫下在10ml叔丁基甲醚中 懸浮1小時(shí)。得到的產(chǎn)物在室溫下干燥一夜。
實(shí)施例4c:
1.6g (1.88mmol)三苯甲基坎地沙坦西來(lái)替昔酯、5.6ml MeOH、 23ml 二氯甲垸和0.31g (1,61mmo1) SnCl2在回流溫度下加熱3.5小時(shí)。在反應(yīng)完 成后，加入19ml水，分離有機(jī)相和水相，有機(jī)相用2xl9ml水洗滌并用MgS04干燥至含水量在0.3%以下，蒸發(fā)揮發(fā)性組分從而得到1.7g油性殘 留物。將所得油性殘留物溶解在5.6ml乙酸異丙酯中并在室溫(在15C和 25'C之間)下攪拌該混合物約7小時(shí)。過(guò)濾沉淀物并在45'C下干燥2小時(shí)。 得到0.85g部分濕的產(chǎn)物，進(jìn)一步將該產(chǎn)物在室溫下在10ml叔丁基甲醚中 懸浮1小時(shí)。得到的產(chǎn)物在室溫下干燥一夜。
實(shí)施例4d:
1.6g (1.88mmol)三苯甲基坎地沙坦西來(lái)替昔酯、5.6ml MeOH、 23ml 二氯甲烷和0.35g (1.61mmo1) Zn(CH3COO)2在回流溫度下加熱24小時(shí)。在 反應(yīng)完成后，加入19ml水，分離有機(jī)相和水相，有機(jī)相用2xl9ml水洗滌 并用MgSO4干燥至含水量在0.3。/。以下，蒸發(fā)揮發(fā)性組分從而得到1.7g油 性殘留物。將所得油性殘留物溶解在5.6ml乙酸異丙酯中并在室溫(在15°C 和25。C之間)下攪拌該混合物約7小時(shí)。過(guò)濾沉淀物并在45匸下干燥2小 時(shí)。得到0.9g部分濕的產(chǎn)物，進(jìn)一步將該產(chǎn)物在室溫下在10ml叔丁基甲 醚中懸浮l小時(shí)。得到的產(chǎn)物在室溫下干燥一夜。
實(shí)施例4e:
1.6g (1.88mmol)三苯甲基坎地沙坦西來(lái)替昔酯、5.6ml MeOH、 23ml 二氯甲烷和0.58g (1.61mmol)三氟甲磺酸鋅在回流溫度下加熱4.5小時(shí)。在 反應(yīng)完成后，加入19ml水，分離有機(jī)相和水相，有機(jī)相用2xl9ml水洗滌 并用MgSO4干燥至含水量在0.3。/。以下，蒸發(fā)揮發(fā)性組分從而得到1.7g油 性殘留物。將得到的油性殘留物溶解在5.6ml乙酸異丙酯中并在室溫(在 15t:和25"之間)下攪拌該混合物約7小時(shí)。過(guò)濾沉淀物并在45"C下干燥 2小時(shí)。得到0.92g部分濕的產(chǎn)物，進(jìn)一步將該產(chǎn)物在室溫下在10ml叔丁 基甲醚中懸浮l小時(shí)。得到的產(chǎn)物在室溫下干燥一夜。
實(shí)施例5:坎地沙坦西來(lái)替昔酯的結(jié)晶(步驟f) 實(shí)施例5a:
10.4g坎地沙坦西來(lái)替昔酯和52ml異丙醇混合在一起加熱到全部坎地 沙坦西來(lái)替昔酯溶解。過(guò)濾該溶液，冷卻到室溫并在15。C和25C之間的溫度下攪拌12小時(shí)。過(guò)濾沉淀物，洗滌并在空氣干燥器中在35'C下干燥 2小時(shí)。得到9.3g純的坎地沙坦西來(lái)替昔酯晶型I 。
HPLC面積％:坎地沙坦西來(lái)替昔酯99.66%，坎地沙坦西來(lái)替昔酯
的烷基酯0.05%，吡喃坎地沙坦西來(lái)替昔酯0.05%，三苯甲基坎地沙坦 西來(lái)替昔酯0.08%。
實(shí)施例5b:
坎地沙坦西來(lái)替昔酯(60g)在60-65。C下溶解在異丙醇(900ml)中。將溶 液熱過(guò)濾到反應(yīng)器中并快速冷卻到35°C。在該溫度下用300mg坎地沙坦 西來(lái)替昔酯晶型I引發(fā)晶核形成并加強(qiáng)攪拌。懸浮液在1小時(shí)中冷卻到 3(TC并在該溫度下再激烈攪拌5小時(shí)。然后降低攪拌力度并將懸浮液在8 小時(shí)中冷卻到20°C。過(guò)濾產(chǎn)物，用異丙醇洗滌并在38"C下干燥2小時(shí)。 得到48.7g坎地沙坦西來(lái)替昔酯晶型I 。
