專利名稱：2-(1-氧代-1h-異喹啉-2-基)乙酰胺衍生物的制作方法
專利說明2-(1-氧代-1H-異喹啉-2-基)乙酰胺衍生物 本發(fā)明涉及2-(1-氧代-1H-異喹啉-2-基)乙酰胺衍生物，包含這些化合物的藥物組合物和它們在治療中的應(yīng)用，特別是它們在制備治療或預(yù)防通過調(diào)節(jié)HPA軸的活性而受影響的障礙或疾病的藥物中的應(yīng)用。
下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸是人和其他哺乳動(dòng)物的主要應(yīng)激軸。各種應(yīng)激物(和多種其他類型的刺激物)會(huì)導(dǎo)致從前葉垂體釋放出激素ACTH(促腎上腺皮質(zhì)激素)。ACTH進(jìn)入系統(tǒng)性循環(huán)，作用于腎上腺皮質(zhì)而促進(jìn)糖皮質(zhì)激素(人主要的內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素是皮質(zhì)醇，而嚙齒類動(dòng)物則是皮質(zhì)酮)的合成和釋放。糖皮質(zhì)激素產(chǎn)生廣譜效應(yīng)，其主要目的是動(dòng)員能量源，以成功地應(yīng)答并最終適應(yīng)應(yīng)激物。
人HPA軸活性異常升高與各種精神病學(xué)障礙的發(fā)展有關(guān)，其中一些精神病學(xué)障礙從病因?qū)W上是與應(yīng)激有關(guān)的。皮質(zhì)醇的水平升高是HPA軸活動(dòng)過度和正常負(fù)反饋調(diào)節(jié)過程喪失的標(biāo)志，通常在情感障礙和各種其他的精神病學(xué)障礙中會(huì)發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)醇的水平升高，其也廣泛用作診斷工具(Holsboer等人，Biol.Psych.，1986，21，601-611)。一般認(rèn)為，HPA軸失調(diào)是易受傷性增強(qiáng)和難以適應(yīng)長期應(yīng)激的結(jié)果，因此長期應(yīng)激在情感性疾病發(fā)生中發(fā)揮重要作用Sperry和Carlson，DSM-IV diagnosis to treatment，2nd Edition，Taylor & Francis，1996)。使用長期應(yīng)激的動(dòng)物模型，通過實(shí)驗(yàn)證據(jù)支持了這種重要觀點(diǎn)，其中異常的(abherent)HPA功能非常類似于在臨床環(huán)境中所見的情況(De Goeij等人，Neuroendocrinology，1991，53，150-159；Plotsky和Meaney，Mol.Brain Res.，1993，18，195-200)。
人和大鼠中ACTH的主要促分泌物是CRH(促腎上腺皮質(zhì)素釋放激素)和AVP(精氨酸加壓素)。在HPA軸內(nèi)，這些肽激素是通過下丘腦的室旁核(PVN)的小細(xì)胞性神經(jīng)元合成的。這些神經(jīng)元的軸突突出至正中隆起的外帶，激素產(chǎn)物從外帶進(jìn)入垂體門脈系統(tǒng)，以浸泡產(chǎn)生ACTH的促皮質(zhì)激素細(xì)胞。CRH和AVP協(xié)同地作用于促皮質(zhì)激素細(xì)胞，以調(diào)節(jié)大鼠(Rivier和Vale，Nature，1983，305，325-327)和人(De Bold等人，J.Clin.Invest.，1984，73，533-538)和人(De Bold等人，J.Clin.Invest.，1984，73，533-538)的ACTH分泌。
通過加壓素V3(或V1b)受體介導(dǎo)AVP對腦垂體促皮質(zhì)激素細(xì)胞的作用，該受體是已知的，并已經(jīng)克隆(人的受體Sugimoto等人，J.Biol.Chem.，1994，269，27088-27092)。在抑郁患者中的臨床研究的報(bào)告證實(shí)了在抑郁中涉及到V3受體，在所述患者中ACTH對CRH的應(yīng)答鈍化可以通過相伴施用去氨加壓素(dDAVP，與V3具有親和力的AVP激動(dòng)劑)而得以恢復(fù)(Scott和Dinan，Life Sciences，1998，62，1985-1988)。在嚙齒類動(dòng)物中使用非選擇性肽V3拮抗劑的研究表明，V3受體確定在控制腦下垂體ACTH釋放中發(fā)揮功能性作用(Bernardini等人，Neuroendocrinology，1994，60，503-508)。因此，使用加壓素拮抗劑以在CNS障礙中調(diào)節(jié)腦下垂體的ACTH釋放以及后續(xù)的HPA軸機(jī)能障礙并使其正常化，其中CNS障礙的特征在于HPA軸負(fù)反饋機(jī)制異常。
除了V3受體，加壓素也會(huì)激活外周受體，即，主要在肝和血管組織中發(fā)現(xiàn)的V1a受體和主要在腎組織中發(fā)現(xiàn)的V2受體。對這些受體的相互作用介導(dǎo)了AVP的加壓和抗利尿作用。
同時(shí)，還有幾種已知的非肽類低分子量拮抗劑，它們對于V1a和V2受體具有選擇性(近期的綜述參見Freidinger和Pettibone，Medicinal Research Reviews，1997，17，1-16)，僅有少量已知的對于V3受體具有選擇性的非-肽配體(參見例如WO 01/55130和WO04/009585)。因此，需要其他安全和有效的非-肽V3選擇性拮抗劑。
在第一個(gè)方面，本發(fā)明提供一種式I的2-(1-氧代-1H-異喹啉-2-基)乙酰胺衍生物，
式I 其中 R1是C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基C1-2烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，所述C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基和C3-6環(huán)烷基C1-2烷基任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代； R2是任選被1個(gè)到3個(gè)選自鹵素、羥基、氰基、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-6烷氧基和C3-6環(huán)烷氧基的取代基取代的C6-10芳基，所述C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-6烷氧基和C3-6環(huán)烷氧基任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代或者R2是包含選自N、O、S的雜原子并任選被選自甲基、C1-6烷氧基和鹵素的取代基取代的5-10元雜芳基環(huán)系統(tǒng)； R3是選自C1-6烷基、C1-6烷氧基和鹵素的任選取代基，所述C1-6烷基和C1-6烷氧基任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代； R4是一個(gè)位于氧代異喹啉環(huán)的6-或7-位的基團(tuán)并選自
各R5獨(dú)立地是H或C1-6烷基或者R5中的一個(gè)當(dāng)與R6或R7中的一個(gè)連接在一起時(shí)形成4-7元雜環(huán)； R6和R7獨(dú)立地是H、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基C1-2烷基、C6-10芳基或C6-10芳基C1-2烷基；或者R6和R7與和它們相連的氮一起形成4到8元任選包含另外的選自O(shè)、S和NR10的雜原子部分的飽和或不飽和雜環(huán)，所述雜環(huán)任選被1個(gè)或2個(gè)選自鹵素、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基和COOR11的取代基取代，所述雜環(huán)任選在2個(gè)相鄰的碳原子上稠合成苯環(huán)； 或者R6和R7中的一個(gè)當(dāng)與R5中的一個(gè)連接在一起時(shí)形成4-7元雜環(huán)； 或者R6和R7中的一個(gè)當(dāng)與R8中的一個(gè)連接在一起時(shí)形成5-6元雜環(huán)； R8是1個(gè)或2個(gè)選自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基和鹵素的取代基，或者R8中的一個(gè)當(dāng)與R6和R7中的一個(gè)連接在一起時(shí)形成5-6元雜環(huán)； 或者R8中的一個(gè)當(dāng)與R9連接在一起時(shí)形成5-6元環(huán)； R9是H或C1-6烷基，或者R9當(dāng)與R8中的一個(gè)連接在一起時(shí)形成5-6元環(huán)； R10是H、C1-6烷基或C1-6?；?； R11是H或C1-6烷基； m是2-4； n是1-3； X是CH2、O、S、SO2或NR12； R12是H、C1-6烷基、C1-6酰基或C6-10芳基C1-2烷基，所述C6-10芳基C1-2烷基任選被甲基或甲氧基取代； Y是CH2、(CH2)2或(CH2)3； Q、T、V和W是C或N，條件是Q、T、V和W中的一個(gè)是N并且其他是C； Q′、T′和V′選自C、O、N和S，條件是Q′、T′和V′中的一個(gè)是O、N或S并且其他是C； 或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物。
本文使用的術(shù)語C1-6烷基代表具有1-6個(gè)碳原子的支鏈或直鏈的烷基。這些基團(tuán)的例子是甲基、乙基、異丙基、叔丁基、戊基和己基。
本文使用的術(shù)語C2-6烯基代表具有2-6個(gè)碳原子和至少一個(gè)雙鍵的支鏈或直鏈的烯基。這些基團(tuán)的例子是乙烯基和3-甲基丁烯基。
本文使用的術(shù)語C2-6炔基代表具有2-6個(gè)碳原子和至少一個(gè)三鍵的支鏈或直鏈的炔基。這些基團(tuán)的例子是乙炔基和3-甲基丁炔基。
本文使用的術(shù)語C3-6環(huán)烷基代表具有3-6個(gè)碳原子的支鏈或直鏈的環(huán)烷基。這些基團(tuán)的例子是環(huán)丙基、環(huán)戊基和2-甲基環(huán)戊基。
本文使用的術(shù)語C3-6環(huán)烷基C1-2烷基代表被C3-6環(huán)烷基取代的C1-2烷基。這些基團(tuán)的例子是環(huán)丙基甲基和2-環(huán)丁基乙基。
本文使用的術(shù)語C1-6烷氧基代表具有1-6個(gè)碳原子的支鏈或直鏈的烷氧基。這些基團(tuán)的例子是甲氧基、乙氧基、異丙氧基和叔丁氧基。
本文使用的術(shù)語C3-6環(huán)烷氧基代表具有3-6個(gè)碳原子的支鏈或直鏈的環(huán)烷氧基。這些基團(tuán)的例子是環(huán)丙氧基、環(huán)戊氧基和2-甲基環(huán)戊氧基。類似地，術(shù)語C4-6環(huán)烷氧基代表具有4-6個(gè)碳原子的支鏈或直鏈的環(huán)烷氧基。
本文使用的術(shù)語C1-6?；碛删哂?-6個(gè)碳原子的羧酸衍生的?；?。?；梢园梢詾橹ф?、直鏈、飽和或不飽和的烴。這些基團(tuán)的例子包括甲?；?、乙酰基、丙?；?、丙烯?；吞匚祯；?。在C1-6?；亩x內(nèi)也包括由二羧酸衍生的基團(tuán)，例如由丙二酸衍生的基團(tuán)。
本文使用的術(shù)語C6-10芳基代表具有6-10個(gè)碳原子的芳基。這些基團(tuán)的例子包括苯基和萘基。
