專利名稱：：取代的3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-醇...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明總體上涉及取代的3-異丁基-9，10-二曱氧基-1,3，4,6，7,111>六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-醇化合物、它們的制備并涉及通過對有需要的恒溫動物給予這樣的化合物而治療疾病的方法。
背景技術(shù)：
：3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3，4,6，7，1lb-六氫-2H-吡啶并[2，l-a]異喹啉-2-酮也被稱為丁苯那漆(TBZ)，其被用作藥物已有數(shù)十年。丁苯那嗪是通過嚢泡單胺轉(zhuǎn)運體-2(VMAT2)的兒茶酚胺攝取的有效可逆抑制劑(IC50=3.2nM)(Sche廳n，etal，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，(1983)80:584-8)并且目前被用于治療各種運動機能亢進性運動障礙。與TBZ相關(guān)的副作用包括鎮(zhèn)靜、抑郁、靜坐不能和帕金森綜合征。TBZ對VMAT2的抑制導(dǎo)致體內(nèi)腦單胺的損耗(Pettibone,D丄etal.,Eur.J.Pharmacol.(1984)102:431-6)。TBZ還在鼠腦中抑制突觸前和突觸后多巴胺受體(Login，I.S.，etal"(1982)Ann.Neurology12:257-62;Reches,etal,J.Pharmacol.Exp.Ther.(1983)225:515-521)。TBZ的這種脫靶效應(yīng)可以解釋觀察到的某些副作用。TBZ含有兩個手性中心并且是兩種立體異構(gòu)體的外消旋混合物，其在體內(nèi)迅速而廣泛地代謝成其還原形式3-異丁基-9,10-二甲氧基-1,3，4,6,7，111>六氫-211-吡啶并[2,1-3]異喹啉-2-醇，也稱為二氫丁苯那溱(HTBZ)。HTBZ被認為作為四種單獨的異構(gòu)體存在(±)a-HTBZ和(±)]S-HTBZ。2i、3i、11b及或(+)a-HTBZ被相信是活性代謝物的絕對構(gòu)型(Chirality19979:59-62)。雖然丁苯那。秦能成功治療運動機能亢進性運動障礙，其生物利用度很低而且易變。廣泛的首過代謝使丁苯那嗪向人類的給藥復(fù)雜化，并且在尿中僅檢測到少量丁苯那嗪或沒有;險測到丁苯那"秦。本領(lǐng)域亟需具有丁苯那溱的有益性質(zhì)而不使身體暴露于二氫丁苯那嗪的所有立體異構(gòu)體的丁苯那溱類似物。還亟需半衰期比丁苯那。秦長的丁苯那"秦類似物。本領(lǐng)域還亟需對VMAT2的選擇性大于丁苯那。秦的丁苯那溱類似物。本發(fā)明提供了使身體暴露于二氫丁苯那溱的單一立體異構(gòu)體、對VMAT2的選擇性大于丁苯那。秦、半衰期比丁苯那嗪長并且可以在各患者之間的所需劑量上顯示出較低的可變性的丁苯那。秦類似物。發(fā)明概述簡而言之，本發(fā)明總體上涉及取代的3-異丁基-9,10-二曱氧基-1,3,4，6,7，111)-六氫-211-吡啶并[2，1^]異喹啉-2-醇化合物、其單獨的對映異構(gòu)體、以及它們的制備方法和用途，并涉及含有其的藥物組合物。更具體地，本發(fā)明的取代的3-異丁基-9,10-二曱氧基-l,3，4,6,7,llb-六氫-2H-吡啶并[2,l-a]異喹啉-2-醇化合物具有以下通式(1)，并包括其立體異構(gòu)體和藥物可接受的鹽和溶劑化物，其中Ri的定義如下文所述。本發(fā)明的取代的3-異丁基-9，10-二甲氧基-1,3，4,6，7，111>六氫-211-吡啶并[2，l-a]異喹啉-2-醇化合物可以應(yīng)用于廣泛的治療用途，并且可以用于治療包括運動機能亢進性運動障礙家族在內(nèi)的各種疾病。此外，這些化合物可以#1證實在與嚢泡單胺轉(zhuǎn)運體2(VMAT2)的抑制相關(guān)的其它疾病情形或疾病狀態(tài)的治療中是有用的。本發(fā)明的方法包括將有效量的取代的3-異丁基-9,10-二曱氧基-1,3,4，6，7,111>六氫-2}1-吡啶并[2,1-3]異喹啉-2-醇對需要其的哺乳動物給藥，優(yōu)選以藥物組合物的形式給藥。因此，在進一步的實施方案中，公開了含有一種或多種與藥物可接受的載體和/或稀釋劑組合的本發(fā)明的取代的3-異丁基-9,10-二曱氧基-l，3，4,6，7，llb-六氫-2H-吡啶并[2,1^]異喹啉-2-醇化合物的藥物組合物。參考以下詳細描述，本發(fā)明的這些以及其它方面是顯而易見的。為此，本發(fā)明給出了各種參考文獻，其更詳細地描述某些背景信息、方法、化合物和/或組合物，本發(fā)明將其中每一篇都全部引入作為參考。附圖簡要說明圖la、lb和lc包括顯示丁苯那嗪、化合物2-1和化合物3-1在人類肝細胞中向它們各自代謝物轉(zhuǎn)化的三張圖表。圖2a-2f包括顯示化合物3-1和2-1在大鼠、狗和人類肝微粒體中的穩(wěn)定性曲線的六張圖表。圖3a-3d包括顯示化合物2-1和3-1在狗和大鼠中以及化合物ld.l在大鼠中的藥物動力學(xué)性質(zhì)的四張圖表。發(fā)明詳述如上所述，本發(fā)明總體上涉及取代的3-異丁基-9,10-二曱氧基-1,3,4，6，7,111>六氫-211-吡啶并[2，1-3]異喹啉-2-醇化合物。本發(fā)明的化合物具有以下通式(I)及其立體異構(gòu)體、藥物可接受的鹽和溶劑化物，其中:R,是a)-C(-O)-O-烴基;或b)-C^CO-d-e亞烴基-NH:其中所述d-6亞烴基任選地被選自如下的基團取代-NH-C(=NH)NH2、-C02H、-C02Me、-SH、-C(0)NH2、-NH2、-SCH3、苯基、-OH、4-羥基-苯基、咪唑基和吲哚基。本文使用的以上術(shù)語具有下列含義"烴基"指含有1至IO個碳原子的直鏈或支鏈、非環(huán)狀或環(huán)狀、不飽和或飽和脂肪烴，而術(shù)語"CM烴基"的含義與烴基相同但是含有1至4個碳原子。"(^.6烴基"的含義與烴基相同但是含有1至6個碳原子。