專利名稱：：一種改進(jìn)的9-順-視黃酸的制備方法一種改進(jìn)的9-順-視黃酸的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種改進(jìn)的9-順-視黃酸的制備方法。例如由Nature355(1992)，第359-361頁(yè)已知9-順-視黃酸是一種生理學(xué)上重要的化合物，它可用在各種應(yīng)用中，諸如用于治療各種皮膚疾病(例如WO99/09969)。由EP0659739A1已知9-順4見(jiàn)黃酸(9-(Z)-RA)的制備方法，其中，在堿的存在下，使iS-甲?；?巴豆酸烷基酯與ds-三芳基轔鹽通過(guò)Wittig反應(yīng)進(jìn)行反應(yīng)得到相應(yīng)的9-(Z)-視黃酸酯，然后將上述產(chǎn)物用堿皂化從而得到所需酸。在這個(gè)方法中，Q5-三芳基鱗鹽的商業(yè)生產(chǎn)中出現(xiàn)的母液被用作C^三芳基轔鹽，其中9-(Z)-ds-三芳基鱗鹽被富集，但并未通過(guò)用熱異丙醇進(jìn)行處理、冷卻并分離結(jié)晶的全-(E)-Q5-三芳基鱗鹽來(lái)離析。WO2004/089887方法的缺點(diǎn)在于，它是一種兩步法，其中為了皂化另外需要改變?nèi)軇Ｗ鳛楦倪M(jìn)，提出了在堿的存在下，使3-甲基-4-氧代巴豆酸的堿金屬鹽與經(jīng)離析的ds-三芳基鱗鹽的(Z)異構(gòu)體進(jìn)行反應(yīng)，通過(guò)該方法直接得到所需的9-(Z)視黃酸。然而，這兩種方法都具有所需酸的產(chǎn)率較低的缺點(diǎn)(EP0659739:25%;WO2004/089887:僅為約16%)。因此，本發(fā)明的任務(wù)是找到一種改進(jìn)的9-順-視黃酸的制備方法，該方法以更高產(chǎn)率得到所需酸。因此，本發(fā)明涉及一種改進(jìn)的9-順-視黃酸的制備方法，其特征在于a)在堿的存在下，使/3-甲?；?巴豆酸-d-do烷基酯或苯基酯與經(jīng)離析的9-(Z)-ds-三芳基轔鹽通過(guò)Wittig反應(yīng)進(jìn)行反應(yīng)，從而得到相應(yīng)的9-(Z)-視黃酸酯；然后b)將上述9-(Z)-視黃酸酯用堿進(jìn)行皂化，從而得到相應(yīng)的9-(Z)視黃酸羧酸鹽，接著用酸質(zhì)子化，得到所需的9-(Z)-視黃酸。根據(jù)本發(fā)明，在第一步驟中，使^-甲?；?巴豆酸-CrCu)垸基酯或苯基酯與經(jīng)離析的9-(Z)-Qs-三芳基轔鹽在堿的存在下通過(guò)Wittig反應(yīng)進(jìn)行反應(yīng)，從而得到相應(yīng)的9-(Z)-視黃酸酯。卩-甲酰基-巴豆酸-Crdo垸基酯或苯基酯可以例如根據(jù)EP0421271進(jìn)行制備。烷基在本申請(qǐng)中指線性、支化或環(huán)狀垸基殘基，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、己基或環(huán)己基。優(yōu)選地，^-甲?；?巴豆酸甲酯或乙酯被用作離析物。9-(Z)-d5-三芳基鱗鹽是具有式(I)的化合物芳基芳基其中，芳基表示可選被取代的C6-do芳基殘基，諸如苯基、萘基、甲苯基或二甲苯基，X表示鹵素，諸如氯、溴或碘。優(yōu)選地，芳基表示苯基殘基，X表示氯或溴。根據(jù)本發(fā)明，以離析物形式使用9-(Z)-ds-三芳基鱗鹽。對(duì)于此項(xiàng)應(yīng)用，使用ds-三芳基鱗鹽的商業(yè)生產(chǎn)中出現(xiàn)的母液。由此，例如在工業(yè)化維生素A合成、/3-胡蘿卜素合成和斑螯黃合成以及其它維生素-A衍生物(諸如視網(wǎng)膜和視黃酸)的生產(chǎn)所需的Cu-三芳基鱗鹽的生產(chǎn)中(參見(jiàn)例如Angew.Chem.77(1965),277-360)，在分離有價(jià)值的產(chǎn)物后，得到含有9-0)異構(gòu)體以及全-@)-ds-三芳基轔鹽的母液。