專利名稱：：3，4-二氫苯并[1，2，3]噻二嗪-1，1-二氧化物衍生物、其制備方法、包含所述衍生物的藥劑...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及通式(I)的新的3，4-二氫苯并[1，2,3]噻二嗪-1，l-二氧化物4汁生物，包含該衍生物的藥劑，制備通式(I)的化合物的方法及其在藥物中的用途。通式(I)的化合物用于預(yù)防或治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。更具體地說，本發(fā)明的主題為通式(I)的3,4-二氫苯并[1，2,3]噻二"秦-1，l-二氧化物衍生物和通式(I)化合物的立體異構(gòu)體及其混合物，其中R1，W和R3彼此獨立地表示氫、具有l(wèi)-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基；R4,R5，r和R7獨立地表示氫，卣素，具有l(wèi)-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、包含具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基的烷氧基。本發(fā)明的
背景技術(shù)：
：1968年首次披露了通式(I)的3，4-二氫苯并[1，2，3]噻二嗪-1，1-二氧化物衍生物化合物的類似物(J.B.Wright,J.Het.Chem1968，5，453-459)。在美國專利US3，407，197中描述了在4位上含苯基的類似物，它們表現(xiàn)出消毒劑、除草劑和殺蟲劑作用。通過在有鉑UV)氧化物催化劑存在下的乙酸溶劑中氫化4-苯基苯并[1，2，3]噻二嗪-l，1-二氧化物或4-苯基-6-氯苯并[1，2，3]瘞二溱-1，1-二氧化物制備這些化合物(反應(yīng)方案1)。并[1，2，3]噻二噪-1,1-二氧化物衍生物(E.Schrader,J.Prakt.Chem.1918，96，180-185;P.Schmidt,K.Eichenberger，M.WilhelmHelv.Chim.Acta1962，45，996-999)。例如，可以通過使2-氰基-苯磺酰氯與肼反應(yīng)制備所述的原料化合物，得到3-肼基-苯并[1，2，3]噻二溱-1，1-二氧化物衍生物(反應(yīng)方案2)?？梢酝ㄟ^兩種方法由從鄰-曱酰基-苯磺酸鈉開始制備用作合成通式(I)化合物的原料化合物的苯并[1，2，3]噻二溱-1，1-二氧化物結(jié)構(gòu)單元(J.F.King,A.Hawson，D.M.Deaken，J.Komery，J.C.S.Chem.Comm.1969,33-34;J.F.King,A.H.Huston,J.Komery,D.M.Deaken,D.R.K.Harding,Can.J.Chem1971，49，936—942)。這兩種反應(yīng)途徑如反應(yīng)方案3中所示。第一種方法包括使鄰-曱?；?苯磺酸鈉與亞硫酰氯反應(yīng)并且使由此得到的鄰-甲?；?苯磺酰氯與肼反應(yīng)，導致形成苯并U，2，3]噻二噪-1，1-二氧化物。按照第二種方法，使鄰-曱?；?苯磺酸鈉與肼反應(yīng)并且使由此得到的酰肼在有五氯化磷或三氯氧磷和肼存在下進行閉環(huán)而得到苯并[1,2,3]噻二嗪-l，l-二氧化物。根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)的狀態(tài)以鄰-氨基-二苯曱酮作為原料制備4-苯基-苯并[1，2，3]噻二嗪-1，1-二氧化物衍生物。將鄰-氨基-二苯甲酮轉(zhuǎn)化成重氮鹽，隨后通過使該重氮鹽與二氧化硫在有銅(I)-鹽存在下反應(yīng)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的磺基氯。隨后使用上述兩種方法之一將磺基氯轉(zhuǎn)化成4-苯基-苯并[1，2，3]噻二噪-1，1-二氧化物(J.B.Wright,J.Net.Chem1968，5，453-459)。合成途徑如反應(yīng)方案4中所示。由于經(jīng)濟-工藝的研發(fā)和相應(yīng)的社會變遷明顯增加，所以文明人經(jīng)歷了許多壓力來源。在這類情況下，屬于焦慮癥類的病癥或疾病可能因忍耐的應(yīng)激而發(fā)生。焦慮是可能因用藥情況、精神病、創(chuàng)傷、外科疾病、病癥或狀態(tài)等導致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)來源的特征癥狀。最常用于治療各種焦慮癥的藥物是所謂的苯二氮雜萆類的藥物，即地西泮、利眠寧(chlorodiazepoxide)、阿普峻侖。盡管存在幾種可利用于治療焦慮癥和作為這類病癥結(jié)果發(fā)生的狀態(tài)的藥物活性組分，但是所述的活性組分表現(xiàn)出幾種對生活方式和生活質(zhì)量具有不利作用的不需要的副作用。此外，根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)的描述已知的事實在于可以通過聯(lián)合療法最有效地治療幾種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。因此，對研發(fā)適用于抗焦慮藥劑的新的藥物活性組分存在持續(xù)的需求。發(fā)明概述我們的研究目標在于研發(fā)適合于治療或預(yù)防焦慮癥和預(yù)防或治療伴隨不同焦慮癥形式的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病癥狀的新的藥物活性組分，所述的焦慮癥即一般焦慮癥、驚恐障礙、廣場恐怖癥、社交恐怖癥、其它類型的恐怖癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙。通過本發(fā)明解決了上述目的。本發(fā)明的基礎(chǔ)在于如下令人意外的認識式(I)的3，4-二氫苯并[1，2，3]噻二溱-l，l-二氧化物衍生物，其中..R1，f和R3獨立地表示氫或具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基；R4，R5，116和117獨立地表示氫，卣素，具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或包含具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基的烷氧基；該化合物表現(xiàn)出顯著的抗焦慮作用，并且因這種活性通式(I)的化合物為如下的合適形式治療或預(yù)防屬于焦慮癥類中的疾病、病癥或狀態(tài)，例如一般焦慮癥，驚恐障礙，廣場恐怖癥，社交恐怖癥，其它類型的恐怖癥，創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙；和治療或預(yù)防所有中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥和疾病，這些疾病自身表現(xiàn)出或伴隨焦慮癥，例如注意力缺陷多動癥，應(yīng)激誘導的適應(yīng)障礙，創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙，神經(jīng)性厭食，神經(jīng)性貪食，10失眠癥，深眠狀態(tài)，強迫癥，包括強迫性障礙，性功能紊亂；有關(guān)藥物戒斷或使用表現(xiàn)出的癥狀包括酒精、咖啡因、濫用藥物、安眠藥、鎮(zhèn)靜藥或興奮劑。式(I)的化合物為新的。通式(I)的化合物的抗焦慮作用尤其令人意外，因為它與從現(xiàn)有技術(shù)中得知的3，4-二氫苯并[1，2，3]噻二溱-1，1-二氧化物衍生物的利尿藥、消毒劑、殺蟲劑或除草劑作用完全不相關(guān)。盡管在現(xiàn)有技術(shù)中披露了某些苯并[1，2，3]噻二溱-1，1-二氧化物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用，但是現(xiàn)有技術(shù)未披露活性的范圍和所述作用的強度。發(fā)明詳述本發(fā)明的第一個方面提供了通式(I)的3，4-二氫苯并[1，2，3]噻二溱-1，1-二氧化物衍生物和通式(I)化合物的立體異構(gòu)體及其混合物，其中R1，112和113彼此獨立地表示氫或具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基；R4,R5，R6和R'各自表示氫、卣素、具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或包含具有l(wèi)-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基的烷氧基。在本說明書中，表述"卣素"意旨氟、溴、碘或氯。表述"含1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基"意旨包含1-4個碳原子的飽和烴基，例如曱基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、仲-丁基或異丁基。表述"含1-4個碳原子的烷氧基"意旨烷氧基，其中烷基為上述定義的具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基。本發(fā)明的另一個方面提供了制備通式(I)的3，4-二氫苯并[1，2，3]瘞二溱-1，1-二氧化物衍生物的方法。適合于制備通式(I)的第一種方法的變化形式包括還原通式(II)的苯并[1，2，3]噻二溱-1，l-二氧化物按照第二種方法的變化形式，將通式(II)的化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)通式(I)的3，4-二氫苯并[1，2，3]噻二嗪-1，1-二氧化物衍生物且此后將如此獲得的通式(I)的化合物轉(zhuǎn)化成不同的通式(I)的化合物。為制備通式(I)的3，4-二氫苯并[1，2，3]噻二"秦-l，1-二氧化物衍生物的第三種方法的變化形式包括還原通式(III)的化合物可以通過使用與已經(jīng)從現(xiàn)有4支術(shù)中得知的(Houben-Weyl:ReduktionI，4/1c,p.240，271;J.B.Wright,J.Het.Chem.1968，5，453-459)類似的方法還原通式(II)的合適的化合物制備通式(I)的那些3，4-二氫苯并[1，2，3]噢二溱-1,1-二氧化物衍生物，在通式(I)中，W表示氬或具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，112表示氬，且R3,R4,R5,W和R7的含義如上述所定義，在通式(II)中，R1表示氫或直鏈或支鏈烷基，且R3，R4,R5,W和R7的含義如上所述?？梢酝ㄟ^非均相催化，使用貴金屬催化劑，優(yōu)選鉑(IV)氧化物，使用加壓容器并且在氳氣壓力下在有機溶劑，優(yōu)選乙酸中進行還原。還可以通過使用與從現(xiàn)有技術(shù)中得知的(Houben-Weyl:Amine,XI/1，p.98;J.B.Wright,J.Het.Chem.1968，5，453-459)類似的方式使通式(I)的化合物烷基化制備通式(I)的3，4-二氫苯并U，2，3]噻二嗪-l,l-二氧化物衍生物，在通式(I)中，W表示直鏈或支鏈烷基，R2表示氫，且R3,R4，R5，R6，R7的含義如上述所定義，在被烷基化的通式(I)中，R'和112彼此獨立地表示氫且R3，R4,R5，R6,R7的含義如上所述。優(yōu)選使用烷基卣，應(yīng)用有機溶劑在有酸-結(jié)合劑存在下進行烷基化。如果不使用酸結(jié)合劑，那么可以使用無機或有機堿，優(yōu)選叔丁酸鉀、氫化鈉或三乙胺。合適的有機溶劑優(yōu)選為極性非質(zhì)子溶劑，例如N，N-二甲基曱酰胺或四氫p夫喃?？梢酝ㄟ^還原烷基化制備通式(I)的3，4-二氬苯并[1，2，3]瘞二溱-l，1-二氧化物衍生物，其中R'表示氫或具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，112表示具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，且R3，R4，R5，R6,R'的含義如上述所定義。該還原烷基化反應(yīng)包括使通式(I)的化合物，其中f表示氬或具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R2為氳，且R3,R4，R5，R6，R'的含義如上述所定義，與合適的醛或酮(Houben—Weyl:Reduktion/，4/lc，p.411)反應(yīng)，其中該反應(yīng)使用催化劑，優(yōu)選鈀-活性炭或鉑(IV)氧化物在有乙酸存在下的有機溶劑，優(yōu)選四氫呋喃中進行，并且在加壓容器中和氬氣壓力下進行反應(yīng)?？