專利名稱：：晶態(tài)s-(-)-氨氯地平無水己二酸鹽及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及晶態(tài)s-(-)-氨氯地平無水己二酸鹽及其制備方法。
背景技術(shù)：
：氨氯地平，IUPAC命名3-乙基-5-甲基-2-(2-氨基乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-l，4-二氫-6-甲基-3,5-吡啶二羧酸酯，是長效的鈣通道阻滯劑，其用于治療諸如心絞痛、高血壓、充血性心力衰竭等心血管病。氨氯地平是具有手性中心的手性化合物。一般而言，純的立體異構(gòu)體已知具有比外消旋混合物更好的治療效果。而且，手性化合物趨向于具有不同的藥物動力學(xué)特性，這取決于異構(gòu)體化合物或它們的鹽的空間排列。由于氨氯地平具有一個手性中心，所以其存在兩種n丁能的立體異構(gòu)體，即，R-(+)-氨氯地平和S-(-)-氨氯地平，它們在藥物動力學(xué)特性上彼此不同。氨氯地平的R-(+)-異構(gòu)體是平滑肌細胞遷移的有效抑制劑，盡管其缺乏鈣通道阻滯活性(美國專利第6,080,761號)。其用于預(yù)防和治療動脈粥樣硬化。另一方面，氨氯地平的(S)-(-)-異構(gòu)體是有效的鈣通道阻滯劑。為了理想地用作鈣通道阻滯劑，氨氯地平以S-(-)-氨氯地平的形式給藥，基本上沒有其(+)立體異構(gòu)體(美國專利第6,057,344號)。美國專利第6，291，4卯號也公開了S-(-)-氨氯地平，其教導(dǎo)了S-(-)-氨氯地平避免了外消旋混合物中氨氯地平的副作用。歐洲專利公布第89,167號公開了作為藥學(xué)上可接受的氨氯地平鹽的實例的酸加合物。該藥學(xué)上可接受的酸加合物由形成無毒酸加合物的酸形成，其包括藥學(xué)上可接受的陰離子，諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、醋酸鹽、蘋果酸鹽、延胡索酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、擰檬酸鹽或葡糖酸鹽。不同于外消旋氨氯地平的鹽一一它們中幾乎沒有一個形成水合物，藥學(xué)上可接受的S-(-)-氨氯地平的鹽大部分都是水合物的形式。韓國專利公開出版物第10-2005-37498號描述了親水S-(-)-氨氯地平鹽或其水合物以及含有它們的藥物組合物。S-(-)-氨氯地平鹽的水合物的實例包括S-(-)-氨氯地平苯磺酸鹽二水合物、S-(-)-氨氯地平醋酸鹽一水合物、S-(-)-氨氯地平天冬氨酸鹽二水合物、S-(-)-氨氯地平酒石酸鹽二水合物、S-(-)-氨氯地平硫酸鹽二水合物和S-(-)-氨氯地平氫溴酸鹽一水合物。韓國專利公開出版物第10-2004-23474號公開了晶態(tài)S-(-)-氨氯地平煙酸鹽二水合物及其制備方法。為了用于藥物制劑，S-(-)-氨氯地平鹽必須滿足物理和化學(xué)標準l)不吸濕性，2)高溶解性，3)高熱穩(wěn)定性，4)高光穩(wěn)定性，和5)低粘性。另外，對適用于藥學(xué)上可接受的鹽的酸的要求包括非藥物性質(zhì)、無害和加工可行性。目前可購得的是2.5水合物的形式(含水量7.5%)的S-(-)-氨氯地平苯磺酸鹽。高含水量要求精確控制水以及謹慎制備和儲藏S-(-)-氨氯地平。因此，水合形式的鹽由于下述原因而具有劣勢由于其水合作用根據(jù)加工條件而變因此它們難于或不便于控制，它們是吸濕的，以及它們相對于那些無水形式的鹽熱穩(wěn)定性差。當(dāng)被加工成藥物制劑時，水合鹽顯示高粘度。目前最常用的S-(-)-氨氯地平鹽以水合物的形式存在，其難于配制成藥物制劑。因此，對具有優(yōu)良的物理性質(zhì)而足以克服現(xiàn)有技術(shù)中遇到的問題的藥物S-(-)-氨氯地平鹽存在需求
