專利名稱：2,2’,6-三溴聯(lián)苯的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及2,2',6-三溴聯(lián)苯的合成方法。
背景技術(shù)：
2,2',6-三溴聯(lián)苯(TBBP)是合成多種聯(lián)苯化合物的合適的起始 原料。該種化合物在例如材料科學(xué)中，在用于醫(yī)藥行業(yè)的手性化合 物合成的配基制備中均為有價值的前體。已知該種化合物的合成 第一步包括1,3-二溴-2-碘代苯的Ullmann偶if關(guān)，其4是供2,2',6,6'-四 溴聯(lián)苯。然后，通過卣素/金屬交換脫溴，并水解得到總產(chǎn)率30% 的2，2'，6-三溴聯(lián)苯，該方法可參見WO-A-2006/002731。另一方面， 由Leroux等人，Angew. Chem. Int. Ed. 2002， 41， 4272-4274介紹 的1,3-二溴-2-碘代苯和1,2-二溴代苯之間的"芳炔偶聯(lián)"可提供40% 的低產(chǎn)率的2，2',6-三溴聯(lián)笨。此外，后一合成方法僅適用于極小的 反應(yīng)規(guī)模。到目前為止，由于1,3-二溴-2-碘代苯和1,2-二溴代苯之 間的"芳炔偶聯(lián)，，的限制，TBBP的合成采用上文概述的Ullmann偶 聯(lián)和脫溴兩步法。隨著聯(lián)苯配基的需求的上升，對TBBP的需求也 隨之上升。因此，本發(fā)明的主要任務(wù)是提供具有明顯提高的產(chǎn)率的 替代性方法。

發(fā)明內(nèi)容
該問題通過權(quán)利要求的方法得到了解決。
4所主張的是式I的2，2'，6-三溴聯(lián)苯的制備方法
Br Br
所述方法包括如下步驟
a) 將有機金屬化合物與1,3-二溴-2-碘代苯以至少1:1的摩爾
t匕才目〉'昆^， #
b) 向該混合物以相對1,3_二溴-2-石典代苯為0.9:1至1.1:1的摩 爾比添力口卜二溴代苯，
以獲得2，2'，6-三溴聯(lián)笨，其隨后經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)的處理(work-up)步驟。
優(yōu)選地，該有機金屬化合物與1,3-二溴-2-碘代苯的比例在1:1 至3:1的范圍內(nèi)。更優(yōu)選地，該范圍為1.5:1至2.5:1，最優(yōu)選2:1。
在優(yōu)選的實施方式中，該有機金屬化合物一皮極為緩'隄地添加至 1，3-二-溴-2-石^f戈苯。適當(dāng)?shù)奶砑訒r間耳又決于該4寺添加有才幾金屬4匕合
物的稀釋度和摩爾量。
適用于本方法的有機金屬化合物必須能夠與1,3-二溴-2-碘代 笨進行卣素-金屬交換，形成式II的化合物<formula>formula see original document page 6</formula>
其中M表示鋰(Li)等單價金屬原子，或者是4美(Mg)等多^介金屬 原子，包括任何未包含在囟素-金屬交換中的取代基。適當(dāng)?shù)挠袡C金 屬化合物包括金屬原子和至少一種具有碳-金屬鍵的有機部分?？蛇x 地，每個金屬部分包含一個或多個卣素原子。通過將該有機金屬化 合物與1,3-二溴-2-碘代苯反應(yīng)，該硤原子與金屬原子交換，同時一 個有機部分從該有機金屬化合物中去除。對于多價金屬或包含至少 一種多價金屬的金屬絡(luò)合物，所有其它的金屬，無機(例如，鹵素 原子)或有機部分(例如，烷基，二茂鐵基或酞菁)保持與該金屬 原子或金屬絡(luò)合物相結(jié)合。
在優(yōu)選的實施方式中，該有機金屬化合物為格里納德試劑或鋰 4匕i式齊J 。
合適的格里納德試劑的范例為乙基氯化鎂，乙基溴化鎂，異丙 基氯化鎂，異丙基溴化鎂和"鎂鹽(magnesate)"絡(luò)合物。鎂鹽絡(luò)合物 為，例如，三正丁基鎂鋰，[2-(N,N-二甲基氨甲基)二茂鐵基]鎂化合 物，如Li2Mg(FcN)2Br2'(OEt2)2,其中Fc為二茂纟失基或鹵4戈酞花青 鎂絡(luò)合鹽，如[Mg(X)Pc2] '(n畫Bu4N)或[Mg(X)Pc2-] -(PNP)，其中Pc 為酞青且X是F, Cl或Br。所述4美纟備合鹽可通過，例如，將酞菁 鎂與四(正丁基)鹵化銨((N-Bu4N)X，其中X為F， CI或Br)或與 雙(三苯基膦)卣化亞胺((PNP)X，其中X為F， Cl或Br)反應(yīng)得到。在優(yōu)選的實施方式中，該有4幾金屬4b合物為4里化試劑，優(yōu)選為
