專利名稱：制備取代的2-乙?；被?烷氧基苯的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于制備中間體化合物的新方法，所述中間體化合物可用于制備治療性藥物。本發(fā)明還涉及可用于制備治療性藥物的新中間體化合物。
背景技術(shù)：
趨化因子在多種疾病和病癥的免疫應(yīng)答和炎性應(yīng)答中發(fā)揮重要作用，這些疾病和病癥包括哮喘和變應(yīng)性疾病，以及自身免疫性病變?nèi)珙愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和動(dòng)脈粥樣硬化。研究已經(jīng)表明趨化因子的作用是通過G蛋白-偶聯(lián)受體亞族介導(dǎo)的，其中這些受體稱為CCR1 、 CCR2、 CCR2A、 CCR2B、 CCR3、CCR4、 CCR5、 CCR6、 CCR7、 CCR8、 CCR9、 CCR10和CCR11(C-C家族)；CXCR1 、 CXCR2 、 CXCR3 、 CXCR4和CXCR5(C-X-C家族)以及CX3CRl(C-XrC家族)。由于調(diào)節(jié)這些受體的藥物可用于治療例如上述提及的那些疾病和病癥，因此這些受體代表了良好的藥物開發(fā)目標(biāo)。
WO01/98273披露了一系列具有如下所示結(jié)構(gòu)(IA)的化合物，其中Ra為苯基(其可以被取代)，其中Rb表示適當(dāng)?shù)娜〈?，以及n通常為0、 l或
2，以及其中Re為氬或諸如Cu6烷基等基團(tuán)，
(IA)
WO03/051839披露了 CCR1拮抗劑豕{2-[((25>3-{[1-(4-氯千基)哌啶-4-基]氨基}-2-羥基-2-甲基丙基)氧基]-4-羥基苯基}乙酰胺。相關(guān)化合物，即7V-(5-氯-2-[((25)-3-([l-(4-氯千基)哌啶-4-基]氨基卜2-羥基-2-曱基丙基)氧基]-4-羥基苯基}乙酰胺也已顯示出拮抗CCR1的活性。
合成上述類型的化合物的方法通常涉及用環(huán)氧化物衍生物如3-硝基苯磺酸[2-曱基環(huán)氧乙烷基]曱基酯(3)(也稱為3-硝基苯磺酸甲基縮水甘油基酯，methylglycidylnosylate)對(duì)受保護(hù)的乙酰氨基苯酚衍生物(2)進(jìn)行烷基化，得到環(huán)氧基醚衍生物(4)(例如，如以下方案1步驟(i)所示)。如方案1步驟(ii)中所示，使環(huán)氧化物產(chǎn)物(4)與哌啶胺(5)反應(yīng)(并對(duì)任何受保護(hù)的取代基進(jìn)行脫保護(hù))可生成目標(biāo)藥物化合物(1A)。方案1
盡管這種途徑作為制備多至5千克量的目標(biāo)化合物的方法是可接受的，但是這種途徑被認(rèn)為不適于進(jìn)一步放大實(shí)驗(yàn)。原因之一在于圍繞運(yùn)輸和處理3-硝基苯磺酸縮水甘油基酯(3)的安全問題，已發(fā)現(xiàn)3-硝基苯磺酸縮水甘油基酯具有潛在的危險(xiǎn)性熱性質(zhì)。此外，合成和純化3-硝基苯磺酸縮水甘油基酯(3)的已知方法的收率不穩(wěn)定并且存在顯著含量的副產(chǎn)物。
鑒于以上所述，尋找合成式(IA)化合物的新方法是有利的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了制備式(I)化合物或其鹽的方法:
其中Q為OH或OP，其中P為醇保護(hù)基，或Q為氟或氯,X為氬或氯，R'和R"與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)氧環(huán)基(epoxide ring group),或R'和R"—起形成環(huán)氧環(huán)的前體，以及R2為氫或Cl3》克基；
所述方法包括使式(n)化合物或其鹽與式(ni)化合物或其鹽在堿存在下
反應(yīng)，
式(n)化合物結(jié)構(gòu)如下
其中R1、 1113和112如對(duì)式(1)化合物所定義，
以及此后在期望時(shí)將基團(tuán)Q轉(zhuǎn)化為如上定義的不同的基團(tuán)Q。
除非另有說明，單獨(dú)使用或結(jié)合使用時(shí)術(shù)語"烷基"是指直鏈或支鏈烷基。C廣Q烷基具有1至6個(gè)碳原子，包括曱基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基、正戊基、正己基等等。
本發(fā)明的方法在堿存在下進(jìn)行，所述堿通常為堿金屬堿，例如但不限于，氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫化鈉、氫化鉀、叔丁醇鉀、叔戊酸鉀(potassiumtert-pentylate)、 3，7-二曱基-3-辛酸鉀、丁基鋰、二異丙基氨基鋰、六曱基二硅氮烷鋰(lithium hexamethyldisilazane)或以上物質(zhì)的兩種或多種的組合。具體地，所述堿為立體位阻的堿金屬氧化物，例如但不限于叔丁醇鉀、叔戊酸鉀和3,7-二曱基-3-辛酸鉀。
本發(fā)明的方法適宜地在溶劑中進(jìn)行，所述溶劑例如烴、腈、極性疏質(zhì)子溶劑或醚溶劑。合適的溶劑包括四氫呋喃、2-曱基四氫呋喃、乙醚、二異丙醚、乙腈、丁腈、N-曱基吡咯烷酮、二曱基乙酰胺、二曱基曱酰胺、二曱基亞砜、叔丁醇、曱苯和二曱苯及以上物質(zhì)的兩種或多種的組合。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述溶劑為曱苯。
通常地，所述方法在-78。C至12(TC之間，更優(yōu)選在-l(TC至7(TC之間的溫度進(jìn)行。當(dāng)Q為OH時(shí)，所述反應(yīng)優(yōu)選在2(TC以上的溫度進(jìn)行，以及當(dāng)
(II)
以及Y為氯或
其中Q和X如式(I)化合物中所定義，式(111)化合物結(jié)構(gòu)如下Q為OP或卣素時(shí)，所述反應(yīng)優(yōu)選在20。C或更低的溫度進(jìn)行。
如，本發(fā)明的方法可使用僅稍微過量的式(n)化合物進(jìn)行。本發(fā)明的方法可 以是空間上非常有效的。此外，本發(fā)明的方法允許式(n)化合物和堿以近似
化學(xué)計(jì)量的量存在。本發(fā)明的SnAr方法易于進(jìn)行，從而不需要金屬催化或 危險(xiǎn)的試劑。特別地，所述方法可以不使用潛在的遺傳毒性烷基化試劑(如 氯乙醇和磺酸酯)而進(jìn)行。SnAr方法也可使用廉價(jià)易得的堿(如叔丁醇鉀)進(jìn) 行。本發(fā)明的方法可以在烴、腈和醚溶劑中進(jìn)行，并可以不需要高沸點(diǎn)偶 極疏質(zhì)子溶劑，如二曱基曱酰胺、二曱基亞砜和N-曱基吡咯烷酮。本發(fā)明 的SnAr方法還可產(chǎn)生高收率和低水平的雜質(zhì)。SnAr方法還允許相對(duì)快的反 應(yīng)。
式(I)化合物(其中Q為OH或OP)可由式(II)化合物(其中Q分別為OH 或OP)制備。[在OP的情況中，需要在合成式(IA)的最終產(chǎn)物過程的后期除 去保護(hù)基P]。然而，當(dāng)式(II)化合物中Q為OH，并且R'和R'a—起形成下 文具體所述的環(huán)氧化物前體時(shí)，本發(fā)明的方法可以意料不到地不使用保護(hù) 基，制備式(I)化合物，其中Q為OH。這不需要保護(hù)和脫保護(hù)步驟，從而可 以引起效率增加。
申請(qǐng)人還發(fā)現(xiàn)可將基團(tuán)Q換成不同的這類基團(tuán)。特別地，可使用氫氧 化物源將式(I)化合物(其中Q為氟)轉(zhuǎn)化為式(I)的基團(tuán)(其中Q為羥基)，所述 氫氧化物源例如，但不限于氫氧化鉀、氫氧化鈉、過氧化氫、Triton B、四 丁基氫氧化銨、Aliquat336、曱基三丁基氫氧化銨或其組合。所述反應(yīng)在通 常為20-130。C之間的溫度，在溶劑如烴(曱苯)、極性疏質(zhì)子溶劑(二曱基亞 砜、二曱基乙酰胺和N-曱基吡咯烷酮)和醇(叔丁醇)中進(jìn)行。可使用相轉(zhuǎn)移 催化劑(如Triton B、四丁基氫氧化銨、四丁基溴化銨、Aliquat336、曱基三 丁基氯化銨、曱基三丁基氫氧化銨)和堿(如氫氧化鉀和氫氧化鈉)的水溶液， 以及溶劑(如烴(曱苯)、極性疏質(zhì)子溶劑(二曱基亞砜、二曱基乙酰胺和N-曱基吡咯烷S同)和醇(叔丁醇))將氟置換為OH。反應(yīng)有利地在20-50。C之間進(jìn) 行。