發(fā)明內(nèi)容技術(shù)問題轉(zhuǎn)向本發(fā)明，本發(fā)明人為了解決水合形式的旋光純異構(gòu)體遇到的問題，對S-(-)-氨氯地平鹽進行了深入和全面的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)通過S-(-)-氨氯地平與己二酸反應(yīng)所產(chǎn)生的S-(-)-氨氯地平己二酸的無水合物(anhydrate)顯示出優(yōu)良的物理和化學(xué)性質(zhì)，包括不吸濕性、溶解性、熱穩(wěn)定性和光穩(wěn)定性，并且在配制加工性能和長期儲藏安全性方面優(yōu)良。技術(shù)方案本發(fā)明的目的是提供晶態(tài)S-(-)-氨氯地平無水己二酸鹽及其制備方法。附圖簡述圖1是根據(jù)本發(fā)明的晶態(tài)S-(-)-氨氯地平無水己二酸鹽的XRD圖。實施本發(fā)明的最佳方式根據(jù)其一個方面，本發(fā)明提供晶態(tài)S-(-)-氨氯地平無水己二酸鹽，其由下面的化學(xué)式l表示<化學(xué)式1>[20]根據(jù)本發(fā)明，該晶態(tài)S-(-)-氨氯地平無水己二酸鹽在下列衍射角處具有X射線衍射峰9.6。、11.0。、13.54°、14.52°、14.58°、15.30°、17.48。、17,92。、17.98。、18.02。、19.34。、21.14。、22.14。、23.200、24.260、25.320、26.600、27.140、27.260、28.260、28.620、30.62。、31.96。、32.02。、33.06°、35.36。、35.98。、36.04。、37.42。禾口44.68°，并且其具有134136t:的熔點。與購得的S-(-)-氨氯地平苯磺酸鹽2.5水合物(商標Levotension)相比，根據(jù)本發(fā)明的晶態(tài)S-(-)-氨氯地平無水己二酸鹽具有相當(dāng)?shù)幕蚋咚降牟晃鼭裥院蜔岱€(wěn)定性，并且在pH1.2-6.8下顯示出7至30倍高的溶解度。特別地，因為在光穩(wěn)定性和配制加工性能方面非常優(yōu)良，該晶態(tài)S-(-)-氨氯地平無水己二酸鹽可被用作抗高血壓藥物，所述抗高血壓藥物由于長期使用，需要長時期的儲存。對于本發(fā)明的化合物，如本文使用的術(shù)語"光穩(wěn)定性"意指在25°C下暴露于光源4周后，活性成分含量保留其活性的90%或以上，優(yōu)選95%或以上，以及更優(yōu)選98%或以上。在其為無水形式時，本發(fā)明的化合物在溶解性方面優(yōu)于S-(+氨氯地平苯磺酸鹽2.5水合物以及外消旋氨氯地平己二酸鹽的無水合物。[24]根據(jù)其另一方面，本發(fā)明提供制備晶態(tài)S-(-)-氨氯地平己二酸鹽無水合物的方法。如下面的反應(yīng)方案1所闡述的，根據(jù)本發(fā)明的制備方法的特征是在惰性溶劑中S-(-)-氨氯地平和己二酸之間進行反應(yīng)，以得到晶態(tài)S-(-)-氨氯地平無水己二酸鹽。<反應(yīng)方案1〉[29]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>用于本發(fā)明化合物的材料己二酸目前被用作食品添加劑，并且是既不吸濕也沒有腐蝕性的穩(wěn)定的無色粉末。此外，己二酸對身體完全無害，可安全用于藥物制劑，并且非常便于操作，可適用于藥物制劑的大量生產(chǎn)。適合于本發(fā)明制備方法的惰性溶劑的實例包括乙酸乙酯、乙醇、異丙醇、乙腈、己烷和異丙醚，優(yōu)選乙醇、異丙醇及其混合溶劑，更優(yōu)選乙醇和異丙醇的混合溶劑。