本文使用的術(shù)語C6-10芳基C1-2烷基代表被C6-10芳基取代的C1-2烷基。這些基團(tuán)的例子包括芐基和苯乙基。
本文使用的術(shù)語鹵素代表氟、氯、溴或碘。
本文使用的術(shù)語包含選自N、O和S的雜原子的5-10元雜芳基環(huán)系統(tǒng)代表包含選自N、O和S的雜原子的單環(huán)或稠合雙環(huán)的5-10元雜芳基環(huán)系統(tǒng)。這些基團(tuán)的例子包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、吲哚基、苯并噻吩基和喹啉基。
本文使用的由R6和R7與和它們相連的氮原子形成的，任選包含其他的選自選自O(shè)、S和NR10，其中R6，R7和R10具有前述定義的含義的雜芳基部分的4-8元飽和或不飽和雜環(huán)的例子包括哌啶、高哌啶，嗎啉，硫代嗎啉、4-甲基哌嗪、四氫吡啶和4-甲基高哌嗪。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R1是C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基或C3-6環(huán)烷基C1-2烷基。在一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案中，R1是C3-4烷基、C3-4環(huán)烷基或C3-4環(huán)烷基C1-2烷基。在一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案中，R1是異丙基、異丁基、叔丁基或環(huán)丙基甲基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2是C6-10芳基，任選被1-3個(gè)選自鹵素、羥基、氰基、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-6烷氧基和C3-6環(huán)烷氧基的取代基取代，所述C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-6烷氧基和C3-6環(huán)烷氧基任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代。在一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案中，R2是苯環(huán)。在一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案中，R2是3-取代的苯環(huán)。在一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案中，R2是被1到3個(gè)選自氯、氟、C1-2烷基、三氟甲基、C1-3烷氧基、C1-4環(huán)烷氧基和三氟甲氧基的取代基取代的3-取代的苯環(huán)。在一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案中，R2是取代的苯環(huán)，其選自3-氯苯基、3-氟苯基、3-甲氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基、3-氯-4-氟苯基和4-氟-3-甲氧基苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2是5-10元雜芳基環(huán)系統(tǒng)，其包含選自N、O和S的雜原子并任選被選自甲基、C1-6烷氧基和鹵素的取代基取代。在一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案中，R2是任選被氯，甲基或甲氧基取代的2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基或6-吲哚基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R4是基團(tuán)
其中X、m和R5-R7具有如前述定義的含義。在一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案中，R5是H或甲基并且m是3。在一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案中，R4選自下列的基團(tuán)
其中R6和R7具有如前述定義的含義。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R4是基團(tuán)
其中X、Y、R6和R7具有如前述定義的含義。在一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案中，X是O或CH2并且Y是CH2。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R4是基團(tuán)
其中n和R5-R7具有如前述定義的含義。在一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案中，R5是甲基并且n是2。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R4是基團(tuán)
其中R6至R9具有如前述定義的含義。在一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案中，R8和R9是H。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R4是基團(tuán)
其中Q′、T′、V′和R6-R9具有如前述定義的含義。在一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案中，R8和R9都是H。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R4是基團(tuán)
其中Q、T、V、W和R6-R9具有如前述定義的含義。在一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案中，R8和R9都是H。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R4選自下列的基團(tuán)
其中R6和R7具有如前述定義的含義。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R6和R7獨(dú)立地是H、C1-6烷基、C1-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基C1-2烷基、C6-10芳基或C6-10芳基C1-2烷基。在一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案中，R6和R7獨(dú)立地是H或C1-4烷基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R6和R7與和它們相連的氮一起形成任選包含另外的選自O(shè)、S或NR10的雜原子部分的4到7元雜環(huán)，所述雜環(huán)任選被羥基取代基取代，其中R10具有前述含義。在一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案中，R6和R7與和它們相連的氮一起形成選自吡咯烷、哌啶、3-羥基哌啶和嗎啉的雜環(huán)。
在一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案中，2-(1-氧代-1H-異喹啉-2-基)乙酰胺選自 N-叔丁基-2-[3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1-氧代-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-1H-異喹啉-2-基]乙酰胺； 2-[3-(3-氯苯基)-7-((S)-2-甲基-3-吡咯烷-1-基丙氧基)-1-氧代-1H-異喹啉-2-基]-N-異丙基乙酰胺和 N-叔丁基-2-[3-(3-氯-4-氟苯基)-1-氧代-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-1H-異喹啉-2-基]乙酰胺 或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物。
本發(fā)明的化合物是通過有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域公知的方法制備的。參見例如J.March，‘Advanced Organic Chemistry’4th Edition，JohnWiley和Sons。在合成順序中，可能必須和/或需要保護(hù)任何所關(guān)注分子上的敏感性或反應(yīng)性基團(tuán)。這可以通過常規(guī)的保護(hù)基，例如在T.W.Greene和P.G.M.Wuts ‘Protective Groups in Organic Synthesis’2nd Edition，John Wiley和Sons，1991中所述的那些來實(shí)現(xiàn)。在后續(xù)方便的步驟中用本領(lǐng)域公知的方法任選除去保護(hù)基。
可以如合成路線

圖1所示，通過常規(guī)的五步合成順序來制備式I的化合物，其中R4是基團(tuán)并且X是O(下文示作10)。

首先，在極性非質(zhì)子溶劑(例如乙腈)中，在適當(dāng)?shù)腜d(II)催化劑(例如二醋酸鈀)、三芳基膦配體(例如三(鄰甲苯基)膦)和叔胺堿(例如三乙胺)存在下，將適當(dāng)官能化的式2的2-鹵代苯甲酸酯與適當(dāng)官能化的式3的苯乙烯反應(yīng)，得到偶合產(chǎn)物4。P代表適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基，例如甲基。2-鹵代苯甲酸2和苯乙烯3是商業(yè)可購得的，或者它們可以容易地通過本領(lǐng)域公知的方法來制備。然后在適當(dāng)?shù)娜軇├缫掖贾?，用酸或堿將羧酸酯4水解成羧酸5。隨后在惰性溶劑例如四氫呋喃中，用鈀(II)催化劑例如二(乙腈)二氯鈀(II)和氧化劑例如對苯醌將羧酸中間體5環(huán)化成異香豆素6。將這樣得到的異香豆素6與甘氨酰胺7一起加熱，以提供異喹啉酮8，隨后將其脫保護(hù)。然后用式9的醇，利用標(biāo)準(zhǔn)的Mitsunobu反應(yīng)條件，即在三苯基膦和二乙基氮雜二羧酸酯或DIAC存在下將游離羥基官能化，以提供所需的產(chǎn)物10。式9的醇是是商業(yè)可購得的，或者它們可以容易地通過本領(lǐng)域公知的方法來制備。

合成路線圖1 也可以在適當(dāng)?shù)膲A存在下，用其中L是適當(dāng)?shù)碾x去基的式11的化合物將羥基異喹啉酮8烷基化來制備所需的產(chǎn)物10。適當(dāng)?shù)膲A是，例如金屬碳酸鹽，例如碳酸鉀或碳酸銫。適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)是，例如甲磺酸酸根或甲苯磺酸酸根或鹵代基(合成路線圖2)。式11的化合物是商業(yè)可購得的，或者它們可以容易地通過本領(lǐng)域公知的方法來制備。

合成路線圖2 可替代地，也可以通過兩步法來制備所需的產(chǎn)物10，其中首先用適當(dāng)?shù)亩u素烷烴例如3-溴-1-氯丙烷將羥基異喹啉酮8進(jìn)行堿介導(dǎo)的烷基化，然后用式HNR6R7的胺進(jìn)行親核置換(合成路線圖3)。二鹵素烷烴和式HNR6R7的胺是商業(yè)可購得的，或者它們可以容易地通過本領(lǐng)域公知的方法來制備。