對(duì)于本發(fā)明的方法，首先富集9-(Z)，然后對(duì)其進(jìn)行離析。對(duì)于該過(guò)程，優(yōu)選的是a)用二氯甲垸對(duì)母液進(jìn)行萃取，然后b)用水再次萃取有機(jī)相，并且c)將二氯甲垸相與水相進(jìn)行分離，然后d)蒸餾出50-70%的二氯甲垸，然后e)在15-40。C下，優(yōu)選在20-3(TC下，將乙酸乙酯和晶種加入濃縮的二氯甲烷溶液中，然后f)在15-40。C下，優(yōu)選在20-30。C下攪拌溶液，富集的9-(Z)-異構(gòu)體沉淀出來(lái)，然后g)通過(guò)過(guò)濾分離所述富集的9-(Z)-ds三芳基轔鹽同時(shí)保濕，并將其用乙酸乙酯進(jìn)行洗滌。h)然后，將9-(Z)異構(gòu)體溶于二氯甲垸中，將該溶液在20-4(TC下、優(yōu)選在15-30。C下滴入確定量的乙酸乙酯中，然后i)攪拌所得懸浮液，j)最后，將所述富集的9-(Z)-ds三芳基鱗鹽通過(guò)過(guò)濾分離，用乙酸乙酯洗滌，然后干燥。采用這種相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)改進(jìn)的富集方法，得到經(jīng)離析的9-(Z)-ds三芳基轔鹽，其Z級(jí)分與E級(jí)分比為98:2。如果需要，可以省略步驟h-j，這樣得到較高產(chǎn)率的9-(Z)-d5三芳基鱗鹽，但純度略低(其中Z級(jí)分與E級(jí)分的比為96:4)。然而，這樣的質(zhì)量仍然滿足制造本發(fā)明的9-(Z)-視黃酸的需要。這種改進(jìn)的富集方法也是本發(fā)明的目的。然后，0-甲酰基-巴豆酸酯(CV酯)與經(jīng)離析的9-(Z)-C15三芳基鱗鹽的Wittig反應(yīng)在d-C4醇(諸如甲醇、乙醇等)和非極性溶劑(選自二氯甲垸、己垸或甲苯)的溶劑混合物中實(shí)施。優(yōu)選使用二氯甲垸-醇混合物。C^鹽與C5酯的摩爾比為1:l至l:5，優(yōu)選為l:l至l:2，特別優(yōu)選為1:1.1。根據(jù)溶劑混合物的組成，反應(yīng)溫度為-40至+4(TC，優(yōu)選為-30至-20。C。本發(fā)明的方法中所用的堿是堿金屬或堿土金屬的CVC4醇化物、碳酸鹽、氫氧化物、氫化物或氨化物。優(yōu)選的是Li-、Na-或K-醇化物、碳酸鹽、氫氧化物、氫化物和氨化物，特別優(yōu)選的是甲基化鈉、乙基化鈉或丙基化鈉、氫氧化鈉和碳酸鉀?？梢詾槿缦聝煞N形式使兩種起始化合物都加在溶劑混合物中，然后添加堿；或者添加離析物的其中一種，C,5鹽或/3-甲酰基-巴豆酸酯。優(yōu)選地僅添加堿。Wittig反應(yīng)得到視黃酸酯。在分離非極性溶劑后(用質(zhì)子化、極性溶劑替代)進(jìn)行離析，使得體積在常壓下保持恒定。優(yōu)選地，蒸餾出二氯甲烷，并加入甲醇，使得體積維持恒定。然后，將己垸、環(huán)己垸、庚烷、甲苯或其它適當(dāng)?shù)娜軇?取決于酯取代基)加入剩余的質(zhì)子化、極性溶劑中，而視黃酸酯被萃取到非極性相中。然而，可以省略視黃酸烷基酯的離析。在Wittig反應(yīng)結(jié)束時(shí)，將混合物加熱至室溫，并用堿金屬或堿土金屬的氫氧化物水溶液進(jìn)行皂化。對(duì)于這個(gè)步驟，將反應(yīng)混合物進(jìn)一步加熱至30-100°C，優(yōu)選加熱至50-80°C，接著蒸餾出所有低沸點(diǎn)的物質(zhì)。然后，將諸如HC1、H2S04、乙酸、磷酸等的酸加入經(jīng)冷卻的堿性反應(yīng)混合物中，得到并結(jié)晶出9-(Z)-視黃酸。然后，可以通過(guò)萃取、可選結(jié)合以重結(jié)晶，對(duì)由此得到的9-(Z)-視黃酸進(jìn)行純化。用于萃取的優(yōu)選溶劑是水和二氯甲垸。重結(jié)晶優(yōu)選在d-C4醇中實(shí)施，或在混合的Ci-C4醇中實(shí)施，優(yōu)選在乙醇中實(shí)施。采用本發(fā)明的方法，與現(xiàn)有技術(shù)相比，以遠(yuǎn)遠(yuǎn)更高的理論產(chǎn)率(高于45%)以及更高的純度(>98%)得到9-(Z)-視黃酸。