在乙醇和異丙醇的混合溶劑中，乙醇可以以0至100%的量使用，丙醇相應(yīng)的范圍為0至100%。優(yōu)選地，混合溶劑由33%乙醇和67%異丙醇組成。當(dāng)用于制備S-(-)-氨氯地平己二酸鹽時，乙醇和異丙醇的混合溶劑確保產(chǎn)物具有不吸濕性和結(jié)晶性。另一方面，使用蒸餾水(H20)作為溶劑得到吸濕性S-(-)-氨氯地平己二酸鹽。[32]下面，將對本發(fā)明的制備方法進行詳細的描述。首先，將S-(-)-氨氯地平溶于惰性溶劑中。惰性溶劑以所用S-(-)-氨氯地平重量(g)的10100倍的體積量(ml)使用，并且優(yōu)選以所用S-(-)-氨氯地平重量(g)的20-30倍的體積量(ml)使用。向該溶劑加入量為l2當(dāng)量的己二酸，并且優(yōu)選每當(dāng)量S-(-)-氨氯地平為1.021.2當(dāng)量。在-530。C下、優(yōu)選在1525。C下反應(yīng)0.5~5小時并且優(yōu)選反應(yīng)13小時，得到晶態(tài)S-(-)-氨氯地平無水己二酸鹽。通過本發(fā)明的制備方法，可以以90%或更高的收率生產(chǎn)晶態(tài)S-(-)-氨氯地平無水己二酸鹽。通過本發(fā)明方法生產(chǎn)的晶態(tài)S-(-)-氨氯地平無水己二酸鹽展示出良好的物理和化學(xué)性質(zhì)，包括不吸濕性、溶解性、熱穩(wěn)定性、光穩(wěn)定性、配制加工性能和長期儲存安全性。根據(jù)其另外的方面，本發(fā)明提供預(yù)防或治療心血管病的藥物組合物，其包含通過本發(fā)明方法制備的晶態(tài)S-(-)-氨氯地平無水己二酸鹽作為活性成分。除了晶態(tài)S-(-)-氨氯地平無水己二酸鹽之外，本發(fā)明的藥物組合物可以含有至少一種已知的用于預(yù)防或治療心血管病的活性成分。對于劑型，本發(fā)明的藥物組合物可以與至少一種藥學(xué)上可接受的載體聯(lián)合配制。藥學(xué)上可接受的載體的實例包括鹽水、無菌水、林格氏液、緩沖鹽水、葡萄糖溶液、麥芽糖糊精溶液、甘油、乙醇及其組合。如果需要，可以將諸如抗氧化劑、緩沖液、抗菌劑等常用的添加劑加入到組合物中。本發(fā)明的藥物組合物還可任選地與稀釋液、分散劑、表面活性劑、粘合劑和/或潤滑劑配制成諸如水溶液、懸浮液、乳狀液等注射液、片劑、膠囊、顆粒劑或丸劑。而且，本發(fā)明的藥物組合物的配制可以根據(jù)本領(lǐng)域己知的方法進行，諸如在Remington'sPharmaceuticalScience(最親j版)，MackPublishingCompany,EastonPA中描述的方法，這取決于疾病和/或成分。本發(fā)明的藥物組合物可以以這樣的劑量口服或非口服給藥(例如，靜脈內(nèi)、皮下、腹膜內(nèi)或局部)，所述劑量取決于各種因素，其包括患者的體重、年齡、性別、健康狀況、飲食、給藥途徑、給藥次數(shù)、排泄率、疾病的嚴重性等。晶態(tài)S-(-)-氨氯地平無水己二酸鹽可以每日單劑量或數(shù)個劑量給藥，日劑量范圍從0.1至20mg/kg，而且優(yōu)選從2.5至5.0mg/kg。對于預(yù)防或治療心血管病，本發(fā)明的藥物組合物可以單獨或與其它治療聯(lián)合使用，所述其它治療包括手術(shù)治療、激素治療和/或化學(xué)治療或生物應(yīng)答調(diào)節(jié)劑。對本發(fā)明的更好的理解可以通過以下的實施例獲得，其被提出以說明而不被解釋為是本發(fā)明的限制。發(fā)明方式實施例l:不吸濕性晶態(tài)S-(-)-氨氯地平無水己二酸鹽的制備將13g(0.0316mol)S-(-)-氨氯地平溶于173ml異丙醇和87ml乙醇的混合物中。向該溶液中加入4.85g(1.05eq.)