專利名稱：：用作凝血因子IXa抑制劑的異絲氨酸衍生物的制作方法用作凝血因子IXa抑制劑的異絲氨酸衍生物本發(fā)明涉及新的具有抗血栓形成活性的式I化合物，具體而言，其抑制凝血因子IXa,并涉及它們的制備及其作為藥物的用途。血液凝固是控制血流的過程，其對于哺乳動物的生存非常重要。在血管損傷后，凝固及隨后的傷口愈合發(fā)生后的凝塊溶解過程開始，并且該過程可分為以下四個階段1.血管收縮或血管緊縮階段通過這一方式，減少損傷區(qū)域中的血液損失；2.接下來是通過凝血酶的血小板活化階段。血小板粘附至血管壁損傷部位，并形成血小板聚集體。蛋白質(zhì)纖維蛋白原在此負(fù)責(zé)通過合適的表面受體的血小板的交聯(lián)。血小板還結(jié)合至損傷的血管壁細(xì)胞外基質(zhì)的暴露的膠原，并且其通過這一方式被活化。在血小板活化后，許多信使物質(zhì)被分泌出來，其誘導(dǎo)其它血小板的活化。同時，一種膜脂即磷脂酰絲氨酸vyok小板的膜內(nèi)側(cè)被轉(zhuǎn)運至外側(cè)，凝血因子的復(fù)合物可以聚集于其上。血小板通過這一機制加快血液凝固。3.這些凝固復(fù)合物的形成導(dǎo)致凝血酶大量形成，所述的凝血酶通過切割兩個小肽將可溶解的纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白。纖維蛋白單體自發(fā)地形成絲狀鏈，在被凝血因子XIII交聯(lián)后，從該絲狀鏈形成穩(wěn)定的蛋白質(zhì)網(wǎng)。最初較松散的血小板聚集體被該纖維蛋白網(wǎng)穩(wěn)定；血小板聚集體和纖維蛋白網(wǎng)是血栓的兩個重要組成部分。4.在傷口愈合后，通過內(nèi)源纖維蛋白溶解系統(tǒng)的關(guān)鍵酶纖維蛋白溶酶的作用溶解血栓。兩條可選的途徑可以導(dǎo)致纖維蛋白凝塊的形成，即內(nèi)在途徑和外在途徑。這些途徑由不同的機制啟動，但在后期，它們會聚在一起帶來常見的最后的凝固級聯(lián)路徑。在這最后的凝固路徑中，凝血因子x被活化。活化的因子x負(fù)責(zé)從在血液中循環(huán)的未活化的前體凝血酶原形成凝血酶。異常地在沒有損傷的情況下在血管壁底部形成血栓是內(nèi)在途徑的結(jié)果。作為對組織損傷或傷害作出反應(yīng)的纖維蛋白凝塊形成是外在途徑的結(jié)果。兩條途徑都包含相對大量的蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)被稱為凝血因子。內(nèi)在途徑需要凝血因子V、VIII、IX、X、XI和XII以及前激肽釋放酶、高分子量激肽原、鈣離子和來自血小板的磷脂。當(dāng)前激肽釋放酶、高分子量激肽原、因子XI和XII結(jié)合至帶負(fù)電的表面時，內(nèi)在途徑即被啟動。該時間點稱為接觸期。暴露于血管壁膠原是接觸期的最初刺激。接觸期過程的結(jié)果是前激肽釋放酶轉(zhuǎn)化為激肽釋放酶，其隨后活化因子XII。因子XIIa使其它的前激肽釋放酶水解為激肽釋放酶，因此結(jié)果是致使活化。隨著增加的因子XII的活化，因子XI發(fā)生活化，其導(dǎo)致血管擴(kuò)張劑緩激肽的釋放。結(jié)果，出現(xiàn)最開始的血管收縮期的結(jié)局。緩激肽是從高分子量激肽原形成的。在Ca2+離子的存在下，因子XIa活化因子IX。因子IX是一種酶原，其含有維生素K依賴的Y-皿谷氨酸(GLA)殘基。在"2+結(jié)合至這些GLA殘基后，絲氨酸蛋白酶活性變得很顯著。許多血液凝固級聯(lián)的絲氨酸蛋白酶(因子II、VII、IX和X)都含有該維生素K依賴的GLA殘基。因子IXa切割因子X并致使活化為因子Xa。形成因子IXa的必要條件是由Ca"和因子VIIIa、IXa及X在激活的血小板表面上形成tenase復(fù)合體?；罨难“宓姆磻?yīng)之一是磷脂酰絲氨酸和磷脂酰肌醇沿著表面呈現(xiàn)。這些磷脂的暴露首先使tenase復(fù)合體的形成成為可能。在這一過程中，因子VIII具有因子IXa和X的受體的功能。因此，因子VIII是凝固級聯(lián)中的輔因子。因子VIII的活化(其伴隨有實際受體即因子VIIIa的形成)僅需要最小量的凝血酶。隨著凝血酶濃度的增加，因子VIIIa最終被進(jìn)一步切割并被凝血酶失活。凝血酶這一與因子VIII相關(guān)的雙重活性導(dǎo)致tenase復(fù)合體形成的自我限制并因此限制血液凝固。外在途徑需要組織因子(TF)和凝血因子V、VII、VIII、IX和X。在血管受傷害的情況下，組織因子(TF)與凝血因子VII聚集，并且使后者活化。TF和凝血因子VII的復(fù)合物具有兩種底物，即凝血因子X和IX。凝血因子IX可以通過內(nèi)在途徑和外在途徑的方式被活化。因此，因子IXa的活化是凝固活化的兩條途徑之間的重要交點。因子IXa在血液凝固中具有很重要的作用。因子IXa的缺乏導(dǎo)致B型血友病，而血液中因子IXa的升高的濃度導(dǎo)致血栓形成的風(fēng)險顯著增加(WeltermaimA等，JThrombHaemost.2003;1:28-32)。因子IXa活性的調(diào)節(jié)能在動物模型中減少血栓形成(FeuersteinGZ等，ThrombHaemost.1999;82:1443-1445)。才艮據(jù)本發(fā)明的式I化合物適于預(yù)防性或治療性施用至患有如下疾病的人類，其中所述疾病伴有血栓形成、栓塞、凝固性過高或纖維化改變。它們可以用于二級預(yù)防，并且適于急性和長期治療。因此，本發(fā)明涉及式I化合物和/或式I化合物的所有立體異構(gòu)形式和/或這些形式的任意比例的混合物，和/或式I化合物的生理上可耐受的鹽，Rl是1)-(CVC")-芳基-Z，其中Z是堿性含氮基團(tuán)，并且其中芳基是未取代的或被T單、二或三取代的；2)-(<:3-(:12)-環(huán)烷基-2，其中Z是堿性含氮基團(tuán)，并且其中環(huán)烷基是未取代的或被T單、二或三取代的；3)四至十五元Het-Z，其中Z是堿性含氮基團(tuán)，并且其中Het是未取代的或另外被T單、二或三取代的；R2是i)-(<:0-(:4)-亞烷基-((:6-<:14)-芳基，其中芳基是未取代的或被t單、二或三取代的；2)-(<>(:4)-亞烷基-(<:3-(:8)-環(huán)烷基，其中環(huán)烷基是未取代的或被T單、二或三取代的；或其中3)-(Q-Q)-亞烷基-Het，其中Het是未取代的或被T單、二或三取代的；R3是i)-(0>-<:4)-亞烷基-(<:6-(:14)-芳基，其中芳基是未取代的或被t單、二或三取代的；2)-0-((:1-<:4)-亞烷基-(<:6-<:14)-芳基，其中芳基是未取代的或被T單、二或三取代的；3)-((:0-(:4)-亞烷基-1^1，其中Het是未取代的或被T單、二或三取代的；4)-O-(d-CO-亞烷基-Het，其中Het是未取代的或被T單、二或三取代的；5)-(0)-<:4)-亞烷基-((:6-<:14)-芳基-(>((:6-(:14)-芳基，其中兩個芳基在每種情況下彼此獨立地是未取代的或被T單、二或三取代的；6)-(<:0-(:4)-亞烷基-((:6-<:14)-芳基-(>((:3-(:12)-環(huán)烷基，其中芳基和環(huán)烷基在每種情況下彼此獨立地是未取代的或被T單、二或三取4戈的；7)-(C(rC4)-亞烷基-(C6國C")-芳基-Q-Het，其中芳基和Het在每種情況下彼此獨立地是未取代的或被T單、二或三取代的；8)-((:0-(:4)-亞烷基-11^(>(<:6-(:14)-芳基，其中芳基和Het在每種情況下彼此獨立地是未取代的或被T單、二或三取代的；或9)-(0)-<:4)-亞烷基-1161-(>116仁其中兩個Het基團(tuán)在每種情況下彼此獨立地是未取代的或被T單、二或三取代的；10)-N(R5Hd-C4)-亞烷基-(C6-d4)-芳基，其中芳基是未取代的或被T單、二或三取代的；或11)畫N(R5)-(C廣C4)畫亞烷基-Het，其中Het是未取代的或被T單、二或三取代的；Q是共價鍵、-(C廣CO-亞烷基、-NH-、-N((CrC4)-:^^)-、國O-、-S-或一S。2-;T是l)鹵素；2)-(<^-<:6)-烷基，其中烷基是未取代的或被-(d-C3)-氟代烷基、-N-C(O)-OH或-N-C(0)-(d-C4)-烷基單、二或三取代的；3)-(d-C3)-氟代烷基；4)-(<:3-<:8)-環(huán)烷基；5)-OH;6)-O國(C廣Q)-烷基；7)-0-(<:1-<:3)-氟代烷基；8)-N02;9)-CN;10)-N(RlO)(Rll),其中R10和Rll彼此獨立地是氫原子、-(C3-Cs)-環(huán)烷基、卣素或-(C廣C6)-烷基；11)-C(O)-NH-RIO;12)NH-C(O)畫R10;13)-NH-SO2-R10;14)-S02-(C廣C4)-烷基；15)-SO2NH-R10;16)-SOHd-C3)-氟代烷基；17)-S-(C廣C4)-烷基；或18)-S-(d-C3)-氟代烷基；R4和R5是相同的或不同的，且彼此獨立地是氫原子或-(CVC4)-烷基;且R6是氫原子、-C(0)-R12、-C(0)-0-R12、-C(0)-NH-R12或國((:1-<:4)-烷基，其中R12是-(d-C6)-烷基、畫(C3-Cs)畫環(huán)烷基、-(CVC")-芳基或Het。本發(fā)明還涉及式I化合物和/或式I化合物的所有立體異構(gòu)形式和/或這些形式的任意比例的混合物，和/或式I化合物的生理上可耐受的鹽，其中Rl是l)-(C6-C")-芳基-Z，其中芳基選自苯基和萘基，并且其中芳基是未取代的或被T單、二或三取代的，且Z是氨基、脒基、氨基亞甲基、氨基吡啶基、吖丁啶基、胍基、哌咬基、吡啶基或吡咯烷基；或2)四至十五元Het-Z，其中Het選自吖梵基、氮雜革基、吖丁咬基、苯并咪唑啉基、苯并咪哇基、苯并吹喃基、硫茚基(benzothiofuranyl)、苯并漆汾基、苯并嗜唑基、苯并^唑基、苯并三峻基、苯并四唑基、苯并異嚅唑基、苯并異噻唑基、呻唑基、4aH-啼哇基、吵啉基、p-呻啉基、會唑淋基、會啉基、喹溱基、4H-全溱基、喹喔啉基、奎寧環(huán)基、苯并二氫吡喃基、色烯基、噌啉基、十氫會啉基、二苯并呋喃基、硫芴基、二氫呋喃[2，3-b]-四氫呋喃基、二氫呋喃基、間二氧雜環(huán)戊烯基、二喵烷基、二氧雜環(huán)戊烯基(dioxolenyl)、2H，6H-l，5，2-二漆溱基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、二氫吲哚基、吲噪基、吲咮基、3H-吲咮基、異苯并呋喃基、異喹啉基、異苯并二氫吡喃基、異吲唑基、異二氫吲咮基、異吲咮基、異噢唑烷基、2-異噻唑啉基、異噻唑基、異P惡唑基、異嚅唑烷基、2-異嗜唑啉基、嗎啉基、萘t基、八氫異會啉基、哺二唑基、1，2，3-喝二唑基、1,2,4-喵二唑基、1，2，5-喝二唑基、1，3，4-噹二唑基、嗜唑烷基、嚅唑基、喝唑烷基、氧代硫雜戊環(huán)基(oxothiolanyl)、菲免基、菲基、菲咯啉基、吩噪基、吩瘞溱基、吩噹噻基(phenoxathiinyl)、吩喝嗪基、酞溱基、哌*基、哌咬基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、喊,基、吡啶并嚅唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶并噻吩基、吡咬基、嘧咬基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、四氫呋喃基、四氫異會啉基、四氫會啉基、四氫吡梵基、6H-l，2，5-噻二嗪基(thiadazinyl)、1，2，3-噢二唑基、1,2，4-蓬二唑基、1，2,5-嚷二哇基、1，3，4-蓉二喳基、噢蒽基、嚷嚷基、漆唑基、嚷汾基、噢吩并咪唑基、噻吩并哺唑基、噢汾并p比^&、噻吩并吡咯基、漆喻并噻唑基、噻吩并噻吩基、硫嗎啉基、噻喃基、三溱基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基或P占噸基，并且其中Het是未取代的或被T單、二或三取代的，并且其中Z如上所定義；R2是1)-(Co-C4)-亞烷基-(C6-C")-芳基，其中芳基如上面所定義，且是未取代的或被T單、二或三取代的；2)-(Co-C4)-亞烷基-(C3-C8)-環(huán)烷基，其中環(huán)烷基是未取代的或被T單、二或三取代的；或3)-(Co-C4)-亞烷基-Het，其中Het如上面所定義，且是未取代的或被T單、二或三取代的；R3是l)-(QrC4)-亞烷基-(CVd4)-芳基，其中芳基如上面所定義，且是未取代的或被T單、二或三取代的；2)-(<:0-(:4)-亞烷基-11扎其中Het如上面所定義，且是未取代的或,皮T單、二或三取代的；3)-(0)-<:4)-亞烷基-((:6-<:14)-芳基-0-(<:6-<:14)-芳基，其中兩個芳基在每種情況下彼此獨立地如上面所定義，且在每種情況下彼此獨立地是未取代的或被T單、二或三取代的；4)-(<^-<:4)-亞烷基-((:6-<:14)-芳基-(>(<:3-<:12)-環(huán)烷基，其中芳基如上面所定義，且環(huán)烷基是未取代的或被T單、二或三取代的；5)-(<>(:4)-亞烷基-(<:6-<:14)-芳基-(>^^，其中芳基和Het如上面所定義，且在每種情況下彼此獨立地是未取代的或被T單、二或三取代的；6)-(0<:4)-亞烷基-^-(>(<:6-<:14)-芳基，其中芳基和Het如上面所定義，且在每種情況下彼此獨立地是未取代的或被T單、二或三取代的；或7)-(0)-0:4)-亞烷基-1^^>￡^，其中兩個Het基團(tuán)如上面所定義，且在每種情況下彼此獨立地是未取代的或被T單、二或三取代的；q是共價鍵、-((:1-(:4)-亞烷基、-nh-、-]\((<:1-<:4)-烷基)-或-0-;T是l)囟素；2)-((^-(:6)-烷基，其中烷基是未取代的或被-(c廣C3)-氟代烷基、-N-C(O)-OH或-N-C(0)-(C廣C4)-烷基單、二或三取代的；3)-(CVC3)-氟代烷基；4)-(0(:6)-環(huán)烷基；5)-OH;6)-0-(<:1-<:4)-烷基；7)-O-(C，-C:O-氟代烷基；8)-n02;9)-CN;10)-N(R10)(R11)，其中R10和Rll彼此獨立地是氫原子、一(C3-C6)-環(huán)烷基、卣素或-(d-C6)-烷基；11)-C(O)-NH畫R10;12)國NH-C(O)-R10;13)-NH-SO2-R10;14)-SOHd-d)-烷基；15)SO2-NH-R10;16)-S02-(C廣C3)-氟代烷基；17)-8-((^-<:4)-烷基；或18)-S-(C廣C3)-氟代烷基；R4和R5是相同的或不同的，且彼此獨立地是氫原子或-(CVQ)-烷基；且R6是氬原子、-C(0)-R12、-C(0)-0-R12、-C(0)-NH-R12或-(d-C4)-烷基，其中R12是-(C廣C6)-烷基、-(<:3-(:6)-環(huán)烷基、-((:6-<:14)-芳基或Het。