此外，可使用后處理時(shí)釋放游離-OH基團(tuán)的試劑來引入OH。所述試劑 包括，但不限于2-丁炔-l-醇(Synthetic Communications, 32 (9)， 1401, 2002)和 2-(曱磺?；?乙醇(Tetrahedron Letters, 43, 3585, 2002)。在本方法的一個(gè)實(shí)施方案中，！^為d-3烷基。特別地，f為曱基。 在另一實(shí)施方案中，W為氫。
在本發(fā)明方法的一個(gè)實(shí)施方案中，式(n)化合物中Y為氟。 在本發(fā)明方法的另一實(shí)施方案中，式(i)和式(n)化合物中q為oh或op。
在本發(fā)明方法的另一實(shí)施方案中，式(i)和式(n)化合物中Q為氟。 在本發(fā)明方法的另一實(shí)施方案中，式(i)和式(n)化合物中x為氮。 在本發(fā)明方法的另一實(shí)施方案中，式(i)和式(n)化合物中x為氯。 在本發(fā)明方法的另一實(shí)施方案中，式(i)和式(n)化合物中x為氫或氯，
Q為OH或OP,以及Y為氟。
在本發(fā)明方法的另一實(shí)施方案中，式(i)和式(n)化合物中x為氫或氯，
Q為氟，以及Y為氟。
在本發(fā)明方法的另一實(shí)施方案中，式(I)和式(II)化合物中x為氫或氯， Q為氯，以及Y為氯。
在本發(fā)明方法的另一實(shí)施方案中，式(i)和式(n)化合物中x為氫或氯，
Q為氯，以及為氟。
式(I)和式(II)化合物中基團(tuán)Q可為OH或OP,其中P為醇保護(hù)基。 醇保護(hù)基P通?？蛇x自文獻(xiàn)中描述的任何基團(tuán)，或者選自為熟練的化 學(xué)家所知的適于保護(hù)相關(guān)基團(tuán)的任何基團(tuán)，并可通過常規(guī)方法引入。保護(hù) 基可通過文獻(xiàn)中描述的任何適宜方法，或通過為熟練的化學(xué)家所知的適于 除去相關(guān)保護(hù)基的任何適宜方法除去，選擇所述方法以便除去保護(hù)基，同 時(shí)對(duì)分子中其它地方的基團(tuán)的干擾最小。羥基官能團(tuán)的保護(hù)和脫保護(hù)是本 4頁i或7^殺口的，并且描述在,例如'Protective Groups in Organic Chemistry', edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973)和'Protective Groups in Organic Synthesis', 3rd edition, T.W. Greene and RG.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999) 中。出于方便的原因，保護(hù)基的具體實(shí)例在下文中給出，其中例如低級(jí)烷 基中的"低級(jí)"表示其適用的基團(tuán)優(yōu)選具有l(wèi)-4個(gè)碳原子。應(yīng)該理解，這些實(shí) 例并不是窮舉式的。當(dāng)除去保護(hù)基的方法的具體實(shí)例在下文中給出時(shí)，這 些方法同樣也不是窮舉式的。保護(hù)基的使用和未具體提及的脫保護(hù)方法當(dāng) 然包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。烯基(例如烯丙基)；低級(jí)烷?；?例如乙酰基)；低級(jí)烷氧基羰基(例如叔丁氧
基羰基)；低級(jí)烯基氧基羰基(例如烯丙基氧基羰基)；芳基-低級(jí)烷氧基羰基 (例如芐氧基羰基、4-曱氧基卡氧基羰基、2-硝基千氧基羰基和4-硝基千氧 基羰基)；三(低級(jí)烷基)曱硅烷基(例如三曱基曱硅烷基和叔丁基二曱基曱硅 烷基)和芳基-低級(jí)烷基(例如芐基)。
可用于本發(fā)明的典型保護(hù)基包括烷基、烯丙基、?；敾⒍郊?基(benzhydryl)、三苯曱基(trityl)或三烷基曱硅烷基保護(hù)基。P可以是，例如 曱基、乙基、異丙基、芐基、對(duì)曱氧基千基或三苯曱基；烷氧基烷基醚， 例如，但不限于曱氧基曱基；節(jié)基；或四氬吡喃基。基團(tuán)OP可以是酯，例 如，但不限于乙酸酯基(即P為乙?；?和苯曱酸酯基?；鶊F(tuán)OP可以是曱硅 烷基醚，其中P為但不限于三甲基曱硅烷基、三乙基甲硅烷基、三異丙基 曱硅烷基、叔丁基二曱基曱硅烷基或叔丁基二苯基甲硅烷基。
在本發(fā)明的一個(gè)方面，P為曱基、乙基、異丙基、千基、對(duì)曱氧基千基、 三苯甲基、曱氧基曱基、四氫吡喃基、乙?；?、苯曱酰基(benzoate)、三曱 基曱硅烷基、三乙基曱硅烷基、三異丙基曱硅烷基、叔丁基二曱基曱硅烷 基或叔丁基二苯基曱硅烷基。
式(i)、 (n)和(ni)的化合物可以呈游離;咸形式或鹽形式。游離形式和鹽
形式都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。當(dāng)式(I)和(II)化合物中Q為OH時(shí)，通?？纱?在鹽。鹽形式的實(shí)例包括堿鹽(alkalisalt)，如堿金屬鹽，例如鋰鹽、鈉鹽或 鉀鹽，或堿土金屬鹽，例如鉤鹽或鎂鹽。
特別地，Ri和R，a—起形成環(huán)氧基的前體。所述前體基團(tuán)的具體實(shí)例為 基團(tuán)<^2或氧代基團(tuán)=0。當(dāng)W和R"形成烯基K:H2時(shí)，可通過環(huán)氧化例 如使用環(huán)氧化試劑(epoxidising agent),或可供選擇地4吏用下文中進(jìn)一步概述 的環(huán)氧化酶將此基團(tuán)直接轉(zhuǎn)化為環(huán)氧基，所述環(huán)氧化試劑如間氯過氧苯曱 酸、過氧乙酸、過氧苯曱酸、三氟過氧乙酸、單過氧鄰苯二曱酸鎂(magnesium monoperphthalate)、叔丁基氫過氧化物/釩、二曱基二氧雜丙環(huán)(dimethyl dioxirane)和錳或鈷鹽復(fù)合物?？晒┻x擇地，可進(jìn)行初步的二羥化步驟，形 成亞式(i)的基團(tuán)，式(i)的基團(tuán)本身可被活化并轉(zhuǎn)化為亦如下文進(jìn)一步概述的環(huán)氧基。
當(dāng)R'和R'a—起形成式二0的酮基時(shí)，可使用常規(guī)化學(xué)方法，例如使用
亞曱基轉(zhuǎn)移試劑(methylene transfer agent)將所述化合物轉(zhuǎn)化為環(huán)氧基。
所述試劑的一個(gè)實(shí)例是重氮曱烷，可使重氮曱烷在如下文所述的有機(jī) 溶劑，特別是醚、醇或氯化溶劑(chlorinated solvent)中反應(yīng)。
供選的亞曱基轉(zhuǎn)移試劑包括硫內(nèi)鏞鹽(sulfiir ylides)，其可由試劑(如三 曱基碘化銃/三甲基氯化锍/三曱基溴化锍或三曱基氟化锍、碘化三曱基氧化 4危(trimethylsulphoxonium iodide)/氯化三甲基氧化4危、十二烷基二曱基氯化 锍、二曱基亞砜，以及堿，如叔丁醇鉀、氫氧化鉀、氬氧化鈉、氫化鈉或 碳酸鉀)，在存在或不存在相轉(zhuǎn)移催化劑(如千基三甲基氯化銨、十六烷基三 曱基溴化銨和芐基三乙基氯化銨的情況下生成。
也可利用催化系統(tǒng)，例如利用金屬卡賓(metallocarbene)例如鋅卡賓體或 釕卡賓體(carbenoid)生成內(nèi)錯(cuò)鹽的那些催化系統(tǒng)。此外，使用化學(xué)計(jì)量量的 或催化系統(tǒng)的手性硫內(nèi)錯(cuò)鹽(如由樟腦,黃酰氯生成的那些內(nèi)錯(cuò)鹽)均可以生 成旋光純度得到提高的產(chǎn)物。
與亞曱基轉(zhuǎn)移試劑的反應(yīng)適宜地在有機(jī)溶劑中進(jìn)行。合適的溶劑包括 但不限于腈(例如乙腈或丁腈)、醚(如乙醚、曱基叔丁基醚或四氫呋喃)、醇(如 曱醇、乙醇或異丙醇)、極性疏質(zhì)子溶劑(如二曱基亞砜)、氯化溶劑(二氯曱 烷、氯仿、三氯乙烷)、烴(如曱苯和己烷)或水。
所使用的溫度將隨所使用的具體試劑而變化，但通常為-78。C至50°C
的溫度，更優(yōu)選使用從oi:至環(huán)境溫度的溫度。
由此，在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了制備式(IB)化合物或其 鹽的方法