代表性的飽和直鏈烴基包括曱基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基等等；而飽和的支鏈烴基包括異丙基、仲丁基、異丁基、叔丁基、異戊基等等。代表性的飽和環(huán)烴基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、-012-環(huán)丙基，-CH2-環(huán)丁基，-012-環(huán)戊基，-012-環(huán)己基等等；而不飽和的環(huán)烴基包括環(huán)戊烯基和環(huán)己烯基等等。環(huán)烴基包括諸如萘烷和金剛烷基的二同素環(huán)和多同素環(huán)。不飽和烴基在相鄰的碳原子之間含有至少一個雙鍵或三鍵(分別稱為"烯基"或"炔基")。代表性的直鏈和支鏈烯基包括乙烯基、丙烯基、l-丁烯基、2-丁烯基、異丁烯基、l-戊烯基、2-戊烯基、3-曱基-l-丁烯基、2-曱基-2-丁烯基、2,3-二曱基-2-丁烯基等等；而代表性的直鏈和支鏈炔基包括乙炔基、丙炔基、l-丁炔基、2-丁炔基、l-戊炔基、2-戊炔基、3-曱基-l-丁炔基等等。"C!-6亞烴基"指從相同或不同的碳原子上脫除了兩個氫原子的二價C!-6烴基，例如隱CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2C(CH3)2CH2-等等。"氨基酸殘基"指沒有ce-羧基基團的羥基的氨基酸結(jié)構(gòu)。例如丙氨酸殘基是-C(-0)-CH(NH2)CH3。在一實施方案中，結(jié)構(gòu)式(i)的&是如結(jié)構(gòu)式(n)所示的-ceo)o-烴基，并且在另一實施方案中，結(jié)構(gòu)式(I)的R4是如結(jié)構(gòu)式(III)所示的七(=0)-(:1-6亞烴基^112。7oo(III)在一實施方案中，結(jié)構(gòu)式(III)的-d-6亞烴基-NH2是如結(jié)構(gòu)式(IV)所示的(5)-l-氨基-2-曱基-丙-l-基。結(jié)構(gòu)式(V)顯示結(jié)構(gòu)式(I)的實施方案，其中R！是-C^O)-d.6亞烴基-NH2并且d-6亞烴基被-COOH取代。(IV)(V)在另一實施方案中，結(jié)構(gòu)式(I)的R!是如結(jié)構(gòu)式(VI)所示的氨基酸殘基。結(jié)構(gòu)式(VII)顯示結(jié)構(gòu)式(VI)的實施方案，其中氨基酸殘基是纈氨酸。(vn)在一實施方案中，本發(fā)明的化合物可以作為外消旋混合物、作為非對映異構(gòu)體對或作為單獨的對映體或?qū)τ丑w混合物存在。結(jié)構(gòu)式(VIII)顯示本發(fā)明的取代的3-異丁基-9，10-二曱氧基-l,3，4，6，7,llb-六氫-2H-吡咬并[2，1-a]異喹啉-2-醇化合物的環(huán)編號方式。立構(gòu)中心位于該環(huán)系統(tǒng)的2、3和llb位置。本發(fā)明的化合物包括2i，3及，llW構(gòu)型以及2及，3i,llbS、2i,3&llbi、2&3凡llbi、2凡3&llbS、2&3i,1lbS、2&3&llbW和2&3&llbS。2及，3i，llW和2&3&1lbS對映體分別如結(jié)構(gòu)式(IX)和PQ所示。OR,OR,OR(VIII)(IX)(X)可以通過公知的有機合成技術(shù)制備本發(fā)明的化合物，這些技術(shù)包括實施例中有更詳細描述的方法。總體來講，上述結(jié)構(gòu)式(I)的化合物可以通過以下的反應(yīng)方案制備，其中除非另有說明，所有取代基如上文所定義。反應(yīng)方案1用硼氫化物還原劑還原尺i和丁苯那溱的外消旋混合物得到二氬丁苯那溱a。當(dāng)還原劑是三仲丁基硼氫化鋰(L-Selectride)時，主要產(chǎn)生2S、3i、11bi和2i、3S、llbS異構(gòu)體。硼氫化鈉的使用導(dǎo)致產(chǎn)生所有4種立體異構(gòu)體的混合物。其余的立體異構(gòu)體可以如下進行合成取任一或全部之前產(chǎn)生的立體異構(gòu)體并使它們與諸如五氯化磷的脫水劑反應(yīng)形成不飽和化合物，然后通過例如使用硼烷-THF的硼氫化反應(yīng)方法將所述不飽和化合物立體選擇性地再水合以形成硼烷配合物，用過氧化氫將所述硼烷配合物氧化成適當(dāng)?shù)亩涠”侥青?Clarkeetal,WO2005077946)。能夠進一步通過手性色譜將該外消旋產(chǎn)物分離成單獨的對映體。反應(yīng)方案2氯甲酸酯中間體c可以通過用光氣或三光氣處理a產(chǎn)生。在諸如DMAP的堿的存在下用醇處理c產(chǎn)生碳酸酯產(chǎn)物d。或者，能夠通過在DMAP催化下用焦碳酸酯處理醇直接產(chǎn)生碳酸酯J。反應(yīng)方案3o在二甲基曱酰胺和二氯曱烷中用1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)和二曱氨基吡啶(DMAP)使二氫丁苯那。秦a與BOC保護的氨基酸縮合，然后用例如50/50三氟乙酸/二氯曱烷溶液使BOC官能團脫保護得到e?；蛘撸梢杂肈CC(l，3-二環(huán)己基碳二亞胺)使二氬丁苯那。秦fl與CBZ-保護的氨基酸縮合，然后通過在適當(dāng)條件下氫化使CBZ官能團脫保護。本發(fā)明的化合物對VMAT2的選擇性大于丁苯那溱。因此，它們可以提供丁苯那嗪的期望性質(zhì)而沒有所有不期望的副作用。另外，如圖3a-3d所示，本發(fā)明的某些化合物，例如化合物2-l，出乎意料地提供比丁苯那n秦長的作用持續(xù)時間。這可能是特別有利的，因為它可以10允許每日所需給藥次數(shù)少于丁苯那n秦的給藥方案。例如，丁苯那嗪通常每天給藥2至3次，而本發(fā)明的某些化合物，例如化合物2-l，可以在每天僅給藥一次時是治療有效的。因此，由于這些化合物出乎意料地提供的較長作用持續(xù)時間，可以實現(xiàn)每天僅給藥一次。