實(shí)施例l:根據(jù)本發(fā)明的ds鹽富集將從d5三苯基氯化轔的生產(chǎn)得到的300g母液(含有約30%的有價(jià)值產(chǎn)物)與240ml二氯甲烷混合，并攪拌30分鐘。然后，將各相分離，并將有機(jī)相用450ml水洗滌。將5g食鹽加入水相中。將各相分離，并將水相再次用150ml二氯甲垸萃取。在4(TC下濃縮合并的有機(jī)相。蒸餾掉約240ml二氯甲烷，結(jié)果150ml二氯甲烷留在燒瓶中。將混合物冷卻至25°C，加入1500ml乙酸乙酯和一鏟尖的晶種，60分鐘后實(shí)施過(guò)濾。將沉淀物用150ml乙酸乙酯洗滌。重結(jié)晶將粗產(chǎn)物溶于150ml二氯甲烷中，然后將其在30分鐘內(nèi)、3(TC下加入1500ml攪動(dòng)著的乙酸乙酯中。在繼續(xù)攪拌30分鐘后，濾出9-(Z)-ds三苯基氯化鱗，并將其用乙酸乙酯洗滌兩次，每次150ml，然后干燥至恒重。由此得到的9-(Z)-C15三苯基氯化轔具有69g的產(chǎn)量和>97%0)的純度。產(chǎn)率為66.9%。實(shí)施例2:制備9-(Z)-視黃酸a)Wittig反應(yīng)首先，將雙夾套反應(yīng)器用氮?dú)獬錃庵辽?5分鐘。然后，采用一次性注射器添加51.13gds-乙烯基鹽(順式+反式Qs乙烯基鹽的含量>98.5%)和14.24gCs酯(w=0.99)。用276.85g(350ml)甲醇(w=1.0)將漏斗中的殘余物沖入反應(yīng)器中，在緩和的氮?dú)饬飨聦⒙晕l(fā)黃的溶液冷卻至內(nèi)溫為-7.5°〇。然后，在-7.5'C的內(nèi)溫下、在60分鐘內(nèi)加入50.42g(52.0ml)甲基化鈉。然后，加入157.80g(200.0ml)乙醇(w=1.0)。b)皂化/水解在20。C下，加入48.52g(37.14ml)NaOH(28%)，并將桔色懸浮液加熱至回流。在蒸餾甲醇/乙醇后，將懸浮液冷卻至室溫，并加入265.00g(200ml)二氯甲烷、299.40g(300ml)水和71.00g(67.7ml)乙酸。c)萃取將662.5g(500ml)二氯甲烷加入上述溶液中，并將有機(jī)相用水WBI(w二l.O)萃取兩次，每次199.6g(200ml)。然后，在35'C下，將合并的有機(jī)相在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中濃縮，從而得到粗視黃酸。d)重結(jié)晶將由此得到的粗視黃酸懸浮于235.5g(300ml)異丙醇(w=1.0)中，然后回流。然后，使其結(jié)晶，并濾出晶體。將晶體采用約39.55g(50ml)-10°C的異丙醇洗滌，然后在高真空下干燥。產(chǎn)率<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>實(shí)施例3:根據(jù)BASF專利的對(duì)比實(shí)驗(yàn)在實(shí)驗(yàn)室中，驗(yàn)證BASF專利(EP0659739)中記載的產(chǎn)率(下表)。實(shí)施例4:根據(jù)Roche專利的對(duì)比例在實(shí)驗(yàn)室中，驗(yàn)證Roche專利(WO2004/089887)中記載的產(chǎn)率(下表)。<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>權(quán)利要求1.一種改進(jìn)的9-(Z)-視黃酸的制造方法，其特征在于a)在堿的存在下，使β-甲酰基-巴豆酸-C1-C10烷基酯或苯基酯與經(jīng)離析的9-(Z)-C15-三芳基鏻鹽通過(guò)Wittig反應(yīng)進(jìn)行反應(yīng)，從而得到相應(yīng)的9-(Z)-視黃酸酯；然后b)將上述9-(Z)-視黃酸酯用堿進(jìn)行皂化，從而得到相應(yīng)的9-(Z)視黃酸羧酸鹽，接著用酸質(zhì)子化，得到所需的9-(Z)-視黃酸。