此外，本發(fā)明涉及式I化合物和/或式I化合物的所有立體異構(gòu)形式和/或這些形式的任意比例的混合物，和/或式I化合物的生理上可耐受的鹽，其中Rl是4-苯曱脒、M甲基苯基或Het-Z，其中Het選自苯并咪峻基、苯并噻唑基和異會啉基，并且其中Z是氨基；R2是l)苯基，其中苯基是未取代的或被T單或二取代的；或2)Het-1，其中Het-l選自呋喃基、吡唑基或噻喻基，且Het-l是未取代的或被T單或二取代的；R3是l)苯基，其中苯基是未取代的或被T單或二取代的；2)Het-2，其中Het-2選自苯并咪唑基、苯并呔喃基、苯并蓉汾基、查啉基、喹喔啉基、呋喃基、吲咮基、異會啉基、異嗜唑基、嗎啉基、咪t基、吡t基、嘧咬基、吡咯烷基、吡咯基、瘞吩基、瘞吩并吡咯基或嚷吩并瘙吩基，并且其中Het-2是未取代的或被T單或二取代的；3)-苯基-Q-苯基，其中兩個苯基基團(tuán)在每種情況下彼此獨立地是未取代的或被T單或二取代的；4)苯基-Q-(C3-C6)-環(huán)烷基，其中苯基和環(huán)烷基在每種情況下彼此獨立地是未取代的或被T單或二取代的；5)苯基-Q-Het-2，其中Het-2如上面所定義，且苯基和Het-2在每種情況下彼此獨立地是未取代的或被T單或二取代的；6)Het-2-Q-苯基，其中Het-2如上面所定義，且苯基和Het-2在每種情況下彼此獨立地是未取代的或被T單或二取代的；或7)Het-2-Q-Het-2，其中兩個Het-2基團(tuán)如上面所定義，且在每種情況下彼此獨立地是未取代的或被T單或二取代的；Q是共價鍵、-CH2-、-N(CH3)-或-0-;T是l)F、CI或Br;2)-(CrC4)-烷基，其中烷基是未取代的或被-CF3或-N-C(0)-CH3單或二取代的；3)-CF3;4)-O-(C廣Ct)畫烷基；5)-OCF3;6)-N02;7)-N(RlO)(Rll)，其中R10和Rll彼此獨立地是氬原子或-(<:1-<:4)-烷基；8)-S02-CH3;9)-S-CF3;或10)-S-(Q-C2)-垸基；R4、R5和R6在每種情況下是氫原子。術(shù)語"(d-C4)-烷基"或"(OC6)-烷基"意指其碳鏈?zhǔn)侵辨溁蛑ф湹那液?至4或1至6個碳原子的烴基，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、2，3-二甲基丁烷或新己基。術(shù)語"-(C。-C4)-亞烷基"意指其碳鏈?zhǔn)侵辨溁蛑ф湹那液?至4個碳原子的烴基，例如亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞異丙基、亞異丁基、亞丁基或亞叔丁基。"-Qr亞烷基"是共價鍵。術(shù)語"-(C廣C4)-亞烷基"意指其碳鏈?zhǔn)侵辨溁蛑ф湹那液?至4個碳原子的烴基,例如亞甲基(-CH2-)、亞乙基(-CH2-CH2-)、亞丙基(-CH:rCH2-CH2-)、亞異丙基、亞異丁基、亞丁基或亞叔丁基。術(shù)語"-(C3-C,2)-環(huán)烷基"意指3至12個碳原子的環(huán)，諸如衍生自在環(huán)中含有3至8個碳原子的單環(huán)的化合物，所述單環(huán)諸如環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)庚烷或環(huán)辛烷；衍生自二環(huán)的化合物，所述二環(huán)是二環(huán)[4,2.0辛烷、八氬化茚、十氫化萘、十氫奠、十氫苯并環(huán)庚烯或十二氫間三烯并庚間三烯；或衍生自橋環(huán)諸如螺[2.5]辛烷、螺[3.4]辛烷、螺[3.5壬烷、二環(huán)[3丄1庚烷、二環(huán)2.2.1庚烷或二環(huán)[2，2.2辛烷的化合物。術(shù)語"-(C3-C6)-環(huán)烷基"或"-(CVC8)-環(huán)烷基"意指衍生自在環(huán)中含有3至6或3至8個碳原子的單環(huán)的基團(tuán)，所述單環(huán)諸如環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)庚烷或環(huán)辛烷。術(shù)語"-(CVd4)-芳基"意指在環(huán)中含有6至14個碳原子的芳香烴基。-(C6-C")-芳基例如是苯基、萘基(例如l-萘基、2-萘基)、蒽基或芴基。萘基且尤其是苯基是優(yōu)選的芳基。術(shù)語"四至十五元Het"或"Het，，意指含有4至15個碳原子的環(huán)系統(tǒng)，其以彼此相連的一、二或三環(huán)系統(tǒng)形式存在，且其中一個、兩個、三個或四個相同或不同的選自氧、氮或硫的雜原子可以替換各個碳原子。這些環(huán)系統(tǒng)的實例是吖t基、氮雜革基、吖丁M、苯并咪唑啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、硫茚基、苯并噻吩基、苯并嗝喳基、苯并噻喳基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異P惡唑基、苯并異噻唑基、咔喳基、4aH-呻唑基、^啉基、P-^t啉基、喹唑啉基、會啉基、奮喚基、4H-喹喚基、喹喔啉基、套寧環(huán)基、苯并二氫吡喃基、色烯基、噌啉基、十氫會啉基、二苯并呋喃基、硫芴基、二氫呋喃[2，3-b-四氫呋喃基、二氫呋喃基、間二氧雜環(huán)戊烯基、二嚅烷基、二氧雜環(huán)戊烯基、2H，6H-l，5，2-二蓉溱基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、二氫吲咪基、吲嗪基、吲咮基、3H-吲咮基、異苯并呋喃基、異會啉基、異苯并二氫吡喃基、異吲唑基、異二氫吲咮基、異吲哚基、異噻唑烷基、2-異噻唑啉基、異噻唑基、異嚅唑基、異嚅唑垸基、2-異嘈、唑啉基、嗎啉基、萘咬基、八氫異會啉基、嚅二唑基、1,2,3-喝二唑基、1，2，4-嚅二唑基、1，2，5-喝二唑基、1，3，4-喝二喳基、哺唑烷基、P惡唑基、"惡唑烷基、氧代硫雜戊環(huán)基、菲M、菲基、菲咯啉基、吩溱基、吩瘞溱基、吩噶噻基、吩噹溱基、酞溱基、哌溱基、哌咬基、蝶咬基、嘌呤基、吡喃基、吡溱基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、噠溱基、吡咬并嚅唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶并噻吩基、吡咬基、嘧咬基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、四氫呋喃基、四氬異全啉基、四氫奮啉基、四氫吡咬基、6H-l，2，5-噻二喚基、1，2，3-蓉二喳基、1，2，4-蓉二喳基、1，2，5-噢二哇基、1，3,4-鑲二唑基、噻蒽基、噢溱基、噻哇基、噻吩基、蕃吩并咪哇基、噻吩并嗜峻基、噻吩并吡^、噻吩并吡咯基、噻吩并噻唑基、瘞吩并瘞吩基、硫嗎淋基、噢喃基、三嗓基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三峻基或e占噸基。術(shù)語"-(CVC3)-氟代烷基"意指部分或完全氟化的烷基，其例如來自以下基團(tuán)-CF3、-CHF2、-CH2F、CHFCF3、CHF-CHF2、-CHFCH2F、—CH2CF3、CH2—CHP2、-CH2CH2F、-GF2—GF3、Gr2GHP2、-CF2CH2F、-CH2-CHF-CF3、CH2-CHF-CHF2、-CH2-CHF-CH2F、-CH2-CH2CF3、-CH2-CH2-CHF2、CH2CH2-CH2F、CH2-CF2-CF3、-CH2-CF2-CHF2、-CH2-CF2-CH2F、-CHF-CHF-CF3、-CHF-CHF-CHF2、-CHFCHF-CH2F、-CHFCH2-CF3、-CHF-CH2-CHF2、-CHF-CH2CH2F、-CHF-CF2-CF3、-CHF-CF2-CHF2、-CHF-CF2CH2F、-CF2-CHF-CF3、-CF2-CHF-CHF2、-CF2-CHF-CH2F、-CF2-CH2-CF3、-CF2-CH2-CHF2、-CF2-CH2-CH2F、-CF2CF2-CF3、-CF2-CF2-CHF2或-CF2-CF2-CH2F。術(shù)語"鹵素，，意指氟、氯、溴或碘；氟、氯或溴是優(yōu)選的；尤其是氯或溴。術(shù)語"堿性含氮基團(tuán)"是指這樣的基團(tuán)，其中該基團(tuán)的共軛酸具有約5至15的pKa。該堿性含氮基團(tuán)的實例是M、M亞甲基、脒基(甲脒基)、胍基、吖丁^^基、吡咯烷基、哌咬基、吡M或氮基吡咬基。此處可以用合適的保護(hù)基團(tuán)掩蔽所使用的中間體的官能團(tuán)，例如M或羧基基團(tuán)。氨基官能團(tuán)的合適的保護(hù)基團(tuán)例如是叔丁氧羰基、芐氧羰基、鄰苯二甲酰基以及三苯甲基或甲苯磺?；Ｗo(hù)基團(tuán)。羧基官能團(tuán)的合適的保護(hù)基團(tuán)例如是烷基、芳基或芳基烷基酯。可以通過公知的技術(shù)或此處描述的技術(shù)(參見Green，T.W.，Wutz，P.G.M"有機合成中的保護(hù)基團(tuán)(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis)(1991)，第二版，1-16頁，Wiley-Interscience或Kocienski，P.，保護(hù)基團(tuán)(ProtectingGroups)(1994)，Thieme)引入和移除保護(hù)基團(tuán)。術(shù)語保護(hù)基團(tuán)還可以包括聚合物結(jié)合的保護(hù)基團(tuán)。此類掩蔽的式(I)化合物(例如，其中基團(tuán)Rl、R2、R3、R4、R5或R6的官能團(tuán)也可以任選地^C掩蔽)，盡管任選地它們本身不是藥理學(xué)活性的，可以在施與哺乳動物后通過代謝作用任選4皮轉(zhuǎn)化為沖艮據(jù)本發(fā)明的藥理學(xué)活性化合物。I化合物的生理上可耐受的鹽的方法，其包括根據(jù)流程1制備式I化合物。流程1:x、H'NH。R1-BOCR2'丫CHA(II)丫NR6—OR4(III)-X-BOC->R2'丫'N'HH"RB-OW,R1HOR3B(IV)HOR3《HN-R1-BCC'OH偶聯(lián)丫OHR6—6偶聯(lián)裂解HfR6HD氨羥化酯化-BOC、MHO-YR6~6WR1畫BOC'CH在流程l中使用的基團(tuán)Rl、R2、R3和R4與式I化合物中的那些具有相同含義，X是M保護(hù)基團(tuán)，BOC是保護(hù)基團(tuán)丁lL^羰基，且Os是鋨。在方法步驟A中，將式II化合物例如(2議，38)-3-(8(^-氨基)-2-羥基-3-苯基丙酸溶解在溶劑例如二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷(CH2Ch)、四氫吹喃(THF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或二氧六環(huán)中，并與適當(dāng)?shù)氖絅H(Rl-BOC)-R4的胺例如6-或7-氨基異唾啉-l-基)-N-二-羧基氨基叔丁酯、2-氨基-6-硝基苯并噻唑或2，5-二氨基苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯反應(yīng)，得到相應(yīng)的酰胺(III)。對此而言，如上所述那樣，應(yīng)用慣用的偶聯(lián)劑，例如TOTU、PyBrop、PyBop、HATU或EDC，以及適當(dāng)?shù)膲A例如胺堿，例如二異丙基乙胺(Httnig堿)、三乙胺(NEt3)或4-二甲基^^-吡咬(4-DMAP)。