HPLC面積％:坎地沙坦西來(lái)替昔酯99.73%，坎地沙坦西來(lái)替昔酯 的烷基酯0.08%,吡喃坎地沙坦西來(lái)替昔酯為0.05%以下，三苯甲基坎地 沙坦西來(lái)替昔酯0.09%。
平均粒度19|im，沒(méi)有附聚出現(xiàn)(參見(jiàn)圖2)。
B)坎地沙坦西來(lái)替昔酯中雜質(zhì)的檢測(cè) 實(shí)施例6
由HPLC檢測(cè)坎地沙坦西來(lái)替昔酯中的吡喃坎地沙坦西來(lái)替昔酯 HPLC(外部標(biāo)準(zhǔn)方法)按照如下說(shuō)明進(jìn)行
豐主Zorbax Eclipse XDB-C18, 50mmx4.6mmi.d.， 1.8(im顆茅立 洗脫液A: 0.01MNaH2PO4， pH 2.5
洗脫液B:乙腈洗脫液梯度:
時(shí)間(min)洗脫液A(%)洗脫液B (%)
05545
12595
20595
215545
255545
流速
稀釋液:
檢領(lǐng)
注射量 柱溫
自動(dòng)取樣器溫度:
約1.2ml/min
乙氰水=70: 30(V/V)
UV，波長(zhǎng)225nm
5^1
50 °C
7°C
實(shí)施例7
由GC檢測(cè)1-氯乙基環(huán)己基碳酸酯中的吡喃西來(lái)替昔 GC/FID (面積百分比法)按照以下說(shuō)明運(yùn)行
柱 毛細(xì)管(熔融石英)AT-WAX或適當(dāng)?shù)?br> 長(zhǎng)度 30m
ID: 0.32mm
膜厚 0.25jam
載氣 氦
載氣流速 2.0ml/min
分離比 10:1
空氣流速 400ml/min
氫氣流速 40ml/min
補(bǔ)充氣流N2流速 25ml/min
柱溫 100。C(0min)—10°C/min—200。C(10min或必要
16時(shí)延長(zhǎng)) 注射器溫度 210°C 檢測(cè)器溫度 250°C 注射量 l^ll 稀釋劑 乙腈，色譜級(jí)
色譜系統(tǒng)適應(yīng)性
l-氯乙基環(huán)己基碳酸酯的信/噪比不小于IO
權(quán)利要求
1.坎地沙坦西來(lái)替昔酯晶型I的制備方法，包括如下步驟a)1-((2′-氰基(1，1′-聯(lián)苯基)-4-基)甲基)-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯的烷基酯轉(zhuǎn)化為坎地沙坦烷基酯；b)水解所述坎地沙坦烷基酯，得到坎地沙坦；c)三苯甲基化坎地沙坦，得到三苯甲基坎地沙坦；d)酯化三苯甲基坎地沙坦，得到三苯甲基坎地沙坦西來(lái)替昔酯；e)在Lewis酸存在下使三苯甲基坎地沙坦西來(lái)替昔酯去保護(hù)，得到坎地沙坦西來(lái)替昔酯；f)從醇中結(jié)晶坎地沙坦西來(lái)替昔酯。
2. 如權(quán)利要求l所述的坎地沙坦西來(lái)替昔酯晶型I的制備方法，其 中所述轉(zhuǎn)化步驟在有機(jī)溶劑中在高溫下由三丁基疊氮化錫完成。
3. 如權(quán)利要求1或2所述的坎地沙坦西來(lái)替昔酯晶型I的制備方法， 其中步驟a)中的所述酯是甲基酯或乙基酯。
4. 如前述任一權(quán)利要求所述的坎地沙坦西來(lái)替昔酯晶型I的制備 方法，其中在步驟b)之后坎地沙坦中坎地沙坦酯的量低于0.10wt.y。。
5. 如前述任一權(quán)利要求所述的坎地沙坦西來(lái)替昔酯晶型I的制備 方法，其中酯化步驟d)在碳酸鉀存在下在二甲基乙酰胺中由三苯甲基坎地 沙坦和l-鹵代乙基環(huán)己基碳酸酯反應(yīng)來(lái)完成，其中鹵素是C1、 Br或I。
6. 如前述任一權(quán)利要求所述的坎地沙坦西來(lái)替昔酯晶型I的制備 方法，其中酯化步驟d)還包括分離和結(jié)晶三苯甲基坎地沙坦西來(lái)替昔酯。
7. 如權(quán)利要求6所述的坎地沙坦西來(lái)替昔酯晶型I的制備方法，其 中所述分離的三苯甲基坎地沙坦西來(lái)替昔酯通過(guò)結(jié)晶純化到至少 98。/。(HPLC面積0/0)。
8. 如前述任一權(quán)利要求所述的坎地沙坦西來(lái)替昔酯晶型I的制備 方法，其中結(jié)晶步驟f)包括在35"C或更高溫度下成核。