其中Q為OH或OP,其中P為醇保護(hù)基，或Q為氟或氯，X為氫或 氯，W如對(duì)式(I)化合物所定義，以及R"為CH2或0，
所述方法包括使如上文定義的式(II)化合物或其鹽，與式(IIIB)化合物或 其鹽在堿的存在下反應(yīng)，(IIIB)
其中R"如對(duì)式(IB)化合物所定義，以及R"如對(duì)式(I)化合物所定義。 在一個(gè)供選的實(shí)施方案中，Ri和R"與它們所連接的碳原子一起形成環(huán) 氧基，因此式(I)化合物為式(IC)化合物，
(nic)
其中112如對(duì)式(1)化合物所定義。
然而，特別地，式(mc)化合物為立體特異性的式(inc，)化合物，
(nic，)
其中W如對(duì)式(i)化合物所定義，因此所形成的式(i)化合物也是立體特 異性的，并可以由式(ic，)化合物表示，
其中X、 Q和f如對(duì)式(I)化合物所定義。
當(dāng)Ri為環(huán)氧基的前體基團(tuán)時(shí)，可在將前體基團(tuán)W轉(zhuǎn)化為環(huán)氧基之前或 之后將硝基還原為氨基和/或?qū)ζ溥M(jìn)行酰化，生成如上文定義的式(4)化合物。
由此，本發(fā)明還提供了制備式(IV)化合物的方法，
Q
(IC)
其中X、 Q和W如對(duì)式(I)化合物所定義。
在這種情況中，式(ni)化合物為式(mc)化合物,其中R1、 R"和R"如對(duì)式(I)化合物所定義，所述方法包括對(duì)如上文定 義的式(I)化合物進(jìn)行還原。
還原反應(yīng)適宜地使用還原硝基的已知操作進(jìn)行。合適的試劑包括例如，
亞鐵鹽，如硫酸亞鐵和氯化亞鐵和連二亞硫酸鈉(sodium dithionite)?？梢圆?用適中的溫度，例如0-60。C,以及便利地在環(huán)境溫度進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)適宜 地在溶劑(如水、氨水或脂肪族醇及其混合物)中進(jìn)行。
可供選擇地，氫化反應(yīng)可使用氬氣和催化劑(如釔、鉑或蘭尼鎳催化劑 (Raney Nickel catalyst)如1-5%鉑/碳進(jìn)行。在這種情況中，反應(yīng)適宜地在氫 氣的存在下在升高的壓力(如1-60.0巴壓力，例如約3巴壓力)下進(jìn)行。適宜 地使用范圍為20-70。C的溫度，例如25-50。C的溫度。反應(yīng)可在有機(jī)溶劑(如 酯(例如但不限于乙酸乙酯和乙酸異丙酯)、乙酸、水、醇(例如但不限于曱 醇、乙醇、異丙醇)、醚(例如但不限于乙醚、四氫呋喃和2-曱基四氫呋喃)) 或其混合物中進(jìn)行。
隨后可對(duì)式(IV)化合物?；?，形成式(V)化合物或其鹽，
其中R、 Rla、 R2、 X和Q如對(duì)式(I)化合物所定義。
合適的?；瘲l件包括，使式(IV)化合物與乙酰卣(如乙酰氯)或乙酸酐反 應(yīng)。反應(yīng)適宜地在有機(jī)溶劑(例如酯(例如但不限于乙酸乙酯和乙酸異丙酯)、 乙酸、水、醇(例如但不限于甲醇、乙醇、異丙醇)、醚(例如但不限于乙醚、 四氫呋喃和2-曱基四氫呋喃))或其混合物中進(jìn)行。適宜地采用例如0-60。C 的溫度，方便地為20-25°C的溫度。
可在對(duì)式(IV)化合物進(jìn)行?；?，將其分離，或例如通過在氬化反應(yīng) 混合物中包括?；噭?，將式(IV)化合物原位酰化。
當(dāng)Q為羥基時(shí)，酰化反應(yīng)可導(dǎo)致基團(tuán)OH轉(zhuǎn)化為基團(tuán)OP，其中P為酰基。當(dāng)這種情況出現(xiàn)時(shí)，如上文所述的脫保護(hù)，例如通過與氨在烷基醇 溶劑如曱醇中反應(yīng)，會(huì)重新得到OH基?？晒┻x擇地，脫保護(hù)可在合成的稍 后階段進(jìn)行。
如從上文說明書中所明確的，當(dāng)W為環(huán)氧化物的前體時(shí)，可在不同階 段將其轉(zhuǎn)化為環(huán)氧基。
式(vn)中間體構(gòu)成了本發(fā)明的另 一 方面。
其中R2、X和Q如對(duì)式(I)化合物所定義，并且W為N02、NH2或NHC(O)CH:
以及R化為CEb或O。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案涉及式(IB)化合物或其鹽，
no2 r2
其中Q為OH;
X為氫或氯，112如權(quán)利要求1中所定義；以及 R"為CH2或0。
另 一實(shí)施方案涉及化合物3-(2-曱基-烯丙基氧基)-4-硝基-苯酚和4-氨基 -3 -(2-曱基-烯丙基氧基)-苯酚。
另一實(shí)施方案涉及式(IVB)化合物或其鹽，
其中Q為氯或氟； X為氫或氯；
W如權(quán)利要求1中所定義；以及 R化為CH2或0。
另一實(shí)施方案涉及式(VB)化合物或其鹽其中Q為OH或OC(0)-CH3,或者Q為氯或氟； X為氫或氯；
f如權(quán)利要求1中所定義；以及 R"為CEb或O。
一個(gè)實(shí)施方案涉及化合物，乙酸4-乙?；被?3-(2-曱基-烯丙基氧基)-苯基酯和A44-羥基-2-(2-甲基-烯丙基氧基)-苯基]-乙酰胺。
另一實(shí)施方案涉及化合物，(S)-乙酸l-(2-乙?；被?5-羥基-苯氧基曱 基)-2-溴-l-曱基-乙基酯。
由此本發(fā)明還提供了制備式(VI)化合物或其鹽的方法，
其中R2、 X和Q如對(duì)式(I)化合物所定義，以及W為N02、麗2或 NHC(0)CH3,所述方法包括
(A)使式(VIIA)化合物或其鹽與環(huán)氧化試劑反應(yīng)，
其中R2、 X和Q如對(duì)式(I)化合物所定義，以及W如對(duì)式(VI)化合物所 定義，或
(B)使式(VIIB)化合物或其鹽與亞曱基轉(zhuǎn)移試劑反應(yīng)其中R2、 X和Q如對(duì)式(I)化合物所定義，以及W如對(duì)式(VI)化合物所定義。
在上文方法(A)的情況中，合適的環(huán)氧化試劑包括間氯過氧苯曱酸、過
氧乙酸、過氧苯曱酸、三氟過氧乙酸、單過氧鄰苯二曱酸鎂、叔丁基氫過 氧化物/釩、二甲基二氧雜丙環(huán)和錳或鈷鹽復(fù)合物，或者可供選擇地使用環(huán)
氧化酶。
反應(yīng)適宜地在有機(jī)溶劑(如氯化溶劑(如二氯曱烷、四氯化碳和1，2-二氯 乙烷)、非極性溶劑(如己烷、曱苯和苯)、酯(如乙酸乙酯和乙酸異丙酯)、極 性疏質(zhì)子溶劑(如二曱基曱酰胺)，及其含水混合物)中進(jìn)行。
適宜地采用適中的溫度，例如0至50。C，以及適宜地為環(huán)境溫度。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案涉及化合物
3-(2—曱基-環(huán)氧乙烷基曱氧基)-4-硝基-苯酚，
乙酸4-乙?；被?3-(2-曱基-環(huán)氧乙烷基曱氧基)-苯基酯，
2-(5-氟-2-硝基-苯氧基曱基)-2-曱基-環(huán)氧乙烷，
3 -(2-曱基-環(huán)氧乙烷基曱氧基)-4-硝基-苯酚，
乙酸4-乙?；被?3-(2-曱基-環(huán)氧乙烷基曱氧基)-苯基酯，
3 -(2-曱基-環(huán)氧乙烷基曱氧基)-4-硝基-苯酚，以及
2-(5-芐基氧基-2-硝基-苯氧基曱基)-2-曱基-環(huán)氧乙烷。
在另一方法(C)中，使式(VIII)化合物或其鹽與堿反應(yīng)，
其中R2、 X和Q如對(duì)式(I)化合物所定義，W如對(duì)式(VI)化合物所定義， R 為氫或羥基保護(hù)基，以及Lg為離去基。
在上文途徑(C)中，離去基Lg的合適實(shí)例包括磺酸酯基、曱苯磺酸酯 基、3-硝基苯磺酸酯基和曱磺酸酯基，以及卣素如溴。合適的羥基保護(hù)基 R3包括乙?；?br> 一個(gè)實(shí)施方案涉及化合物(S)-乙酸1 -(2-乙?；被?5-羥基-苯氧基曱 基)_2—溴-l-甲基-乙基酯。
使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)用堿處理式(VIII)的活化的二醇可將其轉(zhuǎn)化為環(huán)氧化物。合適的堿金屬堿包括但不限于，碳酸鐘、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉、 甲醇鈉和乙醇鈉。
式(VIII)化合物可通過活化式(IX)化合物獲得，
其中R2、 X和Q如對(duì)式(I)化合物所定義，以及W如對(duì)式(VI)化合物所定義。