隨后，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法(例如用TFA-CH2Cl2)除去保護(hù)基團(tuán)例如叔丁氧基羰基(BOC)得到化合物IV。(用于移除保護(hù)基團(tuán)的備選的方法例如參見:z.B.Kocienski,P.J.，保護(hù)基團(tuán)(/Vote"/"gg/YM/7s)，ThiemeVerlag1994)。通過與適當(dāng)?shù)腞3-COOH類型羧酸在類似于方法A中所述的條件下的新酰胺偶聯(lián)，最終得到所需的I型化合物。在II型化合物是不可得到的情況下(例如R2=Het)，I型化合物還可以通過由相應(yīng)的肉桂酸類為原料的路線(對于R6-H)制備。此處，在第一步中，使肉桂酸類反應(yīng)，以得到相應(yīng)的肉桂酸異丙酯類，然后根據(jù)已公布的標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行氨羥化。在乙?；乃嵝猿ズ?，進(jìn)行雙重酰胺偶聯(lián)(l.與R3-COOH和2.與NH(R1)-R2)，并用類似于上面所述的條件除去BOC，同樣獲得所需的I型化合物。對于上面所述的兩種方法而言，其中R-H的接轉(zhuǎn)化為其中R6不是H的衍生物。本發(fā)明還涉及制備式I化合物和/或式I化合物的立體異構(gòu)形式和/或式I化合物的生理上可耐受的鹽的方法，其包括a)使式II化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>其中X是M保護(hù)基團(tuán)，且基團(tuán)R2和R6如式I中所定義與化合物NH(R1)(R4)反應(yīng)，得到式III化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>其中X是M保護(hù)基團(tuán)，且基團(tuán)Rl、R2、R4和R6如式I中所定義,并通過除去保護(hù)基團(tuán)將式III化合物轉(zhuǎn)化為式IV化合物，其中基團(tuán)R1、R2、R4和R6如式I中所定義，并且使其與式V化合物反應(yīng)，得到式I化合物，或者b)分離游離形式的根據(jù)方法a)制備的式I化合物或使其從生理上不可耐受的鹽中釋放，或在酸性或堿性基團(tuán)存在的情況下，將其轉(zhuǎn)化為生理上可耐受的鹽；或c)將根據(jù)方法a)制備的式I化合物或式I的適當(dāng)前體分離為純的對映體或非對映體，其中所述式I化合物或式I的適當(dāng)前體根據(jù)其化學(xué)結(jié)構(gòu)而以對映體或非對映體形式存在，所述分離通過以下方法完成與對映體純的酸或堿形成鹽；在手性固定相上的色譜法；或用手性對映體純的化合物諸如氨基酸衍生化，分離如此得到的非對映體，并除去手性輔助基團(tuán)?？梢酝ㄟ^以下方法將根據(jù)流程1制備的式I化合物或式I的適當(dāng)?shù)那绑w(由于其化學(xué)結(jié)構(gòu)而以對映體形式存在)分離為純的對映體(方法c):與對映體純的酸或堿形成鹽；在手性固定相上的色譜法；或用手性對映體純的化合物諸如氨基酸衍生化，分離如此得到的非對映體，并除去手性輔助基團(tuán)；或根據(jù)流程1制備的式I化合物可以以游離形式分離得到，或者，在有酸性或堿性基團(tuán)存在的情況下，將其轉(zhuǎn)化為生理上可耐受的鹽(方法b)。在方法步驟c)中，如果式I化合物以非對映體或?qū)τ丑w的混合物存在或者在所選擇的合成中以其混合物獲得，通過在任選的手性支持材料上的色語法或者通過非對映鹽(應(yīng)用光學(xué)活性堿或酸作為助劑而形成的)的分步結(jié)晶(如果式I的外消旋化合物能夠形成鹽的話)，而將其分離為純的立體異構(gòu)體。用于對映體的薄層或柱色譜分離的適當(dāng)?shù)氖中怨潭ㄏ嗬缡歉男垣暷z支持物("Pirkle相，，)和高分子量碳水化合物諸如三乙酰纖維素。對于分析目的而言，在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的適當(dāng)?shù)难苌?，還可以應(yīng)用在手性固定相上的氣相色語法。為了分離外消旋羧酸的對映體，應(yīng)用通?？缮藤彽墓鈱W(xué)活性堿例如(-)-煙堿、(+)-和(-)-苯乙胺、套寧堿類、L-賴氨酸、L-或D-精氨酸形成具有不同溶解性的非對映鹽，以固體分離得到較難溶的成分，從母液中沉淀出較易溶的非對映體，并從如上得到的非對映鹽獲得純的對映體。用基本上相同的方法，可應(yīng)用光學(xué)活性酸諸如(+)-樟腦-10-磺酸、D-和L-酒石酸、D-和L-乳酸以及(+)和(-)-扁桃酸將含有堿性基團(tuán)諸如"tJ^基團(tuán)的式I外消旋化合物轉(zhuǎn)化為純的對映體。還可以應(yīng)用適當(dāng)活化的或任選N-保護(hù)的對映體純的氨基酸類將含有醇或胺官能團(tuán)的手性化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酯或酰胺；或相反地，可以應(yīng)用羧基保護(hù)的對映體純的氨基酸類將手性羧酸轉(zhuǎn)化為酰胺，或應(yīng)用對映體純的羥基羧酸類諸如乳酸將其轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的手性酯。然后，以對映體純的形式引入的氨基酸或醇基團(tuán)的手性可以用于異構(gòu)體的分離，這是如下實現(xiàn)的通過結(jié)晶或在適當(dāng)?shù)墓潭ㄏ嗌系纳V法完成目前存在的非對映體的分離，并l^通過適當(dāng)?shù)姆椒ㄔ俅我瞥氲氖中圆糠帧４送?，在一些本發(fā)明化合物的情況中，應(yīng)用非對映體或?qū)τ丑w純的起始產(chǎn)物用于制備環(huán)結(jié)構(gòu)是可能的。通過這一方法，可以應(yīng)用其它或簡化的方法純化終產(chǎn)物。根據(jù)從文獻(xiàn)中得知的方法以對映體或非對映體純的形式預(yù)先制備這些起始產(chǎn)物。具體而言，這可以意味著，在合成骨架結(jié)構(gòu)中，可以使用對映選擇性的方法，或在合成的早期而不是只在終產(chǎn)物的階段進(jìn)行對映(或非對映)分離。同樣地，通過在兩至多個階段中進(jìn)行可實現(xiàn)分離的簡化。式I化合物的酸性或堿性產(chǎn)物可以以它們的鹽形式或游離形式存在。生理上可耐受的鹽是優(yōu)選的，例如堿金屬或堿土金屬鹽，諸如鹽酸鹽、氬溴酸鹽、硫酸鹽、半硫酸鹽、所有可能的磷酸鹽以及氨基酸類、生物堿類或羧酸類的鹽。以本身已知的方法根據(jù)方法步驟C)從能夠形成鹽的式I化合物(包括它們的立體異構(gòu)形式)制備生理上可耐受的鹽。用堿性試劑，諸如氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽、醇鹽和氨，或有機堿例如三甲胺或三乙胺、乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇胺、氨基丁三醇或備選的堿性氨基酸，例如賴氨酸、鳥氨酸或精氨酸，式I化合物可以形成穩(wěn)定的堿金屬鹽、堿土金屬鹽或任選取代的銨鹽。如果式I化合物含有堿性基團(tuán)，也可以應(yīng)用強酸制備穩(wěn)定的酸加成鹽。對此目的而言，無機和有機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、半硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、對曱苯磺酸、4-溴苯磺酸、環(huán)己基氨基磺酸、三氟曱磺酸、2-羥基乙磺酸、乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、甘油磷酸、乳酸、蘋果酸、己二酸、檸檬酸、反丁烯二酸、馬來酸、葡糖酸、葡糖醛酸、棕櫚酸或三氟乙^A適當(dāng)?shù)?。本發(fā)明還涉及藥物，其包含有效量的至少一種式I化合物和/或式I化合物的生理上可耐受的鹽和/或式I化合物的任選的立體異構(gòu)形式，以及藥學(xué)上適當(dāng)?shù)暮蜕砩峡赡褪艿妮d體、添加劑和/或其它活性物質(zhì)及輔助劑。由于它們的藥理學(xué)特性，本發(fā)明的化合物例如適于預(yù)防、二級預(yù)防和治療所有通過抑制凝血因子IXa可治療的那些疾病。因此，本發(fā)明的化合物適于作為用于預(yù)防性和治療性施用至人類的抑制劑。它們適于急性治療和長期治療。式I化合物可以在患有伴有血栓形成、栓塞、凝固性過高或纖維化改變的病癥或疾病的患者中應(yīng)用。這些包括心肌梗塞、心絞痛和所有其它形式的急性冠狀動脈綜合征、中風(fēng)、周圍血管疾病、深靜脈血栓形成、肺栓塞、由心臟心律不齊所引起的栓塞性或血栓性事件、心血管事件諸如在血管再形成、血管成形術(shù)以及類似的事件諸如支架植入和分流手術(shù)之后的再狹窄。此外，式I化合物可以用于所有導(dǎo)致血液與外來表面接觸的事件中，如在透析患者和帶有留置導(dǎo)管的患者中。還可以應(yīng)用式I化合物以降低外科介入諸如膝和髖關(guān)節(jié)手術(shù)后的血栓形成的風(fēng)險。式I化合物適于治療患有彌散性血管內(nèi)凝血、敗血癥和其它伴有炎癥的血管內(nèi)事件的患者。此外，式I化合物適于預(yù)防和治療患有動脈粥樣硬化、糖尿病和代謝綜合征及它們的后遺癥的患者。止血系統(tǒng)的病癥(例如纖維蛋白沉積)與導(dǎo)致腫瘤生長和胂瘤轉(zhuǎn)移的機制、以及與炎癥性和變性性關(guān)節(jié)病諸如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)病相關(guān)。式I化合物適于阻止或預(yù)防此類過程。式I化合物適用的其它適應(yīng)征是肺的纖維化改變，諸如慢性阻塞性肺疾病、成人呼吸窘迫綜合征(ARDS);以及眼睛的纖維化改變，諸如眼睛手術(shù)后的纖維蛋白沉積。式l化合物還適于預(yù)防和/或治療瘢痕形成本發(fā)明的藥物可以通過口服、吸入、直腸或經(jīng)皮施用，或者通過皮下、關(guān)節(jié)內(nèi)、自內(nèi)或靜脈內(nèi)注射施用。口服施用是優(yōu)選的。用式I化合物涂覆支架(stents)和其它將與體內(nèi)血液接觸的表面是可行的。本發(fā)明還涉及制備藥物的方法，其包括應(yīng)用藥學(xué)上適當(dāng)?shù)暮蜕砩峡赡褪艿妮d體以及任選的其它適當(dāng)?shù)幕钚晕镔|(zhì)、添加劑或輔助劑將至少一種式I化合物制成適當(dāng)?shù)氖┯眯问健＿m當(dāng)?shù)墓腆w或蓋侖氏制劑形式例如是粒劑、散劑、包衣片、片劑、(微)膠嚢、栓劑、糖漿劑、液汁劑(juices)、混懸劑、乳劑、滴劑或可注射溶液劑和含有延長釋放的活性物質(zhì)的制劑，在這些制劑中，應(yīng)用了常規(guī)的賦形劑，諸如載體、崩解劑、粘合劑、包衣材料、膨脹劑、助流劑或潤滑劑、矯味劑、增甜劑和增溶劑?？梢蕴峒暗慕?jīng)常使用的輔助劑是碳酸鎂、二氧化鈦、乳糖、甘露醇及其它糖類、滑石、乳糖、明膠、淀粉、纖維素及其衍化物、動植物油(諸如魚肝油、向日葵、花生或芝麻油)、聚乙二醇和溶劑(例如無菌水和單或多元醇類諸如甘油)。優(yōu)選地，藥物制劑以劑量單位制備和施用，其中每一單位含有作為活性成分的一定劑量的根據(jù)本發(fā)明的式I化合物。在固體劑量單位諸如片劑、膠囊、包衣片或栓劑的情況中，這一劑量可以是約1000mg,但優(yōu)選約50至300mg，并且在安瓿形式的注射溶液的情況中，其約為300mg，但優(yōu)選約10至100mg。對于治療體重約70kg的成年患者而言，取決于式I化合物的效力，推薦約2mg至1000mg活性物質(zhì)、優(yōu)選約50mg至500mg的日劑量。然而，在某些情況下，更高或更低的日劑量也是適當(dāng)?shù)?。日劑量可以通過以單個劑量單位或許多較小的劑量單位的形式單次施用以及通過在特定時間間隔分劑量多次施用來給藥。式I化合物可以作為單一療法以及與所有抗血栓形成藥(抗凝血劑和血小板聚集抑制劑)、血栓溶解劑(任何類型的纖溶酶原活化劑)、其它致纖溶活性物質(zhì)、降血壓藥、血糖調(diào)節(jié)劑、降脂劑和抗心律不齊藥聯(lián)合或一起施用。實施例通常通過質(zhì)鐠法(FAB，ESI-MS)和'H-NMR來確定終產(chǎn)物，在每種情況下，標(biāo)出了主峰或兩個主峰。溫度數(shù)據(jù)是攝氏度，yld.是產(chǎn)率。對所用縮寫形式進(jìn)行了解釋或其與習(xí)慣約定一致。如果沒有另外指出，在硅膠上進(jìn)行色譜分離，并應(yīng)用乙酸乙酯/庚烷混合物作為洗脫劑。如果沒有另外指明，在反向(RP)硅膠(HPLC)上的制備分離按照以下條件進(jìn)行柱MerckHibarRT250-25LiChrospher100RP-18e5|nm，默克(MerckKGaA)，德國，生命科學(xué)和分析(LifeScience&Analytics),64293Darmstadt;流動相A:H2O+0.1%TFA，相B:80。/o乙腈+0.1o/oTFA，流速25ml/分鐘，0至7分鐘100%A，7至22分鐘至100%B，22至30分鐘100%B，30至33分鐘至100%A,33至35分鐘100%A。溶劑蒸發(fā)通常在減壓下在35。