本發(fā)明的化合物包括以下酯(5>2-氨基-3-曱基-丁酸3-異丁基-9，10-二曱氧基-1,3，4,6,7，1lb-六氪-211-吡咬并[2,1-3]異會啉-2-基酯本發(fā)明的化合物包括以下碳酸酯碳酸乙酯3-異丁基-9，10-二曱氧基-l，3，4，6，7，llb-六氫-2H-吡啶并[2,l-a]異喹啉-2-基酯；碳酸丁酯3-異丁基-9，10-二甲氧基-l，3,4，6，7,llb-六氫-2H-吡啶并[2,l-a]異p查啉-2-基酯；碳酸戊酯3-異丁基-9，10-二曱氧基-l，3,4，6,7,llb-六氫-2H-吡啶并[2,l-a〗異喹啉-2-基酯；碳酸異丁酯3-異丁基-9，10-二曱氧基-l,3，4,6,7,llb-六氫-2H-吡啶并[2,l-a]異喹啉-2-基酯；碳酸仲丁酯3-異丁基-9,10-二曱氧基-l,3,4，6，7,llb-六氫-2H-吡啶并[2，l-a]異喹啉-2-基酯；碳酸3-曱基-丁酯3-異丁基-9,10-二曱氧基-l,3,4,6，7,llb-六氫-2H-吡啶并[2，l-a]異喹啉-2-基酯；和碳酸叔丁酯3-異丁基-9,10-二曱氧基-l,3，4，6，7,llb-六氫-2H-吡啶并[2,l-a]異喹啉-2-基酯。本發(fā)明的化合物通常以游離酸或游離堿的形式使用?；蛘?，本發(fā)明的化合物可以以酸或堿加成鹽的形式使用?？梢杂帽绢I(lǐng)域公知的方法并可從有機酸和無機酸制備本發(fā)明的游離氨基化合物的酸加成鹽。適合的有機酸包括馬來酸、富馬酸、苯曱酸、抗壞血酸、琥珀酸、曱石黃酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、丙酸、酒石酸、水楊酸、檸檬酸、葡萄糖酸、乳酸、扁桃酸、肉桂酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕櫚酸、乙醇酸、谷氨酸和苯磺酸。適合的無機酸包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸和硝酸。堿加成鹽包括與羧酸根陰離子形成的鹽，并包括與諸如選自堿金屬離子、堿土金屬離子(例如鋰、鈉、鉀、鎂、鋇、鈣)以及銨離子及其取代的衍生物(例如二芐基銨、芐基銨、2-羥基乙基銨等等)的有機和無機陽離子形成的鹽。因此，結(jié)構(gòu)式(I)的術(shù)語"藥物可接受的鹽"旨在包括任何和所有可接受的鹽形式。對于立體異構(gòu)體，結(jié)構(gòu)式(I)的化合物可具有手性中心，并能以外消旋體、外消旋混合物，以及單獨的對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的形式存在。所有這樣的異構(gòu)體形式，包括其混合物，均包括在本發(fā)明之內(nèi)。此外，結(jié)構(gòu)式(I)的化合物的某些晶形可以多形體的形式存在，其也包括在本發(fā)明中。此外，一些所述結(jié)構(gòu)式(I)的化合物也可與水或其它有機溶劑形成溶劑化物。這種溶劑化物也類似地包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。如上所述，本發(fā)明的化合物及其鹽可以通過抑制人類單胺轉(zhuǎn)運蛋白同種型2(VMAT2)而減少中樞神經(jīng)系統(tǒng)中單胺的供給。這樣，這些化合物及其鹽可以應(yīng)用于廣泛的治療應(yīng)用，并且可以用于治療由人類單胺轉(zhuǎn)運蛋白同種型2的抑制引起的或與該抑制相關(guān)的各種病癥。這些病癥包括運動機能亢進性障礙。在一實施方案中，本發(fā)明的化合物可以治療的疾病狀態(tài)包括但不限于諸如亨廷頓舞蹈病、遲發(fā)性運動障礙、圖雷特綜合征和抽搐的運動機能亢進性障礙。在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明的化合物及其鹽可以在哺乳動物體內(nèi)水解成可以抑制人類單胺轉(zhuǎn)運蛋白同種型2的化合物。這樣，這些化合物及其鹽還可以用于改變哺乳動物中代謝物的體內(nèi)屬性，如最大濃度或作用持續(xù)時間。在本發(fā)明的另一實施方案中，公開了含有一種或多種單胺再攝取抑制劑的藥物組合物。為了給藥的目的，可以將本發(fā)明的化合物配制成藥物組合物。本發(fā)明的藥物組合物包含本發(fā)明的單胺再攝取抑制劑和藥物可接受的載體和/或稀釋劑。VMAT2抑制劑在組合物中以治療具體疾病的有效量——即足以減少中樞神經(jīng)系統(tǒng)中單胺供給的量存在，并優(yōu)選具有患者可接受的毒性。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠容易地確定適當(dāng)?shù)臐舛群蛣┝?。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉藥物可接受的載體和/或稀釋劑。對配制成液態(tài)溶液劑的組合物，可接受的載體和/或稀釋劑包括鹽水和無菌水，并可以任選地包括抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑和其它常用添加劑。還能夠?qū)⑺鼋M合物配制成丸劑、膠嚢劑、顆粒劑或片劑，其除VMAT2抑制劑外，還含有稀釋劑、分散劑和表面活性劑、粘合劑以及潤滑劑。本領(lǐng)域4支術(shù)人員可以以適合的方式，并才艮據(jù)諸如iemzVi^0/1\戶/mnwflceW/ca/Scz'e"c^(雷明頓制藥學(xué))，Gennaro,Ed"MackPublishingCo.,Easton,PA1990中公開的一般接受的實踐，進一步配制該VMAT2抑制劑。在另一實施方案中，本發(fā)明提供了治療中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)的病癥的方法。這樣的方法包括將本發(fā)明化合物以足以治療所述疾病狀態(tài)的量對恒溫動物給藥。本文中，"治療"包括預(yù)防性給藥。這樣的方法包括本發(fā)明VMAT2抑制劑的全身給藥，優(yōu)選以如上討i侖的藥物組合物形式給藥。本文所用的全身給藥包括口服和腸胃外給藥方法。對于口服給藥，適合的藥物組合物包括散劑、顆粒劑、丸劑、片劑和膠嚢劑，以及液體劑、糖漿劑、懸浮劑和乳劑。這些組合物還可以包括調(diào)味劑、防腐劑、懸浮劑、增稠劑和乳化劑，以及其它藥物可接受的添加劑。對于腸胃外給藥，能夠?qū)⒈景l(fā)明化合物制備成水性注射液，其除VMAT2抑制劑外，還含有緩沖劑、抗氧化劑、抑菌劑和其它通常在這樣的溶液劑中使用的添加劑。