活化可使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)(例如，曱苯磺酰氯、3-硝基苯磺酰氯或曱磺酰氯 分別加上i威)進(jìn)行?？晒┻x擇地，可使用HBr或乙酰溴于乙酸中的溶液將伯 醇轉(zhuǎn)化為溴化物，從而得到溴代乙酰氧基衍生物[即R3 = CH3C(0)-)，以及 Lg = Br]。用堿處理時(shí)，溴代乙酰氧基衍生物形成了溴代醇(即113 = 0印。
在共同未決的美國(guó)專利申請(qǐng)60/799,574中描述了并要求保護(hù)式(IX)化 合物。然而，依照本發(fā)明，它們可通過對(duì)如上文定義的式(VIIA)化合物進(jìn)行 二羥基化(dihydroxylation)來制備。
二羥基化條件包括與二羥基化試劑例如催化量的或化學(xué)計(jì)量量的四氧 化鋨或其等價(jià)物(例如鋨酸鉀或氯化鋨)反應(yīng)。由于鋨化合物的成本和毒性的 原因，優(yōu)選使用催化量的鋨試劑和共氧化劑以便使所述試劑再生。所述試 劑包括但不限于，鐵(m)氰化鉀(potassium hexacyanoferrate(III))、過氧化氫、 高碘酸鈉、叔丁基氬過氧化物(在四正丁基氫氧化銨或四正丁基乙酸銨的存 在下)、三曱胺N-氧化物/p比啶、N-曱基嗎啉-N-氧化物。此外，在堿(如堿金 屬碳酸鹽，例如碳酸鉀)存在下加入手性胺(如二氫奎尼定1,4-酞。秦二基二醚 或氫醌1，4-酞。秦二基二醚)(所謂的Sharpless不對(duì)稱二羥基化)可以生成旋光 純度得到提高的二醇。
采用適中的溫度例如0- 40°C,以及適宜地為環(huán)境溫度。
反應(yīng)可在溶劑(如水、醇(如叔丁醇和異丙醇)、氯化溶劑(如二氯曱烷和 四氯化碳)、非極性溶劑(如甲苯和二曱苯)、醚(如乙醚和曱基叔丁基醚)、腈 (如乙腈和丁腈)、S同(如丙酮和曱基異丁基酮)、吡啶)及其混合物中進(jìn)行。
式(n)和(in)(包括上文中的(nic))的化合物是已知化合物，或它們可通過常規(guī)方法從已知化合物制備。
具體的式(II)化合物為如下化合物，其中Y為氟，X為氯，以及Q為羥
基。意料不到地發(fā)現(xiàn)，該化合物可通過對(duì)2-氯-5-氟苯酚進(jìn)行硝化來制備， 例如以下文實(shí)施例15所闡明的方法來制備。但是，可能預(yù)期的是，所述反 應(yīng)將得到硝化產(chǎn)物的異構(gòu)體的混合物?，F(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)期望的產(chǎn)物2-氯-5-氟 -4-硝基苯酚的生成是占優(yōu)勢(shì)的，并且此外可通過例如加入抗溶劑(antisolvent) 將其從溶液中結(jié)晶出來，從而容易與其它異構(gòu)體分離。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案涉及制備式(II)化合物，即2-氯-5-氟-4-硝基苯酚 的方法，所述方法包括使2-氯-5-氟苯酚與硝化試劑在有機(jī)溶劑中反應(yīng)，然 后使期望的產(chǎn)物從溶液中結(jié)晶。在另一實(shí)施方案中，結(jié)晶通過加入抗溶劑 進(jìn)行。
在另一實(shí)施方案中，所述抗溶劑為正庚烷。
式(IB)和(VII)的化合物，以及(IV)和(V)的化合物(其中R'和R"—起形
些化合物及其鹽構(gòu)成了本發(fā)明的另一方面。特別地，W和R"—起形成二CH2基。
共同未決的美國(guó)專利申請(qǐng)60/799,574中描述來并要求保護(hù)式(VI)、 (VIII) 和(IX)的化合物。
用于本發(fā)明方法的某些化合物能夠以立體異構(gòu)形式存在，并且應(yīng)該理 解，本發(fā)明包括式(I)化合物的所有旋光異構(gòu)體及它們的混合物，包括外消 旋體。
因此，依照本發(fā)明，上文式(4)的關(guān)鍵中間體可以不使用毒性中間體而 有效地制備。
出于清楚的目的，使用本發(fā)明方法實(shí)現(xiàn)這一 目的的不同方法概述于方 案2和3中。<formula>formula see original document page 22</formula><formula>formula see original document page 23</formula>
在方案2和3中，R2、 X和Q如對(duì)式(I)化合物所定義。此外，由如上 文概述的式(Vin)的活化中間體，可將方案2中的化合物(e)、 (h)和(l)分別轉(zhuǎn) 化為化合物(d)、 (g)和(k)。
可如下將使用本發(fā)明方法獲得的環(huán)氧化物化合物，以及特別是化合物 (k)轉(zhuǎn)化為上文式(IA)的耙標(biāo)CCRl的拮抗劑(其中Ra為苯基，所述苯基任選 是取代的，例如參照WO01/98273):使用與WO01/98273中描述的方法類似 的方法，使所述環(huán)氧化物與方案1所示的哌啶胺反應(yīng)。
具體實(shí)施例方式
現(xiàn)參照以下示例性的實(shí)施例進(jìn) 一 步解釋本發(fā)明。
除非另有說明，所有起始原料和試劑都購于標(biāo)準(zhǔn)供應(yīng)商(Sigma Aldrich, Apollo， Johnson Matthey and Fisher Scientific),并且除非另有說明所有起始原 料和試劑不經(jīng)進(jìn)一步純化就使用。除非另有說明，反應(yīng)使用標(biāo)準(zhǔn)玻璃器皿 在氮?dú)鈿夥障逻M(jìn)行。
NMR光譜以在適當(dāng)氘代溶劑中的溶液形式在Varian Inova 300MHz或 400MHz或Bruker 300MHz和200MHz光譜4義上獲得。標(biāo)稱質(zhì)量(nominalmasses)通過GCMS或LCMS確定。LCMS在配有80Hz DAD和多模式 ES+APC1陽離子Agilent LCMS DSL (陰離子)的Agilent 二元1100 HPLC，或 配有996光敏二極管陣列檢測(cè)器和Micromass ZMD(Z-噴霧接口的單四極質(zhì) 譜儀)的Waters 2790 HPLC上進(jìn)行。GCMS數(shù)據(jù)使用與5973 MSD連接的 Agilent 6890 GC(配有EI或CI源)獲得。對(duì)于CI實(shí)驗(yàn)，使用來自BOC氣體 的試劑等級(jí)的曱烷作為試劑氣體。手性HPLC在Agilent HP-1100 VWD檢測(cè) 器上運(yùn)行。
實(shí)施例1
4-氟-2-(2-甲基-烯丙基氧基)-l-硝基-苯
將叔丁醇鉀(4.27 mmol; 493.73 mg)和曱苯(8.00 ml)加到燒瓶中。加入曱 代烯丙醇(UO當(dāng)量；6.71 mmol; 579.40 pi; 493.48 mg)于曱苯(2.00 ml)中的溶 液，然后將容器中的內(nèi)含物攪拌30分鐘。將溶液冷卻至-5。C。加入2,4-二 氟硝基苯(6.10mmol; 688.71 1.00 g)于曱苯(4.00 ml)中的溶液，然后在-5。C 攪拌lh。第二次加入叔丁醇鉀(1.83 mmol; 211.60 mg),然后將混合物在-5 至0。C的溫度繼續(xù)攪拌3 h。第三次加入叔丁醇鉀(609.71 pmol; 70.53 mg)， 然后將反應(yīng)混合物再攪拌30分鐘。加入水(5.00 ml),然后分離兩層。有機(jī) 層用水(5.00ml)洗滌，然后真空濃縮，得到油狀物，將其用戊烷(7.00 ml)研 磨，得到標(biāo)題化合物(收率為75%)。
'HNMR(300 MHz, DMSO): 5 8.04 (dd， 9.1， 6.1 Hz， 1H)， 7.31 (dd，J^ 11.1， 2.6 Hz, 1H)， 6.98 (ddd, 7=9.0， 7.9， 2.5 Hz, 1H), 5.12(s， 1H), 5.01 (s, 1H)， 4.69 (s, 2H), 1.78 (s， 3H). GC-MS (CI) m/z 240 (M+C2H5+), 212 (MHO, 166 (MH+-N02), 140 (M-OCH2C(CH3)CH2)。
實(shí)施例2