C至45X:在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上進(jìn)行。如果沒有另外指明，LC/MS分析按照以下條件進(jìn)行方法A:柱YMCJ'shereH8033x2,1mm;WatersGmbH,Helfmann誦Park10，65760Eschborn;德國；填料4pm方法D:柱YMCJ'shereODSH8020x2,1mm;填料4拜溶劑ACN:H20+0.05%TFA(流速1ml/分鐘)梯度4:96(0分鐘)至95:5(2分鐘)至95:5(2.4分鐘)至96:4(2.45分鐘)電離ESI+應(yīng)用以下方法進(jìn)行制備HPLC:柱WatersAtlantisdC18OBD30x100mm5拜；WatersGmbH,Helfmann-Park10，65760Eschborn，德國溶劑ACN:H20+0.1%TFA(流速60ml/分鐘)梯度10:90(0分鐘)至卯:IO(10分鐘)ACN+0.05%TFA:H2O+0.05%TFA(流速1.3ml/分鐘)5:95(0分鐘)至95:5(2.5分鐘)至95:5(3.0分鐘)ESI+方法BYMCJ'shereH8033x2,1mm;填料4|iimACN+0.05%TFA:H20+0.05%TFA(流速1ml/min)5:95(0分鐘)至95:5(3.4分鐘)至95:5(4.4分鐘)ESI+方法CYMCJ'shereH8033x2，lmm;4拜ACN+0.08%TFA:H20+0.1%TFA(流速1.3ml/min)5:95(0分鐘)至95:5(2.5分鐘)至95:5(3分鐘)ESI+劑度離溶梯電:劑度離銀溶梯電.劑度離L溶梯電37所使用的縮寫ACN乙腈Boc丁氧基羰基DCM二氯甲烷(DHQ)2PHALl-(R)-((4S，5R)-5-乙基-1-氮雜二環(huán)[2.2.2J辛-2-基)-(6-曱氧基-會啉-4-基)甲氧基-4-[(R)-((4R，5S)-5-乙基-l-氮雜二環(huán)-2.2.2辛-2-基)-(6-甲氧基喹啉-4-基)甲氧基]酞嗪DIPEAN，N-二異丙基乙胺(Htinig堿)DMF二甲基甲酰胺DMSO二甲亞砜EDC>1'-(3-二甲基氨基丙基)-^乙基碳二亞胺HATU0-(7-氮雜苯并三唑-l-基)-N，N，N'，N'-四甲基脲陽離子六氟磷酸鹽HOAt1-羥基-7-氮雜苯并三唑K2[Os02(OH)4I二水合鋨酸鉀LC腿液相色鐠畫質(zhì)鐠MeOH甲醇醒MN-甲基嗎啉PyBop1-苯并三唑基氧基三吡咯烷子基錟六氟磷酸鹽PyBrop溴代三吡咯烷錟六氟磷酸鹽Rt保留時間TFA三氟乙酸TOTUO-((乙氧基羰基)氰基甲亞胺基)-N，N，N，，N'-四甲基脲陽離子四氟硼酸鹽RT室溫(2rC至24"C)實施例1N-[(lS，2R)-2-(l-氨基異喹啉-7-基氨基甲酰基)-2-羥基-l-苯基乙基j-4-叔丁基苯曱酰胺；三氟乙酸鹽方法步驟l:-4-叔丁基苯甲酰胺；三氟乙酸鹽將0.038ml(0,22mmol)DIPEA加入到40mg(0.073mmol)得自方法步驟2的化合物、4-叔丁基苯甲酸(12.9mg，0.073mmol)、HOAt(9.89mg，0.073mmol)和HATU(27.6mg，0.073mmol)的DMF(1.5ml)溶液中。隨后，將反應(yīng)混合物在RT攪拌42h。將反應(yīng)混合物過濾，并用制備高效液相色譜(HPLC)純化。將純化的產(chǎn)物流分凍干，得到白色固體。產(chǎn)率53%LCMS(方法A)482.23(R產(chǎn)1.43min，100%)JH匪R(500MHz，DMSO-d6)S(ppm):1.28(s，9H)，4.54(t，1H)，5.56(dd，1H)，6.31(d，1H)，7.18(d，1H),7.25(t，1H)，7.33(t,2H)，7.47(d，4H),7.58(d,1H)，7.78(d，2H)，7.91(d，1H)，8.01(dd，1H)，8.45(d，1H)，8.74(s，m)，8.91(s,2H)，10.36(s，1H)，12.卯(s，1H)實施例2:N-(lS，2R)-2-(l-氨基異喹啉-6-基氨基甲?；?-2-羥基-l-苯基乙基1-4-二乙基氨基苯甲酰胺；HC1鹽方法步驟l:-N-二m^tJ^叔丁酯使6-氨基異會啉-l-基-N-二絲氨基叔丁酯(1.5g，4.17mmol)按照類似于實施例1方法步驟1的制備方法反應(yīng)。得到0.82g標(biāo)題化合物；產(chǎn)率32%,為固體。LC/MS(方法D)(M+H)+6236-氣基異會啉-l-基-N-二^J^tJ^叔丁酯用WO2004/072101,108頁中所述的方法獲得。方法步驟2:(2R，3S)-3-氨基-N-(l-氨基異喹啉-6-基)-2-羥基-3-苯基丙酰胺；三氟乙酸鹽使來自方法步驟1的化合物(0.82g，1.32mmol)按照類似于實施例1方法步驟2的制備方法反應(yīng)。得到0.71g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率98%)，為固體。LC/MS(方法D)(M+H)+323方法步驟3:N-[(lS，2R)-2-(l-氨基異喹啉-6-基氨基甲?；?-2-羥基-l-苯基乙基1-4-二乙基氛基苯甲酰胺；鹽酸鹽將從方法步驟2得到的產(chǎn)物(0.6g，1.09mmol)、4-二乙基氨基苯甲酸(0.21g，1.09mmol)、HOAt(148mg，1.09mmol)和HATU(415mg，1.09mmol)溶解在10mlDMF中，并加入0.56mlDIPEA(3.27mmol)。隨后，將反應(yīng)混合物在RT攪拌18h。將反應(yīng)混合物過濾，并用制備HPLC純化。將純化的產(chǎn)物流分凍干，溶解在2mlMeOH中，隨后用5ml5MHCl處理，并再次凍干。得到278mg白色固體。產(chǎn)率45%LC/MS(方法B)497.24(R產(chǎn)1.15min，100%)NMR(500MHz,DMSO-d6)5(ppm):1.08(t,6H)，3.38(d，4H)，4.56(d，1H)，5.54(dd，1H)，6.65(s，2H)，7.14(d，1H)，7.24(t，1H)，7.32(t，2H)，7-45(d，2H)，7.59(t，1H)，7.71(s，2H),7.91(dd，1H)，8.15(s，1H)，8.29(d，1H)，8.49(d，1H)，8.90(s，2H)，10.64(s，1H)，12.卯(s，1H)實施例3:N-(lS，2R)-2-(2-氨基苯并噻唑-6-基氨基甲?；?-2-羥基-l-苯基乙基]-4-異丙基苯甲酰胺；三氟乙酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>方法步驟l:苯并虔唑-2，6-二胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>將2-氨基-6-硝基苯并噻唑(1.0g，5.12mmol)溶解在100mlMeOH中，并加入鈀炭(10%，545mg，0.51mmol)。將反應(yīng)混合物用氫氣在RT(3barH2)氫化2.5h。將混合物過濾，減壓除去溶劑，并將殘留物用硅膠色譜法(乙酸乙酯:正庚烷l:2)純化。得到0.81g(產(chǎn)率96%)純化的標(biāo)題化合物。LC/MS(方法D)(M+H)+166方法步驟2:-羧基M叔丁酯使從方法步驟1得到的化合物(71mg,0.43mmol)按照類似于實施例1方法步驟l的制備方法反應(yīng)。得到180mg標(biāo)題化合物；產(chǎn)率98%，固體。LC/MS(方法D)(M+H)+429方法步驟3:(2R，3S)-3-M-N-(2-^苯并噻唑-6-基)-2-羥基-3-苯基丙酰胺；三氟乙酸鹽使來自方法步驟2的化合物(180mg，0.42mmol)按照類似于實施例1方法步驟2的制備方法反應(yīng)。得到177mg標(biāo)題化合物；產(chǎn)率76%,固體。LC/MS(方法D)(M+H)+329方法步驟4:N-[(1S，2R)-2-(2-氨基苯并噻唑-6-基氨基甲酰基)-2-羥基-1-苯基-乙基I-4-異丙基苯甲酰胺；三氟乙酸鹽將從方法步驟3得到的產(chǎn)物(78mg，0.14mmol)、4-異丙基苯甲酸(23mg，0.14mmol)、HOAt(19mg，0.14mmol)和HATU(53mg，0,14mmol)溶解在2mlDMF中，并加入0.046mlNMM(0.42mmol)。隨后，將反應(yīng)混合物在RT攪拌18h。將反應(yīng)混合物過濾，并用制備HPLC純化。將純化的產(chǎn)物流分凍干。得到33mg白色固體。產(chǎn)率40%LC/MS(方法A)474.17(R產(chǎn)1.63min，100%)匪R(500MHz,DMSO-d6)5(ppm):1.20(d,6H)，2.94(h，1H)，4.44(d，1H)，5.49(dd，1H)，7,24(t，1H)，7.28-7.34(m，5H)，7.38(dd，1H)，7.44(d，2H)，7.77(d，2H)，8.05(d，1H)，8.15(s，1H)，8.43(d，1H)，9.95(s，1H)實施例4:N-[(lR，2R)-2-(l-氨基異喹啉-6-基氨基甲?；?-l-呋喃-2-基-2-羥基乙基-4-二乙基氮基苯甲酰胺；三氟乙酸鹽方法步驟1:(E)-3-呋喃-2-基丙烯酸異丙酉li旨將1.46ml亞石克酰氯(20mmol)加入到1.38g3-(2-呋喃基)丙烯酸(10mmol)的10ml氯仿和0.1mlDMF溶液中。將溶液升至70"C，并在該溫度保持lh,然后在減壓下除去溶劑，將殘留物溶解在6.6mlDCM和3,3ml吡啶中，隨后冷卻至0。C。加入0.96ml2-丙醇(12.5mmol)，將溫度升至RT，并將反應(yīng)混合物攪拌2.5h。將其用30ml1M鹽酸酸化，并用150ml乙酸乙酯萃取。將有機相用碳酸氫鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并在減壓下除去溶劑。得到l.72g(產(chǎn)率96%)標(biāo)題化合物。LC/MS(方法0)(1\!+11-異丙基)+139方法步驟2:(2R，3R)-3-乙?；鵐-3-呋喃-2-基-2-羥基丙酸異丙酯反應(yīng)如Sharpless等人.Angew.Int.Ed.1997，36，1483中所述那樣進(jìn)行。將14ml叔丁醇和117mg(DHQ)2PHAL(0.15mmol)加入到含有128mg氫氧化鋰一水合物(3.06mmol)和44.5mgK2[Os02(OH)4(0.12mmol)的7ml水溶液中，并將溶液在RT攪拌IOmin。加入14ml水后，將混合物冷卻至4°C,并加入0.54g(3mmol)根據(jù)方法步驟1的化合物和455mgN-溴乙酰胺(3.3mmo1)。將混合物在4"C攪拌3.5h。然后加入1.2g亞硫酸鈉，并將混合物在RT攪拌30min。加入水，然后將水相用乙酸乙酯萃取。將有機相用硫酸鈉干燥，過濾，減壓除去溶劑，并將殘留物用硅膠色譜法(乙酸乙酯:正庚烷2:3)純化。得到112mg(產(chǎn)率15%)純化的標(biāo)題化合物。LC/MS(方法D)(M+H)+256(2R，3R)-3-絲-3-呋喃-2-基-2-羥基丙酸；鹽酸鹽CIHOH將112mg從方法步驟2得到的化合物(0.44mmol)溶解在8ml鹽酸(10%)中，并在110。C加熱3h。將水加入到反應(yīng)混合物中，凍干后，得到91mg(產(chǎn)率100%)純的標(biāo)題化合物。LC/MS(方法D)(M+H-NH2)+155方法步驟4:(2R,3R)-3-(4-二乙基氨基苯甲?；鵐)-3-呋喃-2-基-2-羥基丙酸HO將89mg4-二乙基氨基苯甲酸(0.46mmol)和152mgTOTU(0.46mmol)溶解在2mlDMF中，并加入255julNMM(2.31mmol)。將反應(yīng)混合物在RT攪拌30min，然后力口入96mg來自方法步驟3的產(chǎn)物(0.46mmol)。隨后，將反應(yīng)混合物在RT攪拌18h。將混合物過濾，并用制備HPLC純化。將純化的產(chǎn)物流分凍干。得到142mg白色固體。產(chǎn)率89%LC/MS(方法D)(M+H)+347方法步驟5:(6-(2R，3R)-3-(4-二乙基氨基苯甲酰基氨基)-3-呋喃-2-基-2-羥基-丙?；鵐]異唾參1-基卜N-二MI^^叔丁酯將48.2mg在方法步驟4中得到的產(chǎn)物(0.14mmol)、50mg7-氨基-異奮啉-l-基)-N-二^J^tJ^叔丁酯((U4mmol)、19mgHOAt(0.14mmol)和64.8mgPyBrop(0.14mmol)溶解在1.5mlDMF中，歸加入61.3piNMM(0.56mmol)，然后將反應(yīng)混合物在RT攪拌42h。將混合物過濾，并用制備HPLC純化。將純化的產(chǎn)物流分凍干。然后將凍干的固體溶解，并用硅膠色譜法(DCM:MeOH30:l)純化。得到13mg(產(chǎn)率14%)純化的標(biāo)題化合物。LC/MS(方法D)(M+H)+688方法步驟6:N-[(lR，2R)-2-(l-氨基異喹啉-6-基氨基曱?；?-l-呋喃-2-基-2-羥基乙基l-4-二乙基氨基苯甲酰胺；三氟乙酸鹽將從方法步驟5得到的產(chǎn)物(13mg,18.9^tmol)溶解在3mlDCM中，并加入lmlTFA。然后將反應(yīng)混合物在RT攪拌lh。將反應(yīng)混合物過濾，并在減壓下除去溶劑。