梢酝ㄟ^所謂的"單罐，，合成法制備通式(I)的3，4-二氬苯并[1，2，3]噻二溱-1，1-二氧化物衍生物，其中W為氫或具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，112表示具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，且R3,R4,R5，R6，R7的含義如上述所定義。在這類合成中，將通式(II)的化合物用作原料，其中f表示氫或具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，且R3,R4，R5，R6，R'的含義如上述所定義。在第一步反應(yīng)中，使雙鍵飽和(還原)，且隨后使用脂族醛或酮使由此獲得的產(chǎn)物進行還原烷基化(Houben-Weyl:ReduktionI，4/1c，p.411)。優(yōu)選使用鈀-活性炭或鉑(IV)氧化物催化劑在有乙酸存在下的有機溶劑中在氫氣壓力下進行還原烷基化。優(yōu)選該反應(yīng)在四氳吹喃溶劑中進行。物，在通式(I)中，f和^各自表示氫，112表示具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，且R4，R5，R6，R'的含義如上所述，在通式(III)中，13f表示具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，且R3表示氫，且R4,R5，R6，R'的含義如上述所定義，該方法通過在氫氣壓力下和有鉑(IV)氧化物催化劑存在下催化還原或通過使用硼氫化鈉還原通式(III)的所述化合物來進行(Houben-Weyl:ReduktionII，4/1d，p.347)?？梢允褂脧默F(xiàn)有技術(shù)中得知的方法(A.N.Kost，K.V.Grabliauskas，J.Prakt.Chem.1970，312，542),通過烷基化由通式(n)的那些化合物制備通式(ni)的化合物，在通式(ni)中，r2，R3，R4，R5，R6，R7的含義如上述所定義，在通式(II)中，R'和R3各自表示氫，且R4，R5，R6,R'的含義如上所述。烷基化反應(yīng)優(yōu)選通過使用烷基囟，在有堿存在下，優(yōu)選在有氬化鈉存在下的有機溶劑，優(yōu)選四氫呋喃中進行?？梢允褂脧默F(xiàn)有技術(shù)中得知的類似方法(Houben-Weyl:Amine,XI/1，p.98),通過烷基化由通式(I)的那些化合物制備那些通式(I)的3，4-二氫苯并[1，2，3]噻二溱-1，1-二氧化物衍生物，在式(I)的3,4-二氬苯并[1，2，3]漆二嗪-1，1-二氧化物衍生物中，W和W獨立地表示具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，且R3，R4，R5,R6，R'的含義如上述所定義，在原料式(I)的化合物中，f表示氫，112表示具有l(wèi)-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，且R4，R5，R6,R7的含義如上所述。優(yōu)選使用烷基卣作為反應(yīng)劑，在有酸結(jié)合試劑，優(yōu)選叔丁酸鉀或氫化鈉存在下，使用雙極性質(zhì)子惰性類有機溶劑，例如N，N-二曱基甲酰胺或四氫呋喃進行烷基化。可以在大鼠升高的迷宮測驗中評價通式(I)化合物的藥理學活性。所述的測試按照S.Pellow和合作者的方法進行(J.Neurosci.Methods.1985，14，149-167)。在測試過程中，使用距離地板升高50cm的十字形木制地板。該十字形的臂長和寬分別為IOO和15cm。在十字形的兩個相對臂在末端固定并且兩側(cè)具有40era高的黑色有機玻璃壁(臂閉合)。在測量為15x15cm的十字形的中心部分為開放的。十字形另外兩個相對的臂上未配備壁(開放臂)。在稱重為200-220g的雄性Sprague-Dawley大鼠中進行測試。在60-min預(yù)治療時間(口服治療)后，將動物放入迷宮中心。在5-min測定期過程中，記錄4個變量在開放臂上花費的時間；在閉合臂上花費的時間；進入開放臂的數(shù)量；進入閉合臂的數(shù)量。動物通常避開迷宮的開放和光亮部分，由此在其中僅花費微不足道時間。根據(jù)在開放臂花費時間(按秒計)的增加和/或進入迷宮開放室的數(shù)量的增加來表示式(I)化合物的抗焦慮作用。對每一測試的化合物測定有關(guān)在開放臂中花費的時間和進入開放臂中的數(shù)量的最低有效劑量(MED)。在測試過程中，使用已知的抗焦慮化合物式(IV)的1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氫-2H-l，4-苯并二氮雜革-2-酮(INN:地西泮)(TV)使用0.1，0.3，1.0，3.Omg/kg的地西泮和0.01，0.1，1.0mg/kg通式(I)的化合物的劑量經(jīng)口服治療動物。表1通式(I)的化合物在大鼠升高的迷宮測驗中的抗焦慮作用<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>測試化合物的作用導致在開放部分中的時間期限和進入其中的數(shù)量增加(表1)。這些結(jié)果表明通式(I)的3，4-二氫苯并[1，2，3]噻二嗪-1，1-二氧化物衍生物具有顯著的抗焦慮活性。從上述實驗結(jié)果中推斷通式(I)的化合物在嚙齒動物行為模型中具有完全令人意外和出人意料的顯著抗焦慮作用。因此，通式(I)的化合物適合于治療或預(yù)防屬于焦慮癥類的疾病、病癥或狀態(tài)，即一般焦慮癥，驚恐障礙，廣場恐怖癥，社交恐怖癥，其它類型的恐怖癥，創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙和任意其它的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥，它們伴隨有焦慮癥狀。這類病癥包括注意缺陷多動癥，應(yīng)激相關(guān)的適應(yīng)障礙，創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙，失眠癥，深眠狀態(tài)，包括強制性障礙的強迫癥，性功能紊亂，食欲減退，食欲亢進，和藥物或化學藥劑使用或戒斷的癥狀，包括，但不限于酒精，咖啡因，煙堿，鎮(zhèn)靜藥，麻醉藥，興奮劑或濫用藥物的戒斷。上述抗焦慮作用完全令人意外，因為在化學上與通式(I)的那些類似的化合物稱作利尿藥、除草劑或殺蟲劑化合物。抗焦慮作用與以任何方式從現(xiàn)有技術(shù)中得知的類似化合物的活性不相關(guān)。本發(fā)明的另一個方面提供了包含通式(I)的一種或多種化合物和一種或多種已知媒介物或助劑的藥劑。通式(I)的活性組分在本發(fā)明藥劑中的比例一般在0.1-95重量%,優(yōu)選5-75重量％。可以通過口月l(例如粉劑，片劑，包衣片，膠嚢，微囊，顆粒，丸劑，錠劑，溶液，混懸液或乳劑)，非腸道(例如靜脈內(nèi)，肌內(nèi)，皮下或腹膜內(nèi)注射液的形式或作為輸注液)，直腸(例如作為栓劑)，透皮(例如作為貼劑)，以植入物的形式或局部(例如霜劑，軟骨劑，貼劑)給予本發(fā)明的藥劑。可以通過從現(xiàn)有技術(shù)中得知的制藥技術(shù)的方法制備本發(fā)明的藥劑。適合于口服給藥的包含通式(I)的化合物作為活性組分的藥劑還可以包含填充劑或媒介物(例如乳糖，葡萄糖，淀粉，磷酸鈣，微晶纖維素)，粘合劑(明膠，山梨醇，聚乙烯吡咯烷酮)，崩解劑(例如交聯(lián)羧甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，交聚維酮)，壓片助劑(例如硬脂酸鎂，滑石粉，聚乙二醇，硅酸，二氧化硅)或表面活性劑(例如十二烷基疏酸鈉)。可以制備溶液、混懸液或乳劑形式的包含通式(I)化合物的適合于口服給藥的液體藥劑，并且它們可以包含懸浮劑(例如明膠，羧甲基纖維素)，乳化劑(例如失水山梨糖醇單油酸酯)，溶劑(例如水，油，甘油，丙二醇，乙醇)，緩沖劑(例如乙酸鹽，磷酸鹽，檸檬酸鹽緩沖液)或穩(wěn)定劑(例如甲基-4-羥基苯甲酸酯)。適合于非腸道給藥的包含通式(I)的化合物的藥劑通常為無菌等滲溶液，其可以包含居留在溶劑內(nèi)的pH-調(diào)節(jié)劑和保存劑。包含通式(I)的化合物的半固體藥劑，例如栓劑包含均勻分散在栓劑基質(zhì)(例如聚乙二醇，可可脂)中的藥學活性組分?？梢灾苽涓倪M-，延長-或受控-釋放制劑形式的包含通式(I)的一種或多種化合物的本發(fā)明藥劑。因此，可以按照預(yù)定時間函數(shù)提供活性通式(I)化合物的釋放，且由此可以獲得長效治療作用或可以減少給藥頻率?？梢园凑諒默F(xiàn)有技術(shù)中得知的方法制備這類改進-,延長-或受控-釋放制劑。本發(fā)明的另一個方面提供了制備包含通式(I)的一種或多種化合物的藥劑的方法，包括將通式(I)的一種或多種化合物與藥學上可接受的載體混合，且如果需要，與額外的助劑混合并且將由此獲得的混合物轉(zhuǎn)化成藥物劑型。用于制藥技術(shù)的媒介物和助劑從現(xiàn)有技術(shù)中得知(Remington'sPharmaceuticalSciences,Edition18，MackPublishingCo.，Easton，USA,1990)。包含通式(I)的化合物作為活性組分的藥劑一般包含劑量單位形式的活性組分。本發(fā)明的另一個方面在于式(I)的3，4-二氫苯并[1，2，3]噻二嗪-l，l-二氧化物衍生物在治療或預(yù)防如下疾病中的用途焦慮癥，即一般焦慮癥，驚恐障礙，廣場恐怖癥，社交恐怖癥，其它類型的恐怖癥，創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙和任意其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥，其伴隨焦慮癥狀，包17括注意缺陷多動癥，應(yīng)激相關(guān)的適應(yīng)障礙，創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙，失眠癥，深眠狀態(tài)，強迫癥包括強迫性障礙，性功能紊亂，食欲減退，食欲亢進,注意缺陷多動癥，性功能紊亂，和藥物或化學藥劑戒斷的癥狀，包括，但不限于酒精，咖啡因，煙堿，鎮(zhèn)靜藥，麻醉藥，興奮劑或濫用藥物的戒斷。本發(fā)明的另一個方面提供了治療或預(yù)防屬于如下類的疾病、病癥或狀態(tài)的方法焦慮癥，即一般焦慮癥，驚恐障礙，廣場恐怖癥，社交恐怖癥，其它類型的恐怖癥，創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙和任意其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥，其伴隨焦慮癥狀。這類病癥包括注意缺陷的多動癥，應(yīng)激相關(guān)的適應(yīng)障礙，創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙，失眠癥，深眠狀態(tài)，包括強制性障礙的強迫癥，性功能紊亂，食欲減退，食欲亢進，注意缺陷多動癥，強制性障礙性功能紊亂，和藥物或化學藥劑戒斷，包括，但不限于酒精，咖啡因，煙堿，鎮(zhèn)靜藥，麻醉藥，興奮劑或濫用藥物的戒斷的癥狀，該方法包括對有這類治療需要的患者給予治療有效量的本發(fā)明3，4-二氫苯并[1，2，3]噻二溱-1，1-二氧化物衍生物?？墒┯玫膭┝咳Q于幾個因素，包括所治療疾病的類型和嚴重性，患者年齡、生理學狀態(tài)、體重和同時使用的其它療法形式。施用的劑量應(yīng)由臨床醫(yī)師確定。在下列實施例中進一步描述本發(fā)明，但本發(fā)明并不限于所述的實施例。實施例17-氯-4-甲基-3，4-二氫苯并[1，2，3]噻二嗪-1，1-二氧化物將7-氯-4-曱基苯并[1，2，31噻二嗪-1，1-二氧化物(16.3g;0.071mol)溶于乙酸(200ml)并且在添加鉑(IV)-氧化物催化劑(0，5g)后，在10巴氫氣壓力下氫化。在用盡計算量的氫后，過濾出催化劑并且蒸發(fā)濾液。產(chǎn)率，15.2g，白色結(jié)晶(92%)熔點，155-156。CIR(KBr):3182(NH);1328;1166(S-0)cnr1..IHNMR(DMSO，400MHz):8.69(1H，s);7.78(1H，d,/=2.3Hz);7.64(1H，dd,/=2.3;8.5Hz);7.48(1H，dd，/=0.5;8.5Hz);4.22(1H,q，/:6.7Hz);3.9(1H，s);1.35(3H，4J=6.7Hz)ppm.l3CNMR'(DMSO，400MHz):140.5;138.3;132.0;131.9;129.4;123.3;51.4;19.0ppm.