4-氯-2-(2-甲基-烯丙基氧基)-l-硝基-苯將曱代烯丙醇(23.62 mmol; 2.00 ml; 1.70 g)加到2，4-二氯-1-硝基苯(1.00 當(dāng)量；23.62 mmol; 4.54 g)和氫氧化鉀(23.62 mmol; 1.33 g)于異丙醇(8.52 ml; 6.70g)和水(8.52ml)的混合物中。將混合物回流加熱?；亓?6h后，加入曱 代烯丙醇(23.62mmol; 2.00 ml; 1.70 g),然后繼續(xù)加熱。再過16h后，加入 氫氧化鉀(23.62 mmol; 1.33 g)和曱代烯丙醇(23.62 mmol; 2.00 ml; 1.70 g)，然 后繼續(xù)加熱過夜。將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，然后加入水(20 ml)。形 成的溶液用EtOAc(100ml)萃取，將有機(jī)相真空濃縮得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物 在25ml曱苯中回流漿化，冷卻、過濾，然后干燥過夜，得到標(biāo)題化合物(收 率為32%)，其為橙色固體。
'H畫R(299.947 MHz, DMSO) 5 7.96 (m, 1H)， 7.49 (d， J= 2.1 Hz, 1H), 7.21 (m, 1H), 5.08 (s， 1H), 5.00 (s, 1H), 4.75 (s， 2H)， 1.77 (d, /= 5.6 Hz， 3H). GCMS ,w/z 229 (Mf), 182 (MH^N。2)。
實(shí)施例3
3-(2-甲基-烯丙基氧基)-4-硝基-苯酚 方法1
將叔丁醇鉀(954.80 mmol; 107.14 g)和2-曱基四氫呋喃(250.00 ml)加到 燒瓶中。在室溫加入曱代烯丙醇(636.53 mmol; 53.89 ml; 45.90 g)和2-曱基四 氫呋喃(IOO.OO ml)。反應(yīng)混合物放熱至43°C。將3-氟-4-硝基苯酚(318.27 mmol; 50.00g)溶于2-曱基四氫呋喃(150.00ml)中，然后歷時(shí)lh將其滴加至 反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物加熱至回流。2天后，加入水(500 ml)和37%w/w HCl(50ml)，得到pH為5-6的水相。分離兩相。有才幾層濃縮至干，得到標(biāo) 題化合物(收率為85%)。
方法2向50ml三頸燒瓶中加入4-氟-2-(2-曱基-烯丙基氧基)-1-硝基-苯(4.74 mmol; 1.00 g)、 二曱基亞砜(10.00 ml)和氫氧化鉀(50。/。w/w, 14.21醒ol; 1.65 ml; 1.99 g)。將反應(yīng)混合物加熱至40°C ，并持續(xù)2 h。將反應(yīng)混合物冷卻至 室溫。加入水(8.00ml),然后用冰乙酸將pH調(diào)節(jié)至6。產(chǎn)物用乙酸乙酯(8.00 ml)萃取，用水(8.00 ml)洗滌，用^5克酸^:干燥，然后真空濃縮。形成的固體 在戊烷(10.00ml)中漿化，經(jīng)過濾收集形成的黃色固體，得到標(biāo)題化合物(收 率為61%)。
'H薩R(399.819 MHz， DMSO) 5 10.83 (d， / = 21.3 Hz， 1H), 7.90 (q， / = 4.4 Hz, 1H)， 6.58 (m, 1H), 6.48 (d, 2.3 Hz， 1H)， 5.14 (s, 1H), 4.99 (s， 1H), 4.58 (s， 2H)， 1.78 (s， 3H). LCMS (ESI) m/z 232 (MH>Na+), 210 (MH"), 192 (M-OH), 164(MH^N。2)。
實(shí)施例4
3-(5-羥基-2-硝基-苯氧基)-2-甲基-丙-l，2-二醇
將水(15.00ml)、碳酸鉀(14.34醒ol; 1.98g)、鐵(III)氰化鉀(14.34 mmol;
4.77 g)、鋨酸鉀(VI)二水合物(239.00 pmol; 88.06 mg)和二氫奎尼定1，4-酞, 二基二醚(121.95 nmol; 100.00 mg)加到50ml三頸燒瓶中。加入3-(2-曱基-烯丙基氧基)-4-硝基-苯朌(4.78 mmol; 1.00 g)于叔丁醇(15.00 ml)中的溶液， 然后將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^周末。此時(shí)，第二次加入鋨酸鉀(VI)二水合 物(239.00 nmol; 88.06 mg),然后繼續(xù)攪拌過夜。滴加焦亞硫酸鈉(29.34 mmol; 5.75 g)于水(11.50ml)中的溶液。加入乙酸乙酯(15.00 ml; 13.51 g)，然后分離 兩層。然后有機(jī)層依次用水(9ml)、 ^ii酸2M(6ml)、 ^碳酸氫鈉(9 ml)和鹽水 (9ml)洗滌。濃縮有機(jī)相，得到標(biāo)題化合物(收率為65%)。
'H畫R(399.819顧z， DMSO) 5 10.83 (s, 1H), 7.88 (d， 9.2 Hz， 1H), 6.56 (d， J= 2.6 Hz, 1H), 6.45 (dd, /= 9.0, 2.3 Hz, 1H), 3.93 (d, J= 9.0 Hz， 1H),
3.78 (d, = 9.0 Hz， 1H), 3.36 (m， 2H), 1.14 (s, 3H). LCMS (ESI) w/z 266 (MH++Na+), 244 (MH^， 226 (MH+-H20)。實(shí)施例5
3-(2-曱基-環(huán)氧乙烷基曱氧基)-4-硝基-苯酚
OH
向50 ml 3-頸燒瓶中加入乙酸1-(2-硝基-5-羥基-苯氧基曱基)-2-溴-l-曱 基-乙基酯(9.5ml， 6.6mmol)的乙酸異丙酯溶液。將混合物冷卻至-5。C,然后 滴加25%w/w曱醇鈉于甲醇中的溶液(3.7ml， 16.24 mmol)。 ^f吏反應(yīng)在環(huán)境溫 度進(jìn)行。30分鐘后，反應(yīng)混合物用水(IO ml)淬滅。分離雙相混合物，然后 將乙酸(0.61 ml, 10.6 mmol)加到水相中。水溶液用乙酸異丙酯(20 ml)萃取。 將有機(jī)溶液真空濃縮，得到標(biāo)題產(chǎn)物(收率為69%)。 'H-NMR(299.947 MHz， DMSO) 5 10.90 (s, 1H)， 7.91 (d, /= 9.0 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H)， 6.49 (d， J= 9.0 Hz， 1H)， 4.14 (dd,/= 10.8, 85.1 Hz, 2H)， 2.80 (dd，J= 5.4， 43.8Hz, 2H), 1.40 (s， 3H). w/z LCMS (ESI +ve) 226 (MH"")。
實(shí)施例6
4-氨基-3-(2-甲基-烯丙基氧基)-苯酚
使用連二亞硫酸鈉(10.76 mmol; 1.87 g)還原3-(2-曱基-烯丙基氧基)-4-竭基-苯酚(0.5 g, 2.39 mmol)于水(8 ml)中的溶液。lh后，在室溫加入2 M HC1(以破壞過量的試劑，30 ml)使pH為1 ，接著加入40%NaOH，使pH為5。 在加入NaOH期間，有固體沉淀出。將過濾將其分離，然后在真空干燥箱 中干燥過夜，得到標(biāo)題化合物(收率為95%)。
NMR(299.944 MHz， DMSO) 5 8.45 (s, 1H)， 6.48 (dd， 《/= 8.2, 2.3 Hz, 1H), 6.30 (t, /= 2.2 Hz, 1H), 6.15 (dt, J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 5.02 (d, /= 37.6 Hz, 2H), 4.38 (s, 2H), 1.80 (s, 3H). LCMS w/z 180 (MH^)。實(shí)施例7
乙酸4-乙?；z-3-(2-曱基-烯丙基氧基)-苯基酯
將4-氨基-3-(2-曱基-烯丙基氧基)-苯酚(5.58 mmol; 1.00 g)溶于2-曱基四 氬呋喃(IO.OO ml)和三乙胺(16.74 mmol; 2.33 ml)中。在室溫滴加乙酰氯 (16.74 mmol; 1.19 ml)。 2h后，反應(yīng)用水淬滅，分離有才幾相。濃縮有機(jī)相， 得到標(biāo)題化合物(收率為85%)。