將殘留物溶解在MeOH和水中，凍干，得到llmg白色固體。產(chǎn)率97%。LC/MS(方法A)487.22(R尸1.00min，100%)]H匪R(500MHz，DMSO-d6)5(ppm):1.08(t，6H)，3.37(q，4H)，4.64(d，1H)，5.65(dd，1H)，6.32(d，1H)，6.40(d，1H)，6.63(d，2H)，7.15(d，1H)，7.59(m，2H)，7.67(d，2H)，7.91(dd，1H)，7.96(d，1H);8.31(d，1H)，8,45(d，1H)，8.81(s，2H)，10.56(s，1H)，12.73(s，1H)實施例5:TH(lS，2R)-2-(2-氨基苯并噻唑-6-基氨基甲酰基)-l-(2-氯苯基)-2-羥基-乙基卜4-異丙基苯甲酰胺；三氟乙酸鹽方法步驟l:(E)-ip-氯苯基)丙烯酸異丙酯使1.83g2-氯肉桂酸(10mmol)按照類似于實施例4方法步驟1的制備方法反應(yīng)。得到1.92g標(biāo)題化合物；產(chǎn)率86%。LC/MS(方法D)(M+H)+225方法步驟2:(2R，3S)-3-乙?；z-3-(2-氯苯基)-2-羥基丙酸異丙酯使1.9g從方法步驟1得到的化合物(8.46mmol)按照類似于實施例4方法步驟2的制備方法反應(yīng)。得到1.93g標(biāo)題化合物；產(chǎn)率76%。LC/MS(方法D)(M+H)+300方法步驟3:(2R，3S)-3-氨基-3-(2-氯苯基)-2-羥基丙酸；鹽酸鹽使1.93g從方法步驟2得到的化合物(6.44mmol)按照類似于實施例4方法步驟3的制備方法反應(yīng)。得到1.6g標(biāo)題化合物；產(chǎn)率99%。LC/MS(方法D)(M+H)+216方法步驟4:(2R，3S)-3-(2-氯苯基)-2-羥基-3-(4-異丙基苯甲?；鵷t)丙酸使525mg4-異丙基苯甲酸(3.2mmol)和525mg來自方法步驟3的產(chǎn)物(3.2mmol)按照類似于實施例4方法步驟4的制備方法反應(yīng)。得到630mg標(biāo)題化合物，為白色固體；產(chǎn)率54%。LC/MS(方法D)(M+H)+362方法步驟5:1\-[(18,211)隱2-(2國氨基苯并噻唑-6畫基氨基曱?；?-1-(2-氯苯基)-2-羥基-乙基卜4-異丙基苯甲酰胺；三氟乙酸鹽使77mg從方法步驟4得到的化合物(0.21mmol)與35mg從實施例3方法步驟1得到的化合物(0.21mmol)按照類似于實施例4方法步驟5的制備方法反應(yīng)。得到87mg標(biāo)題化合物；產(chǎn)率66%。LC/MS(方法A)508.13(R產(chǎn)1.40min，100%)^NMR(400MHz,DMSO-d6)S(ppm):1.19(d，6H)，2.92(h，1H)，4.41(d，1H)，5.89(dd，1H)，6.42(s，1H)，7.27-7.34(m，5H)，7.45(m，2H)，7.56(dd，1H)，7.76(d,2H)，8.07(s,1H)，8.10(d，1H)，8.39(d，1H)，9.85(s，1H)實施例6:N-[(lS,2R)-2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲?；?-1-(2-氟苯基)-2-羥基乙基]-4-異丙基苯甲酰胺；三氟乙酸鹽根據(jù)德國專利申請4238260制備溴化乙氧基羰基甲基三苯基鑄，并且根據(jù)際專利申請WO2002/042273制備2，5-二氨基苯并咪唑-1-曱酸叔丁酯。方法步驟l:E-3-(2-氟苯基)丙埽酸異丙酯將400mg氬化鈉(60%在油中，10mmol)加入到挽掉的4.4g溴化乙氧基羰基甲基三苯基鑄(IOmmol)的20mlDMF溶液中，將混合物在RT再挽掉10min。加入1.24g2-氟-苯甲醛(10mmol)，并將混合物在RT攪拌5小時。將反應(yīng)混合物溶解在100ml乙酸乙酯中，并用食鹽溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。用珪膠色鐠法(乙酸乙酯/庚烷l:l)純化。得到1.25g標(biāo)題化合物。產(chǎn)率60%。LC/MS(方法D)(M+H)+209.方法步驟2:(1S，2R)-3-乙?；z-3-(2-氟苯基)-2-羥基丙酸異丙酯使1.25g從方法步驟1得到的化合物(6mmol)按照類似于實施例4方法步驟2的制備方法反應(yīng)。得到1.18g標(biāo)題化合物；產(chǎn)率69%。LC/MS(方法D)(M+H)+284方法步驟3:(1S，2R)-3-M-3-(2-氟苯基)-2-羥基丙酸；鹽酸鹽使1.18g從方法步驟2得到的化合物(4.11mmol)按照類似于實施例4方法步驟3的制備方法反應(yīng)。得到lg標(biāo)題化合物；產(chǎn)率99%。LC/MS(方法D)(M+H)+200方法步驟4:(2R,3S)-3-(2-氟苯基)-2-羥基-3-(4-異丙基苯甲?；z)丙酸使342mg4-異丙基苯甲酸(2.1mmol)和416mg來自方法步驟3的產(chǎn)物(2.1mmol)按照類似于實施例4方法步驟4的方法反應(yīng)。得到365mg標(biāo)題化合物，為白色固體；產(chǎn)率50%。LC/MS(方法D)(M+H)+346方法步驟5:(2R，3S)-2-氨基-5-[3-(2-氟苯基)-2-羥基-3-(4-異丙基苯甲?；被?丙酰基氨基苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯將65mg2,5-二氨基苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯和92mg從方法步驟4得到的化合物(0.266mmol)溶解在2mlDMF中。1^，加入36mgHOAt(0.265mmol)、130mgPyBrop(0.28mmol)和200jiilDIPEA(1.17mmol)的lmlDMF溶液。在RT攪拌3h后，將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋。將有機相用食鹽溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。粗產(chǎn)物沒有進(jìn)一步純化，而直接用于下一方法步驟。LC/MS(方法0)(]\1+11)+576方法步驟6:N-(lS，2R)-2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲?；?-1-(2-氟苯基)-2-羥基乙基-4-異丙基苯甲酰胺；三氟乙酸鹽將來自方法步驟5的殘留物溶解在2mlDCM和2mlTFA的混合物中。在RT攪拌2h后，減壓除去溶劑，并將殘留物用制備HPLC純化。得到65mg標(biāo)題化合物，為白色固體；產(chǎn)率44%。LC/MS(方法A)475.20(R產(chǎn)1.38min，100%)NMR(400MHz,DMSO-d6)S(ppm):1.19(d，6H)，2.92(hept，IH)，4.40(sbr，IH)，5.79(dd，IH)，6.38(sbr，IH)，7.14-7.38(m，8H)，7.52(dt，IH)，7.77(d，2H)，7.88(s，IH)，8.40(s，IH)，8.43(d，IH)，10.00(s，1H)12.40(sbr，m)實施例7:N-[(lS，2R)-[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲?；?-2-羥基-l-苯基乙基j—4-叔丁基苯甲酰胺；三氟乙酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>方法步驟l:(is，:2R)-:2-氨基-6-(:5-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-苯基-丙?；被?苯并咪唑-l-曱酸叔丁酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>將1.5g(lS，2R)-3-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-3-苯基丙酸(5.3mmol)和1.32g2，5-二氨基苯并咪唑-1-甲酸叔丁酯(5.3mmol)溶解在30mlDMF中。加入798mgHOAt(5.86mmol)、1.75gPyBrop(5.86mmol)和2.8mlDIPEA(16mmol)的15mlDCM和15mlDMF溶液，并將混合物在RT攪拌5h。將有樹目用碳酸氫鈉水溶液和食鹽溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。硅膠色鐠法(乙酸乙酯/庚烷2:l)后，得到2g標(biāo)題化合物，為白色固體。產(chǎn)率74%。LC/MS(方法D)(M+H-tBu)+456方法步驟2:(lS，2R)-3-氨基-N-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基)-2-羥基-3-苯基-丙酰胺；三氟乙酸鹽將來自方法步驟1的產(chǎn)物溶解在10mlDCM和10mlTFA中，在RT攪拌2h，得到2.1g標(biāo)題化合物，為粉紅色固體；產(chǎn)率99%。LC/MS(方法D)(M+H)+312方法步驟3:N-[(lS，2R)-[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲?；?-2-羥基-l-苯基乙基-4-叔丁基苯甲酰胺；三氟乙酸鹽將45mg4-叔丁基苯甲酸(0.25mmo1)、91mgTOTU(0.28mmol)和150lidN-乙基嗎啉(1.5mmol)溶解在2mlDMF中，并將溶液在RT攪拌30min。加入來自方法步驟2的產(chǎn)物(0.25mmol)，并將混合物在RT攪拌2h。將混合物用乙酸乙酯稀釋。將有樹目用碳酸氫鈉水溶液和食鹽溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。將殘留物用HPLC純化。得到36mg標(biāo)題化合物，為白色固體。產(chǎn)率25%。LC/MS(方法A)472.31(R產(chǎn)1,39min，100%)^NMR(400MHz,DMSO-d6)S(ppm):1.29(s，9H)，4.47(sbr，1H)，5.50(dd，1H)，6.11(sbr，1H)，7.20-7.35(m，5H)，7.40-7.48(m，5H)，7.76(d，2H)，7.85(s，1H)，8.39(sbr，1H)，8.45(d，1H)，8.39(d，1H)，9.99(s，1H).實施例8:N-[(lS，2R)-2-(4-氨基甲基苯基氨基甲?；?-2-羥基-l-苯基乙基j苯甲酰胺；三氟乙酸鹽一手性的<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>方法步驟l:[一(pR，3S)-3-苯甲?；被?2-羥基-3-苯基丙酰基氨基)節(jié)基-氨基甲酸叔丁酯手性的0:.NHH〃、、.N~\>-\.ONHHOO"0類似于實施例1方法步驟1，將33mg(0.15mmol)(4-氮基千基)M甲酸4又丁酯和43mg(0.15mmol)(2R，3S)-3-苯甲?；鵡J^-2-羥基-3-苯基丙酸溶解在1mlDCM和1mlDMF中，并連續(xù)用78plDIPEA(0.45mmol)、22.5mgHOAt(0.165mmol)和76.9mg(0.165mmol)PyBrop處理。沒有進(jìn)一步后處理，將該批次過濾并用HPLC純化。將含有產(chǎn)物的流分凍干。方法步驟2:N-(lS，2R)-2-(4-氨基甲基苯基氨基甲?；?-2-羥基-l-苯基乙基j苯曱酰胺；三氟乙酸鹽、手性的<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>HO使來自方法步驟1的產(chǎn)物按照類似于實施例1方法步驟3的方法反應(yīng):然后將混合物濃縮，用水處理，并凍干。產(chǎn)率31.5mg(43%，經(jīng)2個階段)。LC/MS(方法A)M-NH2=373.40(R產(chǎn)1.09min，85%)NMR(500MHz,DMSO-d6)S(ppm):3.97(d，2H)，4.47(sbr，1H)，5.50(dd，1H)，6.11(dd，1H)，7.23(m，1H)，7.30-7.36(m，4H)，7.42-7.48(m，4H)，7.53(m，1H)，7.62(d，2H)，7.84(d，2H)，8.05(sbr,3H)，8.53(d,1H)，9,990，1H).實施例9:N-[(lS，2R)-2-(2，4-二氨基喹唑啉-6-基氨基甲酰基)-2-羥基-l-苯基乙基苯甲酰胺；三氟乙酸鹽類似于實施例1方法步驟1，將76mg(0.44mmol)會哇#>2,4，6-三胺和150mg(0.52mmol)(2R,3S)-3-苯甲?；鵡J^-2-羥基-3-苯基-丙酸溶解在3mlDMF中，并連續(xù)用153jtlDIPEA(0.86mmol)、78.9mgHOAt(0.57mmol)和251mg(0.53mmol)PyBrop處理。沒有進(jìn)一步后處理，將該批次過濾并用HPLC純化。將含有產(chǎn)物的相凍干。產(chǎn)率114mg(48%)。