元素分析[基于式C為C1跳S計算(232.69)]:計算值C41.29;H3.90;CI15.24;N12.04;S13.78%測定值C41.45;H3.54;CI15.53;N11.81;S13.44%實施例24-乙基-7-氯-3，4-二氫苯并[1，2，3]噻二嗪-1，1-二氧化物按照實施例1的操作，以4-乙基-7-氯苯并[1，2，3]噻二溱-1,1-二氧化物(l.Og;0.0041mol)為原料，使用鉑(IV)-氧化物(0.1g)生產(chǎn)標題化合物。產(chǎn)率，0.95g，白色結(jié)晶(94%)熔點，128-130°C(己烷-乙酸乙酯1:1)。IR(KBr):3339;3201(NH);1311;1170(S-O)cm".'HNMR.(CDC13，400MHz):7.78(1H，d,J-2.0Hz);7.46(1H,dd，7=2.1;8,5Hz);7.17(1H，d，Hz);6.0(1H，s);4.85(1H,s);3.99(1H,t，Hz);1.95-1.80諷m);1.05(3H,t,J-7,4Hz)ppm.13CNMR(CDC13，400MHz):137,9;137.3;133,6;132.4;128.3;123.8;57.5;27.0;10.3ppm.元素分析[基于式C9HC1N202S計算(246.72)]:計算值C43.82;H4.49;CI14.37;N11.35;S13.00%測定值C43.68;H4.52;CI14.24;N11.27;S13.07%實施例37，8-二氯-4-曱基-3，4-二氫苯并[1，2，3]噻二。秦-l，1-二氧化物按照實施例1的操作，以7，8-二氯-4-甲基苯并[1，2，3]噻二嚷-1,1-二氧化物(3.0g;0.011mol)為原料，使用鉬(IV)-氧化物(0.3g)生產(chǎn)標題化合物。產(chǎn)率，2.9g白色結(jié)晶(99%)熔點，261-263。C(乙醇)IR(KBr):3311(NH);1.335，1164(S-O)cm".!HNMR(DMSO,400MHz):8-79(1H,s);7.83(1H，d，J-8.6Hz);7.48(IH,d，>8.6Hz);6.08(1H,s);4.27(IH，dq,6.5Hz);1.35(3H,d，Hz)ppm.!3CNMR(DMSO，400MHz):143.6;136.9;132.9;131.7;128.2;127.7;52.5;19.1ppm.元素分析[基于式C8H8C12N202S計算(267.14)]:計算值C35.97;H3.02;CI26.54;N10.49;S12.00%測定值C35.97;H3.04;CI26.69;N10.36;S11.84%實施例47，8-二氯-4-乙基-3，4-二氫苯并[1，2，3]噻二嗪-1，1-二氧化物按照實施例1的操作制備標題化合物，其中的改變在于原料化合物為7,8-二氯-4-乙基苯并[1，2，3]噻二嗪-1，1-二氧化物(5.0g;0.018mol)并且使用鉑(IV)-氧化物(O.5g)。產(chǎn)率，4.8g，白色結(jié)晶(89%)熔點，222-224。C(丙酮)IR(KBr):3286;3188(NH)，1334,1.160(S=0)cm-1.'HNMR(DMSO,200MHz):8.76(1H，s);7.82(1H，d,/=8.8Hz);7.47(1H，dd，J-0.7;8.8Hz);6.07(1H，d,/=2.6Hz);4.08~4.03(1H,m);1.卯-1,68(2H,m);0,86(3H，t,J-7,3Hz)ppm."CNMR(DMSO,200MHz):142.6;137.2;132.8;131.5;128.1;127.9;57.2;25.8;9.9ppm.元素分析[基于式dCLNAS計算(281.16)h計算值C38.45;H3.59;CI25.22;N9.96;S11.40%測定值C38.60;H3.63;CI25.06;N9.90;S11.10%實施例57，8-二氯-4，5-二曱基-3，4-二氫苯并[1,2，3]噻二嗪-1，1-二氧化物按照實施例1的操作，以7，8-二氯-4，5-二曱基苯并[1，2，3]噻二溱-1，1-二氧化物(2.15g;0.0077mol)為原料并且使用鉑(IV)-氧化物(0.1g)制備標題化合物。產(chǎn)率，1.33g，白色結(jié)晶(61%)。熔點，197-199。C(乙醇)。IR(KBr):3336;3215(NH);1321,1180(S-O)cm".'HNMR(DMSO,400MHz):8.97(1H，d，/=4.7Hz);7.72(1H，s);6.17(1H，dd，《/-2.4;4,7Hz);4.09(1H,dq，《/=2.4;6.8Hz);2,30(3H，s);1.40(3H，d,J-6.8Hz)ppm.13CNMR(DMSO,400MHz):142.4;136.7;136.1;134.5;131.2;125.5;49.7;18.8;18.0ppm.元素分析[基于式C9H1QC12N202S計算(281.16)]:計算值C38.45;H3.59;Cl25.22;N9.96;S11.40%測定值C38.55;H3.55;Cl25.32;N9.79;S11.27%實施例67，8-二氯-4，6-二甲基-3，4-二氫苯并[1，2，3]噻二嗪-1，1-二氧化物按照實施例1的操作，使用7，8-二氯-4，6-二甲基苯并[1,2,3]瘞二溱-l，l-二氧化物(2.29g;0.0082mol)和鉑(IV)氧化物(0.1g)制備標題化合物。產(chǎn)率，2.0g，白色結(jié)晶(87%)熔點，2.53-254°C(乙醇)21IR(KBr):3317，3073(NH);1333，1171(S-O)cnT1.'HNMR(DMSO,400MHz):8.71(1H，s);7.48(1H,s);6.03(1H，s);4.22(1H,m);2.43(3H,s);1.35(3Hd,J-6.7Hz)ppm."CNMR(DMSO，400MHz):142.4;141.4;134.4;131.8;128.4;128.3;52.4;21.1;19.0ppm,元素分析[基于式CJUChN^S計算(281.16)]:計算值C38.45;H3.59;CI25.22;N9.96;S11.40%測定值C38.65;H3.45;CI25.20;N9.90;S11.18%實施例78-氯-4-甲基-3，4-二氫苯并[1，2，3]噻二嗪-1,1-二氧化物按照實施例l的操作，使用8-氯-4-甲基苯并[1，2，3]噻二嗪-l，l-二氧化物(5.0g;0.022mol)和鉑(IV)-氧化物(0.5g)制備標題化合物。產(chǎn)率，4.9g，白色結(jié)晶(96%)熔點，202—203°C(丙酮)IR(KBr):3328(NH);1336，1168(SO)cm".'HNMR(DMSQ，400MHz):8.64(1H，s);7,57—7.50(2H，m);7.42(1H^d,/-7.4Hz);6.00(1H,s);4.25(1H，m);1.34(3H，d，7=6.7Hz)ppm.13CNMR(DMSO,400MHz):144.9;134.9;132.6;130.0;129.4;126,2;52.5;19.2ppm.元素分析[基于式C頻線S計算(232.69)]:計算值C41.29;H3.90;CI15.24;N12.04;S13.78%測定值C41.90;H3.98;CI15.06;N12.12;S13.52%實施例84-甲基-3，4-二氫苯并[1，2,3]噻二嗪-l，l-二氧化物按照實施例1的操作，使用4-甲基苯并[1，2，3]噻二嗪-1，1-二22氧化物(3.34g;0.017mol)和鉑(IV)-氧化物(0.3g)制備標題化合物。產(chǎn)率，3.3g，白色結(jié)晶(98%)熔點，150-152。C(2-丙醇)IR(KBr):3179(NH);1300，1172(S=0)cm".'HNMR(畫SO，400MIiz):8.51(1H,d,/=2.4Hz);7.72(1H，dd,7=1,3;7.8Hz);7.56(1H，/=1.4;7.6Hz);7.47-7.40(2H,m);5.91(1H，t，>3.0Hz);4.25-4.21(1H，m);1.35(3H，d,J-6,8Hz)ppm.13CNMR(DMSO,400MHz):141.5;136.8;131.9;127.5;126.9;123.7;51.6;19.1ppm.元素分析[基于式CsHwNAS計算(198.25)〗:計算值C48.47;H5.08;N14.13;S16.17%測定值C48.51;H5.12;N13.91;S15.86%實施例98-氯-4-曱基-7-曱氧基-3，4-二氫苯并[1，2，3]噻二嗪-1,l-二氧化物按照實施例1的操作，使用8-氯-4-甲基-7-曱氧基苯并[1，2，3]噢二溱-1，1-二氧化物(3.0g;0.0115mol)和鉑(IV)-氧化物(O.2g)生產(chǎn)標題化合物。產(chǎn)率，2.7g,白色結(jié)晶(90%)熔點，231-233°C(乙腈)IR(KBr):3277;3189(NH);1288，1164(S=0)cm-1,'HNMR(DMSO，400MHz):8.57(1H,s);7.38(1H，d,/=8.9Hz);7.34(1H，d，《/=8,9Hz);5.93(〗H,s);4.224.19(1H，m);3.90(3H,s);1.31(3H，d，J-6.7Hz)ppm.13CNMR(DMSO，400MHz):153.8;135.8;135,5;126.9;118.0;115-7;56.8;52.1;19.2ppm.元素分析[基于式C9HuCl線S計算(262.")]:計算值C41.15;H4.22;Cl13.49;N10.66;S12.20%測定值C41.37;H4.17;CI13.33;N10.84;S12.08%實施例107，8-二曱氧基-4-甲基-3，4-二氫苯并[1，2，3]噻二嗪-1，l-二氧化物按照實施例1的操作制備，使用7,8-二曱氧基-4-甲基苯并[1，2，3]噻二溱-l，l-二氧化物(7.2g;0.028mol)和鉑(IV)-氧化物(0.7g)標題化合物。產(chǎn)率，6.6g,白色結(jié)晶(91%)熔點211-213°C(甲醇)頂(KBr):3013(NH);333,1188(S=0)on".JHNMR(DMSO，200MHz):8.28(1H,s);7.26(IH,d,/=8.9Hz);7.09(IH,dd，/-0.8;9.5Hz);5.77(IH'd'J-1,2Hz);4.19-4.06(1H，m);3.85(3H，s);3.82(3H，s);1.29(3H,4J-6.7Hz)ppm.元素分析[基于式C10H"N2O4S計算(258.30)]:計算值C46.50;H5.46;N10.85;S12.41%測定值C46.67;H5.53;N10.86;S12.20%實施例114-甲基-8-甲氧基-3，4-二氫苯并[1，2，3]噻二嗪-1，1-二氧化物按照實施例l的操作，使用4-曱基-8-曱氧基苯并[1，2，3]噻二嗪-1，1-二氧化物(2.26g;0.01mol)和鉑(IV)-氧化物(0.4g)制備標題化合物。產(chǎn)率，1.94g，白色結(jié)晶(85%)熔點，231-233°C(乙醇)IR(KBr):3276，3185(NH);1277，1125(S-O)cm".!HNMR(DMSO,200MHz):8.28(1H,s);7.48(1H，t,J-8.1Hz);.7.06(IH,d，Hz);6.95(IH，d，Hz);5.81(1H，d，J-3.0Hz);4.16(IH,dq，/=2"7;6.6Hz);3.86(3H，s);1.31(3H,d，7=6.8Hz)ppm.13CNMR(DMSO，200MHz):156.6;143.8;132.8;125.6;118.6;110.8;56,5;52.0;19.2ppm.元素分析[基于式C9H12N203S計算(228.27)]:計算值C47.36;H5.30;N12.27;S14.05%測定值C47.30;H5.31;N12.26;S13.98%實施例127，8-二氯-3，4-二氫苯并[1，2，3]噻二嗪-1，l-二氧化物按照實施例1的操作，使用7，8-二氯苯并[1，2，3]噻二溱-1，1-二氧化物(2.0g;0.008mol)和鉑(IV)-氧化物(O.2g)制備標題化合物。產(chǎn)率，2.0g，白色結(jié)晶(99%)熔點，215-217。C(甲醇)IR(KBr):3345,3188(NH);1321，1179(S-O)cm".'HNMR(DMSO，200MH):8.65(1H，d,>3.0Hz);7,82(1H，d，J=8.5Hz);7.39(1H，d，J-8.5Hz);6.18(1H,q，/=3,0Hz);4.10(2H,d,J=3.0Hz)ppm."CNMR(DMSO,200MHz):139.3;137.1;132.7;131.6;128.3;127,7;48.2ppm.元素分析[基于式C頻2跳S計算(253.11)]:計算值C33.22;H2.39;CI28.01;N11.07;S12.67°/。