專(zhuān)利名稱(chēng)：作為pi3k脂質(zhì)激酶抑制劑的咪唑并噠嗪類(lèi)化合物的制作方法
專(zhuān)利說(shuō)明作為PI3K脂質(zhì)激酶抑制劑的咪唑并噠嗪類(lèi)化合物 本發(fā)明涉及新的3，6-二取代的2-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪類(lèi)化合物、制備它們的方法、用于治療人或動(dòng)物體的這些化合物、其單獨(dú)或者與一種或多種其它藥物活性化合物聯(lián)合用于治療(該術(shù)語(yǔ)包括預(yù)防和/或治療)疾病的用途，所述疾病是炎性或阻塞性呼吸道疾病(例如哮喘)、與移植有關(guān)的疾病或增殖性疾病(例如腫瘤疾病(可以是實(shí)體或液體性的))，特別是一種或多種對(duì)PI3-激酶-相關(guān)蛋白激酶家族的激酶活性的抑制有響應(yīng)的上述疾病，所述激酶特別是脂質(zhì)激酶和/或PI3激酶(PI3K)和/或mTOR和/或DNA蛋白激酶和/或ATM和/或ATR和/或hSMG-1；還涉及在動(dòng)物特別是人類(lèi)中治療此類(lèi)疾病的方法；且涉及此類(lèi)化合物，單獨(dú)或者與一種或多種其它藥物活性化合物聯(lián)合應(yīng)用，在制備治療動(dòng)物特別是人類(lèi)中的所述疾病的藥物制劑中的用途。
3，6-二取代的2-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪類(lèi)化合物優(yōu)選是式I化合物或其N(xiāo)-氧化物、溶劑合物和/或其(優(yōu)選可藥用的)鹽
其中 R1是未取代的或取代的芳基；特別是取代的苯基或取代的萘基；且 R2是取代的苯基或取代的萘基。
除非另外說(shuō)明，在本公開(kāi)的內(nèi)容中，在上下文中使用的一般術(shù)語(yǔ)優(yōu)選具有下列意義，所有使用的較上位的術(shù)語(yǔ)可以彼此獨(dú)立被更具體的定義所代替或者保留，從而定義本發(fā)明的更優(yōu)選的實(shí)施方案。
前綴“低級(jí)”或“C1-C7-”代表具有至多并包括最多7個(gè)(特別是至多并包括最多4個(gè))碳原子的基團(tuán)，所述基團(tuán)是直鏈的，或者是具有單個(gè)或多個(gè)分支的支鏈的。
低級(jí)烷基(或C1-C7-烷基)優(yōu)選是1-7個(gè)并包括1和7個(gè)(優(yōu)選1-4個(gè)并包括1和4個(gè))碳原子的烷基，并且為直鏈或支鏈的；優(yōu)選地，低級(jí)烷基為丁基，例如正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基；丙基，例如正丙基或異丙基；乙基；或優(yōu)選甲基。
本公開(kāi)中(例如實(shí)施例中)給出的位于中央2-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪環(huán)系的取代基的位置的編號(hào)通過(guò)小寫(xiě)數(shù)字2、3和6在式I中給出。
鹵素(或鹵代)特別為氟、氯、溴或碘，優(yōu)選氟、氯或溴。
在未取代或取代的烷基中，烷基優(yōu)選含有至多20、更優(yōu)選至多12個(gè)碳原子(在烷基氧基中也如此)，并且特別是C1-C7-烷基；為直鏈或?yàn)橐粋€(gè)或多個(gè)支鏈的；且為未取代的或被一個(gè)或多個(gè)選自下面芳基中所述取代基的基團(tuán)取代(在任何位置取代，例如末端位置取代)，所述基團(tuán)特別選自鹵素和氰基。
單-或二取代的氨基優(yōu)選是被如上所定義的未取代或取代的烷基、如下所定義的未取代或取代的環(huán)烷基或酰基(優(yōu)選只帶有一個(gè)?；?取代的氨基，所述?；缡荂1-C7-烷酰基、C1-C7-烷基氧基羰基、苯基-和/或萘基-C1-C7-烷氧基羰基；優(yōu)選的是N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基、羥基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、苯基-C1-C7-烷基、萘基-C1-C7-烷基、C3-C8-環(huán)烷基、C3-C8-環(huán)烷基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷?；?、C1-C7-烷基氧基羰基、苯基-和/或萘基-C1-C7-烷氧基羰基)-氨基。
單-或二-取代的氨基甲酰基優(yōu)選是被如上所定義的未取代或取代的烷基或者如下所定義的未取代或取代的環(huán)烷基取代的氨基甲?；?；優(yōu)選的是N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基、羥基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、苯基-C1-C7-烷基、萘基-C1-C7-烷基、C3-C8-環(huán)烷基和/或C3-C8-環(huán)烷基-C1-C7-烷基)-氨基甲?；?。