LC/MS(方法A)M+H=443.32(R產(chǎn)1.10min，100%)HNMR(500MHz,DMSO-d6)S(ppm):4.51(m，IH)，5.54(m，IH)，6.25(d，IH)，7.22-7.51(m，9H)，7.75-7.83(m，4H)，8.36(sbr，1H),8.53(d，IH)，8.72(sbr，IH)，8.93(sbr，IH)，10.15(sbr,IH)，12.30(sbr，1H).下面表l中的化合物用類似于上面實施例的方法制備。根據(jù)國際純粹和應(yīng)用化學(xué)聯(lián)合會(InternationalUnionforPureandAppliedChemistry,IUPAC)的規(guī)則表述化合物。沒有指明絕對立體化學(xué)，并在每種情況下化合物作為三氟乙酸鹽制得。表l:<table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table>表2:<table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table>權(quán)利要求1.式I化合物和/或式I化合物的所有立體異構(gòu)形式和/或這些形式的任意比例的混合物和/或式I化合物的生理上可耐受的鹽，其中R1是1)-(C6-C14)-芳基-Z，其中Z是堿性含氮基團(tuán)，并且其中芳基是未取代的或被T單、二或三取代的；2)-(C3-C12)-環(huán)烷基-Z，其中Z是堿性含氮基團(tuán)，并且其中環(huán)烷基是未取代的或被T單、二或三取代的；3)四至十五元Het-Z，其中Z是堿性含氮基團(tuán)，并且其中Het是未取代的或另外被T單、二或三取代的；R2是1)-(C0-C4)-亞烷基-(C6-C14)-芳基，其中芳基是未取代的或被T單、二或三取代的；2)-(C0-C4)-亞烷基-(C3-C8)-環(huán)烷基，其中環(huán)烷基是未取代的或被T單、二或三取代的；或3)-(C0-C4)-亞烷基-Het，其中Het是未取代的或被T單、二或三取代的；R3是1)-(C0-C4)-亞烷基-(C6-C14)-芳基，其中芳基是未取代的或被T單、二或三取代的；2)-O-(C1-C4)-亞烷基-(C6-C14)-芳基，其中芳基是未取代的或被T單、二或三取代的；3)-(C0-C4)-亞烷基-Het，其中Het是未取代的或被T單、二或三取代的；4)-O-(C1-C4)-亞烷基-Het，其中Het是未取代的或被T單、二或三取代的；5)-(C0-C4)-亞烷基-(C6-C14)-芳基-Q-(C6-C14)-芳基，其中兩個芳基在每種情況下彼此獨立地是未取代的或被T單、二或三取代的；6)-(C0-C4)-亞烷基-(C6-C14)-芳基-Q-(C3-C12)-環(huán)烷基，其中芳基和環(huán)烷基在每種情況下彼此獨立地是未取代的或被T單、二或三取代的；7)-(C0-C4)-亞烷基-(C6-C14)-芳基-Q-Het，其中芳基和Het在每種情況下彼此獨立地是未取代的或被T單、二或三取代的；8)-(C0-C4)-亞烷基-Het-Q-(C6-C14)-芳基，其中芳基和Het在每種情況下彼此獨立地是未取代的或被T單、二或三取代的；或9)-(C0-C4)-亞烷基-Het-Q-Het，其中兩個Het基團(tuán)在每種情況下彼此獨立地是未取代的或被T單、二或三取代的；10)-N(R5)-(C1-C4)-亞烷基-(C6-C14)-芳基，其中芳基是未取代的或被T單、二或三取代的；或11)-N(R5)-(C1-C4)-亞烷基-Het，其中Het是未取代的或被T單、二或三取代的；Q是共價鍵、-(C1-C4)-亞烷基、-NH-、-N((C1-C4)-烷基)-、-O-、-S-或-SO2-；T是1)鹵素；2)-(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的或被-(C1-C3)-氟代烷基、-N-C(O)-OH或-N-C(O)-(C1-C4)-烷基單、二或三取代的；3)-(C1-C3)-氟代烷基；4)-(C3-C8)-環(huán)烷基；5)-OH；6)-O-(C1-C4)-烷基；7)-O-(C1-C3)-氟代烷基；8)-NO2；9)-CN；10)-N(R10)(R11)，其中R10和R11彼此獨立地是氫原子、-(C3-C8)-環(huán)烷基、鹵素或-(C1-C6)-烷基；11)-C(O)-NH-R10；12)-NH-C(O)-R10；13)-NH-SO2-R10；14)-SO2-(C1-C4)-烷基；15)-SO2-NH-R10；16)-SO2-(C1-C3)-氟代烷基；17)-S-(C1-C4)-烷基；或18)-S-(C1-C3)-氟代烷基；R4和R5是相同的或不同的，且彼此獨立地是氫原子或-(C1-C4)-烷基；且R6是氫原子、-C(O)-R12、-C(O)-O-R12、-C(O)-NH-R12或-(C1-C4)-烷基，其中R12是-(C1-C6)-烷基、-(C3-C8)-環(huán)烷基、-(C6-C14)-芳基或Het。2.權(quán)利要求i所要求保護(hù)的式i化合物，其中Rl是1)-(CVd4)-芳基-Z，其中芳基選自苯基和萘基，并且其中芳基是未取代的或被T單、二或三取代的，且Z是氨基、脒基、氨基亞甲基、氨基吡啶基、吖丁啶基、胍基、哌啶基、吡啶基或吡咯烷基；或2)四至十五元Het-Z,其中Het選自吖t基、氮雜革基、吖丁啶基、苯并咪唑啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、硫茚基、苯并鑲吩基、苯并哺唑基、苯并噻喳基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異嚅唑基、苯并異噻唑基、呼唑基、4aH-^唑基、呼啉基、P-咔啉基、喹唑啉基、奎啉基、會溱基、4H-會喚基、喹喔啉基、查寧環(huán)基、苯并二氫吡喃基、色烯基、噌啉基、十氫奮啉基、二苯并呋喃基、硫芴基、二氫呋喃[2，3-b]-四氬呋喃基、二氫呋喃基、間二氧雜環(huán)戊烯基、二-惡烷基、二氧雜環(huán)戊烯基、2H，6H-l，5，2-二噻溱基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、二氬丐1味基、巧l溱基、吲咮基、3H-吲哚基、異苯并呋喃基、異查啉基、異苯并二氫吡喃基、異吲唑基、異二氫吲哚基、異吲哚基、異噻唑烷基、2-異瘞喳啉基、異噻唑基、異^惡唑基、異嚅唑炕基、2-異嚅唑啉基、嗎啉基、萘"^基、八氫異會啉基、哺二喳基、1,2，37惡二哇基、1，2，4-喝二喳基、1，2，5-嚅二唑基、1，3，4-哺二唑基、嚅唑烷基、嚅唑基、嚅唑烷基、氧代硫雜戊環(huán)基、菲咬基、菲基、菲咯啉基、吩溱基、吩鑲?cè)禄⒎圆敢莼?、吩噶溱基、酞喚基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、歧溱基、吡咬并嚅唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并蓉唑基、吡啶并噻吩基、吡啶基、嘧咬基、吡咯烷基、吡咯啉基?H-吡咯基、吡咯基、四氫呋喃基、四氫異會啉基、四氫奮啉基、四氫吡1^、6H-l，2，5-瘞二嗪基、1,2,3-瘙二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-嚷二唑基、噻蒽基、瘞溱基、噻唑基、噻吩基、瘞吩并咪唑基、噻吩并喁唑基、鑲吩并吡啶基、噻吩并吡咯基、噻吩并噻唑基、噻吩并噻吩基、硫嗎啉基、噻喃基、三溱基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基或P占噸基，并且其中Het是未取代的或被T單、二或三取代的，并且其中Z如上所定義；R2是1)-(Co-C4)-亞烷基-(CVC")-芳基，其中芳基如上面所定義，且是未取代的或被T單、二或三取代的；2)-(0<:4)-亞烷基-((:3-<:8)-環(huán)烷基，其中環(huán)烷基是未取代的或被T單、二或三取代的；或3)-(Co-C4)-亞烷基-Het，其中Het如上面所定義，且是未取代的或,皮T單、二或三取4義的；R3是l)-(Co-C4)-亞烷基-(CVd4)-芳基，其中芳基如上面所定義，且是未取代的或被T單、二或三取代的；2)-(0<:4)-亞烷基-11^其中Het如上面所定義，且是未取代的或被T單、二或三取代的；3)-("-<:4)-亞烷基-(<:6-<:14)-芳基-(>(<:6-<:14)-芳基，其中兩個芳基在每種情況下彼此獨立地如上面所定義，且在每種情況下彼此獨立地是未取代的或被T單、二或三取代的；4)-(0<:4)-亞烷基-((:6-<:14)-芳基-(>(05-(:12)-環(huán)烷基，其中芳基如上面所定義，且環(huán)烷基是未取代的或被T單、二或三取代的；5)-((:0-<:4)-亞烷基-(<:6-(:14)-芳基-(>1161其中芳基和Het如上面所定義，且在每種情況下彼此獨立地是未取代的或被T單、二或三取代的；6)-(C(rC4)-亞烷基-Het-Q-(C6-d4)-芳基，其中芳基和Het如上面所定義，且在每種情況下彼此獨立地是未取代的或被T單、二或三取代的；或7)-(<:0-(:4)-亞烷基-116^^116仁其中兩個Het基團(tuán)如上面所定義，且在每種情況下彼此獨立地是未取代的或被T單、二或三取代的；Q是共價鍵、-(C廣C4)-亞烷基、-NH-、-1\((0:1-00-烷基)-或-0-;T是l)鹵素；2)—(d-C6)-烷基，其中烷基是未取代的或被-(CrC3)-氟代烷基、-N畫C(O)-OH或國N畫C(0)-(C廣C4)-烷基單、二或三取代的；3)-((:1-<:3)-氟代烷基；4)-((:3-<:6)-環(huán)烷基；5)-OH;6)-0-(<:1-(:4)-烷基；7)-0-(C廣C3)-氟代烷基；8)-N02;9)-CN;10)-N(R10)(R11)，其中R10和Rll彼此獨立地是氫原子、-(<:3-<:6)-環(huán)烷基、鹵素或-(d-C6)-烷基；11)-C(O)-NH-RIO;12)-NH-C(O)-RIO;13)-NH-SO2-R10;14)-S02-(C廣C4)-烷基；15)-SO2-NH-R10;16)-802-(0<:3)-氟代烷基；17)-S-(C廣Cj)-烷基；或18)-8-((:1-<:3)-氟代烷基；R4和R5是相同的或不同的，且彼此獨立地是氫原子或-(CrC4)-烷基；且R6是氫原子、C(0)-R12、-C(0)-0-R12、-C(0)NH-R12或-(C廣C4)-烷基，其中Ri2是-((:廣<:6)-烷基、-((:3-<:6)-環(huán)烷基、-(<:6-<:14)-芳基或Het。3，權(quán)利要求1或2所要求保護(hù)的式I化合物，其中Rl是4-苯甲脒、氨基曱基苯基或Het-Z，其中Het選自苯并咪唑基、苯并瘞唑基和異會啉基，并且其中Z是氨基；R2是l)苯基，其中苯基是未取代的或被T單或二取代的；或2)Het-1，其中Het-l選自呋喃基、吡唑基或瘞吩基，且Het-l是未取代的或被T單或二取代的；R3是l)苯基，其中苯基是未取代的或被T單或二取代的；2)Het-2，其中HetJ選自苯并咪喳基、苯并呋喃基、苯并瘞吩基、會啉基、喹。屋啉基、呋喃基、吲咮基、異會啉基、異P惡唑基、嗎啉基、旅咬基、吡咬基、嘧咬基、他咯烷基、吡咯基、噻汾基、噢吩并吡咯基或瘞吩并嚷吩基，并且其中Het-2是未取代的或被T單或二取代的；3)-苯基-Q-苯基，其中兩個苯基基團(tuán)在每種情況下彼此獨立地是未取代的或被T單或二取代的；4)苯基-Q-(CrC6)-環(huán)烷基，其中苯基和環(huán)烷基在每種情況下彼此獨立地是未取代的或被T單或二取代的；5)苯基-Q-Het-2，其中Het-2如上面所定義，且苯基和Het-2在每種情況下彼此獨立地是未取代的或被T單或二取代的；6)Het-2-Q-苯基，其中Het-2如上面所定義，且苯基和Het-2在每種情況下彼此獨立地是未取代的或被T單或二取代的；或7)Het-2-Q-Het-2，其中兩個Het-2基團(tuán)如上面所定義，且在每種情況下彼此獨立地是未取代的或被T單或二取代的；Q是共價鍵、-CH2-、-N(CH3)-il-0-;T是l)F、Cl或Br;2)-((:1-<:4)-烷基，其中烷基是未取代的或被-CF3或-N-C(0)-CH3單或二取代的；3)CF3;4)-0-(<:1-<:4)-烷基；5)-OCF3;6)-N02;7)-N(RlO)(Rll)，其中R10和Rll彼此獨立地是氫原子或畫(d-C4)隱烷基；8)-S02-CH3;9)-S-CF3;或10)畫S畫(CVC2)匪垸基；R4、R5和R6在每種情況下是氫原子。4.權(quán)利要求l-3中的一項或多項所要求保護(hù)的式I化合物，其為下列化合物N-(lS，2R)-2-(l-氨基異喹啉-7-基氨基甲?；?-2-羥基-l-苯基乙基卜4-叔丁基苯曱酰胺、N-[(lS，2R)-2-(l-氨基異全啉-6-基M曱酰基)-2-羥基-l-苯基乙基-4-二乙基氨基苯甲酰胺、N-[(lS，2R)-2-(2-氨基苯并瘞唑-6-基M甲酰基)-2-羥基-l-苯基乙基I-4-異丙基苯曱酰胺、N-[(lR，2R)-2-(l-氨基異喹啉-6-基氨基曱?；?-l-呋喃-2-基-2-羥基乙基I-4-二乙基氨基苯甲酰胺、N-[(lS，2R)-2-(2-氨基苯并噻唑-6-基氨基甲?；?-l-(2-氯苯基)-2-羥基乙基]_4-異丙基苯甲酰胺、N-[(lS，2R)-2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基曱?；?