測定值C33.65;H2.43;CI27.84;N10.94;S12.41%實施例136-甲氧基-3，4-二氫苯并[1,2，3]噻二嗪-l，1-二氧化物按照實施例1的操作，使用6-曱氧基苯并[1,2，3]噻二嗪-l，l-二氧化物(1.49g;0.007mol)和鉑(IV)-氧化物(0.1g)制備標題化合物。產(chǎn)率，1.49g,白色結(jié)晶(99%)熔點，181-182。C(乙醇)IR(KBr):3350，3161(NH);1289，1173(S-O)cm人!HNMR(DMSO，400MHz):8.29,d,J=3.5Hz);7.66(1H,d,Hz);6.98(IH,dd，J-2.6;8.8Hz);6.88(1H，d,/-2.5Hz);5,98(IH,q,7=3-9Hz);4.03(2H，d,Hz);3,80(3H,s)ppm.uCNMR(DMSO，400MHz):161.3;139.6;129.6;125.6;114.0;111.1;55.7;47.8ppm.元素分析[基于式C8HieN203S計算(214.24)]:計算值C44.85;H4.70;N13.08;S14.97%測定值C44.81;H4.75;N13.73;S14.73%實施例143，4-二氫苯并[l，2，3]噻二嗪-1，l-二氧化物按照實施例1的操作，使用苯并[1，2，3]噻二嗪-l，l-二氧化物(關(guān)于制備原料化合物，參見J.F.King,B.L.Huston,A.Hawson，D.M.Deaken，D.R.K.Harding,Can.J.Chem.，1971，49，936-942)(2.73g;0.015mol)和鉑(IV)-氧化物(0.6g)制備標題化合物。產(chǎn)率，2.0g，白色結(jié)晶(72%)熔點，134-136。C(己烷-乙酸乙酯1:1)IR(KBr):3335,3169(NH);1300，1173(S=0)cm'1.'HNMR(CDC13，400MHz):7.86(1H，dd，J-l，4;7.8Hz);7.50(1H，dt，7-1.4;7.6Hz);7.43(1H，t，J=7.5Hz);7.18(1H，dd，/=0.4，7.8Hz);5.74(IH,s);4.97(1H，s);4.24(2H，s)ppm.13CNMR(CDC13,400MHz):l卯.5;135.7;132.2;128.0;126.4;124.0;48,6ppm.元素分析[基于式C7H8N202S計算(l84.22)]:計算值C45.64;H4.38;N15.21;S17.41%測定值C45.71;H4.40;N14.68;S17.32%實施例158-氯-7-甲氧基-3，4-二氫苯并[1，2，3]噻二嗪-l，1-二氧化物按照實施例1的操作，使用8-氯-7-曱氧基苯并[1，2，3]噻二。秦-1，1-二氧化物(1.23g;0.005mol)和鉑(IV)-氧化物(0.1g)制備標題化合物。產(chǎn)率，1.04g，白色結(jié)晶(84%)熔點，209-210。C(乙腈)IR(KBr):3277;3189(NH);1288，1164(S=0)cm".'HNMR(DMSO,400MHz):8,45(1H，d,J=1.8Hz);7.35(1H，d，Hz);7.29(IH,d，J=8.8Hz);6.04(IH,d，^3.0他)；4.02(2H，d，Hz);3.89(3H,s)ppm.元素分析[基于式CSH9C1N203S計算(248.70)]:計算值C38.64;H3.65;CI14.26;N11.26;S12.89%測定值C39.65;H3.72;CI14.27;N10.97;S12.97%實施例167，8-二氯-2，4-二曱基-3,4-二氫苯并[1，2,3]噻二嗪-1，1-二氧化物按照實施例1的操作，使用7，8-二氯-2，4-二甲基苯并[1，2，3]噻二噪-1，1-二氧化物(3.77g;0.0135mol)和鉑(IV)-氧化物(0.2g)制備標題化合物。產(chǎn)率，3.1g，白色結(jié)晶(82%)熔點，134-135。C(曱醇)IR(KBr):3262(NH);1311,1145(SO)cm'1.'HNMR(CDC13,400MHz):7.57(1H，d，/=8,5Hz);7.09(1H，d，>/=8.5Hz);4.85(IH,d,Hz);4.36(1H，kv,/-6.8Hz);3.02(3H，s);1.49(3H，d，J=6.9Hz)ppm.I3CNMR(CDC13，400MHz):142.6;135.0;133.5;133.1;129.7;125.9;51.0j35.5;20.2ppm.元素分析[基于式CsH^LNAS計算(281.16)]:計算值C38.45;H3.59;CI25.22;N9.96;S11.40%測定值C38.90;H3.63;CI25.27;N9.93;S11.20%實施例177，8-二氯-4-乙基-2-曱基-3，4-二氫苯并[1，2，3]噻二嗪-1,l-二氧化物按照實施例l的操作，使用7，8-二氯-4-乙基-2-甲基苯并[1，2，3]瘞二溱-1,1-二氧化物(1.0g;0.0034mol)和鉑(IV)-氧化物(O.1g)制備標題化合物。產(chǎn)率，0.95g，白色結(jié)晶(94%)熔點，139-141。C(乙醇)IR(KBr):1311,1142(S-O)cnT1.'HNMR(CDC13，200MHz):7.56(1H，d，J=8.4Hz);7,17(1H，dd，J-0.7;8.4Hz);4.84(1H，d，《/-5.9Hz);4.04(1H,m);3.01(3H，s);2,10—1.74(2H,m);1.05(3H,t，J-7.5Hz)ppm.13CNMR(CDC13,200MHz):142.1;135.5;133.6;133.0;129.8;125.9;57.3;35.4;27.5;10.5ppm.元素分析[基于式C10H12C12N202S計算(295.19)]:計算值C40.69;H4.10;CI24.02;N9.49;S10.86%測定值C40.45;H4.20;CI23.91;N9.29;S10.72%實施例187，8-二氯-2，4，5-三曱基-3，4-二氫笨并[1,2，3〗噻二。秦-l，1-二氧化物按照實施例1的操作生產(chǎn)標題化合物，區(qū)別在于使用7，8-二氯-2，4，5-三曱基-苯并[1，2，3]噻二嗪-1，1-二氧化物(2.20g;0.0075mol)和鉑(IV)-氧化物(O.15g)。產(chǎn)率，1.4g，白色結(jié)晶(63%)熔點，101-102°C(2-丙醇)IR(KBr):3268,3242(NH);1309，1130(S=0)cm".'HNMR(CDC3,400MHz):7.40(1H，q，J-0,6Hz);5.04(1H，s);4.17-4.13(1H，m);2.99(3H,s);2.29(3H，d，Hz);1.52(3H，d，《/=6.7Hz)ppm.l3CNMR(CDC13,400MHz):141.7;135.1;135.0;134.8;133.2;127.2;51.4;35.3;19.0;18.2ppm.元素分析[基于式deH^ChNAS計算(295.19)]:計算值C40.69;H4.10;CI24.02;N9.49;S10.86%測定值C40.51;H4.07;CI23.80;N9.44;S10.62%實施例192，4-二甲基-8-氯-7-曱氧基-3，4-二氫苯并[1，2,3]噻二嗪-1，l-二氧化物按照實施例1的操作，使用2,4-二曱基-8-氯-7-曱氧基苯并[1，2，3〗瘞二溱-1，1-二氧化物(2.13g;0.00775mol)和鉑(IV)-氧化物(0.2g)制備標題化合物。產(chǎn)率，1.87g，白色結(jié)晶(86%)熔點，141-143。C(乙醇)1R(KBr):3312(NH);1337，1176(S-O)咖".lHNMR(CDC13,400MHz):7.11(IH,.dq，J-0.6;8.7Hz);7.07(1H,d，7=0Hz);4.8(1H，s);4.33(1H,q,/=6.6Hz);3.92(3H，s);3.01(3H，s);1.46(3H，d,Hz)ppm.l3CNMR(CDC13,400MHz):154.6;135.1;134.1;125.8;119.9;115.2;56.6;50.5;35.3;20.4ppm,元素分析[基于式d。H3Cl跳S計算(276.74)]:計算值C43.40;H4.73;Cl12.81;N10.12;S11.59%測定值C43.62;H4.90;Cl13.30;N10.12;S11.74%實施例207，8-二氯-2-甲基-3，4-二氫苯并[1,2,3]噻二嗪-1，l-二氧化物按照實施例1的操作，以7，8-二氯-2-甲基苯并[1，2，3]噻二嗪-1，1-二氧化物(3.98g;0.015mol)和鉑(IV)-氧化物(0.5g)為原料制備標題化合物。產(chǎn)率，1.33g，白色結(jié)晶(33W熔點，124-125。C(乙醇)IR(KBr):3241(NH);1318,143(S=0)cm匿''HNMR(DMSO,200MHz):7.84(1H'd,A8.6Hz);7.40(1H,d，J:8.6Hz);6.36(1H,t,/=4.3Hz);4.17(2H,d,Hz);2.94(3H,s)ppm.13CNMR(DMSO,200MHz):138.8;134.7;"1";128.7;127.8;41.5;35.2ppm.元素分析[基于式C8H8C12N202S計算(267.14)]:計算值C35.97;H3.02;CI26.54;N10.49;S12.00%測定值C36.60;H2.99;CI26.28;N10.35;S12.09%實施例217，8-二氯-2-乙基-4-甲基-3，4-二氫苯并[1，2，3]噻二嗪-l，1-二氧化物將7，8-二氯-4-甲基-3，4-二氫苯并[1，2，3]噻二嗪-1,1-二氧化物(實施例3的化合物；1.0g;0.0037mol)溶于N，N-二曱基曱酰胺(6ml)并且在l(TC溫度下向該溶液中加入叔丁酸鉀(O.83g;0.OO74mol)且隨后向該反應(yīng)混合物中滴加乙基碘(O.6ml;1.15g;0.0074mol)。將該混合物在20。C下攪拌1小時，傾倒在冰水混合物上，過濾沉淀的結(jié)晶并且用水洗滌。產(chǎn)率，0.82g，白色結(jié)晶("％)熔點，135-136。C(己烷-乙酸乙酯1:1)。IR(KBr):3433(NH);1314,1141(S-O)cm".'HNMR(CDC13,400MHz):7.55(1H，d,叫；/.in、m,d，J=8.5Hz);4.73(IH,s);4.27(1H，kv，Hz);3.53-3,44(1H,m);3.28-3.19(IH，m);1.50(3H，d,J=6.9Hz);1.30(3H,t，J=7.1Hz)ppm.13CNMR(CDC13,400MHz):143.0;135.9;133.6;132.9;129.7;125.9;52.3;42.1;20.5;12.3ppm.元素分析[基于式C10H12C12N202S計算(295.19)〗:計算值C40.69;H4.10;Cl24.02;N9.49;S10.86%測定值C40.14;H4.25;Cl23.62;N9.44;S10.81%實施例222,4-二乙基-7，8-二氯-3，4-二氫苯并[1，2，3]噻二嗪-1，l-二氧化物按照實施例22中所述的操作，使用7，8-二氯-4-乙基-3，4-二氫-苯并[1，2，3]噻二嗪-1，l-二氧化物(實施例4的化合物；2.8g;0.Olmol)，叔丁酸鉀(2.0g;0.018mol)和乙基缺(l.5ml;3.0g;0.，019mol)制備標題化合物。產(chǎn)率，2.6g，白色結(jié)晶(71%)熔點，118-120°C(2-丙醇)。IR(KBr):1315，1163(S-O)cm".'HNMR(CDC13,400MHz):7.55(1H，d，j-"叫；八ut)(m，d,7=8.4Hz);4.73(舊，s);3.96(1H，s);3.51-3.45(1H,m);3.30—3.22(1H,m);2.10-1.90(1H,m);1.88—1.75(1H,m);1.31(3H,t，Hz);1.08(3H,t,)ppm.l3CNMR(CDC13,400MHz):142.3;136.3;133.6;132.8;129.6;126.0;58.1;42.4;27.5;12.4;10.7ppm.元素分析[基于式CnH"Ch跳S計算(309.22)]:計算值C42.73;H4.56;Cl22.93;N9.06;S10.37%測定值C43.13;H4.73;Cl23.06;N9.09;S10.42%實施例232,4-二曱基-8-氯-3，4-二氫苯并[1，2，3]噻二嗪-1，l-二氧化物按照實施例21中披露的操作，使用8-氯-4-曱基-3,4-二氫-苯并[1,2，3]噻二嗪-1,1-二氧化物(實施例7的化合物，1.5g;0.0065mol)，叔丁酸鉀(1.5g;0.013mol)和甲基碘(O.8ml;1.85g;0.013mol)制備標題化合物。