'H NMR(399.819 MHz， DMSO) S 9.09 (s, 1H), 7.74 (d, /= 8.6 Hz, 1H)， 6.81 (d,J"= 1.9 Hz, 1H), 6.65 (dd, J= 8.6， 2.3 Hz, 1H)， 5.07 (s, 1H), 4.96 (s, IH)， 4.50 (s, 2H), 2.24 (s， 3H), 2.07 (s, 3H)， 1.78 (s, 3H). LCMS w/z 286 (MH"+Na+)， 264 (固+)。
實(shí)施例8
7V-[4-羥基-2-(2-曱基-烯丙基氧基)-苯基卜乙酰胺
o
HN' \ I HN
力丄 -^ 丄，。
OH
o
向乙酸4-乙酰基氨基-3-(2-曱基-烯丙基氧基)-苯基酯(10.03 g, 1當(dāng)量)中 加入曱醇(200 ml)。將溶液加熱至45。C。加入氨的甲醇溶液(6 ml, 7 M, 1.1 當(dāng)量)。使反應(yīng)在45。C進(jìn)行2h，然后冷卻至環(huán)境溫度，攪拌過夜。將反應(yīng)混 合物酸化，產(chǎn)物在水和乙酸乙酯之間分配。真空除去溶劑，得到標(biāo)題化合 物(收率為90%)。
'H NMR(399.819 MHz, DMSO) S 9.25 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 7,34 (d, / = 8.7 Hz， 1H), 6.38 (d, /= 2.6 Hz, 1H), 6.28 (dd, 8.5, 2.6 Hz, 1H)， 5.06 (s， 1H)， 4.94 (s, 1H), 4.41 (s, 2H)， 2.00 (d, /= 11.3 Hz， 3H), 1.76 (s， 3H). LCMS m/z 222 (MH+)， 180(M-COCH3)。實(shí)施例9
乙酸4-乙?；?^-3-(2，3國(guó)二羥基國(guó)2國(guó)曱基-丙氧基)-苯基酯
o
在室溫將乙酸4-乙?；被?3-(2-曱基-烯丙基氧基)-苯基酯(2.66 mmol; 700.00 mg)加到碳酸鉀(7.98 mmol; 1.10 g)、 二氫套尼定1,4-酞溱二基二醚 (26.59 pmol; 20.71 mg)、鐵(III)氰化鉀(7.98 mmol; 2.63 g)和鋨酸鉀(VI)二水合 物(13.29 pmol; 4.90 mg)于水(21.00 ml)和叔丁醇(21.00 ml)中的混合物中。在 室溫反應(yīng)3h后，反應(yīng)通過加入亞硫酸鈉(15.95 mmol; 2.01 g)于水(20 ml)中的 溶液來淬滅。反應(yīng)混合物用乙酸異丙酯(20 ml)萃取。將有機(jī)相濃縮至干， 得到標(biāo)題化合物(收率為72%)。
NMR(399.817 MHz, CDC13) 5 8.35 ((!, /= 8.7 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H)， 6.72 (m， 2H), 4.12 (d, 10.8 Hz, 1H)， 3.97 (d, /= 11.0 Hz, 1H), 2.78 (d, / = 4.6 Hz, 1H), 2.92 (d， /= 4.6 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H)， 2.23 (s, 3H), 1.48 (s, 3H). LCMS附/z 320 (MH++Na+), 298 (MH+)。
實(shí)施例10
乙酸4-乙酰基氨基-3-(2-甲基-環(huán)氧乙烷基甲氧基)-苯基酯
在室溫將間氯過氧苯曱酸(4.18mmol; 1.03 g)于二氯曱烷(10.00 ml)中的 溶液加到乙酸4-乙?；被?3-(2-曱基-烯丙基氧基)-苯基酯(3.80 mmol; 1.00 g)于二氯甲烷(10.00ml)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。加入2 M NaOH(lO ml),然后分離兩相。濃縮有機(jī)相，得到標(biāo)題化合物(收率為34°/。)。
'H NMR(299.947 MHz, DMSO) S 9.07 (s, 1H), 7.71 (m, 1H), 6.86 (d, / = 2.5 Hz, IH)， 6.68 (dd， 《/二 8,6， 2.5 Hz, 1H), 4.16 (d, J= 11.1 Hz, 1H), 3.90 (d,J =11.1 Hz, IH), 2.84 (d, J= 5,0 Hz， 1H)5 2,70 (m, IH), 2.33 (s, 3H)， 2.05 (d, / = 16.3 Hz, 3H), 1.32 (d, 49.9 Hz, 3H). LCMS m/z 302 (畫a+)。
實(shí)施例11
iV- [2-(2，3-二羥基-2-曱基-丙氧基)-4-羥基-苯基-乙酰胺
在環(huán)境溫度將3-(2-氨基-5-羥基-苯氧基)-2-曱基-丙-1,2-二醇(1.3 g)溶于 異丙醇(26ml)中。加入乙酸酐(0.86 ml)，然后將混合物加熱至60。C并持續(xù) 1 h,然后在環(huán)境溫度攪拌過夜。真空除去溶劑，得到標(biāo)題化合物(收率為 90%)。
'H麗R(399.826 MHz, DMSO) S 9.22 (s， 1H), 8.85 (s, 1H), 7.55 (d， 《/ = 8.5 Hz, 1H), 6.39 (d, 2.6 Hz, 1H), 6.28 (dd， J= 8.6, 2.4 Hz, 1H), 4.74 (m, 2H), 3.78 (m， 1H), 3.68 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 3.45 (dd, /= 10.6， 5.5 Hz, 1H), 3.25 (m, 1H)， 2.02 (s， 3H). LCMS m/z 256 (MH"), 238 (Mlf - H20)， 220 (MJT畫 2H20)。
實(shí)施例12
2-(5-氟-2-硝基-苯氧基曱基)-2-曱基-環(huán)氧乙烷
在室溫將間氯過氧苯曱酸(5.21 mmol; 1.17 g)于二氯曱烷(10.00 ml)中的 溶液加到4-氟-2-(2-曱基-烯丙基氧基)-1-硝基-苯(4.74 mmol; 1.00 g)于二氯曱 烷(10.00ml)中的溶液中。4h后，加入間氯過氧苯曱酸(5.21 mmol; 1.17 g)。 將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。加入氫氧化鈉(2M, 20ml)，然后分離兩層。 濃縮有機(jī)層，得到標(biāo)題化合物(收率為25°/。)。
'H麗R(300MHz, DMSO):5 8.04 (dd，9.1, 6.1 Hz, 1H), 7.31 (dd,J = 11.1,2.6 Hz, 1H), 7.00 (ddd,J-9,1, 7,8, 2.5 Hz, 1H), 4.40 (d, J= 10.8 Hz, 1H)4.12 (d， J = 10.8 Hz, 1H), 2.83 (d， J = 4.8 Hz, 1H), 2.73 (d, J = 4.8 Hz,lH), 1.39 (s, 3H). GCMS (CI) w/z 256 (M+C2H5+), 228 (MKT), 208 (M-F)， 158 (MH+-CH2C(CH3)(OCH2))。
實(shí)施例13
3-(2-甲基-環(huán)氧乙烷基甲fL&)-4-硝基-苯酚
向50ml三頸燒瓶中加入2-(5-氟-2-硝基-苯氧基曱基)-2-曱基-環(huán)氧乙烷 (1.00當(dāng)量8.80薩ol; 2.00 g)、 二曱基亞砜(20.00 ml)和50%w/w氫氧化鉀 (22.01 mmol; 2.56 ml; 3.09 g)。將形成的混合物加熱至40°C 。 1.5h后，加入 水(16.00ml),然后使用水乙酸將pH調(diào)節(jié)至6。加入乙酸乙酯(16.00ml),然 后分離兩層。水層用乙酸乙酯(16.00 ml)再洗滌兩次，將合并的有機(jī)層濃縮 至干，得到標(biāo)題化合物(收率為71 %)。