己二酸，然后在25。C下攪拌2小時，得到沉淀。過濾之后，用50ml的異丙醇和乙醇(2:1)洗滌和純化該沉淀，并在真空中千燥，產(chǎn)生15.5g為白色結(jié)晶固體的S-(-)-氨氯地平己二酸鹽的無水合物(收率91%，含水量0.15%)。采用X射線粉末衍射方法對晶態(tài)S-(-)-氨氯地平無水己二酸鹽進行分析以確定衍射角，并通過熔點測量方法，將溫度以rc/min的速率從5(TC增加到20(TC來測量熔點(韓國藥典VIII中的通用檢測方法的熔點方法I或歐洲藥典IV中的熔點-毛細管方法)。根據(jù)本發(fā)明的晶態(tài)S-(-)-氨氯地平無水己二酸鹽的X射線衍射圖譜在圖1中被顯示，其元素分析數(shù)據(jù)和熔點如下給出。-衍射角:9.6。、11.0。、13.54。、14.52。、14.58。、15.30。、17.48。、17.92。、17.98。、18.02。、19.34。、21.14。、22.14°、23.20。、24.26。、25.32。、26.60。、27.14。、27.260、28.26。、28.62。、30.62。、31.96。、32.02。、33.06。、35.36。、35.98。、36.04。、37.42。、44.680，-C26H3sClN208的元素分析閨定值(C:56.32，H:6.34，N:5.08，O:25.91)，計算值(C:56.26，H:6.36，N:5.05，0:25.94)]，-m.p.:134136°C。實施例2:吸濕性晶態(tài)S-(-)-氨氯地平無水己二酸鹽的制備將13g(0.0316mol)S-(-)-氨氯地平與120ml蒸餾水制成漿液，然后向其中加入5g(1.05eq.)己二酸。攪拌5小時，在完全溶液中形成晶態(tài)沉淀。過濾后，用50ml蒸餾水洗滌該晶態(tài)沉淀，并在40。C下真空千燥，得到16gS-(-)-氨氯地平(收率89%，含水量0.7%)。吸濕的晶態(tài)S-(-)-氨氯地平無水己二酸鹽的元素分析數(shù)據(jù)和熔點提供如下-C26H3sClN208的元素分析[測定值(C:56.32，H:6.38，N:5.04，0:25.99)，計算值(C:56.26，H:6.36，N:5.05，0:25.94)]。[59]-m.p.:134136°C。[60]對比實施例l:S-(-)-氨氯地平苯磺酸鹽2.5水合物的制備[62]據(jù)美國專利第6,046,338號中描述的方法，制備S-(-)-氨氯地平。采用韓國專利公開出版物第10-2005-37498號中公開的方法，從S-(+氨氯地平制備S-(-)-氨氯地平苯磺酸鹽2.5水合物。[65]對比實施例2:晶態(tài)外消旋氨氯地平無水己二酸鹽的制備[66]采用韓國專利第10-0596369號中描述的方法，從外消旋氨氯地平制備晶態(tài)外消旋氨氯地平無水己二酸鹽。[67]實驗實施例l:吸濕性測試[69]實施例1和2中制備的晶態(tài)S-(-)-氨氯地平無水己二酸鹽、對比實施例1中制備的S-(-)-氨氯地平苯磺酸鹽2.5水合物和對比實施例2中制備的晶態(tài)外消旋氨氯地平己二酸鹽的無水合物在不同的濕度條件下(25%、60%、75。/。和95。/。)于25。C下進行含水量(K.F.水分%)測量。結(jié)果總結(jié)在下表1中。[72]表1<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>[73]如表1中所顯示，發(fā)現(xiàn)實施例1中制備的不吸濕的S-(-)-氨氯地平無水己二酸鹽和對比實施例2中制備的晶態(tài)外消旋氨氯地平無水己二酸鹽在各種濕度條件下顯示不吸濕性。相反，實施例2中使用蒸餾水制備的吸濕S-(-)-氨氯地平無水己二酸鹽的吸濕性在95。/。RH下1周后增加到高達1.62%。