2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，具有式(I)的化合物被用作所述9-(Z)-ds-三芳基轔鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>上式中，芳基代表可選被取代的CVd。芳基殘基，X表示鹵素。3.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟a)中的所述反應(yīng)在CrC4醇和非極性溶劑的溶劑混合物中實(shí)施，所述非極性溶劑選自二氯甲4.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟a)中的所述反應(yīng)在_40。C至+40°C的反應(yīng)溫度下實(shí)施。5.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟a)中的所述反應(yīng)在選自堿金屬或堿土金屬的Ci-C4醇化物、碳酸鹽、氫氧化物、氫化物或氨化物的堿的存在下實(shí)施。6.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，未從所述反應(yīng)混合物中離析所述9-(Z)視黃酸酯，但是在Wittig反應(yīng)結(jié)束后，如果需要的話將所述反應(yīng)混合物加熱至室溫，并在步驟b)中采用堿金屬或堿土金屬的氫氧化物水溶液作為堿進(jìn)行皂化。7.如權(quán)利要求1至6中任意一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，在步驟b)中，在添加所述堿后，蒸餾掉低沸點(diǎn)物質(zhì)，然后通過(guò)將酸加入經(jīng)冷卻的堿性反應(yīng)混合物中，得到并結(jié)晶所需9-(Z)-視黃酸。8.—種從在維生素A及其衍生物、^-胡蘿卜素或斑螯黃的生產(chǎn)中所得到的母液中富集并離析式(I)的9-(Z)-ds-三芳基轔鹽的改進(jìn)方法，其特征在于a)用二氯甲烷對(duì)所述母液進(jìn)行萃取，然后b)用水再次萃取有機(jī)相，并且c)將二氯甲垸相與水相進(jìn)行分離，然后d)蒸餾出50-70%的二氯甲垸，然后e)在15-4(TC下，將乙酸乙酯和晶種加入經(jīng)濃縮的二氯甲垸溶液中，然后f)將溶液在15-4(TC下攪拌，經(jīng)富集的9-(Z)-異構(gòu)體沉淀出來(lái)，然后g)通過(guò)過(guò)濾分離所述富集的9-(Z)-C15三芳基轔鹽，同時(shí)保濕，并將其用乙酸乙酯進(jìn)行洗滌，h)可選地，此后將9-(Z)異構(gòu)體溶于二氯甲垸中，將該溶液在20-40。C下滴加入確定量的乙酸乙酯中，然后0攪拌所得懸浮液，j)最后，將所述富集的9-(Z)-ds三芳基鱗鹽通過(guò)過(guò)濾分離，用乙酸乙酯洗滌，然后干燥。9.由權(quán)利要求8得到的9-(Z)-d5三芳基轔鹽用于制造9-(Z)-視黃酸的用途。全文摘要本發(fā)明涉及一種改進(jìn)的9-(Z)-視黃酸的制造方法，其中a)在堿的存在下，使β-甲酰基-巴豆酸-C₁-C₁₀烷基酯或苯基酯與經(jīng)離析的9-(Z)-C₁₅-三芳基鏻鹽通過(guò)Wittig反應(yīng)進(jìn)行反應(yīng)，從而得到相應(yīng)的9-(Z)-視黃酸酯；然后b)將上述產(chǎn)物用堿進(jìn)行皂化，從而得到相應(yīng)的9-(Z)視黃酸羧酸鹽，接著用酸質(zhì)子化，得到所需的9-(Z)-視黃酸。本發(fā)明還涉及富集并離析9-(Z)-C₁₅-三芳基鏻鹽的改進(jìn)方法。文檔編號(hào)C07C403/20GK101516841SQ200780036051公開(kāi)日2009年8月26日申請(qǐng)日期2007年9月27日優(yōu)先權(quán)日2006年9月27日發(fā)明者斯蒂芬·艾斯歐,歐文·庫(kù)貝爾,蒙妮卡·科諾普,邁克爾·施塔內(nèi)克申請(qǐng)人:Dsm精細(xì)化學(xué)奧地利Nfg兩合公司