合成路線圖3 也可以制備所需的產(chǎn)物10的相關(guān)的三步法，包括首先用適當(dāng)?shù)柠u代烷醇例如3-溴丙烷-1-醇將上述的羥基異喹啉酮8烷基化，然后用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的各種方法將羥基轉(zhuǎn)化成適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)例如鹵代基或甲磺酸酸根，最后用式HNR6R7的胺置換所述離去基團(tuán)，以提供所需的產(chǎn)物10(合成路線圖4)。2-鹵代烷醇是是商業(yè)可購得的，或者它們可以容易地通過本領(lǐng)域公知的方法來制備。

合成路線圖4 通過在本領(lǐng)域公知的條件下，在適當(dāng)?shù)拇呋到y(tǒng)例如Pd2(dba)3和BINAP存在下，將其中R4是適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)性基團(tuán)例如三氟甲磺酸酸根的式I的中間體與式12的二胺反應(yīng)來制備其中R4是具有下式的基團(tuán)
并且X是NR12的式I的化合物(13)(合成路線圖5)。

可以用本領(lǐng)域公知的方法，由相應(yīng)的醇8制備其中R4是三氟甲磺酸酸根的式I的中間體，例如用三氟甲磺酸酐和吡啶處理醇8。式12的二胺是商業(yè)可購得的，或者它們可以容易地通過本領(lǐng)域公知的方法來制備。
可以用與上文在合成路線圖1-5中所述類似的方法和/或反應(yīng)順序來制備其中R4是
并且X是O或NR12的式I的化合物。
制備其中R4是基團(tuán)
的式I的化合物(16)，包括在堿例如三乙胺，適當(dāng)?shù)拇呋瘎├鏟d(OAc)2和三芳基膦配體例如三(鄰甲苯基)膦存在下，首先將其中R4是基團(tuán)例如三氟甲磺酸酸根的式I的中間體與式14的末端烯烴(其中L是可置換的基團(tuán)，例如鹵代基或基團(tuán)例如羥基，其隨后被轉(zhuǎn)化成可置換的基團(tuán)例如鹵代基、甲磺酸酸根或甲苯磺酸酸根)反應(yīng)，以得到中間體15。然后通過用式HNR6R7的脂肪胺置換離去基團(tuán)L由烯烴15形成胺16。通過在例如鈀碳催化劑存在下氫化不飽和的胺16，可以獲得相應(yīng)的飽和衍生物17(合成路線圖6)。式14的烯烴是商業(yè)可購得的，或者它們可以容易地通過本領(lǐng)域公知的方法來制備。

合成路線圖6 制備其中R4是基團(tuán)
的式I的化合物(23)，包括在適當(dāng)?shù)拇呋瘎├鏟d(PPh3)4存在下，將其中R4是適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)性基團(tuán)例如三氟甲磺酸酸根的式I的中間體與式18或19
的硼酸或酯偶合(A＝B(OH)2或B(OR)2)，然后通過對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說熟知的不同方法來轉(zhuǎn)化成所需的胺制備。例如，通過其中R4是三氟甲磺酸酸根的式I中間體與硼酸20在Pd(PPh3)4存在下反應(yīng)得到加合物21。然后其可以轉(zhuǎn)化成中間體22，其中羥基轉(zhuǎn)化成了離去基團(tuán)，例如鹵代基或甲磺酸酸根。然后，接著用式HNR6R7的胺處理化合物22，得到所需的產(chǎn)物23(合成路線圖7)。式18，19，20的化合物是商業(yè)可購得的，或者它們可以容易地通過本領(lǐng)域公知的方法來制備。

合成路線圖7 可替代地，可以通過式I的中間體與硼酸24的反應(yīng)來獲得加合物25。然后在適當(dāng)?shù)倪€原劑例如三乙酰氧硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉存在下，用HNR6R7處理來將其轉(zhuǎn)化為所需的胺產(chǎn)物23(合成路線圖8)。硼酸24是商業(yè)可購得的，或者它們可以容易地通過本領(lǐng)域公知的方法來制備。

合成路線圖8 可以獲得所需的產(chǎn)物(23)的其他方法包括，由式I的中間體鹵化物或三氟甲磺酸酯(R4＝鹵代基或三氟甲磺酸酸根)，通過所述鹵化物或三氟甲磺酸酯與雙戊酰二硼在適當(dāng)?shù)拇呋瘎├鏟dCl2(dppf)和堿例如KOAc的存在下來制備中間體硼酸酯(26)(合成路線圖9)。然后可以與合成路線圖7和8所示類似的方法，偶合式27或28的芳基鹵化物或三氟甲磺酸酯(A＝鹵代基或三氟甲磺酸酸根)來產(chǎn)生加合物29和30，然后將它們轉(zhuǎn)化成產(chǎn)物23。

合成路線圖9 其可以用與上述合成路線圖7-9相同的一般方法和/或反應(yīng)順序來制備其中R4是選自
的基團(tuán)的式I的化合物。
本領(lǐng)域技術(shù)人員很容易即可意識到，用任意適當(dāng)順序的上述的一般方法和/或反應(yīng)順序都可以制備通式I的異喹啉酮。例如，盡管上述方法描述了在合成的后期用已形成的異喹啉酮中間體引入R4基，但是應(yīng)當(dāng)意識到，在一些情況中，在異喹啉酮環(huán)系統(tǒng)形成前也可引入R4基。
因此，其中R4是具有式
的基團(tuán)并且X是O的式I的化合物可以如合成路線圖10所示，由苯酚31分5步制備。苯酚31是商業(yè)可購得的，或者可以用有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域公知的方法合成。用與合成路線圖1-4中所述類似的方法將該苯酚烷基化，以產(chǎn)生氨基醚32。然后以與合成路線圖1所示類似的方式用苯乙烯3偶合，以產(chǎn)生偶合產(chǎn)物33。在適當(dāng)?shù)娜軇├琨}酸的乙醇溶液中用酸或堿的水溶液處理，然后酯基可以水解成苯甲酸中間體34。隨后在惰性溶劑，例如四氫呋喃中，用鈀(II)催化劑例如二(乙腈)二氯鈀(II)和氧化劑例如對苯醌將其環(huán)化成異香豆素35。隨后用與前文所示類似的方法(見合成路線圖1)，將異香豆素35與甘氨酰胺7反應(yīng)，以得到異喹啉酮10。

合成路線圖10 其中R4是具有式
的基團(tuán)并且X是SO2的式I的化合物可以用例如間-氯過氧苯甲酸的二氯甲烷溶液，通過氧化相應(yīng)的硫化物來制備。
本發(fā)明范圍內(nèi)也包括由例如構(gòu)型異構(gòu)或幾何異構(gòu)導(dǎo)致的2-(1-氧代-1H-異喹啉-2-基)乙酰胺衍生物的所有立體異構(gòu)形式。這些立體異構(gòu)體是對映體、非對映體、順式和反式異構(gòu)體等等。例如，在其中R1是2-甲基丁基的情況中，化合物作為一對對映體。在其中R4包含烯烴片段的情況中，可以是化合物的(Z)和(E)立體異構(gòu)形式。在式I的化合物的對映體個(gè)體或其鹽或溶劑化物的情況中，本發(fā)明包括上述的立體異構(gòu)體，其基本上不含，即含有小于5％，優(yōu)選小于2％，特別是小于1％的其他對映體。任何比例的立體異構(gòu)體的混合物，例如包含基本上等量的兩種對映體的外消旋混合物也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
對于手性化合物，獲得純凈立體異構(gòu)體的不對稱合成方法是本領(lǐng)域公知的，例如，用手性誘導(dǎo)的合成，由手性中間體開始合成，對映選擇性酶轉(zhuǎn)化、用手性介質(zhì)上的光譜法分離立體異構(gòu)體來合成。這些方法在Chirality In Industry(由A.N.Collins，G.N.Sheldrake和J.Crosby編輯，1992；John Wiley)中進(jìn)行了描述。同樣，合成幾何異構(gòu)體的方法也是本領(lǐng)域公知的。
本發(fā)明的范圍內(nèi)也包括任何本發(fā)明的2-(1-氧代-1H-異喹啉-2-基)乙酰胺衍生物的同位素標(biāo)記形式。例如用2H、3H、11C、13C、14C、131I、125I、123I和18F同位素標(biāo)記的化合物。標(biāo)記的化合物可以在各種診斷方法中用作診斷工具、放射示蹤物或檢測劑，并用于體內(nèi)受體顯影。
可以從作為藥學(xué)可接受的鹽的反應(yīng)混合物中分離出游離堿形式的本發(fā)明的2-(1-氧代-1H-異喹啉-2-基)乙酰胺衍生物。這些鹽也可以通過用有機(jī)酸或無機(jī)酸處理所述游離堿來獲得，所述酸是例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、羥乙酸、馬來酸、丙二酸、甲磺酸、延胡索酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸和抗壞血酸。
本發(fā)明的2-(1-氧代-1H-異喹啉-2-基)乙酰胺衍生物以溶劑化和非溶劑化形式，包括水合形式存在。這些形式也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明的2-(1-氧代-1H-異喹啉-2-基)乙酰胺衍生物也以無定形形式存在。也可能是多結(jié)晶形成。所有這些物理形式都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
在一個(gè)進(jìn)一步的方面，本發(fā)明的2-(1-氧代-1H-異喹啉-2-基)乙酰胺衍生物和它們的藥學(xué)可接受的鹽和溶劑化物在治療中是有用的。本發(fā)明的這些化合物可以用于制備治療或預(yù)防通過調(diào)節(jié)HPA軸的活性而受影響的疾病的藥物。特別地，該化合物可以用于制備治療精神分裂癥、焦慮、熱潮紅、成癮、神經(jīng)性厭食癥、與應(yīng)激有關(guān)的障礙和阿爾茨海默型癡呆的藥物。
在一個(gè)進(jìn)一步的方面，本發(fā)明的2-(1-氧代-1H-異喹啉-2-基)乙酰胺衍生物可以用于治療治療或預(yù)防抑郁的藥物。本發(fā)明的化合物和它們的藥學(xué)可接受的鹽以及溶劑化物特別有用地治療的抑郁狀況是在the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，F(xiàn)ourth Edition-Text Revised，American Psychiatric Association，Washington D.C.(2000)中被分類為情感障礙的那些，包括情感發(fā)作、抑郁癥、雙向性精神障礙和其他情感障礙。
本發(fā)明進(jìn)一步包括一種治療患或容易患抑郁或上述任意障礙的哺乳動(dòng)物，包括人的方法，包括施用有效量的本發(fā)明的2-(1-氧代-1H-異喹啉-2-基)乙酰胺衍生物或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物。
在本文中也稱作活性成分的本發(fā)明的2-(1-氧代-1H-異喹啉-2-基)乙酰胺衍生物或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物的量需要達(dá)到治療效果，當(dāng)然，根據(jù)具體的化合物、施用途徑、受者的年齡和癥狀，以及所要治療的具體障礙或疾病，該量是不同的。
用于上述任意障礙的適當(dāng)?shù)拿咳談┝吭诿刻焓苷?例如人)每千克體重0.001到50mg的范圍內(nèi)，優(yōu)選在每天每千克體重0.01到20mg的范圍內(nèi)。所需的劑量可以以全天中適當(dāng)?shù)拈g隔施用的多個(gè)亞劑量存在。