-l-(2-氟苯基)-2-羥基乙基-4-異丙基苯甲酰胺、N-[(lS,2R)-[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲酰基)-2-羥基-l-苯基乙基卜4-叔丁基苯甲酰胺、N-[(lS，2R)-2-(4-氨基甲基苯基氨基甲?；?-2-羥基-l-苯基乙基I苯曱酰胺、N-[(lS，2R)-2-(2,4-二氨基喹唑啉-6-基氨基甲酰基)-2-羥基-l-苯基乙基]苯甲酰胺、4-氨基-N-[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲?；?-2-羥基-l-苯基乙基I苯甲酰胺、喹喔啉-2-甲酸[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基曱?；?-2-羥基-l-苯基乙基I酰胺、N-[2-(2-絲-3H-苯并咪唑-5-基絲甲?；?-2-羥基-l-苯基乙基卜4-甲氧基苯甲酰胺、噻吩-3-甲酸[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲?；?-2-羥基-l-苯基乙基]酰胺、l-甲基-lH-吡咯-2-甲酸[(1S，2R)-2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基曱酰基)-2-羥基-l-苯基乙基酰胺、壹啉-2-甲酸[2-(2-M-3H-苯并咪唑-5-基M甲酰基)-2-羥基-l-苯基乙基I酰胺、N-[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基曱?；?-2-羥基-l-苯基乙基-4-環(huán)己基苯甲酰胺、N-[2-(2-M-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲?；?-2-羥基-l-苯基乙基-4-異丙基苯甲酰胺、N-[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲?；?-2-羥基-l-苯基乙基-4-三氟甲氧基-苯甲酰胺、N-[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲?；?-2-羥基-l-苯基乙基]-4-二乙基氨基苯甲酰胺、N-[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲?；?-2-羥基-l-苯基乙基卜4-苯氧基苯甲酰胺、N-[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基曱?；?-2-羥基-l-苯基乙基-4-千基-苯曱酰胺、N-[2-(2-l^-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲?；?-2-羥基-l-苯基乙基]-4-異丙氧基苯甲酰胺、N-[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基曱?；?-2-羥基-l-苯基乙基]-4-甲基硫烷基苯甲酰胺、N-[2-(2-M-3H-苯并咪唑-5-基絲甲?；?-2-羥基-l-苯基乙基-4-乙^5克烷基苯曱酰胺、N-[2-(2-M-3H-苯并咪唑-5-基氨基曱?；?-2-羥基-l-苯基乙基I-4-[(4，6-二甲基嘧咬-2-基)甲基-氨基l苯甲酰胺、N-2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲酰基)-2-幾基-1-苯基乙基-4-吡啶-3-基苯甲酰胺、4-(2-乙?；被?3，3，3-三氟-丙基)-N-[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲酰基)-2-羥基-l-苯基乙基苯甲酰胺、l-甲基-lH-吲哚-2-甲酸[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲酰基)-2-羥基-l-苯基乙基酰胺、5-甲氧基-111-吲哚-2-甲酸[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲?；?-2-羥基-l-苯基乙基I酰胺、5-乙基-lH-吲哚-2-甲酸[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲?；?-2-羥基-l-苯基乙基酰胺、6-甲氧基-lH-吲咮-2-曱酸[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲?；?-2-羥基-l-苯基乙基酰胺、4-甲氧基喹啉-2-曱酸2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲?；?-2-羥基-l-苯基乙基]酰胺、3-乙氧基喹喔啉-2-甲酸[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基絲甲酰基)-2-羥基-l-苯基乙基I酰胺、萘-2-甲酸[2-(2-絲-311-苯并咪唑-5-基M曱?；?-2-羥基-l-苯基乙基酰胺、N-[2-(2-^J^3H-苯并咪唑-5-基氨基甲?；?-2-羥基-l-苯基乙基-4-吡咯-l-基苯甲酰胺、N-[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲?；?-2-羥基-l-苯基乙基]-4-三氟甲基硫烷基苯甲酰胺、聯(lián)苯-4-曱酸[2-(2-^J^-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲?；?-2-羥基-l-苯基乙基I酰胺、N-2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲?；?-2-羥基-1-苯基乙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰胺2-(2-M-3H-苯并咪唑-5-基氨基曱?；?-2-羥基-1-苯基乙基氨基甲酸芐酯、N-[2-(2-絲-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲?；?-2-羥基-l-苯基乙基-4-乙基苯甲酰胺、N-[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基絲甲酰基)-2-羥基-l-苯基乙基-4-乙猛苯甲酰胺、5-丁基吡啶-2-甲酸2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲?；?-2-羥基-l-苯基乙基酰胺、苯并問噻吩-2-甲酸[2-(2-#^-311-苯并咪唑-5-基#^甲酰基)-2-羥基-1-苯基乙基]酰胺、6-甲氧基萘-2-甲酸[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲?；?-2-羥基-l-苯基乙基酰胺、4-(2，2，2-三氟乙基)-4H-噻吩并[3，2-bl吡^5-甲酸[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基曱?；?-2-羥基-l-苯基乙基1酰胺、聯(lián)苯-3，4，-二甲酸4'-([2-(2-絲-3H-苯并咪唑-5-基絲甲?；?-2-羥基-l-苯基乙基]酰胺}3-甲基酰胺、N-[2-(l-絲異會啉-7-基絲甲?；?-2-羥基-l-苯基乙基-4-二乙基氨基苯甲酰胺、N-[2-(l-氨基異奮啉-7-基氨基甲?；?-2-羥基-l-苯基乙基卜4-異丙基苯甲酰胺、N-[2-(l-氨基異喹啉-7-基氨基甲?；?-2-羥基-l-苯基乙基I-6-吡咯烷-l-基煙酰胺、N-[2-(l-氨基異會啉-7-基氨基甲?；?-2-羥基-l-苯基乙基]-4-嗎啉-4-基苯甲酰胺、N-[2-(l-氨基異會啉-7-基氨基甲?；?-2-羥基-l-苯基乙基-4-吡咯-l-基苯曱酰胺、1-乙基-2，3-二甲基-111-吲咮-5-甲酸[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲?；?-2-羥基-1-苯基乙基l酰胺、N-[2-(2-絲-3H-苯并咪唑-5-基M甲酰基)-2-羥基-l-苯基乙基_4-嗎啉-4-基苯甲酰胺、N-2-(l-氨基異喹啉-7-基氨基曱?；?-2-羥基-l-苯基乙基-4-吡咯烷-l-基苯甲酰胺、N-[2-(l-氨基異奮啉-7-基氨基甲?；?-2-羥基-l-苯基乙基-6-嗎啉-4-基-煙酰胺、5，6-二甲|1^-111-吲咮-2-甲酸[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲酰基)-2-羥基-l-苯基乙基酰胺、N-[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲?；?-2-羥基-l-苯基乙基卜4-吡咯烷-l-基苯甲酰胺、N-2-(2-絲-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲?；?-2-羥基-1-苯基乙基卜4-異丁基苯甲酰胺、N-[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲酰基)-2-羥基-l-苯基乙基-4-丁基苯甲酰胺、N-[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲酰基)-2-羥基-l-苯基乙基-4-丙基苯甲酰胺、4H-噻吩并[3，2-b吡咯-5-甲酸[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲?；?-2-羥基-l-苯基乙基酰胺、N-[2-(4-甲脒基-苯基絲甲?；?-2-羥基-l-苯基乙基l-4-二乙基氨基苯甲酰胺、5-曱氧基-111-吲哚-2-甲酸2-(l-絲異奮啉-7-基絲甲?；?-2-羥基-1-苯基乙基酰胺、5-乙基噻吩-2-甲酸[2-(l-氨基異喹啉-7-基氨基甲酰基)-2-羥基-l-苯基乙基]酰胺、5-叔丁基-瘙吩-2-甲酸[2-(l-氨基異奮啉-7-基氨基甲酰基)-2-羥基-l-苯基乙基酰胺、N-[2-(l-氨基異會啉-6-基絲甲?；?-2-羥基-l-苯基乙基苯甲酰胺、6-溴苯并呋喃-2-甲酸[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲?；?-2-羥基-l-苯基乙基]酰胺、5-乙基-噻吩-2-甲酸[2-(2-氨基-311-苯并咪唑-5-基氨基甲?；?-2-羥基-l-苯基乙基酰胺、噻吩并[3，2-b噻吩-2-甲酸[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲?；?-2-羥基-l-苯基乙基酰胺、5-甲氧基苯并呋喃-2-曱酸[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲?；?-2-羥基-l-苯基乙基酰胺、苯并[1)]噻吩-3-甲酸[2-(2-M-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲?；?-2-羥基-l-苯基乙基酰胺、4-甲基逸吩-2-甲酸[2-(2-l^-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲?；?-2-羥基-l-苯基乙基酰胺、N-[2-(2-氨基-苯并瘞唑-6-基氨基甲酰基)-2-羥基-l-苯基乙基l-4-二乙基氨基-苯甲酰胺、1H-吲哚-2-曱酸[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基曱?；?-2-羥基-l-苯基乙基酰胺、N-[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲酰基)-2-羥基-l-苯基乙基-4-二甲基氨基苯甲酰胺、5-叔丁基噻吩-2-甲酸[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲?；?-2-羥基-l-苯基乙基I酰胺、N-[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲?；?-2-羥基-l-苯基乙基1-4-曱氧基-3-甲基苯甲酰胺、N-[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲?；?-2-羥基-l-苯基乙基-3-氟-4-甲基苯甲酰胺、5-異丙基噻吩-3-甲酸[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲?；?-2-羥基-l-苯基乙基]酰胺、5-乙基瘞吩-3-甲酸[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲?；?-2-羥基-l-苯基乙基I酰胺2，2'聯(lián)噻吩-5-甲酸[2-(2-絲-3H-苯并咪唑-5-基M甲?；?-2-羥基-l-苯基乙基j酰胺、5-甲氧基-lH-吲咮-2-甲酸[2-(l-絲異嗇啉-6-基氨基甲?；?-2-羥基-l-苯基乙基l酰胺、N-[2-(l-氨基異壹啉-6-基氨基甲?；?-2-羥基-l-苯基乙基-4-甲氧基苯甲酰胺、N-卩-(l-氨基異喹啉-6-基氨基甲?；?-2-羥基-l-苯基乙基l-4-異丙基苯甲酰胺、N-卩-(l-氨基異會啉-6-基氨基甲?；?