麗R(300 MHz, DMSO): 5 10.95 (s, 1H)， 7.90 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 6.57 (d, J= 2.3 Hz， IH), 6.49 (dd， /= 9.0， 2.3 Hz， 1H)， 4.28 (d, /= 10.8 Hz, 1H)， 4.00 (d, /= 10.8 Hz, 1H), 2.87 (d， /= 4.8 Hz, 1H), 2.72 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 1.40 (s, 3H). LCMS (ESI) m/z 248 (MH"+Na+)， 226 (NfflT)， 180 (MlT-N02), 138 (M-OCH2C(CH3)CH2(0))。
實(shí)施例14
(S)-乙酸l-(2-乙?；z-5-羥基-苯氧基曱基)-2-溴-1-甲基-乙基酯
在40。C將氫溴酸于乙酸中的溶液(42.5 ml, 3當(dāng)量)力口到(S)-N-[2-(2，3-二 羥基-2-曱基-丙氧基)-4-羥基-苯基]-乙酰胺(20 g)于乙酸(40 ml)的溶液中。將 反應(yīng)混合物在40。C加熱約2 h。先后加入乙酸異丙酯(200 ml)和水。除去水 相，有才幾層依次用氬氧化4妄溶液和亞-克酸鈉溶液洗滌?？蓪a(chǎn)物濃縮至將其分離?？晒┻x擇地，溶液可直接用于下一步。
實(shí)施例15
乙酸4-乙?；鵡-3-(2-曱基-環(huán)氧乙烷基曱氧基)-苯基酯
oY。
o
方法1
在-10。C將曱醇鈉(41.2 ml, 2.3當(dāng)量)加到乙酸1-(2-乙?；被?5-羥基-苯氧基曱基)-2-溴-l-曱基-乙基酯(約 78 mmol, 160 ml)中。在此溫度反應(yīng)30 分鐘后，在-5。C加入乙酸酐(10ml， 1.35mol當(dāng)量)。將此反應(yīng)混合物攪拌30 分鐘，然后通過加入水淬滅。分離兩相，有機(jī)相用碳酸氫鈉溶液洗滌。經(jīng) 蒸餾濃縮有機(jī)相，然后用庚烷(40 ml)稀釋。將溶液冷卻以誘導(dǎo)結(jié)晶，然后 經(jīng)過濾分離標(biāo)題化合物。
方法2
向氫化反應(yīng)器中加入3-(2-曱基-環(huán)氧乙烷基曱氧基)-4-硝基-苯酚(5 g, 22.2mmo1)、乙酸異丙酯(50 ml)、三乙胺(9.3 ml， 66.6匪ol)、乙酸酐(7.4 ml, 77.5 mmol)和1%鉑/炭(22.6 |umol Pt, 1 g， 55.9%水)。將混合物在25。C在4巴 氫氣下攪拌。完全氫化后，在布氏漏斗(buchner)上過濾反應(yīng)混合物以除去催 化劑。有機(jī)溶液用碳酸鈉和鹽水洗滌。將洗過的有機(jī)溶液真空濃縮，得到 標(biāo)題化合物(收率為97 %)。 'H-NMR(299.947 MHz， DMSO) S 9.1 (s， 1H)， 7.70 (d， J= 8.7 Hz, 1H), 6.90 (d, 2.4 Hz, 1H)， 6.70 (dd, J= 2.4， 8.4 Hz， 1H)， 4.05 (m, 2H), 2.80 (m， 2H), 2.3 (s, 3H)， 2.1 (s, 3H)， 1.40 (s, 3H). m/z LCMS (ESI +ve) 280.2 (MET), 262.2 (MH^O), 220.2 (MH^O-CHsCO),
實(shí)施例16
2-氯-5-氟-4-硝基苯酚將硝酸鐵九水合物(14.06 g; 98 %w/w; 34 mmol)加到2-氯-5-氟苯酚(5.0 g; 34 mmol)于乙醇(125 ml)中的溶液中。對(duì)形成的混合物(含有懸浮的固體) 進(jìn)行攪拌，然后加熱至50-55°C,在此溫度范圍維持4至5 h,此時(shí)懸浮的 固體幾乎完全溶解。經(jīng)HPLC分析顯示起始原料完全反應(yīng)。將混合物冷卻 至25-30。C，然后加入水(50ml)?；旌衔锶缓笥寐确?3 x 25 ml)萃取，合并 的氯仿萃取物用水(2x25ml)洗滌。在35。C減壓蒸發(fā)氯仿層。將曱苯(15ml) 加到殘余物中，然后加熱至50-55°C,在此溫度范圍維持10分鐘，得到澄 清溶液。將正庚烷緩慢加到溶液中，維持溫度在50-55°C。在加入正庚烷期 間觀察到結(jié)晶。將形成的漿料在50-55。C攪拌30分鐘，然后緩慢冷卻至 30-35°C。在此溫度對(duì)混合物進(jìn)行過濾，收集到的固體用正庚烷(15ml)洗滌。 在30-35。C真空干燥產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物(收率為45%)，其為松散的固體。
'H-NMR(200.13 MHz, CDC13) 5 8.21 (d,7 = 7.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J= 11.4 Hz, 1H), 6.27 (br.s， 1H). LCMS (ES-) m/z 190 (M-H)-。
實(shí)施例17
4-芐基氧基-2-氟-l-硝基-苯
將3_氟-4-硝基苯酚(127.31 mmol; 20.00 g)溶于二曱基曱酰胺(200.15 ml) 中。加入碳酸鉀(254.61 mmol; 35.19 g)。在室溫加入芐基溴(127.31 mmol; 15.18 ml; 21.77 g)，然后將反應(yīng)混合物攪拌過夜。加入乙醚(250 ml)和水(250 ml)。分離兩相，水相用乙醚(2x250ml)萃取。合并有機(jī)層，用20%w/w鹽 水(4x 125ml)洗滌，經(jīng)MgS04干燥并濃縮，得到標(biāo)題化合物(收率為92%)。
'H畫R(299.946 MHz, CDC13) 5 8.11 (m, 1H), 7.45 (m, 5H)， 6.77 (m, 2H), 5.18 (d, /= 19.2 Hz， 2H). LCMS w/z 248 (MHT)。
實(shí)施例182-(5-千基氧基-2-硝基-苯氧基曱基)-2-甲基-環(huán)氧乙烷
■ O I A
》
在室溫將叔丁醇鉀(60.67 mmol; 7.17 g)在曱苯(37.5 ml)中漿化。在 10-20。C加入縮水甘油(1.05當(dāng)量；63.71 mmol; 5.79 g)于曱苯(37.5 ml)中的溶 液。加入四氬呋喃(15.00ml)以輔助溶解。將此溶液轉(zhuǎn)移至100ml滴液漏斗 中，經(jīng)脫脂棉填料過濾，然后在3-8。C加到4-千基氧基-2-氟-1-硝基-苯(60.67 mmol; 15.00 g)于曱苯(75 ml)中的溶液中。在另外的燒并瓦中，在室溫將縮水 甘油(0.20當(dāng)量；12.13 mmol; 1.10 g)于四氫呋喃(10.00 ml)加到叔丁醇鉀 (12.13 mmol; 1.43 g)于四氫呋喃(10 ml)中的溶液中。將形成的溶液加到反應(yīng) 混合物中。將反應(yīng)混合物攪拌2h。加入水(150ml)和叔丁基曱基醚(200ml)。 分離兩相。水相用叔丁基曱基醚(2x 150ml)萃取。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌， 經(jīng)MgS04干燥然后蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(收率為69%)。
'H NMR(399.817 MHz, CDC13) 5 7.98 (dd, 9.1, 5.3 Hz, 1H)， 7.40 (m， 5H)， 6.63 (d， J= 2.3 Hz, 1H), 6.59 (dd， /= 9.1, 2.4 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.15 (d, 10.5 Hz, 1H), 4.01 (d， J= 10.5 Hz, 1H)， 2.96 (d, J= 4.6 Hz, IH)， 2.75 (d， / = 4.6 Hz, IH)， 1.51 (s, 3H). LCMS w/z 316 (NffiT)。
實(shí)施例19
3-(2-氨基-5-羥基-苯氧基)-2-甲基-丙-1,2-二醇
將3_(5_羥基_2-硝基-苯氧基)-2-曱基-丙-1,2-二醇(2.5 g， 10.28 mmol)加到 乙酸乙酯(37.5 ml)和5。/。Pd/C催化劑(0.5 g, 20。/。w/w)的混合物中。將混合物 在5巴壓力下氫化并在室溫過夜。對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行過濾，將形成的溶液 真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(收率為61%)。