正丁基鋰，7f又丁基鋰或苯基鋰，更優(yōu)選叔丁基鋰。
在使用才各里納德試劑進行反應(yīng)時，其溫度控制并不非常重要， 且該反應(yīng)可在高達(dá)室溫的溫度下進行。使用鋰化試劑，特別是正丁 基鋰，仲丁基鋰，叔丁基鋰或苯基鋰時，在整個步驟a)實施良好的
溫度控制便非常重要。
在優(yōu)選的實施方式中，在^f吏用鋰化試劑時，步艱《a)的溫度維持 在-75。C或以下，優(yōu)選在-90。C或以下，更優(yōu)選在-10CTC或以下。
在針對所有有機金屬化合物的優(yōu)選方法中，反應(yīng)步驟a)在非極 性溶劑中進行。優(yōu)選地，該溶劑選自四氬呋喃，1,4-二噁烷，環(huán)己 烷，二乙醚，A又丁基曱醚，二異丙醚，苯，曱苯及其混合物。
在進一步的優(yōu)選方法中，反應(yīng)步驟b)在非極性溶劑中進行。優(yōu) 選地，該溶劑選自四氬咬喃，1 ,4-二噁烷，環(huán)己烷，二乙醚，^又丁 基曱醚，二異丙醚，苯，曱笨及其混合物。
優(yōu)選地，兩個步驟在相同的溶劑中進行。
如氯仿，二氯甲烷，所有的醇和乙腈等極性或質(zhì)子溶劑不適于
進行該反應(yīng)。
實施例
實施例1: 1，3-二溴-2-刺戈苯
7將1，3-二溴代苯(47.2 g, 24.2 mL, 200mmol， 1 eq)在-78。C下 i冬滴添力a至二異丙基酰胺4里(LDA， 200 mmol， 1叫)的四氫p夫喃;容 液(400 mL)。 2小時后，；忝力口石典(50.8 g， 200 mmol, leq)的四氬p夫 喃溶液(200 mL),并將該反應(yīng)混合物升溫至25°C。蒸發(fā)〉容劑，將殘 留物置于二乙醚中。以亞石克酸鈉的飽和:容液(3x100 mL)洗滌有才幾層， 千燥并蒸發(fā)。從乙醇結(jié)晶得到白色片狀的1,3-二溴-2-碘代苯(60.6 g, 167mmo1, 84%); m.p. 99 -100。C ?！笻 NMR (300 MHz， CDC13):S =7.47 (2 H, d, /= 8 Hz)， 6.99 (1 H, t, J= 7.9 Hz). -13C NMR (75 MHz， CDC13): S= 131.3, 131.0, 130.3， 109.4.-C6H3Br2I (361.8):計算得到 C 19.92%, HO.84%;測得C 19.97%, H 0.80%。
實施例2:
2，2'，6-三溴聯(lián)苯
在-100。C下3小時內(nèi)向?qū)嵤├?的1,3-二溴-2-碘代苯(13.7 g, 37.9 mmol, 1 eq)的四氫呋喃溶液(160 mL)緩慢添加一又丁基鋰(75.9 mmol， 2叫)的戊烷:容液(44.6 mL)。 l小時后，逐滴添加1 ,2-二溴4戈 笨(8.94g, 4.57 mL, 37.9mmo1),并將該反應(yīng)混合物升溫至25°C。 15小時后，添加蒸餾水(150mL),然后以乙酸乙酯(3xl50mL)萃取。 千燥合并的有機層，過濾并蒸發(fā)。通過快速層析純化殘留物，得到 白色4"M犬的2,2',6-三溴寫關(guān)苯(12.9 g, 33 mmol ， 97%); m.p. 95 -97°C-'HNMR(400MHz, CDC13):S = 7.69 (1 H， d, 7=8.1 Hz)， 7.64 (2H, del, J=8.1, 0.7Hz), 7.42(1 H, tt, J-7.5, 0.9Hz), 7.29(1 H， ddt， J=7.8, 1.8, 0.7 Hz)， 7.18 (1H， dd， J=7.6， 1.6 Hz)， 7.12 (1 H, dd, J=8.1， 0.7Hz),l3CNMR(101 MHz, CDC13): 5 = 142.2， 141.9, 132.6， 131.4, 130.6， 130.3， 129.8, 127.4, 124.4, 123.3. -C12H7Br3 (390.7):計算得到C 36.87%, H 1.81%;測得C 36,82%, H 1.66%。在-100。C下將丁基鋰(25 mmol， 1叫)的己烷溶液(15 mL:)逐滴添 加至實施例1的1,3-二溴-2-石典4戈笨(9.0 g, 25mmo1, 1叫)的四氫p夫 喃溶液(50mL)。 45分鐘后，逐滴添力。1,2-二溴 苯(5,9 g, 3.0 mL, 37.9mmo1)，然后將該反應(yīng)混合物升溫至25°C。 15小時后，添加蒸 餾水(IOO mL)，然后以乙酸乙酯(3x100 mL)萃取。干》喿合并的有才幾 層，過濾并蒸發(fā)。通過快速層析純化所得的殘留物，以得到白色針 狀的2,2'，6-三溴if關(guān)苯(4.3 g, 11 mmol, 43%); m.p. 95 -97°C.」HNMR (400 MHz， CDCl3)相 一致。