盡管可以單獨(dú)施用活性成分，優(yōu)選它作為藥物制劑存在。因此，本發(fā)明也提供一種藥物組合物，包含根據(jù)本發(fā)明的2-(1-氧代-1H-異喹啉-2-基)乙酰胺衍生物，與一種或多種藥學(xué)可接受的助劑混合，例如在Gennaro等人，RemmingtonThe Science和Practice ofPharmacy，20th Edition，Lippincott，Williams和Wilkins，2000中所述的那些；特別是參見part 5pharmaceutical manufacturing。適當(dāng)助劑例如在the Handbook of Pharmaceutical Excipients，2ndEdition；編輯A.Wade和P.J.Weller，American PharmaceuticalAssociation，Washington，The Pharmaceutical Press，London，1994中進(jìn)行了描述。組合物包括適合口服、鼻內(nèi)、局部(包括含化、舌下和經(jīng)皮)、胃腸外(包括皮下、靜脈內(nèi)和肌內(nèi))或直腸施用的那些。
根據(jù)本發(fā)明的2-(1-氧代-1H-異喹啉-2-基)乙酰胺衍生物和一種或多種藥學(xué)可接受的助劑可以壓制成固體劑量單元，例如片劑，或加工成膠囊或栓劑。通過藥學(xué)上適當(dāng)?shù)囊后w，可以將2-(1-氧代-1H-異喹啉-2-基)乙酰胺衍生物用作溶液、混懸液、乳劑形式的注射制劑或者作為噴霧劑，例如鼻或口腔噴霧劑施用。為了治療劑量單元，例如片劑，關(guān)注的是使用常規(guī)的添加劑，例如填充劑、著色劑、聚合性粘合劑等等。一般地，可以使用任何藥學(xué)可接受的添加劑。本發(fā)明的2-(1-氧代-1H-異喹啉-2-基)乙酰胺衍生物也適合用于立即和/或持續(xù)釋放的植入劑、貼劑、凝膠劑或任何其他的制劑。
可以用于制備并施用藥物組合物的適當(dāng)填充劑包括以適當(dāng)量使用的乳糖、淀粉、纖維素及其衍生物等等，或它們的混合物。
下列的實(shí)施例進(jìn)一步解釋說明本發(fā)明的化合物和它們的合成方法。在下面的部分中，描述了本發(fā)明的化合物的前體和常用中間體的合成。
方法I 中間體I.12-氨基-N-異丙基乙酰胺
a)(異丙基氨甲?；谆?氨基甲酸芐基酯
在0℃下，向N-Cbz-甘氨酸(20.9g，100mmol)的THF(400mL)溶液中加入N-甲基嗎啉(NMM)(12.1mL，110mmol)和氯甲酸異丁酯(13mL，100mmol)。在0℃下，將所得到的混合物攪拌2分鐘，然后加入異丙胺(9.4mL，110mmol)。反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，在該溫度下攪?6小時(shí)。通過硅藻土盒過濾該混合物，并真空濃縮。將粗殘?jiān)苡谝宜嵋阴?500mL)并用1N HCl(aq.)(1×100mL)，飽和NaHCO3(aq.)(1×100mL)和鹽水(1×100mL)洗滌。干燥(MgSO4)有機(jī)層，過濾并真空濃縮，以得到呈白色固體狀的(異丙基氨甲?；谆?氨基甲酸芐基酯(24.5g，98mmol，98％)，其無需進(jìn)一步精制即可用于下面的反應(yīng)。
(異丙基氨甲?；谆?氨基甲酸芐基酯的數(shù)據(jù)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.37(m，5H)，5.78(br s，1H)，5.41(br s，1H)，5.15(s，2H)，4.07(七重峰，1H)，3.82(d，2H)，1.15(d，6H)ppm。
b)2-氨基-N-異丙基乙酰胺
將10％Pd/C(425mg)加入到(異丙基氨甲酰基甲基)氨基甲酸芐基酯(10g，40mmol)的EtOH(200mL)溶液中，并在50p.s.i.H2(g)下，在Parr振蕩器中振蕩16小時(shí)。通過硅藻土盒過濾反應(yīng)混合物，并真空除去溶劑。這樣得到了呈澄清、無色油狀的2-氨基-N-異丙基乙酰胺(中間體I.1)(5.1g，40mmol，100％)。
2-氨基-N-異丙基乙酰胺(中間體I.1)的數(shù)據(jù)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.05(br s，1H)，4.11(七重峰，1H)，3.33(s，2H)，1.48(brs，2H，胺NH2)，1.15(d，6H)ppm。
類似地制備的是 中間體I.22-氨基-N-叔丁基乙酰胺 方法II 中間體II.11-氟-2-甲氧基-4-乙烯基苯
在15分鐘內(nèi)通過注射器向冷卻至-40℃的溴化甲基三苯基磷(68.20g，0.191mol)的無水THF(400mL)攪拌溶液中加入正丁基鋰(2.5M，在己烷中，71.2mL，0.178mol)，在該時(shí)間點(diǎn)保持了磷葉立德的特征性黃色。在1小時(shí)內(nèi)，將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?10℃以完成反應(yīng)。隨后將混合物冷卻至-30℃，在10分鐘內(nèi)，通過插管加入4-氟-3-甲氧基苯甲醛(10.00g，63.64mmol)的無水THF(40mL)溶液。將所得到的混合物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度16小時(shí)。通過逐漸加入水(200mL)來淬滅反應(yīng)，用二乙醚(3×200mL)萃取水相。用水(2×200mL)，鹽水(200mL)洗滌合并的有機(jī)層，干燥(MgSO4)，減壓濃縮以得到黃色油狀的1-氟-2-甲氧基-4-乙烯基苯(中間體II.1)(8.69g，57.1mmol，90％)。
1-氟-2-甲氧基-4-乙烯基苯(中間體II.1)的數(shù)據(jù)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.05-6.90(m，3H)，6.67(dd，1H)，5.67(d，1H)，5.24(d，1H)，3.92(s，3H)ppm。
類似地制備的是 中間體II.22-甲氧基-6-乙烯基吡啶(由6-甲氧基吡啶醛) 中間體II.31-氯-2-氟-5-乙烯基苯(由3-氯-4-氟苯甲醛) 方法III方法A 中間體III.1N-叔丁基-2-[3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-7-羥基-1-氧代-1H-異喹啉-2-基]乙酰胺
a)2-碘-5-(4-甲氧基苯甲氧基)苯甲酸4-甲氧基芐基酯
向2-碘-5-羥基苯甲酸(根據(jù)J.Am.Chem.Soc，1984，106，2651所述的方法制備)(27.15g，103mmol)的無水乙腈(400mL)攪拌溶液加入碳酸銫(73.80g，227mmol)和4-甲氧基芐基氯(33.5mL，247mmol)。打碎所得到的固體，在65℃下加熱該混合物15小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入到飽和NaHCO3(aq.)(400mL)中，用乙酸乙酯(3×300mL)萃取所得到的混合物。用鹽水(300mL)洗滌合并的有機(jī)萃取物，干燥(MgSO4)并真空濃縮。在硅膠上通過色譜精制粗產(chǎn)物，用乙酸乙酯∶己烷(1∶9，v/v)至乙酸乙酯∶己烷(1∶3，v/v)的梯度作為洗脫液，得到2-碘-5-(4-甲氧基苯甲氧基)苯甲酸4-甲氧基芐基酯(15.39g，30.52mmol，30％)。
2-碘-5-(4-甲氧基苯甲氧基)苯甲酸4-甲氧基芐基酯的數(shù)據(jù)1HNMR(400MHz，(CD3)2SO)δ7.81(d，1H)，7.39(d，2H)，7.32(d，2H)，7.27(d，1H)，6.95-6.84(m，5H)，5.21(s，2H)，5.01(s，2H)，3.73(s，3H)，3.71(s，3H)ppm。
b)(E)-2-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙烯基]-5-(4-甲氧基苯甲氧基)苯甲酸4-甲氧基芐基酯
向1-氟-2-甲氧基-4-乙烯基苯(中間體I.1)(4.49g，29.53mmol)和2-碘-5-(4-甲氧基苯甲氧基)苯甲酸4-甲氧基芐基酯(14.89g，29.53mmol)的無水乙腈(75mL)攪拌溶液中加入三乙胺(8.2mL，59.06mmol)和三(鄰甲苯基)膦(1.17g，3.84mmol)。用氬氣噴射該混合物5分鐘，加入乙酸鈀(II)(662mg，2.95mmol)?；亓飨录訜峄旌衔?3小時(shí)，并濃縮，得到呈暗褐色殘?jiān)拇之a(chǎn)物(E)-2-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙烯基]-5-(4-甲氧基苯甲氧基)苯甲酸4-甲氧基芐基酯，其無需進(jìn)一步精制即可使用。
c)(E)-2-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙烯基]-5-(4-甲氧基苯甲氧基)苯甲酸
向粗(E)-2-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙烯基]-5-(4-甲氧基苯甲氧基)苯甲酸4-甲氧基芐基酯的MeOH∶THF∶H2O(3∶1∶1v/v，150mL)攪拌混懸液中加入一水合氫氧化鋰(4.95g，118mmol)。在環(huán)境溫度下攪拌所得到的混懸液15小時(shí)，然后真空濃縮。將殘?jiān)盏紿2O(500mL)中，用乙酸乙酯(2×200mL)萃取該溶液。用濃HCl將水相酸化成pH 2，用乙酸乙酯(3×200mL)萃取該混合物，干燥(MgSO4)并真空濃縮，得到呈淡褐色粉末狀的(E)-2-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙烯基]-5-(4-甲氧基苯甲氧基)苯甲酸(8.75g，21.4mmol，占2-碘-5-(4-甲氧基苯甲氧基)苯甲酸4-甲氧基芐基酯的73％)。
d)3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯甲氧基)異苯并吡喃(isochromen)-1-酮
用氮?dú)鈬娚?E)-2-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙烯基]-5-(4-甲氧基苯甲氧基)苯甲酸(600mg，1.47mmol)的無水THF(5mL)溶液5分鐘，然后加入PdCl2(MeCN)2(39mg，0.15mmol)，對苯醌(175mg，1.62mmol)和分子篩(10mg)，混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋該反應(yīng)混合物并用1N NaOH(aq.)洗滌。用鹽水洗滌有機(jī)層，干燥(MgSO4)并真空濃縮。在硅膠上通過色譜法精制粗殘?jiān)?，用己烷∶EtOAc(2∶1，v/v)作為洗脫液，得到3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯甲氧基)異苯并吡喃-1-酮(300mg，0.74mmol，50％)。
3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯甲氧基)異苯并吡喃-1-酮的數(shù)據(jù)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.80(d，1H)，7.46-7.35(m，6H)，7.13(dd，1H)，6.94(d，2H)，6.86(s，1H)，5.09(s，2H)，3.98(s，3H)，3.82(s，3H)ppm。