產(chǎn)率，1.3g，白色結(jié)晶(81%)熔點，128-130°C(2-丙醇)。IR(KBr):3263(NH);1307,1141(S=0)cm".'HNMR(CDC13，200MHz):7.36-7.43(2h，叫；/.U8-7.12(1H，m);4.80(1H，d,J=7.0Hz);4.35(1H，kv,/=7.0Hz);3.02(3H，s);1.51(3H，d，7-7.0Hz)ppm.元素分析[基于式C9HUC1N202S計算(246.72)〗:計算值C43.82;H4.49;CI14.37;N11.35;S13.00%測定值C44.28;H4.30;CI14.19;N11.35;S12.83%實施例242-乙基-8-氯-4-曱基-3，4-二氫苯并[1，2，3]噻二嗪-1，1-二氧化物按照實施例21中所述的操作，使用8-氯-4-曱基-3，4-二氫苯并噻二嗪-l，l-二氧化物(實施例7的化合物；1.0g;0.0043mol)，叔丁酸鉀(O.83g;0.074mol)和乙基械(0.6ml;1.15g;0.0074mol)制備標題化合物。產(chǎn)率，0.7g，白色結(jié)晶(63%)。熔點，79-80°C(己烷-乙酸乙酯1:1)。IR(KBr):.1314,1138(S=0)cm'HNMR(CDC13,400MHz):7.39—7.06(2H,m);7,11—7.06(1H，m);4,72(1H，d'Hz);4,28(1H,kv,J=6.8Hz);3.53—3.42(1H,m);3,40-3.17(1H,m);1.52(3H，d,J=7.0Hz);1.30(3H,t，J=7.2Hz)卯m.13CNMR(CDC13，400MHz):144.9;134.Z;丄3厶2;"1.'2;130.0;125.1;52.7;41,9;20.6;12.2ppm.元素分析[基于式C。H"C1跳S計算(260.74)]:計算值C46.06;H5.03;CI13.60;N10.74;S12.30%測定值C45.87;H4.93;CI13.38;N10.79;S12.21%實施例257，8-二氯-2，4，6-三曱基-3，4-二氫苯并[1，2,3]噻二嗪-l，l-二氧化物按照實施例21中披露的操作，使用7，8-二氯-4，6-二曱基-3，4-二氫苯并[l，2，3噻二嗪-l，l-二氧化物(實施例6的化合物；0.7g;0.0025mol)，32叔丁酸鉀(0.5g;0,0045mol)和曱基碘(0,3ml;0.71g;0.005mol)制備標題化合物。產(chǎn)率，0.43g,白色結(jié)晶(58%)熔點，141-142。C(乙醇)。IR(KBr):3318(NH);1333，1163(S-O)cm",'HNMR(CDC13,400MHz):7.52(1H，s);6.13(1H，d，Hz);4.41(1H,m);2.91(3H，s);2.44(3H，s);1.33(3H,d，/=6.6Hz)ppm.元素分析[基于式CwHuChNAS計算(295.19)]:計算值C40.69;H4.10;CI24.02;N9.49;S10.86%測定值C40.49;H4.29;CI24.08;N9.14;S10.74%實施例267，8-二氯-3，4-二甲基-3，4-二氫苯并[1，2，3]噻二嗪-1，1-二氧化物在10巴氫氣壓力和有鈀-活性炭催化劑(10重量％;0.5g)存在下氫化在四氫呋喃(150ml)和乙酸(4ml)的混合物中的7，8-二氯-4-甲基-3,4-二氫-苯并[1,2，3噻二嗪-1，1-二氧化物(實施例3的化合物；4.8g;0.018mol)、曱醛(4.0g;0.13mol)的混合物。在用盡計算量的氫氣后，過濾出催化劑并且蒸發(fā)濾液。產(chǎn)率，4.5g，白色結(jié)晶(89%)熔點，194-195n(乙醇)。1R(KBr):1329，1160(S=0)cm".'HNMR(CDC13,200MHz):7.55(1H，d,>/=8.4Hz);7.10(1H，dd,7=0.7;8.4Hz);5.87(IH，s);4,05(1H,q,/-6,6Hz);2.79(3H，s);1.44(3H，d,J^6.6Hz)ppm."CNMR(CDC13，200MHz):141.4;136.0;133.6;132.8;130.4;126.3;58.5;43.0;12.9ppm.元素分析[基于式C^。Ch跳S計算(281.16)]:計算值C38.45;H3.59;CI25.22;N9.96;S11.40%測定值C38.50;H3.63;CI25.01;N9.72;S11.02%33實施例277，8-二氯-3-乙基-4-曱基-3，4-二氫苯并[1，2，3]噻二嗪-1,1-二氧化物按照實施例26中所述的操作生產(chǎn)標題化合物，其中的改變在于使用7，8-二氯-4-甲基-3,4-二氫苯并[1，2，3噻二嗪-1，1-二氧化物(實施例3的4匕合物；3.0g;0.011mol)，乙醛(2.0ml;1.6g;0.036mol)和4巴-活性炭催化劑(10重量。/。；0,3g)。產(chǎn)率，2.8g，白色結(jié)晶(86%)熔點，172-174。C(己烷乙酸乙酯1:1)。IR(KBr):3191(NH);1341,1183(SO)cm".'HNMR(CDC13，400固z):7.54(1H,d，Hz);7.09(1H,dd,7=0.4;8.4Hz);5.77(IH，s);4.17(1H,q,/-6.9Hz);3.00—2.90(1H,m);2.83-2.74(1H，m);1.42(3H，d,Hz);1,25(3H，t,J=7.1Hz)ppm.I3CNMR(CDC13,400MHz):142.8;137.3;134.6;133.8;131.6;127.5;59.3;50.1;13.6;12.9ppm.元素分析[基于式C10H12C12N202S計算(295.19)]:計算值C40.69;H4.10;CI24.02;N9.49;S10.86%測定值C40.76;H4.06;CI23.55;N9.44;S10,68%實施例287，8-二氯-4-曱基-3-丙基-3，4-二氫苯并[1，2，3]噻二嗪-1，1-二氧化物按照實施例26中所述的操作生產(chǎn)標題化合物，區(qū)別在于使用7，8-二氯-4-甲基-3，4-二氫苯并[1，2,3]噻二嗪-1，1-二氧化物(式3的化合物；3.0g;0.011mol)，丙醛(3.0ml;2.4g;0.042mol)和4巴-活性炭催化劑(10重量％;0.3g)。產(chǎn)率，2.0g，白色結(jié)晶(59W熔點，164-165°C(己烷乙酸乙酯1:1)34IR(KBr):3193(NH);1333，1180(S=0)cm".'HNMR(CDC13,200MHz):7.54(1H,d,風4Hz);7.09(1H,dd,J-0.6;8.4Hz);5.81(1H，s);4.13(IH，q,/=6.9Hz);2,91-2.83(1H，m);2.66—2.58(IH，m);〗,74—1.64(2H，m);1.42(3H,d,/=7.0Hz);0,97(3H,t,Hz)ppm13CNMR(CDC13，200MHz):141.8;135.2;133.5;132.7;130.4,126.4;56.4;53.6;19.8;12.5;11.3ppm.元素分析[基于式CuH"Cl2跳S計算(309.22)]:計算值C42.73;H4.56;CI22.93;N9.06;S10.37%測定值C43.07;H4.33;CI22.76;N9.01;S10.16%實施例293,4-二乙基-7-氯-3，4-二氫苯并[1，2，3]噻二嗪-1，l-二氧化物按照實施例26中所述的操作生產(chǎn)標題化合物，其中的改變在于使用4-乙基-7-氯-3，4-二氫苯并[1，2，3]噻二嗪-1，1-二氧化物(式2的化合物；1.5g;0.0061mol)，乙醛(l.Oral;0.8g;0.018mol)和鈀-活性炭催化劑(10重量％，0.2g)。產(chǎn)率，1.6g，白色結(jié)晶(96%)。熔點，109-lire(己烷-乙酸乙酯1:1)IR(KBr):3201(NH);1351,1174(S-O)cm".'HNMR(CDC13，400MHz):7.79(1H，d，J=2.1Hz);7.43(1H，dd，■7=2.2;8.4Hz);7.17(IH，d，《/-8.4Hz);5.80(1H,s);3.80(IH，t,Hz);3.10—3.00(2H，m);2.05-1.93(1H,m);1.83-1.60(1H，m);1.24(3H,t,J=7.1Hz);1.03(3H,s)ppm.I3CNMR(CDCi3,400MHz):137.5;137.3;133.9;131.9;129.0;124.6;62.8;49.5;23.5;12.1;10.7ppm.元素分析[基于式CMC1跳S計算(274.77)]:計算值C48.08;H5.50;CI12.90;N10.20;S11.67%測定值C48.47;H5.53;CI12.86;N10.15;S11.53%35實施例304-乙基-3-異丙基-7-氯-3，4-二氫苯并[1，2，3]噻二溱-l，l-二氧化物按照實施例26中所述的操作，使用4-乙基-7-氯-3,4-二氫苯并[1，2，3]噻二嗪-1，1-二氧化物(實施例2的化合物；7.8g;0.032mol)丙酮(10ml;7.9g;0.136mol)和鈀-活性炭催化劑(10重量％，0.8g)生產(chǎn)標題化合物。產(chǎn)率，7.3g，白色結(jié)晶(80%)熔點，99-101°C(己烷-乙酸乙酯1:1)IR(KBr):3169(NH);1313，1176(SO)cm1.'HNMR(CDC13,400MHz):7.83(1H,d，Hz);7.45(1H,d,8.4Hz);7.19(1H，d,7=8.4Hz);5.49(1H,s);4.05(1H，t，/=5.5Hz);3.41-3.27(1H,m);2.07-1.77(2H,m);1.26(3H，d,Hz);1.15(3H,d,/=6.6Hz);0.95(3H,t,J:7.5Hz)ppm.I3CNMR(CDC13,400MHz):138.5;137.6;134.1;132.1;128.9;125.1;60.3;51.9;23.3;21.0;18.1;9.9ppm.元素分析[基于式C12H17C1N202S計算(288.80)]:計算值C49.91;H5.93;CI12.28;N9.70;S11.10%測定值C50.29;H5.99;CI12.00;N9.65;S10.97%實施例317，8-二氯-3，4，5-三曱基-3，4-二氫苯并[1，2，3]噻二嗪-1，1-二氧化物按照實施例26中所述的操作，以7，8-二氯-4，5-二甲基-3，4-二氫苯并[1，2，3]蓬二喚-l，l-二氧化物(實施例5的化合物；1.21g;0.0043mol)，甲醛(L95g;0.0043mol)和鈀-活性炭催化劑(10重量％，0.6g)為原料生產(chǎn)標題化合物。產(chǎn)率，1.03g，白色結(jié)晶(81%)熔點，236-238。C(乙腈)IR(KBr):3182(NH);1323,1178(S=0)cm''.!HNMR(CDC13,400MHz):8.82(1H，s);7.75(1H,q，Hz);4.21(1H,q,^7=6.7Hz);2,66(3H,s);2,33(3H,s);1.32(3H,d,/=6.7Hz)ppm.13CNMR(CDC13,400MHz):141.7;136.6;135.6;134.7;131.4;125.8;56.0;42.5;18.7;10.0ppm.元素分析[基于式d。HuCl2跳S計算(295.19)]:計算值C40.69;H4.10;CI24.02;N9.49;S10,86%測定值C40.94;H4.15;CI23.61;N9.61;S10.93%實施例323-曱基-3，4-二氫苯并[1，2，3]噻二嗪-l，1-二氧化物步驟13-甲基苯并[1，2，3]噻二。秦-3-総-l-氧化物-1-酸酯在室溫下將苯并[1，2,3]噻二嗪-1，1-二氧化物(10.93g，0.06mol)在四氬呋喃(90ml)中的i^液滴加到氫化鈉(5。重量％，1.69g;0.066mol)在四氬吹喃(60ml)中的混懸液中(就制備苯并[l，2，3]噻二噪-l，1-二氧化物而言，參見J.F.King,B.LHuston,A.Hawson，D.M.Deaken，D.R.K.Harding,Can.J.Chem.，1971，49,936-942)(10,93g;0，06mol)。隨后滴加曱基-碘(11.2ml;25.55g;0.18mol)并且攪拌30分鐘。該期限后，蒸發(fā)該反應(yīng)混合物并且將水加入到殘佘物中且過濾。產(chǎn)率，5.82g，白色結(jié)晶(49%)熔點，228-230。C(乙腈)IR(KBr):1285,1172(S=0)cm".'HNMR(DMSO，400MHz):8.90(1H，q,J:0.8Hz);8.00—7.96(1H，m);7.88-7.84(3H，m);4.02(3H,d,J-0.8Hz)ppm.13CNMR(CDC13，400MHz):136.9;135。