在未取代或取代的雜環(huán)基中(也在未取代或取代的雜環(huán)基羰基中)，雜環(huán)基優(yōu)選為不飽和的(＝在環(huán)中攜有最大可能數(shù)目的共軛雙鍵，則雜環(huán)基為雜芳基)、飽和的或部分飽和的雜環(huán)基團(tuán)，且優(yōu)選單環(huán)，或者就本發(fā)明的廣義方面而言，優(yōu)選雙環(huán)或三環(huán)；并且具有3-24個(gè)(更優(yōu)選4-16個(gè)，最優(yōu)選4-10個(gè))環(huán)原子，最優(yōu)選具有6個(gè)環(huán)原子；其中一個(gè)或多個(gè)(優(yōu)選1-4個(gè)，特別是1或2個(gè))碳環(huán)原子被選自氮、氧和硫的雜原子所代替，鍵合的環(huán)優(yōu)選具有4-12個(gè)(特別是5-7個(gè))環(huán)原子；該雜環(huán)基團(tuán)(雜環(huán)基)為未取代的或被一個(gè)或多個(gè)(特別是1-3個(gè))獨(dú)立選自下述取代的芳基中所定義的取代基所取代；其中所述雜環(huán)基特別為選自下列基團(tuán)的雜環(huán)基基團(tuán)環(huán)氧乙烷基、氮雜環(huán)丙烯基、氮雜環(huán)丙烷基、1，2-氧硫雜環(huán)戊基、噻吩基(＝噻吩基)、呋喃基、四氫呋喃基、吡喃基、噻喃基、噻蒽基、異苯并呋喃基、苯并呋喃基、色烯基、2H-吡咯基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑烷基、苯并咪唑基、吡唑基、吡嗪基、吡唑烷基、噻唑基、異噻唑基、二噻唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、噠嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、(S-氧代或S，S-二氧代)-硫代嗎啉基、吲嗪基、氮雜環(huán)庚烷基、二氮雜環(huán)庚烷基(特別是1，4-二氮雜環(huán)庚烷基)、異吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、苯并咪唑基、香豆素基(cumaryl)、吲唑基、三唑基、四唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、異喹啉基、喹啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、八氫異喹啉基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并噻吩基、二苯并噻吩基、酞嗪基、萘啶基、吡咯并-嘧啶基特別是吡咯并[2，3-d]嘧啶-(例如1-)基、1H，4H，5H-三氫吡唑并[2，3-c]哌啶-1-基、吡咯并-吡啶基例如吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基(即5-氮雜-吲哚-1-基)、喹喔啉基、喹唑啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、萘嵌間二氮雜苯基、菲咯啉基、呋咱基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、色烯基、異色滿(mǎn)基、色滿(mǎn)基、苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基和2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基，這些基團(tuán)各自是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)(優(yōu)選至多三個(gè))取代基取代，所述取代基選自上面對(duì)取代的芳基所提到的那些和氧代，特別選自C1-C7-烷基、羥基-C1-C7-烷基例如羥基甲基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基例如甲氧基甲基、氨基-或C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基、鹵素、氧代、羥基、C1-C7-烷氧基、氨基、單-或二-(C1-C7-烷基和/或羥基-C1-C7-烷基)-氨基、苯甲?；被?、氨基苯甲酰基氨基、C1-C7-烷氧基羰基氨基、(苯基或萘基)-C1-C7-烷氧基羰基氨基、N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基和/或苯基-C1-C7-烷基)氨基羰基、吡啶-2-、-3-或-4-基氨基羰基、苯基氨基羰基、噻唑基氨基羰基、N-[N’-單-或N’，N’-二-(C1-C7烷基)-氨基-C1-C7-烷基]-氨基羰基和單-或二-[C1-C7-烷氧基、吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、噻唑基(例如噻唑-5-基)、羥基-C1-C7-烷基氨基和/或N’-單-或N’，N’-二-(C1-C7-烷基)-氨基]-取代的苯基-氨基羰基(特別是在未取代或取代的雜環(huán)基R1的情況中，其中雜環(huán)基取代基優(yōu)選在相對(duì)于鍵合的氨基羰基基團(tuán)的間位或?qū)ξ?。
通過(guò)N-原子鍵合的未取代或取代的雜環(huán)基優(yōu)選是如前段所定義的未取代或取代的雜環(huán)基，其包含至少一個(gè)氮原子(其優(yōu)選是不帶電荷的，未進(jìn)一步質(zhì)子化或形成N-氧化物)，通過(guò)該氮原子各個(gè)基團(tuán)鍵合至分子的其余部分，特別是前段中提到的具體雜環(huán)基之一，其中雜環(huán)化合物中存在環(huán)NH，通過(guò)從環(huán)NH上除去氫原子由該雜環(huán)化合物形成所述基團(tuán)。
N-單-或N，N-二取代的氨磺?；鶅?yōu)選是被如上所定義的未取代或取代的烷基或如下所定義的未取代或取代的環(huán)烷基取代的氨磺酰基；優(yōu)選的是N-單-或N，N-二-(C1-C7)-烷基、羥基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、苯基-C1-C7-烷基、萘基-C1-C7-烷基、C3-C8-環(huán)烷基、氮雜環(huán)丁烷-和/或C3-C8-環(huán)烷基-C1-C7-烷基)-氨磺?；?。