9. 如前述任一權(quán)利要求所述的坎地沙坦西來(lái)替昔酯晶型I的制備 方法，其中去保護(hù)步驟e)中所用的Lewis酸選自三氟甲磺酸鋅(II)、乙酸鋅 (11)、錫(II)鹽和BX3，其中X指F、 Cl、 Br或I。
10. 如權(quán)利要求9所述的坎地沙坦西來(lái)替昔酯晶型I的制備方法，其中所述錫(II)鹽選自SnX2，其中X指F、 Cl、 Br或I，以及有機(jī)酸的錫(II) 鹽，選自乙酸鹽和三氟甲磺酸鹽。
11. 如前述任一權(quán)利要求所述的坎地沙坦西來(lái)替昔酯晶型I的制備 方法，其中結(jié)晶步驟f)中所用的醇選自甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇和醇 與水的混合物。
12. 如前述任一權(quán)利要求所述的坎地沙坦西來(lái)替昔酯晶型I的制備 方法，其中結(jié)晶步驟中所用的醇是異丙醇。
13. 如前述任一權(quán)利要求所述的方法得到的坎地沙坦西來(lái)替昔酯， 其平均粒度低于25pm并且沒(méi)有附聚傾向。
14. 如權(quán)利要求13所述的坎地沙坦西來(lái)替昔酯，其平均粒度為 10-20,。
15. 如權(quán)利要求13所述的坎地沙坦西來(lái)替昔酯，其平均粒度為10pm 以下。
16. —種坎地沙坦西來(lái)替昔酯制品，其含有小于0.15%，優(yōu)選小于 0.10%的具有如下式(￥)的(+-)-1-羥乙基坎地沙坦氧雜環(huán)己基碳酸酯，其中A、 B和C中之一是氧原子而另外兩個(gè)是-CH2-基團(tuán)。
17. 用于治療人體的方法中的如權(quán)利要求16所述的坎地沙坦西來(lái)替 昔酯制品。
18. —種藥物組合物，包含如權(quán)利要求16所述的坎地沙坦西來(lái)替昔 酯制品。
19. 用于治療高血壓和相關(guān)疾病的方法中的如權(quán)利要求16所述的坎 地沙坦西來(lái)替昔酯制 品。
20. 如權(quán)利要求16所述的坎地沙坦西來(lái)替昔酯制品在制備治療高血 壓和相關(guān)疾病的藥物中的用途。
21. —種l-鹵代乙基環(huán)己基碳酸酯制品，其中鹵素指C1、 Br或I，該制品包含小于0.3wt。/。，優(yōu)選小于0.2 wt°/。，更優(yōu)選小于0.1wt。/。，再優(yōu)選小于0.05 wt。/。的具有式(IV)的l-鹵代乙基氧雜環(huán)己基碳酸酯，<formula>formula see original document page 4</formula>其中A、 B和C中之一是氧原子而另外兩個(gè)是-CH2-基團(tuán)，且X指C1、 Br或I。
22. 如權(quán)利要求21所述的l-鹵代乙基環(huán)己基碳酸酯制品在合成坎地 沙坦西來(lái)替昔酯中的用途。
23. —種具有式(IV)的化合物，<formula>formula see original document page 4</formula>)其中A、 B和C中之一是氧原子而另外兩個(gè)是-CH2-基團(tuán)，且X指Cl. Br或I。
24. —種具有式(V)的化合物，<formula>formula see original document page 4</formula>其中A、 B和C中之一是氧原子而另外兩個(gè)是-CH2-基團(tuán)。
全文摘要
本發(fā)明提供一種改進(jìn)的用于制備坎地沙坦西來(lái)替昔酯晶型I的方法。本發(fā)明還涉及一種坎地沙坦西來(lái)替昔酯制品，該制品包含小于0.15％，優(yōu)選小于0.10％的具有以上式(V)的(+-)-1-羥乙基坎地沙坦氧雜環(huán)己基碳酸酯，其中A、B和C之一是氧原子，而另兩個(gè)是-CH₂-基團(tuán)。
文檔編號(hào)C07D407/14GK101516864SQ200780034146
公開(kāi)日2009年8月26日 申請(qǐng)日期2007年7月27日 優(yōu)先權(quán)日2006年7月28日
發(fā)明者尼韋斯·紹什塔里奇-維爾茲, 普里莫茲·貝恩基克, 波拉納·斯姆爾科爾伊, 耶爾內(nèi)伊·赫娃拉, 蘇扎納·塞尼卡爾, 西爾沃·祖普契奇 申請(qǐng)人:新梅斯托克爾卡托瓦納茲德拉韋爾公司