；"l.b;126.7;126.1;120.0;51.9ppm.元素分析[基于式C8H8N202S計算(196.23)]:計算值C48.97;H4.11;N14.28;S16.34%測定值C49.07;H4.12;N14.08;S16.24%步驟23-甲基-3，4-二氫苯并[1，2，3]噻二嗪-1，1-二氧化物將3-甲基苯并[1，2，3]噻二溱-3-総-l-氧化物-1-酸酯(步驟1的產(chǎn)物；2.94g;0.015mol)加入到乙酸(90ml)中并且在室溫和有鉬(IV)-氧化物(0.6g)催化劑存在下和10巴氫氣壓力下氬化該混合物。過濾出催化劑并且蒸發(fā)濾液。產(chǎn)率，2.22g，白色結(jié)晶(75%)熔點，176-178。C(乙醇)ni(KBr):3089(NH);1317,1174(S-O)cm".'HNvk(CDC13,200MHz):7.89-7.84(1H,m);7,55-7.40(2H,m);7.23—7.19(1H,m);5.11(1H，s);3,95(2H，s);2.85(3H，s)ppm.13CNMR(CDC13,200MHz):136.3;134.3;132.1;128.4;126.7;124.6;58.5;25.9ppm.元素分析[基于式C8H10N2O2S計算(198.25)]:計算值C48.47;H5.08;N14.13;S16.17%測定值C48.42;H5.11;N14.03;S15.91%實施例333-乙基-3,4-二氫苯并[1，2，3]噻二嗪-1，1-二氧化物步驟13-乙基苯并[1，2，3]噻二嗪-3-鎗-1-氧化物-l-酸酯按照實施例32，步驟1中所述的操作，以苯并[1，2，3]噻二嗪-l，1-二氧化物(就制備原料化合物而言，參見J.F.King,B,L.Huston,A.Hawson，D.M.Deaken，D.R.K.Harding,Can.J.Chem.，1971，49，936-942)(5，83g;0,032mol)、氫化鈉(50重量％，1.84g;0.0384mol)和乙基硪(7.75ml;14.97g;0.096mol)為原料生產(chǎn)標題化合物。產(chǎn)率，2.2g，白色結(jié)晶(32%)熔點，137-138。C(乙醇)IR(KBr):1286,1164(S-O)cm".'HNMR(CDC13，400MHz):8.14(1H,s);8.00(IH，dd，J-0.5;7.9Hz);7.89(1H,dt,/=1.2;7.6Hz);7.70(1H'dt，《/=1.2;7,8Hz);7.62(1H，d,7=7.5Hz);4.23(2H,q，Hz);1.68(3H,t，《/=7.3Hz)，ppm."CNMR(CDCI3，400MHz):136.2;134,4;ijz.2;12S力；127.2;122.3;121.7;62.1;15.4ppm.元素分析[基于式C化。線S計算(210'26)]:計算值C51.41;H4.79;N13.32;S15.25%測定值C51.68;H4.77;N13.19;S15.21%步驟23-乙基-3，4-二氫苯并[1，2，3]噻二嗪-l，l-二氧化物將3-乙基苯并[1，2，3]噻二嗪-3-鑰-l-氧化物-l-酸酯(步驟1的產(chǎn)物；1.37g;0.0065mol)加入到甲醇(50ml)中并且在0-5。C下分小部分向該混合物中加入硼氫化鈉(0.98g，0.026mol)，且將該混合物在50。C下攪拌3小時。蒸發(fā)該反應(yīng)混合物，用水稀釋并且用10%鹽酸溶液酸化。過濾由此獲得的結(jié)晶。產(chǎn)率，1.1g，白色結(jié)晶(80%)熔點，146-147。C(己烷-乙酸乙酯)。IR(KBr):3132(NH);1350，1174(S=0)cm-1.)HNMR(CDC13,200MHz):7.85(1H，dd,/=1.1;7.7Hz);7.48(1H，dt，7=1.5;7.5Hz);7.43(1H,dt，《/=0.6;7.6Hz);7.21(1H，dt,/=0.6;7.6Hz);4.98(1H，s);3.97(2H，s);2.96(2H'q,Hz);1.28(3H，t,7=7.1Hz)ppm.l3CNMR(CDC13,200MHz):136.5;134.6;132.0;128.3;126.8;124-6;56.7;52.9;11.2ppm,元素分析[基于式C9H12N202S計算(212.27)]:計算值C50.93;H5.70;N13.20;S15.11°/。測定值C50.42;H5.84;N12.86;S14.95%實施例343-曱基-6-甲氧基-3，4-二氫苯并[1，2，3]噻二漆-1，1-二氧化物步驟13-甲基-6-甲氧基苯并[1，2，3]噢二嚷-3-総-1-氧化物-1-酸酯按照實施例32，步驟l中所述的操作，以6-甲氧基苯并[1，2，3]噻二溱-1，1-二氧化物(2.12g;0.01mol)、氫化鈉(50重量％;0.53g;0.011mol)和曱基碘(l.87ml;4.26g;0.03mol)為原料生產(chǎn)標題化合物。產(chǎn)率，1.0g，白色結(jié)晶(45%)熔點，198-200°C(乙醇)IR(KBr):1597(C=N),1257,1128(S=0)cm".'HNMR(DMSO,柳MHz):8.74(1H，s);7,78(1H,d，J=8,7Hz)7.52(1H,dd，J=2.6;8,7Hz);7.35(IH，d,/-2.6Hz);楊(3H,d，Hz);3,89(3H，s);ppm.l3CNMR(DMSO，400MHz):160.9;135.8;128.0;122.9;122.2;121.8;111.0;56.1;52.0ppm.元素分析[基于式C^。線S計算(226.26)]:計算值C47.78;H4.46;N12.38;S14.17%測定值C47.57;H4.46;N12.33;S14.08%步驟23-甲基-6-甲氧基-3,4-二氫苯并[1，2,3]噻二嗪-l，1-二氧化物按照實施例33，步驟2中所述的操作，以3-甲基-6-曱氧基苯并[1，2，31噻二。秦-3-総-1-氧化物-1-酸酯(步驟1的產(chǎn)物，0.90g，0.004mol)和硼氫化鈉(0.6g;0.016mol)為原料生產(chǎn)標題化合物。產(chǎn)物，0.73g，白色結(jié)晶(80%)熔點，186-187。C(乙醇)IR(KBr):3070(NH);1311,1161(S=0)cm.1.'HNMR(CDC13，400MHz):7.77(1H'd,/=8.8Hz);6.93(1H,dd，J-2.5;8.8Hz);6.64(1H，d,Hz);5.12(1H,s);3.88(2H，s);3.84(3H,s);2.83(3H，s)ppm.13CNMR(CDC13，400MHz):162.0;136.6;128.3;126.3;114.2;111.3;58.7;55.6;46.7ppm.元素分析[基于式C9H12N203S計算(228.27)]:計算值C47.36;H5.30;N12.27;S14.05%測定值C47.37;H5.32;N12.13;S14.02%實施例353-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫苯并[1，2，3]噻二嗪-l，1-二氧化物步驟13-乙基-6-甲氧基苯并U，2，3]噻二嗪-3-錄、-1-氧化物-l-酸酯按照實施例32，步驟l中所述的操作，以6-甲氧基苯并[1，2，3]瘞二溱-1，1-二氧化物(7.00g;0，033mol)、氫化鈉(50重量％;1.90g;0.0396mol)和乙基缺(13.3ml;25.74g;0.165mol)為原料生產(chǎn)標題化合物。產(chǎn)率，1.6g，白色結(jié)晶(20%)熔點，148-149。C(乙醇)IR(KBr):簡，1125(SK))cm人'HNMR(CDC13,400MHz):8.07(1H,s);7.89(1H，d,Hz);7.38(1H，dd,J=2.5;8.8Hz);7.00(1H'd,/=2.4Hz);4.19(2H,q,J-7.3Hz);3.89(3H,s);1.65(3H,t,/=7.3Hz)ppm.13CNMR(CDC13,400MHz):161.3;32.7;127.8;123.1;122.7;122.0;109.9;61.0;55.9;14.3ppm.元素分析[基于式C^HuNAS計算(240.28)]:計算值C49.99;H5.03;N11.66;S13.34%測定值C50.03;H5.02;N11.64;S13.29%步驟23-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫苯并[1，2，3]噻二嗪-l，1-二氧化物按照實施例33，步驟2中所述的操作，以3-乙基-6-甲氧基苯并噻二嗪-l，1-二氧化物步驟17，8-二氯-3-甲基苯并[1，2，3]噻二嗪-3-総-1-氧化物-1-酸酯按照實施例32，步驟l中披露的操作，以7，8-二氯苯并[1，2，3]瘞二-秦-1，1-二氧化物(1.26g;Q.005mol)、氫化鈉(50重量°/。；0.26g;0.0055mol)和甲基多典(O.94ml;2.13g;0.015mol)為原料制備標題化合物。產(chǎn)率，0.63g，白色結(jié)晶(48W熔點，240-241。C(乙腈)42IR(KBr):1290，1143(S-O)cm".'HNMR(DMSO,400MHz):8.92(1H,s);8.08(1H,d，聲8.4Hz);7.86(1H,d,J-8.4Hz);4.02(3H,s)ppm.I3CNMR(DMSO,400MHz):138.3;136.6;132.8;129.7;128.8;127.1;125.4;51.8ppm.元素分析[基于式C8H6C12N202S計算(265.12)]:計算值C36.24;H2.28;CI26.74;N10.57;S12.09%測定值C36.59;H2.32;CI26.53;N10.52;S11.91%步驟27，8-二氯-3-甲基-3，4-二氫苯并[1，2，3]噻二嗪-l，l-二氧化物按照實施例33，步驟2中所述的操作，以7，8-二氯-3-曱基苯并[1，2，3噻二溱-3-総-1-氧化物-1-酸酯(步驟1的產(chǎn)物；2.17g;0.0082mol)和硼氬化鈉(1.25g，0.0325mol)為原料制備標題化合物。產(chǎn)率，2.0g，白色結(jié)晶(91%)熔點，189-190。C(乙醇)IR(KBr):3170(NH);1329，1170(SK))cm'1.'HNMR(DMSO,400MHz):8.65(1H,s);7.85(1H，d,J=8.4Hz);7.42(1H,d，J=8.5Hz);4.03(2H,s)，2.68(3H，s)ppm.l3CNMR(DMSO,400MHz):137.9;136.4;133.0;131.9;128.4;127,9;56.6;45.7ppm.元素分析[基于式CSH8C12N202S計算(267.14)]:計算值C35.97;H3.02;CI26.54;N10.49;S12.00%測定值C36.29;H3.12;CI26.61;N10.57;S11.72%實施例377-氯-3-曱基-3,4-二氫苯并[1,2，3]噻二嗪-1，l-二氧化物步驟17-氯-3-甲基苯并[1，2，3]噻二嗪-3-総-1-氧化物-1-酸酯按照實施例32，步驟1的操作，以7-氯苯并l，2，3噻二嗪-l，l-二氧化物(3.25g;0.015mol)、氫化鈉(50重量％;0.79g;0.0165mol)和甲基碘(2.79ml;6.39g;0.045mol)為原料制備標題化合物。產(chǎn)率，1.07g,白色結(jié)晶(31%)熔點，225-227。C(乙腈)。IR(KBr):1286,1106(S=0)cm1.'HNMR(DMSO,400MHz):8.94(1H,t,J=0.9Hz);7.93—7.88(3H,m);4.02(3H，d,J-0.9Hz)ppm:13CNMR(DMSO,400MHz):139.4;136.8;132.0;131.2;129.9;124.9;119.8;52.0ppm.元素分析[基于式C8H7C1N202S計算(230.67)]:計算值C41.66;H3.06;CI15.37;N12.14;S13.90%測定值C41.66;H2,97;CI15.38;N12.01;S13.88%步驟27-氯-3-曱基-3，4-二氫苯并[1，2,3]噻二嗪-1，1-二氧化物按照實施例33，步驟2中所述的操作，以7-氯-3-曱基苯并[1，2，3瘞二嗪-3-鐵-l-氧化物-l-酸酯(步驟1的產(chǎn)物；2.30g;0.01mol)和硼氫化鈉(1.52g;0.04mol)為原料生產(chǎn)標題化合物。產(chǎn)率，2.24g，白色結(jié)晶(96%)熔點，188-189。