未取代或取代的環(huán)烷基優(yōu)選是如下環(huán)烷基其含有3-18、更優(yōu)選3-10、最優(yōu)選3-8個(gè)環(huán)碳原子，且是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)(特別至多3個(gè)、更優(yōu)選1或2個(gè))取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自下面對(duì)取代的芳基所述的那些。
在未取代或取代的芳基中，芳基優(yōu)選具有6-18個(gè)碳原子，且為單-、雙-或多元環(huán)狀(優(yōu)選至多三環(huán)，更優(yōu)選至多雙環(huán))不飽和的碳環(huán)基團(tuán)，其在環(huán)中具有共軛的雙鍵，特別是苯基、萘基、亞聯(lián)苯基、引達(dá)省基(indacenyl)、苊基、芴基、非那烯基(phenalenyl)、菲基或蒽基。特別優(yōu)選的是萘基和優(yōu)選的苯基。芳基為未取代的或被一個(gè)或多個(gè)例如1-3個(gè)優(yōu)選獨(dú)立選自下列基團(tuán)的取代基所取代(在取代的芳基的情況下)C1-C7-烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基；C2-C7-烯基；C2-C7-炔基；C6-C18-芳基-C1-C7-烷基，其中芳基優(yōu)選是苯基、萘基、亞聯(lián)苯基、引達(dá)省基、苊基、芴基、非那烯基、菲基或蒽基并且是未取代的或被下列基團(tuán)取代C1-C7-烷基(例如甲基或乙基)、吡咯烷基(特別是吡咯烷子基)、哌嗪基(特別是哌嗪子基)、氨基、N-單-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、鹵素、C1-C7-烷氧基(例如甲氧基)和/或鹵代-C1-C7-烷基(例如三氟甲基)；(吡咯烷基(特別是吡咯烷子基)、哌啶基(特別是哌啶子基)、哌嗪基(特別是哌嗪子基)、嗎啉代、硫代嗎啉代、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噁唑基或噻唑基)-C1-C7-烷基，其中吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噁唑基或噻唑基是未取代的或被下列基團(tuán)取代的C1-C7-烷基(例如甲基或乙基)、吡咯烷基(特別是吡咯烷子基)、哌嗪基(特別是哌嗪子基)、氨基、N-單-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、鹵素、C1-C7-烷氧基(例如甲氧基)和/或鹵代-C1-C7-烷基(例如三氟甲基)，例如吡咯烷子基-C1-C7-烷基、哌啶子基-C1-C7-烷基、嗎啉代-C1-C7-烷基、硫代嗎啉代-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷基-哌嗪子基-C1-C7-烷基或N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-取代的或未取代的吡咯烷子基-C1-C7-烷基；(吡咯烷基(特別是吡咯烷子基)、哌啶基(特別是哌啶子基)、哌嗪基(特別是哌嗪子基)、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噁唑基或噻唑基)-氧基-C1-C7-烷基，其中吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噁唑基和噻唑基是未取代的或被下列基團(tuán)取代的C1-C7-烷基(例如甲基或乙基)、吡咯烷基(特別是吡咯烷子基)、哌嗪基(特別是哌嗪子基)、氨基、N-單-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、鹵素、C1-C7-烷氧基(例如甲氧基)和/或鹵代-C1-C7-烷基(例如三氟甲基)；(吡咯烷基(特別是吡咯烷子基)、哌啶基(特別是哌啶子基)、哌嗪基(特別是哌嗪子基)、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噁唑基或噻唑基)-羰基-C1-C7-烷基，其中吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、噁唑基或噠嗪基是未取代的或被下列基團(tuán)取代的C1-C7-烷基(例如甲基或乙基)、吡咯烷基(特別是吡咯烷子基)、哌嗪基(特別是哌嗪子基)、氨基、N-單-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、鹵素、C1-C7-烷氧基(例如甲氧基)和/或鹵代-C1-C7-烷基(例如三氟甲基)；鹵代-C1-C7-烷基，例如三氟甲基；羥基-C1-C7-烷基，例如羥基甲基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基，例如3-甲氧基丙基或2-甲氧基乙基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基；苯基氧基-或萘基氧基-C1-C7-烷基；苯基-C1-C7-烷氧基-或萘基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基；氨基-C1-C7-烷基，例如氨基甲基；N