目前商業(yè)可得的對比實施例1的S-(-)-氨氯地平苯磺酸鹽2.5水合物的含水量從開始就高。實驗2:溶解度測試[76]實施例1中制備的晶態(tài)S-(-)-氨氯地平無水己二酸鹽、對比實施例1屮制備的S-(-)-氨氯地平苯磺酸鹽2.5水合物和對比實施例2中制備的晶態(tài)外消旋氨氯地平無水己二酸鹽在不同的pH條件下于25"C進行溶解度測量。結(jié)果總結(jié)在下表2中。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>[80](單位mg/ml)根據(jù)表2中的數(shù)據(jù)理解，在寬pH值范圍內(nèi)，本發(fā)明的晶態(tài)S-(-)-氨氯地平無水己二酸鹽(實施例l)在蒸餾水和緩沖液中的溶解度是S-(-)-氨氯地平苯磺酸鹽2.5水合物(對比實施例l)或晶態(tài)外消旋氨氯地平無水己二酸鹽(對比實施例2)在蒸餾水和緩沖液中的溶解度的約730倍。[82]實驗實施例3:熱穩(wěn)定性測試[84]1.固體狀態(tài)的熱穩(wěn)定性使實施例1中制備的晶態(tài)S-(-)-氨氯地平無水己二酸鹽、對比實施例1中制備的S-(-)-氨氯地平苯磺酸鹽2.5水合物和對比實施例2中制備的晶態(tài)外消旋氨氯地平無水己二酸鹽在6(TC經(jīng)受加速測試o<HPLC分析條件>-檢測器UV吸收(在237nm處)，-柱十八烷基硅膠d8(4.6mmxl50mm，5pm)，-流動相磷酸二氫鉀(0.03M):甲醇二4:6(體積比)-流速1.5ml/min。結(jié)果總結(jié)在下表3中。[95]表3<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>(單位％HPLC)如表3所見，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的晶態(tài)S-(-)-氨氯地平無水己二酸鹽(實施例1)、S-(-)-氨氯地平苯磺酸鹽2.5水合物(對比實施例l)和晶態(tài)外消旋氨氯地平無水己二酸鹽(對比實施例2)，如通過6(TC加速測試所測定，全部經(jīng)歷很小的含量變化，這表明本發(fā)明的晶態(tài)S-(-)-氨氯地平無水己二酸鹽在熱穩(wěn)定性方面與S-(-)-氨氯地平苯磺酸鹽2.5水合物同樣優(yōu)良。[99]2.液體狀態(tài)的熱穩(wěn)定性為了評價液體狀態(tài)樣品的熱穩(wěn)定性，將實施例1中制備的晶態(tài)S-(-)-氨氯地平無水己二酸鹽、對比實施例1中制備的S-(-)-氨氯地平苯磺酸鹽2.5水合物和對比實施例2中制備的晶態(tài)外消旋氨氯地平無水己二酸鹽溶于蒸餾水中，之后在25。C于黑暗中儲藏4周，監(jiān)測其含量。在與評價固態(tài)樣品熱穩(wěn)定性相同的HPLC分析條件下，進行觀察。該熱穩(wěn)定性測試表明，本發(fā)明的晶態(tài)S-(-)-氨氯地平無水己二酸鹽(實施例1)、S-(-)-氨氯地平苯磺酸鹽2.5水合物(對比實施例1)或晶態(tài)外消旋氨氯地平無水己二酸鹽(對比實施例2)中沒有一個被降解。也沒有觀察到它們中任何一個具有明顯的含量改變。卩04]實驗實施例4:光穩(wěn)定性測試將實施例1中制備的晶態(tài)S-(-)-氨氯地平無水己二酸鹽、對比實施例1中制備的S-(-)-氨氯地平苯磺酸鹽2.5水合物和對比實施例2中制備的晶態(tài)外消旋氨氯地平無水己二酸鹽根據(jù)ICH指南在光穩(wěn)定的室內(nèi)于25"C下貯存4周并暴露于光源。在與評價樣品的熱穩(wěn)定性的HPLC分析相同的條件下，觀察含量變化(HPLC)。[107]結(jié)果在下表4中給出。