C(乙醇)IR(KBr):3165(NH);1327,1172(S-O)cm''.!HNMR(DMSO,500MHz):8.50(1H，s);7.85(1H,d,Hz);7.66(1H,dd，聲2.1;8.5Hz);7.43(1H,d，A8.5Hz);3.98(2H，s);2.69(3H，s)ppm.13CNMR(DMSO,500MHz):137.8;134.6;132.1;131.9;129.4;123.4;55.5;45.8ppm.元素分析[基于式C8H9C1N202S計算(232.69)〗:計算值C41.29;H3.90;CI15.24;N12.04;S13.78%測定值C41.47;H4.01;CI15.12;N12.01;S13.54%實施例387，8-二氯-4，5-二甲基-3-異丙基-3，4-二氫苯并[1，2，3]噻二嗪-1，1-二氧化物將7,8-二氯-4，5-二甲基苯并[1，2，3]噻二嗪-1,1-二氧化物(1.95g;0.007mol)加入到乙酸(35ml)和丙酮(2ml)中并且在有柏(IV)-氧化物(O.1g)催化劑存在下和10巴氫氣壓力下氫化。在用盡計算量的氫氣后，過濾出催化劑并且蒸發(fā)濾液。將乙醚(10ml)加入到殘余物中并且過濾。產(chǎn)率，1.51g，白色結(jié)晶(66，7%)熔點，167-168。C(乙醇)IR(KBr):3209(NH);1339,1186(S-O)cnf1'HNMR(DMSO,200MHz):8.62(1H，s);7,74(1H，q，風6Hz);4.35(1H，q，《/=6.6Hz);3.07(1H,m);2.34(3H，d,Hz);1.34(3H,d,/=6.6Hz);113(3H,d，y=6.3Hz);1.10(3H，d,/=6.3Hz)ppm.l3CNMR(DMSO,400MHz):141,9;136.4;136.0;134.4;131.1;125.6;53.0;52.；20.3;18.6;11.3ppm.元素分析[基于式C12H16C12N202S計算(323.24)]:計算值C44.59;H4.99;CI21.94;N8.67;S9.92%測定值C44.86;H5.02;CI21.78;N8.66;S9.86%實施例392，3-二甲基-6-甲氧基-3，4-二氫苯并[1，2，3]噻二嗪-1，1-二氧化物在室溫下將在N，N-二甲基甲酰胺(22.5ml)中制備的3-甲基-6-曱氧基-3,4-二氫苯并-[1，2，3]噻二噪-1，l-二氧化物(實施例34的化合物；1.70g;0.0075mol)溶液滴加到在N，N-二曱基曱酰胺(7，5ml)中制備的叔丁酸鉀(l.68g;0.015mol)混懸液中。在攪拌30分鐘后，將甲基不典(1.4ffll;3.19g;0.0225mol)緩慢滴加到反應(yīng)混合物中。再攪拌2小時后，將該混合物傾倒在冰水混合物上。過濾由此獲得到的結(jié)晶。產(chǎn)率，1.22g，白色結(jié)晶(66%)熔點，142-143°C(乙醇)。IR(KBr):1332,1169(S-O)cm".'HNMR(CDC13,400MHz):7.80(1H，d，《/=8.8Hz);6.95(1H，dd,7-2.5;8.7Hz);6.67(1H，d，J-2.6Hz);3.92(2H,s);3.84(3H，s);2.82(3H,s);2.74(3H，s)ppm.I3CNMR(CDC13,400MHz):161.9;136.2;127.7;125.8;114.2;111.0;55.6;49.1;43.1;27.2ppm.元素分析[基于式d。H"跳S計算(242.30)]:計算值C49.57;H5.82;N11.56;S13.23%測定值C49.16;H5.74;N11.43;S13.18%實施例403-乙基-2-曱基-6-曱氧基-3，4-二氫苯并[1，2，3]噻二嗪-l，l-二氧化物按照實施例39中所述的操作，以3-乙基-6-甲氧基-3，4-二氫苯并[1，2，3]蓉二溱-1，1-二氧化物(實施例35的化合物；1.70g;0.007mol)、叔丁酸鉀(l.68g;0.015mol)和甲基碘(1.4ml;3.19g;0.0225mol)為原料生產(chǎn)標題化合物。產(chǎn)率，1.4g，白色結(jié)晶03%)。熔點，123-125。C(乙醇)IR(KBr):1322，1170(S=0)cm".'HNMR(CDC13,400MHz):7.80(1H，d,J-8.7Hz);6.94(1H,dd，J=2.5;8,7Hz);6.68(1H，d，J=2.5Hz);3,94(2H，s);3.84(3H，s);2,90(2H，q，Hz);2.70(3H，s);1.27(3H，t,Hz)ppm.I3CNMR(CDC13>400MHz):161.9;136.4;127.7;126.4;114,1;111.0;55.6;49.0;48.2;27.5;12.0ppm.元素分析[基于式CuH16N203S計算(256.33)]:計算值C51.54;H6.29;N10.93;S12.51%測定值C51.18;H6.30;N10.84;S12.21%實施例412，3-二甲基-3，4-二氫苯并[1，2，3]塞二"秦-1，l-二氧化物按照實施例39中披露的操作，以3-甲基-3，4-二氫苯并[1，2，3]噻二，秦-l，l-二氧化物(實施例32的化合物；2.50g;0.0126mol)、叔丁酸鉀(2.82g;0.025mol)和曱基硪(l.56ml;3.57g;0.0252mol)為原料生產(chǎn)標題化合物。產(chǎn)率，1.65g，白色結(jié)晶(62%)熔點，143-145。C(乙醇)IR(KBr):1324,1162(S=0)cm"'HNMR(CDC13,400MHz):7.86(1H，dd,/=1.4;7.8Hz);7.49(1H，dt,7-1,4;7.5Hz);7.44(1H，t，《/=7.7Hz);7.22(1H,d，J=7.6Hz);3.95(2H,s);2.82(3H,s);2.75(3Hs)ppm."CNMR(CDC13，400MHz):134.1;133.6;131.8;128.2;126.3;125.6;48.6;43.0;27.0ppm,元素分析[基于式d跳S計算(212.27)]:計算值C50.93;H5.70;N13.20;S15.11%測定值C50.94;H5.68;N13.14;S15.11%47實施例423-乙基-2-甲基-3，4-二氫苯并[1，2，3]噻二嗪-1,1-二氧化物按照實施例39的操作，以3-乙基-3，4-二氫苯并[1，2，3]瘞二溱-1，1-二氧化物(實施例33的化合物；2.04g;0.0096mol)、叔丁酸鉀(2.15g;0.0192mol)和甲基碘(l.75ml;3.99g;0.028mol)為原料制備標題化合物。產(chǎn)率，1.64g，白色結(jié)晶(72%)熔點，140-142。C(乙醇)IR(KBr):1386，1155(S-O)cnT1.lHNMR(CDC13,400MHz):7.86(1H,dd,J-1.4;7.8Hz);7.49(H，dt,7-1.5;7.4Hz);7.43(1H,dt,/=0.7;7.7Hz);7.23(1H，d，J-7.2Hz);3.98(2H，s);2.92(2H，q,Hz);2.72(3H,s);1.27(3H，t,Hz)ppm'13CNMR(CDCI3，400MHz):134.2;131.8;128.2;126.4;125.8;48.9;47.8;27.3;11.9ppm.元素分析[基于式C,。H"跳S計算(226.30)]:計算值C53.08;H6.24;N12.38;S14.17%測定值C52.93;H6.25;N12.28;S14.13%實施例437，8-二氯-2，3,4-三曱基-3，4-二氫苯并[1，2，3]噻二溱-l，l-二氧化物按照實施例39中所述的操作，以7，8-二氯-2,4-二曱基-3，4-二氫苯并[1，2，3]噻二溱-1，1-二氧化物(實施例16的化合物；1.64g;0.0058mol)、低聚甲醛(l.6g)和鈀-活性炭催化劑(10重量％，0.2g)為原料生產(chǎn)標題化合物。產(chǎn)率，1.5g，白色結(jié)晶(88%)熔點，135-136°C(乙醇)。IR(KBr):1343，1156(S-O)cm-'.,HNMR(CDC13,400MHz):7.58(1H,d,/=8.5Hz);7.17(1H,d,J-8.5Hz);4.05(1H，q，J-6.0Hz);2.87(3H,s》2.85(3H,s);1.50(3H，d，7=6.6Hz)ppm.元素分析[基于式(^HnChNAS計算(295.19)]:計算值C40.69;H4.10;CI24.02;N9.49;S10.86%測定值C41.12;H4.08;CI23.88;N9.45;S10.83%權(quán)利要求1.式(I)的3，4-二氫苯并[1，2，3]噻二嗪-1，1-二氧化物衍生物、通式(I)化合物的立體異構(gòu)體及其混合物其中R1，R2和R3獨立地表示氫或具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基；R4，R5，R6和R7各自表示氫、鹵素、具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或包含具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基的烷氧基。2.7,8-二氯-2-曱基-3，4-二氫苯并[1，2,3]噻二嗪-1，1-二氧化物，其立體異構(gòu)體及其混合物。3.7，8-二氯-2，4-二甲基-3，4-二氫苯并[1，2，3]噻二嗪-1，l-二氧化物，其立體異構(gòu)體及其混合物。4.7，8-二氯-4，5-二曱基-3，4-二氫苯并[1，2，3]噻二嗪-l，1-二氧化物，其立體異構(gòu)體及其混合物。5.7，8-二氯-4-曱基-3，4-二氫苯并[1，2，3〗噻二嗪-1，l-二氧化物，其立體異構(gòu)體及其混合物。6.7-氯-4-甲基-3，4-二氫苯并[l,2，3]噻二溱-l，l-二氧化物，其立體異構(gòu)體及其混合物。7.制備通式(I)的3，4-二氫苯并[1,2，3]噻二溱-1，1-二氧化物衍生物、其立體異構(gòu)體和這些立體異構(gòu)體混合物的方法，其中R1，f和113獨立地表示氫或包含1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基；R4，R5，R6和R'各自表示氫、鹵素、具有l(wèi)-4個碳原子的直鏈或支鏈垸基或包含具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基的烷氧基，該方法包括a)為了制備通式(I)的3，4-二氫苯并[1，2，3]噻二嚷-1，1-二氧化物衍生物，其中！^表示氫或具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R2表示氫，且R3,R4，R5，W和R'的含義如權(quán)利要求1中所定義，還原通式(II)的化合物其中W表示氫或直鏈或支鏈烷基，R3，R4，R5，W和r的含義如權(quán)利要求l所定義；或b)為了制備3，4-二氫苯并[1，2，3]噻二溱-1,1-二氧化物衍生物，其中W表示具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，f表示氫，且R3，R4,R5，R6，R'的含義如權(quán)利要求1中所定義，在有酸-結(jié)合劑存在下使用具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基的烷基卣使通式(I)的化合物烷基化，其中1^和R、蟲立地表示氫且R3，R4，R5,R6，R'的含義如權(quán)利要求1所述；或c)為了制備3，4-二氫苯并[1，2，3]噻二"桊-1，1-二氧化物衍生物，其中W表示氫或具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，112表示具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，且R3,R4，R5，R6，R'的含義如權(quán)利要求1中所定義，使通式(I)的化合物，其中R'為氫或具有l(wèi)-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，W表示氫且R3，R4，R5，R6，R'的含義與權(quán)利要求l中所定義的相同，與具有1-4個碳原子的脂族酪或酮在還原烷基化條件下反應(yīng)；或d)為了制備通式(I)的3，4-二氫苯并[l，2，3]噻二溱-l，l-二氧化物衍生物，其中^為氫或具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，112表示具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，且R3，R4，R5，R6，R'的含義如權(quán)利要求1中所定義，使通式(II)的化合物，其中W表示氫或具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，且R3，R4,R5，R6,f的含義如權(quán)