e)N-叔丁基-2-(3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯甲氧基)-1-氧代-1H-異喹啉-2-基)乙酰胺
在120℃下，將3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯甲氧基)異苯并吡喃-1-酮(100mg，0.25mmol)和2-氨基-N-叔丁基乙酰胺(中間體I.2)(32mg，2.46mmol)的純凈混合物加熱3小時(shí)。冷卻該反應(yīng)混合物并在乙酸乙酯和飽和NH4Cl(aq.)之間分配。用鹽水(1X20mL)洗滌有機(jī)層，干燥(MgSO4)并真空濃縮，得到N-叔丁基-2-(3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯甲氧基)-1-氧代-1H-異喹啉-2-基)乙酰胺(120mg，0.23mmol，94％)，其無需進(jìn)一步精制即可在下面的步驟中使用。
N-叔丁基-2-(3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯甲氧基)-1-氧代-1H-異喹啉-2-基)乙酰胺的數(shù)據(jù)MS(ESI)m/z519([M+H]+)。
f)N-叔丁基-2-(3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-7-羥基-1-氧代-1H-異喹啉-2-基)乙酰胺(中間體III.1)
用TFA∶DCM(1∶1v/v，5mL)處理N-叔丁基-2-(3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯甲氧基)-1-氧代-1H-異喹啉-2-基)乙酰胺(120mg，0.231mmol)，并在室溫下攪拌1小時(shí)。真空濃縮該混合物，并通過制備型HPLC精制粗殘?jiān)?，得到N-叔丁基-2-(3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-7-羥基-1-氧代-1H-異喹啉-2-基)乙酰胺(中間體III.1)(25mg，0.063mmol，27％)。
N-叔丁基-2-(3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-7-羥基-1-氧代-1H-異喹啉-2-基)乙酰胺(中間體III.1)的數(shù)據(jù)MS(ESI)m/z399([M+H]+)。
類似地制備的是 中間體III.22-[3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-7-羥基-1-氧代-1H-異喹啉-2-基]-N-異丙基乙酰胺(由中間體II.1和中間體I.1) 中間體III.32-[7-羥基-3-(3-甲氧基苯基)-1-氧代-1H-異喹啉-2-基]-N-異丙基乙酰胺(由中間體I.1和3-甲氧基苯乙烯) 中間體III.4N-叔丁基-2-[7-羥基-3-(3-甲氧基苯基)-1-氧代-1H-異喹啉-2-基]乙酰胺(由中間體I.2和3-甲氧基苯乙烯) 中間體III.52-[7-羥基-3-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1-氧代-1H-異喹啉-2-基]-N-異丙基乙酰胺(由中間體II.2和中間體I.1) 中間體III.6N-叔丁基-2-[7-羥基-3-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1-氧代-1H-異喹啉-2-基]乙酰胺(由中間體II.2和中間體I.2) 方法III方法B 中間體III.72-[3-(3-氯苯基)-7-羥基-1-氧代-1H-異喹啉-2-基]-N-異丙基乙酰胺
a)2-[(E)-2-(3-氯苯基)乙烯基]-5-甲氧基苯甲酸甲基酯
向2-溴-5-甲氧基苯甲酸甲基酯(17.7g，72.2mmol)和3-氯乙烯基苯(9.17mL，72.2mmol)的無水乙腈(180mL)的攪拌溶液中加入三乙胺(20.10mL，144mmol)和三(鄰甲苯基)膦(2.85g，9.38mmol)。用氬氣噴射該反應(yīng)混合物5分鐘，加入乙酸鈀(II)(1.62g，7.22mmol)，在氮?dú)獯髿庀聦⒃摶旌衔镌?5℃下加熱21小時(shí)。通過硅藻土過濾產(chǎn)物混合物，真空濃縮，將殘?jiān)苡谝宜嵋阴?400mL)并用1NHCl(aq.)(200mL)和鹽水(200mL)洗滌。用乙酸乙酯(200mL)返-萃取合并的水層。合并乙酸乙酯萃取液，干燥(MgSO4)并減壓濃縮，得到呈紅-棕色粘稠油狀的粗2-[(E)-2-(3-氯苯基)乙烯基]-5-甲氧基苯甲酸甲基酯，其無需進(jìn)一步精制即可在下面的步驟中使用。
2-[(E)-2-(3-氯苯基)乙烯基]-5-甲氧基苯甲酸甲基酯的數(shù)據(jù)1HNMR(300MHz，CDCl3)的數(shù)據(jù)δ7.91(d，1H)，7.63(d，1H)，7.49(dd，1H)，7.44(d，1H)，7.41(ddd，1H)，7.26(d，1H)，7.21(ddd，1H)，7.08(dd，1H)，6.83(d，1H)，3.94(s，3H)，3.86(s，3H)ppm。
b)(E)-2-[2-(3-氯苯基)乙烯基]-5-甲氧基苯甲酸
將粗2-[(E)-2-(3-氯苯基)乙烯基]-5-甲氧基苯甲酸甲基酯懸浮在甲醇∶THF∶水(3∶1∶1[v/v]，400mL)中，加入氫氧化鋰(12.10g，289mmol)。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌22小時(shí)，并真空濃縮，得到淡棕色固體。將粗產(chǎn)物再溶于水(400mL)中，用二乙醚(3×250mL)洗滌該溶液，用1N HCl(aq.)酸化成pH 2。用乙酸乙酯(3×200mL)萃取水溶液，干燥(MgSO4)有機(jī)相并真空濃縮，得到黃褐色固體，用甲醇研磨并過濾，得到呈灰白色粉末狀的(E)-2-[2-(3-氯苯基)乙烯基]-5-甲氧基苯甲酸(15.43g，53.44mmol，對由2-溴-5-甲氧基苯甲酸甲基酯開始的2步驟而言為74％)。
(E)-2-[2-(3-氯苯基)乙烯基]-5-甲氧基苯甲酸的數(shù)據(jù)1HNMR(300MHz，(CD3)2SO)δ7.87(d，1H)，7.76(d，1H)，7.56(dd，1H)，7.49(ddd，1H)，7.40(app t，1H)，7.35(d，1H)，7.32(ddd，1H)，7.17(dd，1H)，7.05(d，1H)，3.82(s，3H)ppm。
c)3-(3-氯苯基)-7-甲氧基異苯并吡喃-1-酮
用氬氣噴射(E)-2-[2-(3-氯苯基)乙烯基]-5-甲氧基苯甲酸(15.00g，51.95mmol)的無水THF(520mL)溶液5分鐘。加入對苯醌(6.18g，57.20mmol)，然后加入二(乙腈)二氯鈀(II)(674mg，2.60mmol)，將所得到的混合物在環(huán)境溫度下攪拌17小時(shí)。加入1NNaOH(aq.)(375mL)，用氯仿(4×200mL)洗滌所得到的棕色固體，得到呈淡黃色固體狀的3-(3-氯苯基)-7-甲氧基異苯并吡喃-1-酮(10.96g，38.23mmol，74％)。
3-(3-氯苯基)-7-甲氧基異苯并吡喃-1-酮的數(shù)據(jù)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.86-7.84(m，1H)，7.75-7.72(m，2H)，7.45(d，1H)，7.43-7.36(m，2H)，7.33(dd，1H)，6.94(s，1H)，3.93(s，3H)ppm；MS(ESI)m/z287([M+H]+)。
d)2-[3-(3-氯苯基)-7-甲氧基-1-氧代-1H-異喹啉-2-基]-N-異丙基乙酰胺
在開放的50mL雙頸圓底燒瓶中，在氬氣下將化合物3-(3-氯苯基)-7-甲氧基異苯并吡喃-1-酮(1.00g，3.49mmol)和2-氨基-N-異丙基乙酰胺(中間體I.1)(2.02g，17.4mmol，5eq)的純混合物加熱至120℃3天，每天加入等量(2mL)的純EtOH以稀釋反應(yīng)混合物。在硅膠上通過色譜法精制殘?jiān)靡宜嵋阴ァ眉和?1∶3，v/v)作為洗脫液，得到呈白色固體狀的2-[3-(3-氯苯基)-7-甲氧基-1-氧代-1H-異喹啉-2-基]-N-異丙基乙酰胺(0.985g，2.56mmol，73％)。
2-[3-(3-氯苯基)-7-甲氧基-1-氧代-1H-異喹啉-2-基]-N-異丙基乙酰胺的數(shù)據(jù)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.82(d，1H)，7.47-7.37(m，5H)，7.29(dd，1H)，6.47(s，1H)，5.87(br d，1H)，4.45(s，2H)，4.06(七重峰，1H)，3.94(s，3H)，1.15(d，6H)ppm；MS(ESI)m/z326([M-C3H8N]+)，385([M+H]+)。
e)2-[3-(3-氯苯基)-7-羥基-1-氧代-1H-異喹啉-2-基]-N-異丙基乙酰胺(中間體III.7)
將2-[3-(3-氯苯基)-7-甲氧基-1-氧代-1H-異喹啉-2-基]-N-異丙基乙酰胺(886mg，2.30mmol)的干燥DCM(25mL)溶液冷卻至-78℃，滴加BBr3(1M，在DCM中，20.3mL，20.3mmol)的溶液。1小時(shí)后，移去冷卻浴，將混合物再攪拌17.5小時(shí)，然后冷卻至0℃，通過滴加飽和NaHCO3(aq.)(15mL)使反應(yīng)停止。用IPA∶DCM(1∶3，v/v)(4×25mL)萃取水性混合物。用鹽水(25mL)洗滌合并的有機(jī)萃取液，干燥(MgSO4)并濃縮，得到粗產(chǎn)物，將其在EtOH中重結(jié)晶，得到呈白色固體狀的純凈2-[3-(3-氯苯基)-7-羥基-1-氧代-1H-異喹啉-2-基]-N-異丙基乙酰胺(中間體III.7)(530mg，1.43mmol，62％)。
2-[3-(3-氯苯基)-7-羥基-1-氧代-1H-異喹啉-2-基]-N-異丙基乙酰胺(中間體III.7)的數(shù)據(jù)1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ10.02(s，1H)，7.83(d，1H)，7.55-7.39(m，5H)，7.42-7.39(m，1H)，7.21(dd，1H)，6.49(s，1H)，4.33(s，2H)，3.77(七重峰，1H)，0.99(d，6H)ppm；MS(ESI)m/z312([M-C3H8N]+)，371([M+H]+)，763([2M+Na]+)。
類似地制備的是 中間體III.8N-叔丁基-2-[3-(3-氯苯基)-7-羥基-1-氧代-1H-異喹啉-2-基]乙酰胺(由中間體I.2和3-氯苯乙烯) 中間體III.92-[3-(3-氟苯基)-7-羥基-1-氧代-1H-異喹啉-2-基]-N-異丙基乙酰胺(由中間體I.1和3-氟苯乙烯) 中間體III.102-(7-羥基-1-氧代-3-苯基-1H-異喹啉-2-基)-N-異丙基乙酰胺(由中間體I.1和苯乙烯) 中間體III.11N-叔丁基-2-[3-(3-氯-4-氟苯基)-7-羥基-1-氧代-1H-異喹啉-2-基]乙酰胺(由中間體II.3和中間體I.2) 根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例的合成 實(shí)施例12-[3-(3-氯苯基)-7-((S)-2-甲基-3-吡咯烷-1-基丙氧基)-1-氧代-1H-異喹啉-2-基]-N-異丙基乙酰胺
a)2-[3-(3-氯苯基)-7-((S)-3-羥基-2-甲基丙氧基)-1-氧代-1H-異喹啉-2-基]-N-異丙基乙酰胺