網(wǎng)表4<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>[109]如表4中所顯示，可以觀察到本發(fā)明的晶態(tài)S-(-)-氨氯地平無水己二酸鹽(實施例l)和晶態(tài)外消旋氨氯地平無水己二酸鹽(對比實施例2)均僅僅是輕微的含量變化。相反，在暴露于光源期間，S-(-)-氨氯地平苯磺酸鹽2.5水合物(對比實施例l)從白色變成黃色，并且含量從99.2%降低至79.6%。因此，根據(jù)本發(fā)明的晶態(tài)s-(-)-氨氯地平無水己二酸鹽被證實是高度光穩(wěn)定的。光穩(wěn)定性對于抗高血壓藥物而言是非常重要的因素，原因在于它們通常長時間給藥。工業(yè)應(yīng)用性通過本發(fā)明方法生產(chǎn)的晶態(tài)S-(-)-氨氯地平無水己二酸鹽顯示出良好的物理和化學(xué)性質(zhì)，包括不吸濕性、溶解性、熱穩(wěn)定性和光穩(wěn)定性，而且其在配制加工性能和長期儲藏安全性方面是優(yōu)良的。權(quán)利要求1.晶態(tài)S-(-)-氨氯地平無水己二酸鹽，其由下面的化學(xué)式1表示<化學(xué)式1>2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的晶態(tài)S-(-)-氨氯地平無水己二酸鹽，其中，無水合物在以下衍射角處具有X射線衍射峰9.6°、11.0°、13.54°、14.52。、14.58。、15.30。、17.48°、17.92。、17.98。、18.02。、19.34°、21.14。、22.14。、23.20°、24.26°、25.32。、26.60°、27.14。、27.26。、28.26。、28.62。、30.62。、31.96。、32.02。、33.06。、35.36。、35.98。、36.04。、37.42。和44.68。，所述無水合物的熔點范圍從134"C至136°C。3.—種制備由下面的化學(xué)式l表示的晶態(tài)S-(-)-氨氯地平無水己二酸鹽的方法，其包括在惰性溶劑中S-(-)-氨氯地平與己二酸之間進行反應(yīng)<化學(xué)式1>4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中，所述惰性溶劑選自乙酸乙酯、乙醇、異丙醇、乙腈、己垸、異丙醚及其組合。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中，所述惰性溶劑是乙醇和異丙醇的組合。6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中，所述己二酸以每當(dāng)量S-(-)-氨氯地平12當(dāng)量的量使用。7.用于預(yù)防或治療心血管病的藥物組合物，其包含權(quán)利要求1所述的晶態(tài)S-(-)-氨氯地平無水己二酸鹽作為活性成分。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其中，所述藥物組合物的劑型為片劑、膠囊、顆粒劑、丸劑或注射液。全文摘要公開的是晶態(tài)S-(-)-氨氯地平無水己二酸鹽及其制備方法。晶態(tài)S-(-)-氨氯地平無水己二酸鹽顯示優(yōu)良的物理和化學(xué)性質(zhì)，包括不吸濕性、溶解性、熱穩(wěn)定性和光穩(wěn)定性，并且其在配制加工性能和長期儲藏安全性方面有優(yōu)勢。文檔編號C07D211/90GK101528696SQ200780039646公開日2009年9月9日申請日期2007年10月26日優(yōu)先權(quán)日2006年10月31日發(fā)明者宋碩范,尹容植,林東權(quán),趙日煥申請人:Cj第一制糖株式會社