實施例用于分析樣品的HPLC方法保留時間，tR,分鐘分析HPLC-MS方法1平臺Agilent1100系列裝有自動進樣器、UV檢測器(220nM和254nM)、MS4企測器(APCI);HPLC4主PhenomenexSynergi-MaxRP80A，2.0x50mm^f主；HPLC梯度1.0mL/分鐘，2.5分鐘內(nèi)從10%乙腈水溶液至90%乙腈水溶液，保持90%1分鐘。乙腈和水都含有0.025%TFA。分析HPLC-MS方法2平臺Agilent1100系列裝有自動進樣器、UV檢測器(220nM和254nM)、MS^r測器(APCI);HPLC柱PhenomenexSynergi-MaxRP80A，2.0x50mm柱；HPLC梯度1.0mL/分鐘，13.5分鐘內(nèi)從5%乙腈水溶液至95%乙腈水溶液，保持95%2分鐘。乙腈和水都含有0.025%TFA。分析HPLC-MS方法3平臺Gilson215自動進樣器，保持在30°C的Dionex恒溫柱箱TCC-100,DionexPDA-100二極管陣列檢測器(220nm和254nm),DionexP680HPLC泵，ThermoFinniganMSQ單重四級桿質(zhì)譜儀(APCI)HPLC柱PhenomenexGemini5jLtC18110A，4.6x150mmHPLC梯度2.5mL/min，9.86分鐘內(nèi)從5%乙腈水溶液至90%乙腈水溶液，0.1分鐘內(nèi)從90%乙腈水溶液至95%乙腈水溶液，保持95%1.19分鐘。乙腈和水都含有0.04%NH4OH。分析HPLC-MS方法4平臺Gilson215自動進樣器，保持在30°C的Dionex恒溫柱箱TCC-IOO，DionexPDA-100二極管陣列檢測器(220nm和254nm),DionexP680HPLC泵，ThermoFinniganMSQ單重四級桿質(zhì)譜儀(APCI)HPLC柱PhenomenexGeminiC18110A,3.0x150mmHPLC梯度1.5mL/min，9.86分鐘內(nèi)從5%乙腈水溶液至90%乙腈水溶液，0.1分鐘內(nèi)從90%乙腈水溶液至95%乙腈水溶液，保持95%1.19分鐘。乙腈和水都含有0.04%NH4OH14用于手性分離方法1的手性超臨界流體色譜平臺來自Autochem的BergerMultigramIISFC系統(tǒng)柱ChiralcelOD-H,2.1x25cm，SFC柱改性劑:20%甲醇流速60mIVmin壓力100bar箱溫35。C加載約14mg/進樣(曱醇)用于手性分離方法2的手性超臨界流體色譜平臺來自Autochem的BergerMultigramIISFC系統(tǒng)柱chiralpakAS-H,2.1x25cm,SFC柱改性劑20%曱醇流速60mL/min壓力100bar箱溫35。C加載40mg/進樣(MeOH)用于手性分離方法3的手性超臨界流體色譜柱ChiralpakIA，2.1x25cm，SFC柱改性劑28%(曱醇/丙酮=7:3)流速55ml7min壓力100bar箱溫35°C加載50mg/進樣將樣品溶于1:1的曱醇/丙酮混合物中。最終濃度為50mg/mL。實施例1(2i,3i,llbiO-3-異丁基-9，10-二曱氧基-l,3,4,6,7，llb-六氫-2H-吡啶并[2,1-a]異會啉-2-醇((27,37，11W)-二氫丁苯那嗪)15歩驟1A:3-二曱氨基曱基-5-曱基-己-2-酮將二曱胺鹽酸鹽(90g，l.lmol)、5-曱基-2-己酮(450mL,3.3mol)和多聚曱醛(50g，1.7mol)懸浮于MeOH(80mL)中并添加濃HC1(200jLtL)。將反應(yīng)混合物加熱至80。C,保持12小時。將該混合物冷卻至室溫并添加10%NaOH至堿性。用Et2O(100mL,2次)萃取全部混合物。有機層用MgS04干燥并濃縮。經(jīng)快速柱色譜(0.5:9.5MeOH:CH2Cl2)分離粗反應(yīng)混合物，得到30g(175mmol)3-二曱氨基曱基-5-甲基-己-2-酮la，收率為16%。步驟1B:3-二甲氨基曱基-5-甲基-己-2-酮曱碘化物向圓底燒瓶中添加3-二曱氨基曱基-5-曱基-己-2-酮la(30g，175mmol)和EtOAc(300mL)，然后添加甲基碘化物(22mL,351mmol)。將混合物攪拌過夜，形成白色沉淀。過濾該沉淀，用Et2O(150mL，3次)洗滌并干燥，得到3-二曱氨基曱基-5-曱基-己-2-酮曱碘化物lb(44.9g,收率81%)的蓬*〉白色固體。歩驟1C:丁苯那溱向圓底燒瓶中添加6，7-二曱氧基-3,4-二氫異喹啉(13g，67.8mmol)、3-二曱氨基曱基-5-甲基-己-2-酮甲碘化物lb(26g,81.4mmo1)和EtOH(130mL)。將懸浮液加熱至80°C過夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并加水(200mL)形成沉淀。真空下除去EtOH并添加CH2C12(400mL)。向混合物中添加10%NaOH溶液至堿性。然后用CH2C12(250mL)萃取水層3次。合并有機層，用MgS04干燥并濃縮。粗反應(yīng)混合物經(jīng)快速柱色譜(0.5:9.5丙酮:CH2Cl2)純化并進一步從EtOAc和己烷中重結(jié)晶，得到16.1g(51mmol)(3S,llbS)和(3i，llbi)-3-異丁基-9,10-二曱氧基-l,3,4，6,7,llb-六氫-p比啶并[2，l-a〗異喹啉-2-酮lc(丁苯那嗪，TBZ)的外消旋混合物，收率為75%。在100bar和35°C下使用ChiralpakAD-H柱與2.5mL/min的加0.5%DMEA的15%CAN/MeOH通過SFC分離丁苯那溱的對映體，得到4.3g(3及,llb70-丁苯那嗪lc.l和4.3g(3&llb5)-丁苯那溱lc.2。(3/,llb/0-丁苯那溱lc.l:MS計算值:(317);實測值318.7(M+H)。(3&llbQ-丁苯那嗪lc.2:MS計算值:(317);實測值318.7(M+H)。步驟1D:(2凡37,111^)-3-異丁基-9,10-二曱氧基-1,3,4,6,7,111>六氫-211-吡啶并「2,l-al異會啉-2-醇將(3/，llbi)-丁苯那嗪lc.l(2g，6.3mmol)溶于EtOH(70mL)中并冷卻至0。