在80℃下將2-[3-(3-氯苯基)-7-羥基-1-氧代-1H-異喹啉-2-基]-N-異丙基乙酰胺(中間體III.7)(347mg，0.936mmol)，K2CO3(674mg，4.68mmol)和(S)-(+)-3-溴-2-甲基-1-丙醇(0.48mL，4.7mmol)的干燥乙腈(5mL)混懸液攪拌18小時(shí)。將所得到的混合物倒入H2O(20mL)中，冷卻至0℃并過濾。用冷H2O洗滌沉淀并真空干燥，得到呈白色固體狀的2-[3-(3-氯苯基)-7-((S)-3-羥基-2-甲基丙氧基)-1-氧代-1H-異喹啉-2-基]-N-異丙基乙酰胺(382mg，0.862mmol，92％)。
2-[3-(3-氯苯基)-7-((S)-3-羥基-2-甲基丙氧基)-1-氧代-1H-異喹啉-2-基]-N-異丙基乙酰胺的數(shù)據(jù)1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ7.87(d，1H)，7.64(d，1H)，-7.62(d，1H)，7.57-7.51(m，3H)，7.44(dd，1H)，7.38(dd，1H)，6.57(s，1H)，4.66(br s，1H)，4.37(s，2H)，4.09(dd，1H)，3.92(dd，1H)，3.78(七重峰，1H)，3.46-3.45(m，2H)，2.08-2.02(m，1H)，1.00(d，6H)，1.00(d，3H)ppm；MS(ESI)m/z384([M-C3H8N]+)，443([M+H]+)，907([2M+Na]+)。
b)甲磺酸(R)-3-[3-(3-氯苯基)-2-(異丙基氨甲?；谆?-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-7-氧基]-2-甲基丙基酯
將2-[3-(3-氯苯基)-7-((S)-3-羥基-2-甲基丙氧基)-1-氧代-1H-異喹啉-2-基]-N-異丙基乙酰胺(319mg，0.720mmol)和三乙胺(0.30mL，2.16mmol)的干燥DCM(7.0mL)混懸液冷卻至0℃，通過注射器滴加甲磺酰氯(67μL，0.86mmol)。將該混合物在0℃下攪拌1小時(shí)，加入第二份的甲磺酰氯(25μL，0.32mmol)，并在室溫下繼續(xù)攪拌30分鐘。用乙酸乙酯(20mL)稀釋該混合物，并用1NHCl(aq.)(20mL)，飽和NaHCO3(aq.)(20mL)和鹽水(20mL)洗滌。用乙酸乙酯(20mL)返萃取水洗液，干燥(MgSO4)合并的有機(jī)萃取液并濃縮，得到呈灰白色固體狀的粗甲磺酸(R)-3-[3-(3-氯苯基)-2-(異丙基氨甲?；谆?-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-7-氧基]-2-甲基丙基酯(316mg，0.720mmol，84％)。
甲磺酸(R)-3-[3-(3-氯苯基)-2-(異丙基氨甲?；谆?-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-7-氧基]-2-甲基丙基酯的數(shù)據(jù)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.80(d，1H)，7.47-7.37(m，5H)，7.29(dd，1H)，6.46(s，1H)，5.82(br d，1H)，4.44(s，2H)，4.33(d，2H)，4.13-4.01(m，3H)，3.00(s，3H)，2.50-2.43(m，1H)，1.15(d，6H)，1.15(d，3H)ppm；MS(ESI)m/z462([M-C3H8N]+)，521([M+H]+)。
c)2-[3-(3-氯苯基)-7-((S)-2-甲基-3-吡咯烷-1-基丙氧基)-1-氧代-1H-異喹啉-2-基]-N-異丙基乙酰胺(實(shí)施例1)
向甲磺酸(R)-3-[3-(3-氯苯基)-2-(異丙基氨甲?；谆?-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-7-氧基]-2-甲基丙基酯(310mg，0.595mmol)的干燥乙腈(3mL)攪拌混懸液中加入K2CO3(412mg，2.98mmol)和吡咯烷(150mL，1.78mmol)?；旌衔镌诨亓鳒囟认录訜?小時(shí)，并加入水(10mL)。用乙酸乙酯(3×25mL)萃取所得到的混懸液，干燥(MgSO4)合并的有機(jī)萃取液并真空濃縮。在硅膠上通過色譜法精制，用MeOH∶DCM∶NH4OH(aq.)(1∶18.9∶0.1v/v)洗脫，得到2-[3-(3-氯苯基)-7-((S)-2-甲基-3-吡咯烷-1-基丙氧基)-1-氧代-1H-異喹啉-2-基]-N-異丙基乙酰胺(實(shí)施例1)(146mg，0.294mmol，67％)。
2-[3-(3-氯苯基)-7-((S)-2-甲基-3-吡咯烷-1-基丙氧基)-1-氧代-1H-異喹啉-2-基]-N-異丙基乙酰胺(實(shí)施例1)的數(shù)據(jù)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.83(d，1H)，7.47-7.37(m，5H)，7.30(dd，1H)，6.46(s，1H)，5.91(br d，1H)，4.45(s，2H)，4.15(dd，1H)，4.07(七重峰，1H)，3.91(dd，1H)，2.62-2.46(br m，5H)，2.36(dd，1H)，2.21(dd，1H)，1.80-1.76(br m，4H)，1.16(d，6H)，1.11(d，3H)ppm；MS(ESI)m/z496([M+H]+)，991([2M+H]+)，1013([2M+Na]+)。
以類似的方式，由中間體III制備下列化合物(實(shí)施例2-14)。
實(shí)施例22-[7-((S)-3-二乙基氨基-2-甲基丙氧基)-3-(3-氟苯基)-1-氧代-1H-異喹啉-2-基]-N-異丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z482([M+H]+)(由中間體III.9和二乙胺) 實(shí)施例32-[7-((S)-3-二甲基氨基-2-甲基丙氧基)-3-(3-氟苯基)-1-氧代-1H-異喹啉-2-基]-N-異丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z454([M+H]+)(由中間體III.9和二甲胺) 實(shí)施例42-[7-[(S)-3-(乙基甲基氨基)-2-甲基丙氧基]-3-(3-甲氧基苯基)-1-氧代-1H-異喹啉-2-基]-N-異丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z480([M+H]+)(由中間體III.3和N-甲基乙胺) 實(shí)施例52-[3-(3-氟苯基-7-((S)-2-甲基-3-吡咯烷-1-基丙氧基)-1-氧代-1H-異喹啉-2-基]-N-異丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z480([M+H]+)(由中間體III.9和吡咯烷) 實(shí)施例62-[3-(3-)-7-((S)-3-二甲基氨基-2-甲基丙氧基)-1-氧代-1H-異喹啉-2-基]-N-異丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z470/472([M+H]+)(由中間體III.7和二甲胺) 實(shí)施例72-[7-((S)-3-吖丁啶-1-基-2-甲基丙氧基)-3-(3-甲氧基苯基)-1-氧代-1H-異喹啉-2-基]-N-異丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z478([M+H]+)(由中間體III.3和吖丁啶) 實(shí)施例82-[7-[(S)-3-(異丁基甲基氨基)-2-甲基丙氧基]-3-(3-甲氧基苯基)-1-氧代-1H-異喹啉-2-基]-N-異丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z508([M+H]+)(由中間體III.3和N-甲基異丁胺) 實(shí)施例92-[7-((S)-3-二乙基氨基-2-甲基丙氧基)-3-(3-甲氧基苯基)-1-氧代-1H-異喹啉-2-基]-N-異丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z494([M+H]+)(由中間體III.3和二乙胺) 實(shí)施例10N-異丙基-2-[3-(3-甲氧基苯基)-7-((S)-2-甲基-3-吡咯烷-1-基丙氧基)-1-氧代-1H-異喹啉-2-基]乙酰胺
MS(ESI)m/z492([M+H]+)(由中間體III.3和吡咯烷) 實(shí)施例11N-異丙基-2-[7-[(S)-3-(異丙基甲基氨基)-2-甲基丙氧基]-3-(3-甲氧基苯基)-1-氧代-1H-異喹啉-2-基]乙酰胺
MS(ESI)m/z494([M+H]+)(由中間體III.3和N-甲基異丙胺) 實(shí)施例122-[3-(3-氟苯基)-7-((S)-2-甲基-3-哌啶-1-基丙氧基)-1-氧代-1H-異喹啉-2-基]-N-異丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z494([M+H]+)(由中間體III.9和哌啶) 實(shí)施例132-[7-((S)-3-二甲基氨基-2-甲基丙氧基)-3-(3-甲氧基苯基)-1-氧代-1H-異喹啉-2-基]-N-異丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z466([M+H]+)(由中間體III.3和二甲胺) 實(shí)施例14N-異丙基-2-[3-(3-甲氧基苯基-7-((S)-2-甲基-3-哌啶-1-基丙氧基)-1-氧代-1H-異喹啉-2-基]乙酰胺
MS(ESI)m/z506([M+H]+)(由中間體III.3和哌啶) 實(shí)施例15N-叔丁基-2-[3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1-氧代-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-1H-異喹啉-2-基]乙酰胺
向N-叔丁基-2-[3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-7-羥基-1-氧代-1H-異喹啉-2-基]乙酰胺(中間體III.1)(25mg，0.063mmol)的無水乙腈(5mL)溶液中加入K2CO3(26mg，0.189mmol)和1-溴-3-氯丙烷(6.2μL，0.63mmol)。反應(yīng)混合物在回流溫度下加熱16小時(shí)。加入吡咯烷(53μL，0.63mmol)和另外的K2CO3(26mg，0.189mmol)，反應(yīng)混合物在回流溫度下加熱48小時(shí)。過濾反應(yīng)混合物，真空濃縮濾液。通過制備型HPLC精制粗殘?jiān)?，得到HCl鹽形式的N-叔丁基-2-[3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1-氧代-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-1H-異喹啉-2-基]乙酰胺(實(shí)施例15)鹽酸鹽(4.4mg，0.008mmol，13％)。