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基和/或(單-或二-(C1-C7-烷基)-氨基)-C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基-C1-C7-烷基；單-或二-[C6-C18-芳基-C1-C7-烷基，其中芳基優(yōu)選是苯基、萘基、亞聯(lián)苯基、引達(dá)省基、苊基、芴基、非那烯基、菲基或蒽基，且是未取代的或被下列基團(tuán)取代的C1-C7-烷基(例如甲基或乙基)、吡咯烷基(特別是吡咯烷子基)、哌嗪基(特別是哌嗪子基)、氨基、N-單-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、鹵素、C1-C7-烷氧基(例如甲氧基)和/或鹵代-C1-C7-烷基(例如三氟甲基)；萘基-或苯基-C1-C7-烷基]-氨基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷?；被?C1-C7-烷基；羧基-C1-C7-烷基；苯甲?；?或萘甲酰基氨基-C1-C7-烷基；C1-C7-烷基磺酰基氨基-C1-C7-烷基；苯基-或萘基磺酰基氨基-C1-C7-烷基，其中苯基或萘基是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)特別是1-3個(gè)C1-C7-烷基基團(tuán)所取代；苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺酰基氨基-C1-C7-烷基；氰基-C1-C7-烷基；鹵素，特別是氟(優(yōu)選的)、氯(優(yōu)選的)或溴；羥基；C1-C7-烷氧基；C6-C18-芳基-C1-C7-烷氧基，其中芳基優(yōu)選是苯基、萘基、亞聯(lián)苯基、引達(dá)省基、苊基、芴基、非那烯基、菲基或蒽基，且是未取代的或被下列基團(tuán)取代的C1-C7-烷基(例如甲基或乙基)、C1-C7-烷氧基、吡咯烷基(特別是吡咯烷子基)、哌嗪基(特別是哌嗪子基)、氨基、N-單-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、鹵素、C1-C7-烷氧基(例如甲氧基)和/或鹵代-C1-C7-烷基(例如三氟甲基)；例如苯基-C1-C7-烷氧基，其中苯基是未取代的或被下列基團(tuán)取代的C1-C7-烷氧基和/或鹵素；鹵代-C1-C7-烷氧基，例如三氟甲氧基；羥基-C1-C7-烷氧基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基，例如2-(甲氧基)-乙氧基；氨基-C1-C7-烷氧基、N-C1-C7-烷?；被?C1-C7-烷氧基；N-未取代的-、N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基)氨基甲?；?C1-C7-烷氧基；苯基-或萘基氧基；苯基-或萘基-C1-C7-烷基氧基；(吡咯烷基(特別是吡咯烷子基)、哌啶基(特別是哌啶子基)、哌嗪基(特別是哌嗪子基)、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噁唑基或噻唑基)-C1-C7-烷氧基，其中吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噁唑基和噻唑基是未取代的或被下列基團(tuán)取代的C1-C7-烷基(例如甲基或乙基)、吡咯烷基(特別是吡咯烷子基)、哌嗪基(特別是哌嗪子基)、氨基、N-單-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、鹵素、C1-C7-烷氧基(例如甲氧基)和/或鹵代-C1-C7-烷基(例如三氟甲基)；(吡咯烷基(特別是吡咯烷子基)、哌啶基(特別是哌啶子基)、哌嗪基(特別是哌嗪子基)、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噁唑基或噻唑基)-氧基-C1-C7-烷氧基，其中吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噁唑基和噻唑基是未取代的或被下列基團(tuán)取代的C1-C7-烷基(例如甲基或乙基)、吡咯烷基(特別是吡咯烷子基)、哌嗪基(特別是哌嗪子基)、氨基、N-單-和/或N，N-二-C1-C7-烷基氨基、鹵素、C1-C7-烷氧基(例如甲氧基)和/或鹵代-C1-C7-烷基(例如三氟甲基)；C1-C7-烷?；趸?；苯甲?；?或萘甲?；趸籆1-C7-烷硫基；鹵代-C1-C7-烷硫基，例如三氟甲硫基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷硫基；苯基-或萘基硫基；苯基-或萘基-C1-C7-烷硫基；C1-C7-烷?；蚧槐郊柞；?或萘甲?；蚧?；硝基；氨基；單-或二-(C1-C7-烷基、C3-C8-環(huán)烷基和/或羥基-C1-C7-烷基)-氨基；單-或二-(萘基-或苯基-C1-C7-烷基)-氨基；C1-C7-烷?；被?；未取代的或氨基-、N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基和/或苯基-或萘基-C1-C7烷基)氨基-取代的苯甲?；?或萘甲?；被?；C1-C7-烷氧基羰基氨基；(苯基或萘基)-C1-C7-烷氧基羰基氨基；C1-C7-烷基磺?；被?；苯基-或萘基磺?；被?，其中苯基或萘基是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)特別是1-3個(gè)C1-C7-烷基所取代；苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺?；被籆1-C7-烷?；籆1-C7-烷氧基-C1-C7-烷?；?；羧基(-COOH)；C1-C7-烷氧基-羰基；苯氧基-或萘氧基羰基；苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基羰基；C1-C10-特別是C1-C4-亞烷基二氧基，例如亞甲二氧基或1，2-亞乙二氧基；氨基甲酰基；N-單-或N，N-二-[C1-C7-烷基、萘基-C1-C7-烷基、苯基-C1-C7-烷基、N’-單-或N’，N’-二-(C1-C7烷基)氨基-C1-C7-烷基、吡咯烷基(特別是吡咯烷子基)-C1-C7-烷基、哌啶基(特別是哌啶子基)-C1-C7-烷基、哌嗪基-或N-(C1-C7-烷基)哌嗪基(特別是哌嗪子基或4-C1-C7-烷基哌嗪子基)-C1-C7-烷基、單-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、(N’-單-或N’，N’-二-(C1-C7-烷基)-氨基)；苯基、吡啶基、噁唑基或噻唑基，它們各自是未取代的或被下列基團(tuán)取代的C1-C7-烷氧基、鹵素(特別是氟)、吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、羥基-C1-C7-烷基氨基、羥基-C1-C7-烷基、氨基或N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基)氨基；C3-C8-環(huán)烷基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、嘧啶基、吡嗪基和/或噠嗪基]-氨基-羰基，例如N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基羰基；N-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基氨基甲?；?；吡咯烷-1-羰基；氨基-N-吡咯烷-1-羰基；N-單-或N，N-二(C1-C7-烷基)氨基-吡咯烷-1-羰基；哌啶-1-羰基嗎啉-4-羰基；嗎啉代羰基、硫代嗎啉代羰基、S-氧代-或S，S-二氧代-硫代嗎啉代-羰基、硫代嗎啉-4-羰基；S-氧代-硫代嗎啉-4-羰基；S，S-二氧代硫代嗎啉-4-羰基；哌嗪-1-羰基；N-C1-C7-烷基-哌嗪-1-羰基；N-C1-C7-烷氧基羰基-哌嗪-1-羰基；N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-取代的或未取代的吡咯烷基-C1-C7-烷基-羰基；氰基；C1-C7-亞烯基或-亞炔基；C1-C7-烷基磺?；?＝C1-C7-烷基-磺?；?；苯基-或萘基磺?；?，其中苯基或萘基是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)特別是1-3個(gè)C1-C7-烷基所取代；苯基-或萘基-C1-C7-烷基磺?；话被酋；籒-單或N，N-二-(C1-C7-烷基、苯基-、萘基-、苯基-C1-C7-烷基-、吡咯烷基(特別是吡咯烷子基)-C1-C7-烷基、哌啶基(特別是哌啶子基)-C1-C7-烷基、哌嗪基(特別是哌嗪子基)-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷基哌嗪基(特別是4-C1-C7-烷基哌嗪子基)-C1-C7-烷基、萘基-C1-C7-烷基、苯基，其是未取代的或被下列基團(tuán)取代的C1-C7-烷氧基、鹵素(特別是氟)、吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、羥基-C1-C7-烷基或N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-C1-C7-烷基；吡咯烷基(特別是吡咯烷子基)、哌啶基(特別是哌啶子基)、哌嗪基(特別是哌嗪子基)、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噁唑基和/或噻唑基)-氨基磺酰基、吡唑基、吡唑烷基、吡咯基、吡啶基，其是未取代的或被C1-C7-烷氧基(例如甲氧基)和/或鹵代-C1-C7-烷基(例如三氟甲基)取代的、吡咯烷基(例如吡咯烷-1-基)、氧代-吡咯烷基(例如2-氧代-吡咯烷-1-基)、哌啶基、氧代-哌啶基(例如2-氧代哌啶-1-基)、嗎啉基(例如嗎啉代)、硫代嗎啉基(例如硫代嗎啉代)、S-氧代-硫代嗎啉基(例如S-氧代-硫代嗎啉代)、S，S-二氧代硫代嗎啉基(例如S，S-二氧代-硫代嗎啉代)、哌嗪基、N-C1-C7-烷基-哌嗪基、4-(苯基-C1-C7-烷基)-哌嗪基、4-(萘基-C1-C7-烷基)-哌嗪基、4-(C1-C7-烷氧基羰基)-哌嗪基、4-(苯基-C1-C7-烷氧基羰基)-哌嗪基、4-(萘基-C1-C7-烷氧基羰基)-哌嗪基、噁唑基和噻唑基、三唑基(例如1，2，4-三唑-1-基)、氨基甲?；?三唑基(例如氨基甲酰基-1，2，4-三唑-1-基，例如3-氨基甲?