C。然后在0。C下分批添加硼氫化鈉(261mg,6.9mmol)。30分鐘后反應(yīng)完成并用^^和NH4C1(4mL)萃滅。過濾所形成的白色沉淀并用EtOH(5mL,2次)洗滌。真空下除去EtOH并用CH2C12(50mL)萃取水層3次。合并有機層，用MgS04干燥并濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)快速柱色語(0.5:9.5丙酮:CH2Cl2)純化，得到1.6g(5mmol)(2i，3i，1lbi)-3-異丁基-9,10-二曱氧基-l,3，4，6,7,llb-六氫-2H-吡啶并[2，l-a]異喹啉-2-醇((27,3i，llbi)-二氫丁苯那。秦)ld.l和410mg(1.3mmol)(2&3i，llbi)-3-異丁基-9,10-二曱氧基-l，3，4，6，7,llb-六氫-2H-吡啶并[2,l-a]異喹啉-2-醇((2&3iUlbi)-二氫丁苯那嗪)ld.2。(2i，3及，llbi)-二氫丁苯那n秦ld.l:MS計算值(319);實測值320.3(M+H)。(2&3iUlWO-二氫丁苯那溱ld.2:MS計算值(319);實測值320.3(M+H)。實施例20^)-2-氨基-3-曱基-丁酸(2/，3i,1lbi)-3-異丁基-9，10-二甲氧基-1,3,4，6，7,111>六氬-211-吡啶并[2，1-3]異全啉-2-基酯步驟2A:CSV2-氨基-3-曱基-丁酸(2i,3凡llb及)-3-異丁基-9,10-二曱氧基-1,3,4,6,7,1lb-六氫-2H-吡啶并「2,l-al異喹啉-2-基酯2-1將(2及，3i，1lbi)-3-異丁基-9,10-二曱氧基-1,3,4，6，7，1lb-六氫-2H-吡啶并[2，l-a]異喹啉-2-醇ld.l(200mg，0.63mmol)溶于3mL無水CH2C12中，添加DMAP(75.0mg，0.63mmol)和Cbz-L-纈氨酸(190mg，0.75mmol)并攪拌該混合物5min。添加DCC(155mg，0.75mmol)并立即形成白色沉淀。將該混合物攪拌過夜然后過濾并濃縮。經(jīng)快速柱17色語(0.2:9.8,MeOH:CH2Cl2)純化定量地得到360mg(0.63mmol)2-節(jié)氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(2凡3i，llW)-3-異丁基-9，10-二曱氧基-l,3，4，6，7，llb-六氫-2H-吡啶并[2,l-a]異喹啉-2-基酯2a,其為淺黃色固體。將化合物2a(163mg，0.29mmol)溶于MeOH(10mL),添加Pd/C并用H2吹掃該混合物。攪拌該混合物過夜，過濾通過硅藻土并濃縮。經(jīng)快速柱色譜(0.5:9.5，MeOH:CH2Cl2)純化，得到105mg(0.25mmol)(5>2-氨基-3-曱基-丁酸(2凡3凡1lbi)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1，3,4,6,7,111>六氫-211-吡啶并[2，1-&]異喹啉-2-基酯2-1，收率為85%。MS計算值(419);實測值419.3(M+H)使用不同氨基酸通過相同方法合成的其它化合物包括(及)-2-氨基-4-甲基-戊酸(2i，3i,1闊-3-異丁基-9，10-二曱氧基-1，3，4，6,7，111)-六氫-211-吡啶并[2，1-3]異喹啉-2-基酯2-2。MS計算值(433);實測值433.4(M+H)(5>2-氨基-4-曱基-戊酸(2i，3凡l闊-3-異丁基-9,10-二曱氧基-1，3，4,6，7,111>六氬-211-吡啶并[2，1-3]異壹啉-2-基酯2-3。MS計算值(433);實測值433.4(M+H)(5>2-氨基-琥珀酸1-((27,3/，11^)-3-異丁基-9,10-二曱氧基-1,3,4,6,7,1lb-六氫-2H-吡啶并[2,l-a]異喹啉-2-基)酉旨4-甲基酯2-4。MS計算值(449);實測值449.3(M+H)2-氨基-2-甲基-丙酸(2i,3i,llbi)-3-異丁基-9,10-二曱氧基-1，3，4,6，7,111>六氫-211-吡啶并[2,1-3]異喹啉-2-基酯2-5。MS計算值(405);實測值405.3(M+H)(/)-2-氨基-丙酸(2/U凡llbi)-3-異丁基-9,10-二曱氧基-l,3，4，6,7,llb-六氬-2H-吡啶并[2,l-a]異喹啉-2-基酯2-6。MS計算值(391);實測值391.3(M+H)(5>2-氨基-丙酸(2i，3i,1lbi)-3-異丁基-9，10-二曱氧基-1,3，4，6，7，1lb-六氬-2H-吡啶并[2,l-a]異會啉-2-基酯2-7。MS計算值(391);實測值391.3(M+H)(及)-2-氨基-3-曱基-丁酸(2凡3凡1lW)-3-異丁基-9,10-二曱氧基-1，3，4，6，7，111>六氫-211-吡啶并[2，1-3]異喹啉-2-基酯2-8。MS計算值(419);實測值419.4(M+H)氨基-乙酸(2i,3i,llbi)-3-異丁基-9，10-二曱氧基-l，3,4,6，7,llb-六氫-211-吡啶并[2,1-3]異喹啉-2-基酯2-9。MS計算值(377);實測值377.3(M+H)實施例3碳酸乙酯(27，37,111)及)-3-異丁基-9,10-二曱氧基-1,3，4,6,7,111>六氫-211-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯歩驟3A:碳酸乙酯(2i,3iUlbiV3-異丁基-9.10-二曱氣基-1丄4,6,7,1lb-六氫-2H-吡啶并「2,l-al異喹啉-2-基酯3-1將(2/,3i,1lb及)-3-異丁基-9，10-二甲氧基-1,3,4,6,7,1lb-六氫-2H-吡啶并[2，l-a]異喹啉-2-醇ld.l(100mg，0.31mmol)溶于3mL無水CH2C12中,加入DMAP(1.0mg，0.01mmol)和吡啶(51/iL,0.63mmol),然后滴加氯曱酸乙酯(45/iL，0.47mmol)。將反應(yīng)物攪拌過夜，用CH2C12(10mL)稀釋并自飽和NH4C1(5mL)中萃取。