N-叔丁基-2-[3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1-氧代-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-1H-異喹啉-2-基]乙酰胺(實(shí)施例15)鹽酸鹽的數(shù)據(jù)1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.76(d，1H)，7.62(d，2H)，7.38(dd，1H)，7.25-7.15(m，2H)，7.00(m，1H)，6.61(s，1H)，4.53(s，2H)，4.25(t，2H)，3.86(s，3H)，3.73(m，2H)，3.46(m，2H)，3.15(m，2H)，2.30(m，2H)，2.19(m，2H)，2.06-1.98(m，2H)，1.29(s，9H)ppm；MS(ESI)m/z510([M+H]+)，1018([2M+H]+)。
以類似的方式，由中間體III制備下列化合物(實(shí)施例16-34) 實(shí)施例162-[3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1-氧代-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-1H-異喹啉-2-基]-N-異丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z496([M+H]+)(由中間體III.2和吡咯烷) 實(shí)施例17N-叔丁基-2-{3-(3-氯苯基)-7-[3-(4-羥基哌啶-1-基)-丙氧基]-1-氧代-1H-異喹啉-2-基}-乙酰胺
MS(ESI)m/z526/528([M+H]+)(由中間體III.8和4-羥基哌啶) 實(shí)施例18N-異丙基-2-[3-(3-甲氧基苯基)-1-氧代-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-1H-異喹啉-2-基]-乙酰胺
MS(ESI)m/z478([M+H]+)(由中間體III.3和吡咯烷) 實(shí)施例19N-異丙基-2-[3-(3-甲氧基苯基)-1-氧代-7-(3-哌啶-1-基丙氧基)-1H-異喹啉-2-基]-乙酰胺
MS(ESI)m/z492([M+H]+)(由中間體III.3和哌啶) 實(shí)施例202-[7-(3-二乙基氨基丙氧基)-3-(3-甲氧基苯基)-1-氧代-1H-異喹啉-2-基]-N-異丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z480([M+H]+)(由中間體III.3和二乙胺) 實(shí)施例212-[3-(3-氯苯基)-1-氧代-7-(3-哌啶-1-基丙氧基)-1H-異喹啉-2-基]-N-異丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z496([M+H]+)(由中間體III.7和哌啶) 實(shí)施例222-[7-(3-二甲基氨基丙氧基)-3-(3-甲氧基苯基)-1-氧代-1H-異喹啉-2-基]-N-異丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z452([M+H]+)(由中間體III.3和二甲胺) 實(shí)施例23N-叔丁基-2-[3-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1-氧代-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-1H-異喹啉-2-基]乙酰胺
MS(ESI)m/z493([M+H]+)(由中間體III.6和吡咯烷) 實(shí)施例24N-叔丁基-2-[3-(3-氯苯基)-1-氧代-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-1H-異喹啉-2-基]乙酰胺
MS(ESI)m/z496/498([M+H]+)(由中間體III.8和吡咯烷) 實(shí)施例252-[3-(3-氯苯基)-1-氧代-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-1H-異喹啉-2-基]-N-異丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z482/484([M+H]+)(由中間體III.7和吡咯烷) 實(shí)施例26N-異丙基-2-[1-氧代-3-苯基-7-(3-哌啶-1-基丙氧基)-1H-異喹啉-2-基]乙酰胺
MS(ESI)m/z462([M+H]+)(由中間體III.10和哌啶) 實(shí)施例27N-叔丁基-2-[3-(3-氯-4-氟苯基)-1-氧代-7-(3-哌啶-1-基丙氧基)-1H-異喹啉-2-基]乙酰胺
MS(ESI)m/z528/530([M+H]+)(由中間體III.11和哌啶) 實(shí)施例28N-叔丁基-2-[3-(3-氯-4-氟苯基)-1-氧代-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-1H-異喹啉-2-基]乙酰胺
MS(ESI)m/z514/516([M+H]+)(由中間體III.11和吡咯烷) 實(shí)施例29N-異丙基-2-[3-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1-氧代-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-1H-異喹啉-2-基]乙酰胺
MS(ESI)m/z479([M+H]+)(由中間體III.5和吡咯烷) 實(shí)施例30N-叔丁基-2-[3-(3-甲氧基苯基)-1-氧代-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-1H-異喹啉-2-基]乙酰胺
MS(ESI)m/z492([M+H]+)(由中間體III.4和吡咯烷) 實(shí)施例312-{3-(3-氯苯基)-7-[3-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-基)-丙氧基]-1-氧代-1H-異喹啉-2-基}-N-異丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z526/528([M+H]+)(由中間體III.7和4-羥基-4-甲基哌啶) 實(shí)施例32N-叔丁基-2-{3-(3-氯苯基)-7-[3-(4-羥基-4-甲基-哌啶-1-基)-丙氧基]-1-氧代-1H-異喹啉-2-基}乙酰胺
MS(ESI)m/z540/542([M+H]+)(由中間體III.8和4-羥基-4-甲基哌啶) 實(shí)施例332-[7-[3-(4-羥基-4-甲基哌啶-1-基)-丙氧基]-3-(3-甲氧基苯基)-1-氧代-1H-異喹啉-2-基]-N-異丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z522([M+H]+)(由中間體III.3和4-羥基-4-甲基哌啶) 實(shí)施例34N-叔丁基-2-[7-[3-(4-羥基-4-甲基哌啶-1-基)丙氧基]-3-(3-甲氧基苯基)-1-氧代-1H-異喹啉-2-基]乙酰胺
MS(ESI)m/z522([M+H]+)(由中間體III.4和4-羥基-4-甲基哌啶) 實(shí)施例352-[3-(3-氯苯基)-1-氧代-7-(3-哌啶-1-基甲基苯基)-1H-異喹啉-2-基]-N-異丙基乙酰胺
a)三氟甲磺酸3-(3-氯苯基)-2-(異丙基氨甲?；谆?-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-7-基酯
在0℃下，向2-[3-(3-氯苯基)-7-羥基-1-氧代-1H-異喹啉-2-基]-N-異丙基乙酰胺(中間體III.7)(0.60g，1.6mmol)的干燥吡啶(15mL)溶液中滴加三氟甲磺酸酐(0.27mL，1.6mmol)。在加入后，移去冰浴，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。然后真空濃縮該混合物，將粗殘?jiān)盏紼tOAc中，并用1N HCl(aq.)(1X20mL)和鹽水(1X20mL)洗滌。干燥(MgSO4)有機(jī)相，過濾并真空濃縮，得到呈桔色固體狀的三氟甲磺酸3-(3-氯苯基)-2-(異丙基氨甲?；谆?-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-7-基酯(0.66g，1.3mmol，82％)，其無需進(jìn)一步精制即可使用。
三氟甲磺酸3-(3-氯苯基)-2-(異丙基氨甲酰基甲基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-7-基酯的數(shù)據(jù)MS(ESI)，m/z444/446([M-C3H8N]+)。
b)2-[3-(3-氯苯基)-7-(3-羥基甲基苯基)-1-氧代-1H-異喹啉-2-基]-N-異丙基乙酰胺
向三氟甲磺酸3-(3-氯苯基)-2-(異丙基氨甲?；谆?-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-7-基酯(0.10g，0.20mmol)的丙酮(2mL)和水(1mL)的溶液中加入3-羥基甲基苯基硼酸(0.10g，0.65mmol)，K2CO3(100mg，0.72mmol)和(Ph3P)4Pd(20mg，0.017mmol)。密封該容器，并在60℃下加熱1小時(shí)。將該混合物冷卻至0℃，過濾收集2-[3-(3-氯苯基)-7-(3-羥基甲基苯基)-1-氧代-1H-異喹啉-2-基]-N-異丙基乙酰胺，其無需進(jìn)一步精制即可在下面的步驟中使用。
2-[3-(3-氯苯基)-7-(3-羥基甲基苯基)-1-氧代-1H-異喹啉-2-基]-N-異丙基乙酰胺的數(shù)據(jù)MS(ESI)m/z461/463([M+H]+)。
c)2-[7-(3-氯甲基苯基)-3-(3-氯苯基)-1-氧代-1H-異喹啉-2-基]-N-異丙基乙酰胺
向粗2-[3-(3-氯苯基)-7-(3-羥基甲基苯基)-1-氧代-1H-異喹啉-2-基]-N-異丙基乙酰胺(100mg，0.22mmol)的DCM(5mL)溶液中加入SOCl2(0.5mL，6.8mmol)，反應(yīng)混合物在23℃下攪拌2小時(shí)。真空濃縮該溶液，在硅膠上通過色譜法精制粗殘?jiān)肕eOH∶DCM(1∶19，v/v)作為洗脫液，得到呈黃色固體狀的2-[7-(3-氯甲基苯基)-3-(3-氯苯基)-1-氧代-1H-異喹啉-2-基]-N-異丙基乙酰胺(19mg，0.40mmol，20％，由三氟甲磺酸3-(3-氯苯基)-2-(異丙基氨甲?；谆?-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-7-基酯2步法制得)。
d)2-[3-(3-氯苯基)-1-氧代-7-(3-哌啶-1-基甲基苯基)-1H-異喹啉-2-基]-N-異丙基乙酰胺(實(shí)施例35)
向2-[7-(3-氯甲基苯基)-3-(3-氯苯基)-1-氧代-1H-異喹啉-2-基]-N-異丙基乙酰胺(19mg，0.04mmol)的DCM(5mL)溶液中加入哌啶(0.5mL)，將其在23℃下攪拌18小時(shí)。真空濃縮混合物，通過制備型HPLC精制粗殘?jiān)玫匠实稚腆w狀的HCl鹽，即2-[3-(3-氯苯基)-1-氧代-7-(3-哌啶-1-基甲基苯基)-1H-異喹啉-2-基]-N-異丙基乙酰胺(實(shí)施例35)鹽酸鹽(7mg，0.013mmol，33％)。