；?1，2，4-三唑-1-基)、吡唑基(例如吡唑-1-基)、鹵代-C1-C7烷基-吡唑基(例如3-三氟甲基-吡唑-1-基)、鹵代苯基-吡唑基(例如3-(鹵代苯基)-吡唑-1-基，例如3-(4-氯苯基)-吡唑-1-基)、吡啶-(2-、3-或4-)基、嘧啶-(2-、4-或5-)基、苯并咪唑(特別是-1-)基、(例如5-)C1-C7-烷氧基-取代的苯并咪唑(特別是-1-)基、吡咯并-嘧啶基(特別是吡咯并[2，3-d]嘧啶-(例如1-)基)、C1-C7-烷基-取代的吡咯并-嘧啶基(例如2-C1-C7-烷基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-(例如1-)基(即2-C1-C7-烷基-5，7-二氮雜吲哚-1-基))、1H，4H，5H-三氫吡唑并[2，3-c]哌啶-1-基(即5-氮雜-3，4，5，6-四氫吲唑-1-基)，其是未取代的或被1或2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自C1-C7-烷基(例如甲基、特別是在5-位)和鹵代-C1-C7-烷基(例如三氟甲基、特別是在3-位)，并還選自C3-C8-環(huán)烷基、苯基或萘基，它們各自是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)例如至多2個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)獨(dú)立地選自鹵素、C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷烴磺?；?、硝基和氰基；四唑基(例如四唑-5-基)、吲哚-(例如5-)基、吲唑基(例如吲唑-5-基)、(例如3-)C1-C7-烷基-吲唑-(例如5-)基和吡咯并-吡啶基(例如吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基(即5-氮雜-吲哚-1-基))；芳基特別優(yōu)選是苯基或萘基，它們各自是未取代的或如上所述取代的，更優(yōu)選被一個(gè)或多個(gè)例如至多三個(gè)獨(dú)立選自所述那些的取代基取代。
取代的苯基或取代的萘基(特別是作為R2)特別是苯基或萘基、更優(yōu)選苯基，它們各自被一個(gè)或多個(gè)上面對(duì)芳基所述的基團(tuán)取代，更優(yōu)選被1-3個(gè)(更優(yōu)選1或2或3)個(gè)獨(dú)立選自下列基團(tuán)的基團(tuán)取代鹵素，特別是氟或更為氯；C1-C7-烷氧基(極優(yōu)選的)，特別是甲氧基；羥基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基，特別是2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、2-或3-甲氧基丙氧基、2-或3-乙氧基丙氧基或者2-或3-丙氧基丙氧基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基，例如2-(2-甲氧基乙氧基或2-乙氧基乙氧基)-乙氧基；氨基-C1-C7-烷氧基；N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷氧基，例如2-二甲基-或2-二乙基-氨基-乙氧基或2-或3-二甲基-或2-或3-二乙基-氨基-丙氧基；吡咯烷基-C1-C7-烷氧基；哌啶基-C1-C7-烷氧基，例如哌啶子基-C1-C7-烷氧基；嗎啉基-C1-C7-烷氧基，例如嗎啉代-C1-C7-烷氧基；硫代嗎啉基-C1-C7-烷氧基，例如硫代嗎啉代-C1-C7-烷氧基；S-氧代-硫代嗎啉基-C1-C7-烷氧基，例如S-氧代硫代嗎啉代-C1-C7-烷氧基；S，S-二氧代硫代嗎啉基-C1-C7-烷氧基，例如S，S-二氧代硫代嗎啉代-C1-C7-烷氧基；哌嗪基-C1-C7-烷氧基，例如哌嗪子基-C1-C7-烷氧基；N’-C1-C7-烷基-哌嗪子基-C1-C7-烷氧基；C3-C8-環(huán)烷氧基；C1-C7-烷烴-磺?；?，例如甲烷-或乙烷磺?；?；和C3-C8-環(huán)烷基-磺酰基，更特別是在間位和/或(最特別是)對(duì)位取代。
優(yōu)選地，芳基R1帶有至少一個(gè)在對(duì)位的取代基(特別是如上段所定義的那些)和在間位的甲氧基。
通常，在R1情況中，在取代的芳基、取代的雜環(huán)基和取代的環(huán)烷基為6元環(huán)的情況下，其取代基可以位于鄰位，或者優(yōu)選位于間位或?qū)ξ?，通常為相?duì)于與分子其它部分相連接的原子的2位，或者優(yōu)選3或(特別是)4位。
每一種式I化合物的N-氧化物衍生物或可藥用鹽也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。例如，在適當(dāng)?shù)难趸瘎?例如過(guò)氧化物，例如間-氯-過(guò)氧苯甲酸或過(guò)氧化氫)存在下，含氮雜環(huán)(例如雜芳基)的氮環(huán)原子可以形成N-氧化物。
如果沒(méi)有明確說(shuō)明，當(dāng)提及式I化合物時(shí)，也旨在包括該化合物的一種或多種N-氧化物。
術(shù)語(yǔ)“其N(xiāo)-氧化物、其溶劑合物和/或其可藥用鹽”特別是指式I化合物可以如所述那樣存在或以與其N(xiāo)-氧化物的混合物的形式或者作為基本純的N-氧化物、作為所述化合物或N-氧化物的溶劑合物或作為式I化合物的鹽或其N(xiāo)-氧化物或者作為所述鹽和/或N-氧化物的溶劑合物存在，以基本純的形式的上述形式中的每一種存在或作為其與一種或多種其它形式的混合物存在。
式I化合物也可以通過(guò)附加適當(dāng)?shù)墓倌軋F(tuán)被修飾，從而提高生物學(xué)選擇性。此類(lèi)修飾在本領(lǐng)域中是已知的，包括那些能夠增加給定生物學(xué)系統(tǒng)(例如血液、淋巴系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、睪丸)通透性的修飾、增加生物利用度的修飾、增加溶解度以有助于胃腸外給藥(例如注射、輸液)的修飾、改變代謝和/或改變分泌速率的修飾。此類(lèi)修飾的實(shí)例包括但不限于酯化(例如采用聚乙二醇類(lèi)的酯化)、采用新戊?；趸蛑舅崛〈难苌?、轉(zhuǎn)化為氨基甲酸酯、芳族環(huán)和芳族環(huán)中雜原子的羥基化。當(dāng)提及式I化合物、其N(xiāo)-氧化物、溶劑合物和/或(特別是可藥用)鹽時(shí)，它包含此類(lèi)修飾的結(jié)構(gòu)式，盡管優(yōu)選所提到的式I分子、其N(xiāo)-氧化物、溶劑合物和/或(特別是可藥用)鹽。