有機層用MgS04干燥并濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)快速柱色譜(1:9，丙酮:CH2Cl2)純化，得到88mg(2.25mmol)3-1的淺黃色泡沫，收率為72%。MS計算值(392);實測值392.3(M+H)。通過上述方法還制備了碳酸曱酯(2及,3凡11^)-3-異丁基-9,10-二曱氧基-1，3，4，6，7，111)-六氫-211-吡啶并[2，l-a]異喹啉-2-基酯3-2,收率為37%。MS計算值:(378);實測值378.1(M+H)碳酸丁酯(2凡3/,111)/)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-1，3,4,6,7,111>六氫-211-p比啶并[2,l-a]異喹啉-2-基酯3-3，收率為46%。MS計算值:(420);實測值420.1(M+H)實施例4測定化合物在人類肝細胞中穩(wěn)定性的方法根據(jù)廠商的說明書將來自12位個體捐獻者的深冷保藏的人類肝細胞解凍并合并。經(jīng)過測定，細胞活力大于85%。在37°C下用95%02和5。/。C02將TBZ(1^iM)與各人類肝細胞(lxl()6細胞/mL)孵育0、5、15、30和60min。添加TBZ的DMSO溶液以達到1.0(DMSO少于0.5%v/v)。所有的濃度和細胞含量都相對于100的最終孵育體積。通過混合100pL在含有右美沙芬(l.OinM)作為LC/MS分析內(nèi)標的1%曱酸中的水冷乙腈而終止孵育。通過離心除去沉淀的蛋白(15。C下1500-2500xg30min)。簡而言之，通過由泵、柱加熱器(40。C)和真空脫氣裝置/流動相盤組成的AcquityUPLC系統(tǒng)通過梯度HPLC方法分離樣品。流動相A是0.1%曱酸水溶液，流動相B是乙腈的0.1%曱酸溶液。梯度洗脫如下流動相B:0-0.75min，0-10%;1.25-1.5min,40-90%;1.75-2.0min,90-0%;并且運4亍時間是3min。反相柱是BEHC18柱(50x2.1mm，1.7ium)。流速是0.8mL/min且進樣體積是7.5pL。樣品用API-3000質(zhì)語儀和陽離子模式的ESI離子源監(jiān)測，TBZm/z318.4>220.4，HTBZm/z320.3>302,3,并且右美沙芬m/z272.2>147.2。圖la、lb和lc顯示出在人類肝細胞中丁苯那。秦向HTBZ的轉(zhuǎn)化以及化合物2-1和3-1向ld.l的轉(zhuǎn)化。丁苯那。秦和化合物3-1顯示出較快的這種轉(zhuǎn)化而化合物2-1比較緩慢。實施例5測定化合物在哺乳動物肝微粒體中穩(wěn)定性的方法簡而言之，在含有50mMpH7.4的磷酸鉀緩沖液、3mM氯化鎂、1mMEDTA、1mMNADP、5mMG-6-P和1單位/mLG-6-PD的NADPH發(fā)生系統(tǒng)的存在下于37°C將合并的人類肝微粒體(O.l或0.5mg/mL;n〉10;兩性混合)與測試化合物孵育。在六個修飾的2.0-mL、96-孔的深孔板中，在總體積250|li1的1pM每一化合物(0.01%DMSO)中進行孵育。代表單個時間點的每一板含有96個Titertube⑧微管，其允許在每一時間點(O、5、10、20、40和60分鐘)測試48種化合物各兩份。通過添加適當(dāng)?shù)慕K止試劑(0.3mL含有專用內(nèi)標的乙腈)終止反應(yīng)。通過在3000rpm下離心15min除去沉淀的蛋白，并通過LC/MS分析上清液(約0.1mL)中殘余母體化合物的百20分數(shù)。通過由泵、柱加熱器(40。C)和真空脫氣裝置/流動相盤構(gòu)成的AgilentLC系統(tǒng)用梯度HPLC方法分離樣品。流動相A是0.1。/。曱酸水溶液，流動相B是乙腈的0.1%曱酸溶液。梯度洗脫如下對于3-l為流動相B:0-0.30min，0-30%;0.7-1.1min,30-98%;1.50陽1.51min,98-0%;并且運4亍時間為3min;對于2-l為流動相B:0.5-2.5min，5-98%;4.0-4.1min,98-5%;并且運行時間為6.5min。3-1的反相柱是LunaC18柱(20x2mm,5iam)而2漏1的反相柱是SynergiC18柱(150x2mm，5|um)。3-1的流速是0.55mL/min，2-1的流速是0.4mL/min,且進樣體積為20pL。樣品用API-3000質(zhì)譜儀和陽離子模式的ESI離子源監(jiān)測，TBZm/z318.4〉220.4，HTBZm/z320.3>302.3，并且右美沙芬m/z272.2>147.2。圖2a至圖2f顯示出化合物2-l和化合物3-l在大鼠、狗和人類肝微粒體中向ld.l的轉(zhuǎn)化。在每一這些物種中，化合物2-1向ld.l的轉(zhuǎn)化比觀察到的化合物3-1向化合物ld.l的轉(zhuǎn)化慢。實施例6藥物動力學(xué)(PK)評價動物方法1.大鼠簡而言之，向大鼠(3只大鼠/劑量)給予單一口服劑量(10mg/kg)的含0.25%曱基纖維素的超純水中的10%PEG中的2-1和3-1以進行藥物動力學(xué)評價。使用連續(xù)取樣來采集血液樣品，所述血液樣品在給藥前至給藥后24小時中的九個時間點(O、0.25、0.5、1、2、4、6、8和24小時)取自每一處理過的口服給藥的動物。將血漿樣品儲存在-80。C或以下直至分析。2.狗簡而言之，向狗(3只狗/劑量)給予含0.25%甲基纖維素的超純水中的10%PEG中的單一口服劑量(對于3-1為6.1mg/kg且對于2-1為10mg/kg)以進行藥物動力學(xué)評價。使用連續(xù)取樣來采集血液樣品，所述血液樣品在給藥前至給藥后24小時中的九個時間點(O、0.25、0.5、1、1.5、2、4、6、8、12、24、36和48小時)取自每一處理過的口月艮給藥的動物。將血漿樣品儲存在-80。C或以下直至分析。一般生物分析方法將血漿樣品在水上解凍，并將50血漿轉(zhuǎn)移至96孔板。通過添加預(yù)先冷卻的150^tL含有75ng/mL內(nèi)標的150)uL乙腈(ACN)而使血漿蛋白沉淀。將另外的50inLACN/水(60:40)加入到每一樣品中。通過在ACN/水(60:40)中的連續(xù)稀釋而制備校準曲線樣品。