比較實施食'J 2:
2，2，，6,6，陽四溴聯(lián)苯
在-75。C下將丁基鋰(14 mmol)的己烷溶液(5.6 mL)添加至1,3-二 溴_2—硪代苯(4.3 g， 12mmol)的二乙醚溶液(180mL)。在-75。C下攪 拌該溶液另外2小時后，添加氯化銅(II) (9.7 g， 72 mmol)，然后在 12小時的周期內(nèi)牛f該反應(yīng)'混合物升溫至25°C。向該反應(yīng)'混合物添加 冷水，分離有才幾層。以乙酸乙酯(2 x 100 mL)萃耳又水相。用石危酸鈉 干燥合并的有才幾層，然后蒸發(fā)。以冷卻至-20。C的己纟克處理該殘留物 以沉淀2,2',6,6'-四溴聯(lián)苯。該產(chǎn)物(9.0g， 33%)的純度足以進行比較 實》包例3的反應(yīng)；m.p. 214to 215 。C;'HNMR(CDCl3, 400 MHz): S =7.67(d， J二8.3Hz, 4H)， 7.17 (t， J= 8.0 Hz, 2 H)。
比較實施例3:
2，2，，6-三溴^:
9在-75。C下，將丁基鋰(IOO mmol)的己》克溶液(52 mL)添加至 2,2'.6,6'-四溴寫關(guān)苯(47 g, 100 mmol)的四氬呋喃;容液(500 mL)。添加 完成后，立即添加甲醇(10 mL),并在添力卩水(200 mL)后分離有才幾相， 并以二乙醚(2x100 mL)萃取水層。用硫酸鈉干燥合并的有機層，然 后蒸發(fā)。從乙醇(500 mL)中結(jié)晶得到無色針狀的35 g (91%) 2，2'，6-三溴耳關(guān)苯；m.p. 95to97。C;'N畫NMR(CDCl3, 400 MHz)相一至丈。
比較實施例2和3顯示了相對1,3-二溴-2-碘代苯為約30%的總產(chǎn)率。
權(quán)利要求
1.式I的2，2′，6-三溴聯(lián)苯的制備方法所述方法包括如下步驟a)將有機金屬化合物與1，3-二溴-2-碘代苯以至少1∶1的摩爾比相混合，并b)向該混合物以相對1，3-二溴-2-碘代苯為0.9∶1至1.1∶1的摩爾比添加1，2-二溴代苯，以獲得2，2′，6-三溴聯(lián)苯。
2. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中該有機金屬化合物與1,3-二-溴-2-碘代苯的比例在i:l至3:1的范圍內(nèi)。
3. 如權(quán)利要求1或2所述的方法，其中該有機金屬化合物為格里納德試劑或鋰化試劑。
4. 如權(quán)利要求3所述的方法，其中該格里納德試劑選自乙基氯化鍰，乙基溴化鎂，異丙基氯化鎂，異丙基溴化鎂以及鎂鹽絡(luò)合物。
5. 如權(quán)利要求3所述的方法，其中該鋰化試劑選自正丁基鋰，仲丁基鋰，^又丁基鋰和苯基4里。
6. 如權(quán)利要求5所述的方法，其中該鋰化試劑為^又丁基鋰。
7. 如權(quán)利要求5或6所述的方法，其中步驟a)的溫度維持在-75X: 或以下，優(yōu)選在-90。C或以下，更優(yōu)選在-100。C或以下。
8. 如權(quán)利要求1至7任意一項所述的方法，其中步驟a)在非極性 溶劑中進行，該非極性溶劑優(yōu)選地選自四氫呋喃，1，4-二噁烷， 環(huán)己烷，二乙醚，井又丁基甲醚，二異丙醚，苯和曱笨。
9. 如權(quán)利要求1至8任意一項所述的方法，其中步驟b)在非極 性溶劑中進行，該非極性溶劑優(yōu)選地選自四氫呋喃，1,4-二噁 烷，環(huán)己烷，二乙醚，^又丁基甲醚，二異丙醚，苯和曱苯。
全文摘要
合成2，2′，6-三溴聯(lián)苯的方法。
文檔編號C07C17/269GK101516815SQ200780035526
公開日2009年8月26日 申請日期2007年9月26日 優(yōu)先權(quán)日2006年9月26日
發(fā)明者勞倫斯·博納富, 弗朗索瓦絲·克勞伯特, 弗雷德里克·勒魯 申請人:隆薩股份公司