由于新的式I化合物的游離形式與其鹽形式(包括可用作中間體的那些鹽，例如用于新化合物的純化或鑒定的)之間的緊密聯(lián)系，如果適當(dāng)和便利的話(huà)，上下文中任何對(duì)式I化合物的稱(chēng)謂均應(yīng)理解為還包括一種或多種鹽以及一種或多種溶劑合物如水合物。
溶劑合物意指(至少部分)結(jié)晶的式I化合物或其鹽，它們以有溶劑分子包括在晶體結(jié)構(gòu)中的結(jié)晶形式存在-此處術(shù)語(yǔ)溶劑合物包括水合物(包含水分子的晶體)和/或與一種或多種其它溶劑形成的任何其它(優(yōu)選可藥用的)溶劑合物。
鹽可以由具有堿性氮原子的式I化合物優(yōu)選與有機(jī)或無(wú)機(jī)酸形成，例如形成酸加成鹽，尤其是可藥用鹽。適宜的無(wú)機(jī)酸例如是氫鹵酸如鹽酸、硫酸或磷酸。適宜的有機(jī)酸例如是羧酸類(lèi)、膦酸類(lèi)、磺酸類(lèi)或氨基磺酸類(lèi)，例如乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二烷酸、乙醇酸、乳酸、富馬酸、琥珀酸、丙二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、檸檬酸、氨基酸如谷氨酸或天冬氨酸、馬來(lái)酸、羥基馬來(lái)酸、甲基馬來(lái)酸、環(huán)己烷甲酸、金剛烷甲酸、苯甲酸、水楊酸、4-氨基水楊酸、酞酸、苯乙酸、扁桃酸、肉桂酸、甲磺酸或乙磺酸、2-羥基乙磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、苯磺酸、4-甲苯磺酸、2-萘磺酸、1，5-萘-二磺酸、2-或3-甲基苯磺酸、甲基硫酸、乙基硫酸、十二烷基硫酸、N-環(huán)己基氨基磺酸、N-甲基-氨基磺酸、N-乙基-氨基磺酸或N-丙基-氨基磺酸，或其它有機(jī)質(zhì)子酸，如抗壞血酸。
為了分離或純化目的，也有可能使用藥學(xué)上不可接受的鹽，例如苦味酸鹽或高氯酸鹽。對(duì)于治療應(yīng)用，只能使用可藥用鹽或游離化合物(可以以藥物制劑的形式應(yīng)用)，因此，它們是優(yōu)選的。
優(yōu)選的是式I化合物或其N(xiāo)-氧化物、溶劑合物和/或其(優(yōu)選可藥用)鹽，其中 R1是苯基，其是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)、特別是1或2或3個(gè)、更優(yōu)選2個(gè)選自下列的基團(tuán)取代未取代或取代的烷基，例如未取代的或被羥基取代的C1-C7-烷基，或氰基-C1-C7-烷基；鹵素；羥基；烷基氧基，特別是C1-C7-烷氧基，特別是甲氧基；氨基；單-或二取代的氨基，優(yōu)選N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基和/或C3-C8-環(huán)烷基)-氨基，特別是N-甲基氨基；C1-C7-烷?；被?；C1-C7-烷氧基羰基-氨基；苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基羰基-氨基；氨基甲?；?；單-或二取代的氨基甲?；?，優(yōu)選N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基和/或C3-C8-環(huán)烷基)-氨基甲?；贿量┩?2-羰基-氨基；雜環(huán)基羰基(其中雜環(huán)基通過(guò)環(huán)氮結(jié)合至羰基)，特別是哌啶子基羰基、嗎啉代-羰基、硫代嗎啉代-羰基或S-氧代-或S，S-二氧代硫代嗎啉代羰基；C1-C7-烷烴磺?；?；氨磺?；籒-單-或N，N-二取代的氨磺?；瑑?yōu)選N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨磺酰基；C3-C8-環(huán)烷基-氨磺酰基；氮雜環(huán)丁烷-氨磺?；?；羥基-(C1-C7-烷基)-氨磺酰基；氰基；硝基；通過(guò)環(huán)碳原子或優(yōu)選環(huán)氮原子鍵合的未取代或取代的雜環(huán)基，特別是1，2，4-三唑-1-基、氨基甲?；?1，2，4-三唑-1-基、吡唑-1-基、3-三氟甲基-吡唑-1-基、3-(鹵代苯基)-吡唑-1-基例如3-(4-氯苯基)-吡唑-1-基、吡咯烷-1-基、2-氧代-吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、2-氧代哌啶-1-基、嗎啉代、吡啶基(其是未取代的或被氰基、C1-C7-烷基或氨基取代的)、嘧啶基、吡嗪基、苯并咪唑基、C1-C7-烷氧基-取代的苯并咪唑基、苯并噻唑基、氨基-取代的苯并噻唑基、吡咯并-嘧啶基特別是吡咯并[2，3-d]嘧啶基、C1-C7-烷基-取代的吡咯并-嘧啶基例如2-C1-C7-烷基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-基、和1H，4H，5H-三氫吡唑并[2，3-c]哌啶-1-基，其是未取代的或被1或2個(gè)取代基取代的，所述取代基獨(dú)立選自C1-C7-烷基和鹵代-C1-C7-烷基，和/或還選自未取代或取代的芳基、未取代或取代的環(huán)烷基和未取代或取代的雜環(huán)基，特別是選自苯基(其是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)例如至多2個(gè)獨(dú)立選自鹵素、C1-C7-烷氧基和C1-C7-烷烴磺?