& NMR(299.947 MHz， DMSO) 5 8.38 (s, 1H)， 6.42 (d， /= 8.2 Hz, 1H), 6.25 (d, /= 2.3 Hz, 1H), 6.11 (dd， J= 8.2, 2.1 Hz， 1H), 4.62 (s, 2H), 3.30 (m， 5H). LCMS m/z 236 (MET+Na+)， 214 (]VfflO。
權(quán)利要求
1.制備式(I)化合物或其鹽的方法，其中Q為OH或OP，其中P為醇保護(hù)基，或Q為氟或氯，X為氫或氯，R1和R1a與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)氧環(huán)基，或R1和R1a一起形成環(huán)氧環(huán)的前體，以及R2為氫或C1-3烷基，所述方法包括使式(II)化合物或其鹽與式(III)化合物或其鹽在堿存在下反應(yīng)，式(II)化合物結(jié)構(gòu)如下其中Q和X如式(I)化合物中所定義，以及Y為氯或氟，式(III)化合物結(jié)構(gòu)如下其中R1、R1a和R2如對(duì)式(I)化合物所定義，以及此后任選地將基團(tuán)Q轉(zhuǎn)化為如上定義的不同的基團(tuán)Q。
2.權(quán)利要求1的方法，其中R'和r"—起形成式k:h2或o的環(huán)氧基
3. 權(quán)利要求2的方法，其中Ri和R"—起形成-CH2基。
4. 權(quán)利要求2的方法，其中R'和R"—起形成-0基。
5. 前述任一權(quán)利要求的方法，其中R"為曱基。
6. 前述任一權(quán)利要求的方法，其中W為氫。
7. 前述任一權(quán)利要求的方法，其中y為氟。R則
8. 前述任一權(quán)利要求的方法，其中Q為OH。
9. 權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的方法，其中Q為氟。
10. 前述任一權(quán)利要求的方法，其中X為氫。
11. 權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)的方法，其中X為氯。
12. 權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的方法，其中X為氫，Q為OH或OP, 以及Y為氟。
13. 權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的方法，其中X為氫，Q為氟，以及Y為氟。
14. 權(quán)利要求9的方法，其中隨后將基團(tuán)Q轉(zhuǎn)化為OH基。
15. 權(quán)利要求l的方法，其中P為曱基、乙基、異丙基、芐基、對(duì)曱氧 基千基、三苯曱基、曱氧基曱基、四氫吡喃基、乙?；?、苯曱?；⑷龝?基曱硅烷基、三乙基曱硅烷基、三異丙基曱硅烷基、叔丁基二曱基曱硅烷 基或叔丁基二苯基曱硅烷基。
16. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中隨后將式(I)化合物還原，形成 式(IV)化合物或其其中X、 Q、 R1、 11'3和112如權(quán)利要求1中所定義。
17.權(quán)利要求16的方法，其中隨后將式(IV)化合物?；?，形成式(V)化合物或其鹽，其中X、 Q、 R1、 Rh和R"如權(quán)利要求1中所定義。
18.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中隨后將式(I)化合物還原并原位 ?；?，形成式(V)化合物或其鹽，其中X、 Q、 R1、 Rh和I^如權(quán)利要求l中所定義。
19.制備式(VI)化合物或其鹽的方法，其中R2、 X和Q如權(quán)利要求1中所定義，以及W為N02、 NH2或 NHC(0)CH3，所述方法包括(A)使式(VIIA)化合物或其鹽與環(huán)氧化試劑反應(yīng)，其中R2、 X和Q如權(quán)利要求1中所定義，以及W如上文所定義，或 (B)使式(VIIB)化合物或其鹽與亞曱基轉(zhuǎn)移試劑反應(yīng)，其中R2、 X和Q如權(quán)利要求1中所定義，以及W如對(duì)式(VIIA)化合物 所定義。
20.化合物3一(2一曱基_環(huán)氧乙烷基曱氧基)-4-硝基-苯酚，乙酸4-乙?；被?3-(2-曱基-環(huán)氧乙烷基甲氧基)-苯基酯，2- (5 -氟-2-賄基-苯氧基曱基)-2-曱基-環(huán)氧乙烷，3- (2-甲基-環(huán)氧乙烷基曱氧基)-4-硝基-苯酚，乙酸4-乙?；被?3-(2-曱基-環(huán)氧乙烷基曱氧基)-苯基酯， 3-(2-曱基-環(huán)氧乙烷基曱氧基)-4-硝基-苯酚，以及2-(5-芐基氧基-2-硝基-苯氧基曱基)-2-曱基-環(huán)氧乙烷。
21.式(IB)化合物或其鹽其中Q為OH;X為氫或氯，W如權(quán)利要求1中所定義；以及 R化為CH2或O。
22. 化合物3-(2-曱基-烯丙基氧基)-4-硝基-苯朌。
23. 式(IVB)化合物或其其中Q為氯或氟； X為氫或氯；W如權(quán)利要求1中所定義；以及 R化為CH2或O。
24. 化合物4-氨基-3-(2-甲基-烯丙基氧基)-苯盼。
25. 式(VB)化合物或其 鹽，其中Q為OH或OC(0)-CH3，或者Q為氯或氟； X為氫或氯；R"如權(quán)利要求1中所定義；以及 R'b為CH2或O。
26.化合物乙酸4-乙酰基氨基-3-(2-曱基-烯丙基氧基)-苯基酯和,[4-羥基-2-(2-曱基-烯丙基氧基)-苯基]-乙酰胺。
27. 化合物(S)-乙酸1-(2-乙酰基氨基-5-羥基-苯氧基曱基)-2-溴-1-曱基-乙基酯。
28. 權(quán)利要求21、 23和25中任一項(xiàng)的化合物，其中X為氫。
29. 權(quán)利要求10至19、 21、 23和25中任一項(xiàng)的化合物，其中R化為 =CH2。
30. 權(quán)利要求10至19、 21、 23和25中任一項(xiàng)的化合物，其中R化為=0。
31. 權(quán)利要求10至19、 21、 23和25中任一項(xiàng)的化合物，其中112為曱基。
32. 權(quán)利要求10至19、 21、 23和25中任一項(xiàng)的化合物，其中112為氫。
33. 制備式(IX)化合物的方法，<formula>formula see original document page 6</formula>(IX)其中R2、 X和Q如權(quán)利要求1中所定義，以及W為N02、麗2或 NHC(0)CH3,所述方法包括對(duì)式(vn)化合物進(jìn)行二羥基化，<formula>formula see original document page 6</formula>(v")其中Q為OH或OP,其中P為醇保護(hù)基，或Q為氯或氟；X為氫或氯；R化為CH2或0;R2為CH3;以及W為N02、憲2或NHC(0)CH3。
34.權(quán)利要求21、 23和25中任一項(xiàng)的化合物，其中P為曱基、乙基、 異丙基、芐基、對(duì)曱氧基芐基、三苯曱基、甲氧基曱基、四氫吡喃基、乙 ?；?、苯甲酰基、三曱基曱硅烷基、三乙基曱硅烷基、三異丙基曱硅烷基、 叔丁基二曱基曱硅烷基或叔丁基二苯基曱硅烷基。
35. 制備權(quán)利要求1的式(II)化合物的方法，所述方法包括使2-氯-5-氟 苯酚與硝化試劑在有機(jī)溶劑中反應(yīng)，然后使期望的產(chǎn)物從溶液中結(jié)晶。
36. 權(quán)利要求34的方法，其中結(jié)晶通過加入抗溶劑進(jìn)行。
37. 權(quán)利要求34的方法，其中所述抗溶劑為正庚烷。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備式(I)化合物的新方法，其中X、Q、R¹、R^1a和R²如說明書中所定義，所述化合物用于制備治療性藥物。
文檔編號(hào)C07D301/14GK101516863SQ200780034596
公開日2009年8月26日 申請(qǐng)日期2007年7月17日 優(yōu)先權(quán)日2006年7月18日
發(fā)明者劉易斯·M·瓦茲, 德布拉·安格, 菲利普·康沃爾, 鄧肯·M·吉爾 申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司