-2-羥基-1-苯基乙基-4-二乙基氨基苯甲酰胺、N-[2-(l-氨基異喹啉-6-基氨基甲酰基)-2-羥基-l-苯基乙基4-乙氧基苯甲酰胺、N-[2-(l-氨基異喹啉-6-基氨基甲?；?-2-羥基-l-苯基乙基H-乙基苯甲酰胺、N-[2-(l-氨基異會啉-6-基氨基甲?；?-2-羥基-l-苯基乙基]4-叔丁基苯甲酰胺、N-2-(l-氨基異會啉-6-基氨基甲酰基)-2-羥基-1-苯基乙基H-二甲基氨基苯曱酰胺、N-[2-(l-氨基異喹啉-6-基氨基甲酰基)-2-羥基-l-苯基乙基l-4-二甲基氨基苯甲酰胺、5-乙基-瘞吩-2-甲酸2-(l-氨基異會啉-6-基M甲?；?-2-羥基-l-苯基乙基1酰胺、5-乙基噻吩-3-甲酸[2-(1-氨基異喹啉-6-基氨基甲酰基)-2-羥基-l-苯基乙基]酰胺、5-叔丁基-噻吩-2-甲酸[2-(l-氨基異會啉-6-基氨基甲?；?-2-羥基-l-苯基乙基酰胺、N-[2-(l-氨基異喹啉-6-基氨基甲?；?-2-羥基-l-苯基乙基]-3-乙基苯曱酰胺、N-[2-(l-氨基異會啉-6-基氨基甲?；?-2-羥基-l-苯基乙基-3-乙氧基苯甲酰胺、N-[2-(2-氨基-1H-苯并咪唑-5-基氨基甲?；?-2-羥基-l-(3-三氟甲基苯基)乙基-4-異丙基苯甲酰胺、N-[2-(2-^J^-lH-苯并咪唑-5-基氨基甲酰基)-2-羥基-1-(2-甲氧基苯基)乙基]-4-異丙基苯甲酰胺、N-[2-(2-氨基-lH-苯并咪唑-5-基氨基甲?；?-2-羥基-l-(3-三氟甲基苯基)乙基-4-二乙基氨基苯曱酰胺、N-[2-(2-^-1H-苯并咪唑-5-基氨基甲?；?-2-羥基-1-(2-甲氧基苯基)乙基-4-二乙基氨基苯甲酰胺、N-[2-(2-絲-lH-苯并咪唑-5-基絲甲?；?-2-羥基-1-(4-甲氧基苯基)乙基l-4-二乙基氨基苯曱酰胺、N-[2-(l-氨基異喹啉-6-基氨基甲?；?-1-(3-乙氧基-苯基)-2-羥基乙基卜4-二乙基氨基苯甲酰胺、N-[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲?；?-2-羥基-l-(4-異丙基苯基)乙基-4-二乙基氨基苯甲酰胺、N-[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲酰基)-1-(3-乙氧基苯基)-2-羥基乙基-4-異丙基苯甲酰胺、N-[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲?；?-1-(3-乙氧基苯基)-2-羥基乙基l-4-二乙基絲苯甲酰胺、N-[2-(l-絲異會啉-6-基氨基甲?；?-2-羥基-1-間甲苯基乙基]-4-二乙基氨基苯甲酰胺、N-[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲酰基)-2-羥基-l-(4-異丙基苯基)乙基-4-異丙基苯甲酰胺、N-[2-(2-氨基苯并噻唑-6-基氨基甲酰基)-2-羥基-1-(4-三氟甲基苯基)乙基-4-異丙基苯甲酰胺、N-[2-(2-氨基苯并噻唑-6-基氨基甲?；?-2-羥基-l-間甲苯基乙基-4-二乙基M-苯甲酰胺、N-[2-(2-氨基苯并^唑-6-基氨基甲酰基)-2-羥基-1-間甲苯基-乙基-4-異丙基苯甲酰胺、N-[2-(2-氨基苯并噻唑-6-基氨基甲?；?-2-羥基-l-(4-異丙基苯基)乙基-4-二乙基氨基苯曱酰胺、N-[2-(2-氨基苯并噻唑-6-基氨基甲?；?-1-(3-乙lt^苯基)-2-羥基乙基卜4-二乙基氨基苯甲酰胺、豚[2-(2-氨基苯并噻唑-6-基氨基甲?；?-2-羥基-l-(4-三氟甲基苯基)乙基-4-二乙基氨基苯甲酰胺、N-[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲?；?-l-(2-氯苯基)-2-羥基乙基-4-二乙基氨基苯甲酰胺、N-2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲?；?-2-羥基-1-(4-三氟甲基苯基)乙基l-4-異丙基苯甲酰胺、N-[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲?；?-2-羥基-l-(4-三氟曱基苯基)-乙基-4-二乙基氨基苯曱酰胺、N-[2-(2-氨基苯并噻唑-6-基氨基甲?；?-1-(3-乙氧基苯基)-2-羥基乙基l-4-異丙基苯甲酰胺、N-[2-(2-氨基苯并噻唑-6-基氨基甲酰基)-l-(2-氯苯基)-2-羥基乙基]-4-二乙基M苯曱酰胺、N-[2-(l-tJ^異會水6-基JL^甲?；?-l-(3-溴-苯基)-2-羥基乙基-4-二乙基狄苯甲酰胺、N-[2-(l-絲異會啉-6-基^J^甲?；?-l-(3-溴苯基)-2-羥基乙基卜4-乙基苯甲酰胺、N-[2-(l-M異喹啉-6-基氨基曱?；?-2-羥基-l-(4-異丙基苯基)乙基卜4-異丙基苯甲酰胺、N-[2-(l-M異會啉-6-基M甲?；?-l-(2-氯-苯基)-2-羥基乙基I-4-異丙基苯甲酰胺、N-[2-(2-IL^-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲酰基)-2-羥基-l-間甲苯基乙基I-4-異丙基苯甲酰胺、N-[2-(2-M-3H-苯并咪唑-5-基氨基曱?；?-2-羥基-l-間甲苯基乙基-4-二乙基氨基苯甲酰胺、N-[2-(l-氨基異會啉-6-基氨基甲酰基)-l-(4-溴苯基)-2-羥基乙基-4-二乙基氨基苯甲酰胺、N-[2-(l-M異喹啉-6-基氨基甲?；?-l-(4-溴苯基)-2-羥基乙基卜4-異丙基苯甲酰胺、N-[2-(l-氨基異喹啉-6-基氨基甲?；?-l-(3-溴苯基)-2-羥基乙基]-4-異丙基苯甲酰胺、N-[2-(l-氨基異喹啉-6-基氨基甲?；?-2-羥基-l-間甲苯基乙基]-4-異丙基苯甲酰胺、N-[2-(l-氨基異喹啉-6-基氨基甲?；?-l-(3-乙氧基苯基)-2-羥基乙基]-4-異丙基苯甲酰胺、N-[2-(l-氨基異喹啉-6-基氨基甲?；?-2-羥基-l-(4-異丙基苯基)乙基-4-二乙基絲苯甲酰胺、N-[2-(l-氨基異奮啉-6-基氨基甲?；?-l-(2-氯苯基)-2-羥基乙基-4-二乙基氨基苯甲酰胺、N-[2-(l-氨基異喹啉-6-基氨基曱?；?-2-羥基-l-(4-三氟曱基苯基)-乙基-4-二乙基氨基苯甲酰胺、N-[2-(l-氨基異喹啉-6-基氨基甲?；?-2-羥基-1-(4-三氟甲基苯基)乙基I-4-異丙基苯甲酰胺、N-[2-(l-氨基異會啉-6-基氨基甲?；?-l-(4-溴苯基)-2-羥基乙基-4-乙基苯甲酰胺、N-[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲?；?-l-(3，5-二曱氧基苯基)-2-羥基乙基-4-異丙基苯甲酰胺、N-[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲酰基)-l-(3，5-二甲氧基苯基)-2-羥基乙基-4-二乙基g苯甲酰胺、N-[2-(l-IL^異會啉-6-基^J^甲?；?-2-羥基-l-苯基乙基-4-丙基苯甲酰胺、N-[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲?；?-l-(2-氯苯基)-2-羥基乙基-4-異丙基苯甲酰胺、N-[2-(l-氨基異會啉-6-基氨基曱?；?-2-羥基-l-苯基乙基l-4-環(huán)丙基苯甲酰胺、N-[2-(l-氨基異喹啉-6-基氨基甲?；?-l-(2-氯-苯基)-2-羥基乙基-4-乙基苯甲酰胺、N-[2-(2-氨基苯并噻唑-6-基氨基甲酰基)-l-呋喃-2-基-2-羥基乙基-4-二乙基氨基苯曱酰胺、N-[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲酰基)-1-(2-氟苯基)-2-羥基乙基]-4-二乙基氨基苯甲酰胺、N-[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲酰基)-l-(3，5-二氟苯基)-2-羥基乙基-4-異丙基苯曱酰胺、N-[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲?；?-l-(3，5-二氟苯基)-2-羥基乙基]-4-二乙基氨基苯曱酰胺、N-[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲酰基)-1-(5-氟-2-甲磺?；交?-2-羥基乙基卜4-二乙基氨基苯甲酰胺、N-[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲酰基)-1-(5-氟-2-甲磺酰基苯基)-2-羥基乙基卜4-二乙基氨基苯甲酰胺、N-[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲?；?-l-(3-氯苯基)-2-羥基乙基]-4-二乙基絲苯甲酰胺、N-[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基絲甲?；?-l-(3-氯苯基)-2-羥基乙基-4-二乙基氨基苯甲酰胺、N-[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基曱?；?-2-羥基-l-(2-三氟甲氧基苯基)乙基]-4-異丙基苯甲酰胺、N-[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基曱酰基)-2-羥基-l-(2-三氟甲氧基苯基)乙基-4-二乙基氨基苯甲酰胺、N-[2-(2-氨基-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲酰基)-2-羥基-l-鄰甲苯基乙基卜4-二乙基絲苯曱酰胺、N-[2-(2-絲-3H-苯并咪唑-5-基氨基甲?；?-2-羥基-l-噻吩-2-基乙基l-4-二乙基氨基苯甲酰胺、[(1S，2R)-2-(2-絲-3H-苯并咪唑-5-基氨基曱?；?-2-羥基-l-苯基乙基M甲酸9H-芴-9-基曱基酯或[2-(2-狄-3H-苯并咪唑-5-基絲甲酰基)_2-羥基-1-苯基乙基1#^甲酸2-氯節(jié)酯。5,制備權(quán)利要求1至4中的一項或多項所要求保護(hù)的式I化合物的方法，該方法包括a)使式II化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中X是M保護(hù)基團(tuán)，且基團(tuán)R2和R6如式I中所定義與化合物NH(R1)(R4)反應(yīng)，得到式III化合物，其中X是氨基保護(hù)基團(tuán)，且基團(tuán)Rl、R2、R4和R6如式I中所定義,并通過除去保護(hù)基團(tuán)將式III化合物轉(zhuǎn)化為式IV化合物，其中基團(tuán)R1、R2、R4和R6如式I中所定義，并且使其與式V化合物反應(yīng)，丄(V)得到式I化合物，或者b)分離游離形式的根據(jù)方法a)制備的式I化合物或使其從生理上不可耐受的鹽中釋放，或在酸性或堿性基團(tuán)存在的情況下，將其轉(zhuǎn)化為生理上可耐受的鹽；或c)將根據(jù)方法a)制備的式I化合物或式I的適當(dāng)前體分離為純的對映體或非對映體，其中所述式I化合物或式I的適當(dāng)前體根據(jù)其化學(xué)結(jié)構(gòu)而以對映體或非對映體形式存在，所述分離通過以下方法完成與對映體純的酸或堿形成鹽；在手性固定相上的色鐠法；或用手性對映體純的化合物諸如氨基酸乎汴生化，分離如此得到的非對映體，并除去手性輔助基團(tuán)。6.藥物，該藥物包含有效量的至少一種權(quán)利要求1至4中的一項或多項所要求保護(hù)的式I化合物以及藥學(xué)上適當(dāng)?shù)那疑砩峡赡褪艿妮d體、添加劑和/或其它活性物質(zhì)和輔助劑。7.權(quán)利要求1至4中的一項或多項所要求保護(hù)的式I化合物在制備用于預(yù)防、二級預(yù)防和治療所有那些伴有血栓形成、栓塞、凝固性過高或纖維化改變的疾病的藥物中的用途。8.權(quán)利要求7所要求保護(hù)的用途，其中所述疾病是心肌梗塞、心絞痛和其它形式的急性冠狀動脈綜合征、中風(fēng)、周圍血管疾病、深靜脈血栓形成、肺栓塞、由心臟心律不齊所引起的栓塞性或血栓性事件、心血管事件諸如在血管再形成和血管成形術(shù)以及類似的事件諸如支架植入和分流手術(shù)之后的再狹窄，或外科介入諸如膝和髖關(guān)節(jié)手術(shù)后的血栓形成的風(fēng)險的降低，或彌散性血管內(nèi)凝血、敗血癥和其它伴有炎癥的血管內(nèi)事件、動脈粥樣硬化、糖尿病和代謝綜合征及它們的后遺癥、腫瘤生長和腫瘤轉(zhuǎn)移、炎癥性和變性性關(guān)節(jié)病諸如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)病、止血系統(tǒng)的疾病諸如纖維蛋白沉積、肺的纖維化改變諸如慢性阻塞性肺疾病、成人呼吸窘迫綜合征、或眼睛手術(shù)后的眼睛中的纖維蛋白沉積、或瘢痕形成的預(yù)防和/或治療。全文摘要本發(fā)明涉及具有抗血栓活性的式(I)化合物，其尤其抑制凝血因子IXa，并涉及其制備方法和其作為藥物的用途。文檔編號C07D207/34GK101516834SQ200780034182公開日2009年8月26日申請日期2007年8月31日優(yōu)先權(quán)日2006年9月13日發(fā)明者H·施泰因哈根,H·施羅伊德,J·格利策,M·弗爾曼申請人:塞諾菲-安萬特股份有限公司