將50微升每一標準樣品轉(zhuǎn)移至96孔板，然后添加150iliL含有75ng/mL內(nèi)標的乙腈(ACN)和50pL空白大鼠血漿。將板蓋上，混合并在3000rpm下離心20min。收集上清液并進樣入LC-MS/MS系統(tǒng)進行定量。未驗證的分析方法在1至1000ng/mL的濃度范圍內(nèi)對3-1、2-1和ld.l顯示良好的線性、特異性和精確度，并且3-1、2-1和ld.l的定量下限均為1ng/mL。將3陽1、2國1和ld.l的三套QC樣品(4、40、400、800ng/ml)用作所需研究的質(zhì)量控制并以與標準相同的方式制備。通過將峰面積比擬合成加權(quán)的(1&2)線性校準曲線而進行定量。藥物動力學(xué)方法基于來自每一大鼠個體的3-1、2-1和ld.l的血漿濃度推導(dǎo)和評價描述性藥物動力學(xué)。在WinNonlin藥物動力學(xué)建模軟件專業(yè)版5.0.1程序(PharsightCorporation,MountainView,CA)中3畫1、2-1和ld.l的血漿濃度-時間曲線的非房室模型分析來確定藥物動力學(xué)參數(shù)。圖3a顯示口服給予的來自3-1的化合物ld.l與ld.l的大鼠血漿濃度時間曲線難以區(qū)分?？诜o予3-1后沒有在大鼠血漿中檢測到3-1。圖3b顯示口服給予2-1后化合物ld.l和2-1的大鼠血漿濃度時間曲線。圖3c顯示口服給予3-l后化合物1(1.1和3-1的狗血漿濃度時間曲線。圖3d顯示口服給予2-l后化合物ld.l和2-1的狗血漿濃度時間曲線。這些圖顯示口服給予化合物2-1時ld.l的血漿半衰期比口服給予化合物3-l時大2至3倍。實施例7嚢泡單胺轉(zhuǎn)運體同種型2(VMAT2)結(jié)合試驗(修改自Teng，etal.，J.Neurochem.71,258-65，1998)方法A:大鼠紋狀體嚢泡的制備合并來自三只大鼠的大鼠紋狀體并在0.32M蔗糖中均質(zhì)化。然后將勻漿在4。C、2,000xg下離心10min并將所得上清液在4°C、lO,OOOxg下離心30min。通過添加7mL蒸餾水對所得的含有濃縮的突觸小體部份的沉淀(2mL)進行滲透沖擊，然后將懸浮液均質(zhì)化。通過添加0.9mL0.25MHEPES和0.9mL1.0M中性L-(+)-酒石酸二鉀鹽緩沖液(pH7.5)恢復(fù)滲透性，然后離心20min(4°C、20,000xg)。然后將上清液離心60min(4。C、55,000xg)并將所得上清液離心45min(4。C、100,000xg)。將所得沉淀重懸浮于25mMHEPES、100mML-(+)-酒石酸二鉀鹽、5mMMgCl2、10mMNaCl、0.05mMEGTA、pH7.5直至蛋白濃度為1-2mg/mL并在-80。C下儲存高達3周而結(jié)合活性沒有可見的損失。使用前，立即將最終沉淀重懸浮于結(jié)合緩沖液(25mMHEPES、100mML-(+)-酒石酸二鉀鹽、5mMMgCl2、10mMNaCl、0.05mMEGTA、O.lmMEDTA、1.7mM抗壞血酸、pH7.4)中。-二氬丁苯那溱(DHTBZ)結(jié)合將等份的嚢泡懸浮液(0.16mL，15嗎蛋白/mL)與竟?fàn)幓衔?1E-6M至1E-12M)和2nM[3H]-二氳丁苯那。秦(HTBZ;比活20Ci/mmol，AmericanRadiolabeledChemicals,Inc)在室溫下卵孚育1h，總體積為0.5mL。通過使用Brandel細胞收集器將樣品快速過濾到WhatmanGF/F過濾器上而終止反應(yīng)。使用20|LiM丁苯那。秦(TBZ)測定非特異性結(jié)合。預(yù)先用水冷的聚乙烯亞胺(0.5。/。)將過濾器浸泡2h。在用冰冷的緩沖液將過濾器洗滌三次以后，將它們置于具有10mL閃爍體的閃爍管中。通過閃爍光譜法測定結(jié)合放射活性。方法B:該方法修改自以前所述的方法(Near,(1986)，Mol.Pharmacol.30:252-7)。如以前所述(Hoareetal.，(2003)Peptides24:1881-97),通過均質(zhì)化以及通過離心洗滌而制備來自Sprague-Dawley大鼠前腦的勻漿。在低結(jié)合的96孔板(Coming弁3605)上，十二種濃度的HTBZ異構(gòu)體或類似物以0.2mL的總體積與6nM3H-二氫丁苯那嗪(AmericanRadiolabeledChemicals,Kd2.6nM)在大鼠前腦勻漿上(每孔100|ug膜蛋白)、在VMAT2結(jié)合緩沖液(Dulbecco，s磷酸鹽緩沖液，ImMEDTA，pH7.4)中竟?fàn)?。?5°C下孵育兩小時后，通過使用Unifilter-96收集器(PerkinElmer)快速過濾到GF/B玻璃纖維過濾器上而收集結(jié)合放射配體。將過濾器板用0.1%聚氮丙啶預(yù)處理IO分鐘并在收集后用800VMAT2結(jié)合緩沖液洗滌。使用TopcountNXT(PerkinElmer)通過閃爍計數(shù)來定量結(jié)合放射配體。表1.來自竟?fàn)幗Y(jié)合研究的VMAT2親合力化合物pKi(n)Ki(nM)2i,3i,llbi-HTBZ8.7±0.2(6)1.92&3i,llbi-HTBZ7.9±0.1(5)132&3&11M-HTBZ6.7±0.1(3)2022i,3&llbS-HTBZ6.1士0.1(4)714化合物3-17.9±0.1(2)14化合物2-16.7±0.2(2)187數(shù)據(jù)是至少兩次獨立試驗的平均值士SD。用大鼠紋狀體膜1.2nM的公開的Kd值來測定Ki值(Rolandetal.，2000)。實施例8受體選擇性結(jié)合試驗通過對80種受體、離子通道和轉(zhuǎn)運蛋白的組(High-throughputprofile,Cerep，S.A.)的篩選測試四種HTBZ立體異構(gòu)體和本發(fā)明化合物的受體特異性。隨后，在一系列濃度下的選擇竟?fàn)幗Y(jié)合試驗中測試了化合物對下述受體的親合力。(a)多巴胺D2S受體參考文獻Gmndyetal.,(1989)Proc.Natl.Acad.Sci.USA86:9762-6來源人重組(CHO細胞)配體[3H]螺旋哌丁苯，1.0nM孵育時間/溫度:90min/25。