2-[3-(3-氯苯基)-1-氧代-7-(3-哌啶-1-基甲基苯基)-1H-異喹啉-2-基]-N-異丙基乙酰胺(實(shí)施例35)鹽酸鹽的數(shù)據(jù)1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.64(d，1H)，8.2-7.4(m，11H)，6.71(s，1H)，4.59(s，2H)，4.42(s，2H)，3.95(七重峰，1H)，3.54(br d，2H)，3.05(br t，2H)2.0-1.5(m，6H)，1.11(d，6H)ppm；MS(ESI)m/z528/530([M+H]+) 以類似方式制備實(shí)施例36 實(shí)施例36N-叔丁基-2-[3-(3-甲氧基苯基)-1-氧代-7-(3-哌啶-1-基甲基苯基)-1H-異喹啉-2-基]乙酰胺
MS(ESI)m/z538([M+H]+)(由中間體III.4和哌啶) 實(shí)施例37 培養(yǎng)穩(wěn)定表達(dá)人V3受體的中國倉鼠卵巢(CHO)細(xì)胞，以與受試化合物(最終分析濃度為10-10mol.L-1至10-5mol.L-1)和[3H]AVP(最終分析濃度為2.5×10-9mol.L-1)平衡。由始至終，二甲亞砜(DMSO)的濃度不超過0.1％(v/v)。在用冰冷的磷酸鹽緩沖溶液(PBS)洗滌后，加入閃爍液，在Topcount NXT裝置上給板計(jì)數(shù)。
由受試化合物的濃度(mol.L-1)相對于[3H]AVP的特異性結(jié)合的百分比繪出了S型的劑量應(yīng)答曲線(非-線性回歸，變斜率)，并計(jì)算出各別Ki值。一式三份地進(jìn)行各測定，并在至少3種各別情況下重復(fù)。
表1顯示的是由本發(fā)明的一些代表性化合物得到的結(jié)合活性。
表1根據(jù)本發(fā)明的化合物的V3結(jié)合活性

+++0-10nM ++10-100nM +100nM-1μM 確定本發(fā)明的化合物在生理學(xué)相關(guān)系統(tǒng)中發(fā)揮V3拮抗劑的作用的能力，通過測定它們阻斷從垂體前葉促皮質(zhì)激素細(xì)胞釋放促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)響應(yīng)于用精氨酸加壓素(AVP)處置的能力。
垂體前葉促皮質(zhì)激素細(xì)胞是由成年雌性斯普拉-道來大鼠制得的，并植于48孔板中。在暴露于化合物前，將細(xì)胞培養(yǎng)4天。在100％DMSO中，將受試化合物制備成10-5mol.L-1。細(xì)胞暴露于劑量應(yīng)答的受試化合物20分鐘(10-8mol.L-1-10-5mol.L-1)。在測定中DMSO的終濃度保持恒定，為0.3％。然后將細(xì)胞暴露于3×10-9mol.L-1AVP，為120分鐘。收集上清液，并在-20℃下貯存。隨后根據(jù)制造商的說明(Immunodiagnostic systems，UK(Cat No.DX-SDX018))，通過ELISA測定ACTH的水平。一式四份地進(jìn)行每一處理，由所釋放的ACTH的量獲得平均值。然后由占調(diào)節(jié)為ACTH基礎(chǔ)水平后單獨(dú)用激動(dòng)劑所釋放的ACTH的量的百分比來計(jì)算拮抗的程度。計(jì)算pIC50，用軟件包GraphPadprism，對數(shù)據(jù)進(jìn)行非-線性(擬合)，擬合出S型劑量應(yīng)答(變斜率)曲線。各測定在至少3種各別情況下重復(fù)。
表2顯示的是由本發(fā)明的一些代表性化合物得到的活性。
表2在分離出的大鼠垂體前葉細(xì)胞中根據(jù)本發(fā)明的化合物的V3受體拮抗作用
++10-100nM +100nM-1μM
權(quán)利要求
1.一種式I的2-(1-氧代-1H-異喹啉-2-基)乙酰胺衍生物，
式I
其中
R1是C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基C1-2烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，所述C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基和C3-6環(huán)烷基C1-2烷基任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代；
R2是任選被1個(gè)到3個(gè)選自鹵素、羥基、氰基、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-6烷氧基和C3-6環(huán)烷氧基的取代基取代的C6-10芳基，所述C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-6烷氧基和C3-6環(huán)烷氧基任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代或者R2是包含選自N、O、S的雜原子并任選被選自甲基、C1-6烷氧基和鹵素的取代基取代的5-10元雜芳基環(huán)系統(tǒng)；
R3是選自C1-6烷基、C1-6烷氧基和鹵素的任選取代基，所述C1-6烷基和C1-6烷氧基任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代；
R4是位于氧代異喹啉環(huán)的6-或7-位的基團(tuán)并選自
各R5獨(dú)立地是H或C1-6烷基，或者R5中的一個(gè)當(dāng)與R6或R7中的一個(gè)連接在一起時(shí)形成4-7元雜環(huán)；
R6和R7獨(dú)立地是H、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷基C1-2烷基、C6-10芳基或C6-10芳基C1-2烷基；或者R6和R7與和它們相連的氮一起形成4到8元任選包含另外的選自O(shè)、S和NR10的雜原子部分的飽和或不飽和雜環(huán)，所述雜環(huán)任選被1個(gè)或2個(gè)選自鹵素、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基和COOR11的取代基取代，所述雜環(huán)任選在2個(gè)相鄰的碳原子上稠合成苯環(huán)；
或者R6和R7中的一個(gè)當(dāng)與R5中的一個(gè)連接在一起時(shí)形成4-7元雜環(huán)；
或者R6和R7中的一個(gè)當(dāng)與R8中的一個(gè)連接在一起時(shí)形成5-6元雜環(huán)；
R8是1個(gè)或2個(gè)選自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基和鹵素的取代基，或者R8中的一個(gè)當(dāng)與R6和R7中的一個(gè)連接在一起時(shí)形成5-6元雜環(huán)；
或者R8中的一個(gè)當(dāng)與R9連接在一起時(shí)形成5-6元環(huán)；
R9是H或C1-6烷基，或者R8中的一個(gè)當(dāng)與R9連接在一起時(shí)形成5-6元環(huán)；
R10是H、C1-6烷基或C1-6?；?br> R11是H或C1-6烷基；
m是2-4；
n是1-3；
X是CH2、O、S、SO2或NR12；
R12是H、C1-6烷基、C1-6?；駽6-10芳基C1-2烷基，所述C6-10芳基C1-2烷基任選被甲基或甲氧基取代；
Y是CH2、(CH2)2或(CH2)3；
Q、T、V和W是C或N，條件是Q、T、V和W中的一個(gè)是N并且其他是C；
Q′、T′和V′選自C、O、N和S，條件是Q′、T′和V′中的一個(gè)是O、N或S并且其他是C；
或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的2-(1-氧代-1H-異喹啉-2-基)乙酰胺衍生物，其中R1是異丙基、異丁基、叔丁基或環(huán)丙基甲基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的2-(1-氧代-1H-異喹啉-2-基)乙酰胺衍生物，其中R2是選自3-氯苯基、3-氟苯基、3-甲氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基、3-氯-4-氟苯基和4-氟-3-甲氧基苯基的取代的苯環(huán)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的2-(1-氧代-1H-異喹啉-2-基)乙酰胺衍生物，其中R4是氧代異喹啉環(huán)的7-位的取代基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的2-(1-氧代-1H-異喹啉-2-基)乙酰胺衍生物，其中R4是選自下列的基團(tuán)，
其中R6和R7具有上述含義。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的2-(1-氧代-1H-異喹啉-2-基)乙酰胺衍生物，其中R4是選自下列的基團(tuán)，
其中R6和R7具有上述含義。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的2-(1-氧代-1H-異喹啉-2-基)乙酰胺衍生物，其中R6和R7獨(dú)立地是H或C1-4烷基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的2-(1-氧代-1H-異喹啉-2-基)乙酰胺衍生物，其中R6和R7與和它們相連的氮一起形成選自吡咯烷、哌啶、3-羥基哌啶和嗎啉的雜環(huán)。
9.一種2-(1-氧代-1H-異喹啉-2-基)乙酰胺衍生物，選自
N-叔丁基-2-[3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1-氧代-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-1H-異喹啉-2-基]乙酰胺；
2-[3-(3-氯苯基)-7-((S)-2-甲基-3-吡咯烷-1-基丙氧基)-1-氧代-1H-異喹啉-2-基]-N-異丙基乙酰胺和
N-叔丁基-2-[3-(3-氯-4-氟苯基)-1-氧代-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-1H-異喹啉-2-基]乙酰胺
或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的2-(1-氧代-1H-異喹啉-2-基)乙酰胺衍生物，用于治療。
11.一種藥物組合物，包含根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的2-(1-氧代-1H-異喹啉-2-基)乙酰胺衍生物，與一種或多種藥學(xué)可接受的助劑的混合。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的2-(1-氧代-1H-異喹啉-2-基)乙酰胺衍生物在制備治療或預(yù)防通過調(diào)節(jié)HPA軸的活性而受影響的障礙或疾病的藥物中的應(yīng)用。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的應(yīng)用，其中該藥物是用于治療或預(yù)防與應(yīng)激有關(guān)的障礙或抑郁。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的2-(1-氧代-1H-異喹啉-2-基)乙酰胺衍生物。
文檔編號C07D217/24GK101528703SQ200780039525
公開日2009年9月9日 申請日期2007年9月10日 優(yōu)先權(quán)日2006年9月11日
發(fā)明者J·萊圖爾尼奧, 詹瑞祥, P·喬基爾, M·歐梅爾, I·尼古, C·M·里維埃羅, J·R·莫菲, S·E·納比爾, 何國勤 申請人:歐加農(nóng)股份有限公司, 藥典有限責(zé)任公司