利要求1中所定義，進行催化還原并且使由此獲得的產(chǎn)物與具有1-4個碳原子的脂族醛或酮在還原烷基化條件下反應(yīng)；或e)為了制備通式(I)的3，4-二氫苯并[1，2，3]噻二嗪-1,1-二氧化物衍生物，其中W和Rl蟲立地表示氫，W表示具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，且R4，R5，R6，R'的含義如權(quán)利要求1中所定義，將通式(III)的化合物，其中W表示具有l(wèi)-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，113為氫，且R4,R5，R6，R'的含義如權(quán)利要求1中所定義，通過使用氫在鉑(IV)-氧化物催化劑存在下還原或通過使用硼氫化鈉，轉(zhuǎn)化成通式(I)的化合物；或f)為了制備通式(I)的3,4-二氫苯并[l，2，3]噻二嗪-l，l-二氧化物衍生物，其中Ri和R3為氫，f表示具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，且R4,R5，R6，R'的含義與權(quán)利要求l中相同，使通式(II)的化合物，其中R'為氫，且R2,R3，R4，R5，R6，R7的含義如權(quán)利要求1中所定義，與烷基鹵在有氫化鈉存在下的有機溶劑中反應(yīng)并且以催化方式或通過使用硼氫化鈉還原由此獲得的通式(III)的化合物，其中W表示具有l(wèi)-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，且R2,R3，R4,R5，R6，f的含義如權(quán)利要求1中所定義；或g)為了制備通式(I)的3，4-二氫苯并[1，2，3]噻二嗪-l，l-二氧化物衍生物，其中R'和R2獨立地表示具有1_4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，且R3,R4，R5，R6，IT的含義如權(quán)利要求1中所定義，使通式(I)的化合物，其中R'為氫，112表示具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，且R3，R4，R5，R6,R7的含義如權(quán)利要求1中所定義，與烷基鹵使用有機溶劑，優(yōu)選N，N-二甲基曱酰胺或四氫呋喃在有酸結(jié)合試劑，優(yōu)選叔丁酸鐘存在下反應(yīng)。8.權(quán)利要求7的變化形式a)的方法，其特征在于通過非均相催化，在有貴金屬催化劑，優(yōu)選鉑(IV)-氧化物存在下和氫氣超壓下，使用有機溶劑，優(yōu)選乙酸進行還原。9.權(quán)利要求7的變化形式b)的方法，其特征在于作為酸結(jié)合試劑，使用有機或無機堿，優(yōu)選叔丁酸鉀、氫化鈉或三乙胺。10.權(quán)利要求7的變化形式b)的方法，其特征在于作為有機溶劑，優(yōu)選使用極性質(zhì)子惰性溶劑，尤其有利的是N，N-二甲基甲酰胺或四氬呋喃。11.權(quán)利要求7的變化形式c)或d)的方法，其特征在于在有鈀-活性炭或鉑(IV)-氧化物催化劑存在下的有機溶劑，優(yōu)選乙酸或四氬呋喃中在氯氣超壓下進行還原烷基化。12.權(quán)利要求1的通式(I)的化合物，用于藥物用途。13.適合于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或病癥的藥劑，包含通式(I)的3，4-二氫苯并[1,2,3]噻二噪-1,1-二氧化物衍生物或通式(I)化合物的立體異構(gòu)體或其混合物，其中R1，r和113獨立地表示氫或具有l(wèi)-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基；R4，R5，W和W各自表示氫、卣素、具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或包含具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基的烷氧基；一種或多種藥學上可接受的賦形劑和任選的藥用助劑。14.適合于預(yù)防或治療下述病癥或疾病的藥劑，所述的病癥或疾病屬于焦慮癥類，包括一般焦慮癥，驚恐障礙,廣場恐怖癥，社交恐怖癥，其它類型的恐怖癥，創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙，該藥劑包含3，4-二氫苯并[1，2，3]噻二溱-1，1-二氧化物衍生物或通式(I)化合物的立體異構(gòu)體或其混合物，其中R1，f和113獨立地表示氫或具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基；R4，R5，R6和R'各自表示氫、卣素、具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或包含具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基的烷氧基；和一種或多種藥學上可接受的賦形劑和任選的藥用助劑。15.適合于預(yù)防或治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或病癥和治療或預(yù)防因使用或戒斷化學藥劑發(fā)生的癥狀的藥劑，所述的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或病癥表現(xiàn)出焦慮癥狀，包括注意力缺陷多動癥，應(yīng)激相關(guān)的適應(yīng)障礙，創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙，神經(jīng)性厭食，神經(jīng)性貪食，失眠癥，深眠狀態(tài)，包括強制性障礙的強迫癥，性功能紊亂，所述的化學藥劑如酒精，咖啡因，濫用藥物，鎮(zhèn)靜藥，安眠藥或興奮劑，該藥劑包括3，4-二氫苯并[1，2，3]瘞二溱-1，1-二氧化物衍生物或通式(I)化合物的立體異構(gòu)體或其混合物，其中R1，112和f獨立地表示氫或具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基；R4,R5，R6和R'各自表示氫，卣素，具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或包含具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基的烷氧基；和一種或多種藥學上可接受的賦形劑和任選的藥用助劑。16.制備權(quán)利要求13-15中任意項所述藥劑的方法，包括將權(quán)利要求1的3，4-二氫苯并[1，2，3]噻二噪-l，l-二氧化物衍生物與藥學上可接受的媒介物或任選的助劑混合并且將由此獲得的混合物轉(zhuǎn)化成藥物劑型。17.3，4-二氫苯并[1，2，3]噻二嗪-1，1-二氧化物衍生物或通式(I)化合物的立體異構(gòu)體或其混合物在制備適合于預(yù)防或治療中樞神經(jīng)系因使用或戒斷化學藥劑表現(xiàn)出的癥狀的藥劑中的用途，其中R1，112和f獨立地表示氬或具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基；R4，R5，R6和R'各自表示氫，卣素，具有l(wèi)-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或包含具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基的烷氧基；所述的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或病癥尤其是屬于焦慮癥類的疾病，包括一般焦慮癥，驚恐障礙，廣場恐怖癥，社交恐怖癥，其它類型的恐怖癥，創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙，所述伴隨的焦慮癥狀的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或病癥包括注意力缺陷多動癥，應(yīng)激相關(guān)的適應(yīng)障礙，創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙，神經(jīng)性厭食，神經(jīng)性貪食，失眠癥，深眠狀態(tài)，強迫癥包括強迫性障礙，性功能紊亂，所述的化學藥劑的使用或戒斷表現(xiàn)出的癥狀包括酒精，煙堿，鎮(zhèn)靜藥，安眠藥，興奮劑或濫用藥物所表現(xiàn)出的癥狀。18.通式(I)的3，4-二氫苯并[1，2，3]噻二嗪-l，l-二氧化物衍生物或通式(I)化合物的立體異構(gòu)體或其混合物在治療或預(yù)防中樞神經(jīng)系或戒斷化學藥劑表現(xiàn)出的癥狀中的用途，其中R1，W和W獨立地表示氬或具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈垸基；R4，R5，R6和lT各自表示氫，卣素，具有l(wèi)-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或包含具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基的烷氧基；所述的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病尤其是屬于焦慮癥類的疾病，包括一般焦慮癥，驚恐障礙，廣場恐怖癥，社交恐怖癥，其它類型的恐怖癥，創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙，所述伴隨的焦慮癥狀的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或病癥包括注意力缺陷多動癥，應(yīng)激相關(guān)的適應(yīng)障礙，創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙，神經(jīng)性厭食，神經(jīng)性貪食，失眠癥，深眠狀態(tài)，強迫癥包括強迫性障礙，性功能紊亂，所述的化學藥劑的使用或戒斷表現(xiàn)出的癥狀包括酒精，煙堿，鎮(zhèn)靜藥，安眠藥，興奮劑或濫用藥物所表現(xiàn)出的癥狀。19.治療或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或病癥和那些伴隨有焦慮癥狀的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或病癥以及因使用或戒斷化學藥劑表現(xiàn)出的癥狀的方法，所述的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病尤其是屬于焦慮癥類的疾病，包括一般焦慮癥，驚恐障礙，廣場恐怖癥，社交恐怖癥，其它類型的恐怖癥，創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙，所述伴隨的焦慮癥狀的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或病癥包括注意力缺陷多動癥，應(yīng)激相關(guān)的適應(yīng)障礙，創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙，神經(jīng)性厭食，神經(jīng)性貪食，失眠癥，深眠狀態(tài)，強迫癥包括強迫性障礙，性功能紊亂，所述的化學藥劑的使用或戒斷表現(xiàn)出的癥狀包括酒精，煙堿，鎮(zhèn)靜藥，安眠藥，興奮劑或濫用藥物所表現(xiàn)出的癥狀，該方法包括對有這類治療需要的人給予治療有效劑量的權(quán)利要求1的3,4-二氫苯并[1，2，3]噻二嗪-1，1-二氧化物衍生物、其立體異構(gòu)體或這些立體異構(gòu)體的混合物。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)的新的3，4-二氫苯并[1，2，3]噻二嗪-1，1-二氧化物衍生物、包含所述新化合物的藥劑、其制備方法和所述衍生物在藥物中的用途。本發(fā)明的化合物適合于治療或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥。文檔編號C07D285/15GK101547912SQ200780034418公開日2009年9月30日申請日期2007年8月13日優(yōu)先權(quán)日2006年8月16日發(fā)明者C·萊韋萊基,G·盧卡奇,G·希米格,G·考普什,G·萊沃伊,I·高恰伊,J·鮑爾科齊,L·G·哈爾申,M·波爾斯-毛考伊,M·韋格,S·凱爾泰斯,T·梅澤伊申請人:埃吉斯藥物股份公開有限公司