C孵育緩沖液50mMHEPES、lOOmMNaCl、ImMEDTA、3mMMgCl2、pH7.4非特異性配體氯氮平(10iLiM)Kd:27pMBmax:6.9pmol/mg特異性結(jié)合600cpm定量方法閃爍計數(shù)(b)多巴胺D4.4受體:參考文獻VanToletal.(1992)Nature,358:149-152來源人重組(CHO細胞)配體[3H]螺旋哌丁苯，0.3nM孵育時間/溫度60min/22。C非特異性配體(+)布他拉莫(10pM)Kd:0.19nM定量方法閃爍計數(shù)表2.受體選擇性結(jié)合數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>所示的值是所測試濃度下的Ki(nM)或抑制百分數(shù)2i,3i,1lbi-HTBZ以及2及，3i,1lbi-HTBZ的兩種結(jié)構(gòu)類似物化合物2-1和3-1,顯示出對VMAT2的選擇性。相反，2&3&llbS和2i，3&llbSHTBZ立體異構(gòu)體顯示出與D2(S)結(jié)合的高度親合力。2&3及，llb及HTBZ在所測試的多巴胺受體處顯示出較小的抑制。某些HTBZ異構(gòu)體的這種脫靶效應(yīng)可能與所觀察到的TBZ的某些副作用有關(guān)。實施例9VMAT2抑制劑誘導(dǎo)的運動活性的降低測試前將使大鼠(Sprague-Dawley,100-300g)適應(yīng)單獨飼養(yǎng)至少3天。通過口服、腹膜內(nèi)、皮下或靜脈內(nèi)途徑(lmg/kg至100mg/kg)對大鼠給予測試物質(zhì)或載體對照。預(yù)處理15至60分鐘后，將大鼠置于-陂光電池;險測器(SanDiegoInstmments)環(huán)繞的透明籠中。通過光電池阻斷的次數(shù)。觀察時間段為15min至2小時。用單向方差分析然后通過Student'sNeuman-Keul，s/oc分析來比4交新化合物效應(yīng)與載體和陽性對照(地西泮3mg/kg)的效應(yīng)。每種測試條件使用8至10只大鼠。實施例10VMAT2抑制劑誘導(dǎo)的上瞼下垂測試前使大鼠(Sprague-Dawley，100-300g)適應(yīng)單獨飼養(yǎng)至少3天。通過口服、腹膜內(nèi)、皮下或靜脈內(nèi)途徑(lmg/kg至100mg/kg)對大鼠給予測試物質(zhì)或載體對照。預(yù)處理15分鐘后，將大鼠置于用于觀察上瞼下垂的透明籠中。以4分評分標準評價上瞼下垂眼全開=0，眼％閉=1，目艮^閉-2，眼3/4閉=4，眼全閉=4。給予化合物后，以15分鐘的間隔進行測定至3小時。用單向方差分析，然后用Student'sNeuman-Keul，sAoc分析來比4支新化合物的效應(yīng)與載體的效應(yīng)。每種測試條件使用8至10只大鼠。應(yīng)當(dāng)理解，盡管為了說明目的，本文描述了本發(fā)明的具體實施方案，但在不偏離本發(fā)明精神和范圍的前提下，可以作出多種修改。因此，除所附的權(quán)利要求外，本發(fā)明并不受到其它限制。權(quán)利要求1.具有以下結(jié)構(gòu)式的化合物及其立體異構(gòu)體、藥物可接受的鹽和溶劑化物，其中R1是a)-C(＝O)-O-烴基；或b)-C(＝O)-C1-6亞烴基-NH2，其中所述C1-6亞烴基任選地被選自如下的基團取代-NH-C(＝NH)NH2、-CO2H、-CO2Me、-SH、-C(O)NH2、-NH2、-SCH3、苯基、-OH、4-羥基-苯基、咪唑基和吲哚基。2.2-氨基-3-曱基-丁酸-3-異丁基-9,10-二曱氧基-l,3,4,6,7，llb-六氫-211-吡啶并[2，1^]異喹啉-2-基酯或其立體異構(gòu)體、藥物可接受的鹽或溶劑化物。3.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中所述化合物是2-氨基-3-曱基-丁酸(2/,3i，1lbi)-3-異丁基-9,10-二曱氧基-1，3,4,6,7，1lb-六氫-2H-吡啶并[2，l-a]異喹啉-2-基酯或其立體異構(gòu)體、藥物可接受的鹽或溶劑化物。4.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中所述化合物是05>2-氨基-3-曱基-丁酸(27,3i,llbW)-3-異丁基-9,10-二甲氧基-l,3,4,6,7，llb-六氬-211-吡啶并[2,1力]異喹啉-2-基酯或其立體異構(gòu)體、藥物可接受的鹽或溶劑化物。5.包含權(quán)利要求1所述的化合物和藥物可接受的載體或稀釋劑的藥物組合物。6.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其中所述化合物是CS)-2-氨基-3-曱基-丁酸(2凡3凡1lbi)-3-異丁基-9,10-二曱氧基-1,3,4，6,7,1lb-六氳-2H-吡啶并[2,l-a]異喹啉-2-基酯或其立體異構(gòu)體、藥物可接受的鹽或溶劑化物。7.治療運動機能亢進性障礙的方法，其包括對需要所述方法的個體給予藥物有效量的權(quán)利要求5所述的藥物組合物。8.如權(quán)利要求7所述的方法，其中所述運動機能亢進性障礙是亨廷頓舞蹈病、遲發(fā)性運動障礙、圖雷特綜合征或抽搐。全文摘要本發(fā)明公開了取代的3-異丁基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，11b-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-醇化合物，所述化合物是囊泡單胺轉(zhuǎn)運體2(VMAT2)的抑制劑。本發(fā)明的化合物具有結(jié)構(gòu)式(I)其中R₁如說明書所定義，包括其立體異構(gòu)體、藥物可接受的鹽和溶劑化物。本發(fā)明還公開了包含與藥物可接受的載體組合的本發(fā)明化合物的組合物，以及與在有需要的個體中的應(yīng)用有關(guān)的方法。文檔編號C07D471/04GK101553487SQ200780039579公開日2009年10月7日申請日期2007年11月8日優(yōu)先權(quán)日2006年11月8日發(fā)明者凱爾·W·加諾申請人:紐羅克里生物科學(xué)有限公司