；幕鶊F(tuán)取代的)、四唑-5-基、吲哚基、吲唑基、C1-C7-烷基-吲唑基、吡咯并-吡啶基和氮雜環(huán)丁烷-2-酮；且 R2是苯基，其被1-3個(gè)、優(yōu)選1或2個(gè)取代基取代(特別是在間位和/或?qū)ξ?，所述取代基選自鹵素特別是氟、C1-C7-烷氧基(極優(yōu)選的)特別是甲氧基、羥基、C1-C7-烷氧基苯基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、氨基-C1-C7-烷氧基、N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基羰基、氨基-C1-C7-烷氧基、吡咯烷基-C1-C7-烷氧基、哌啶基-C1-C7-烷氧基、嗎啉基-C1-C7-烷氧基、硫代嗎啉基-C1-C7-烷氧基、S-氧代-硫代嗎啉基-C1-C7-烷氧基、S，S-二氧代硫代嗎啉基-C1-C7-烷氧基、哌嗪基-C1-C7-烷氧基、N’-C1-C7-烷基-哌嗪子基-C1-C7-烷氧基、C3-C8-環(huán)烷氧基、C1-C7-烷烴-磺酰基和C3-C8-環(huán)烷基-磺?；?； 優(yōu)選前提是，苯基R2在間位被C1-C7-烷氧基特別是甲氧基取代，并且在對(duì)位被下列基團(tuán)取代C1-C7-烷氧基特別是甲氧基、羥基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、氨基-C1-C7-烷氧基、N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷氧基、吡咯烷基-C1-C7-烷氧基、哌啶基-C1-C7-烷氧基、嗎啉基-C1-C7-烷氧基、硫代嗎啉基-C1-C7-烷氧基、S-氧代-硫代嗎啉基-C1-C7-烷氧基、S，S-二氧代硫代嗎啉基-C1-C7-烷氧基、哌嗪基-C1-C7-烷氧基、N’-C1-C7-烷基-哌嗪子基-C1-C7-烷氧基、C3-C8-環(huán)烷氧基、C1-C7-烷烴-磺?；駽3-C8-環(huán)烷基-磺?；?； 其中在一個(gè)更優(yōu)選實(shí)施方案中，R2是3，4-二甲氧基苯基。
更優(yōu)選的是如下的式I化合物或其N(xiāo)-氧化物、溶劑合物和/或其(優(yōu)選可藥用)鹽，其中 R1是苯基，其是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)、特別是1或2或3個(gè)、更優(yōu)選1或2個(gè)基團(tuán)取代(優(yōu)選在苯基的3-(間)和/或4-(對(duì))位)，所述基團(tuán)選自羥基-C1-C7-烷基；氰基-C1-C7-烷基；鹵素；C1-C7-烷氧基；氨基；N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基和/或C3-C8-環(huán)烷基)-氨基；C1-C7-烷酰基氨基；C1-C7-烷氧基羰基-氨基；苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基羰基-氨基；氨基甲?；籒-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基和/或C3-C8-環(huán)烷基)-氨基甲酰基；吡咯烷-2-羰基-氨基；哌啶子基羰基；嗎啉代-羰基；硫代嗎啉代-羰基；S-氧代-或S，S-二氧代硫代嗎啉代羰基；C1-C7-烷烴磺酰基；氨磺酰基；N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨磺?；?；C3-C8-環(huán)烷基-氨磺?；?；氮雜環(huán)丁烷-氨磺?；?；羥基-(C1-C7-烷基)-氨磺酰基；氰基；硝基；1，2，4-三唑-1-基；氨基甲?；?1，2，4-三唑-1-基，例如3-氨基甲?；?1，2，4-三唑-1-基；吡唑-1-基；3-三氟甲基-吡唑-1-基；3-(鹵代苯基)-吡唑-1-基，例如3-(4-氯苯基)-吡唑-1-基；吡咯烷-1-基；2-氧代-吡咯烷-1-基；哌啶-1-基；2-氧代哌啶-1-基；嗎啉代；吡啶-(2-、3-或4-)基，其是未取代的或被氰基、C1-C7-烷基或氨基取代的；嘧啶-(2-、4-或5-)基；吡嗪基；苯并咪唑基；C1-C7-烷氧基-取代的苯并咪唑基；苯并噻唑基；氨基-取代的苯并噻唑基；吡咯并-嘧啶基，特別是吡咯并[2，3-d]嘧啶-基；C1-C7-烷基-取代的吡咯并-嘧啶基；和1H，4H，5H-三氫吡唑并[2，3-c]哌啶-1-基，其是未取代的或被1或2個(gè)取代基取代的，所述取代基獨(dú)立選自C1-C7-烷基和鹵代-C1-C7-烷基，或還選自苯基(其是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自鹵素、C1-C7-烷氧基和C1-C7-烷烴磺?；幕鶊F(tuán)取代)、四唑-5-基、吲哚基、吲唑基、C1-C7-烷基-吲唑基、吡咯并-吡啶基和氮雜環(huán)丁烷-2-酮；且 R2是苯基，其是被1-3個(gè)、優(yōu)選1或2個(gè)取代基取代的，所述取代基選自鹵素、C1-C7-烷氧基、羥基、C1-C7-烷氧基苯基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、氨基-C1-C7-烷氧基、N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基羰基、氨基-C1-C7-烷氧基、吡咯烷基-C1-C7-烷氧基、哌啶基-C1-C7-烷氧基、嗎啉基-C1-C7-烷氧基、硫代嗎啉基-C1-C7-烷氧基、S-氧代-硫代嗎啉基-C1-C7-烷氧基、S，S-二氧代硫代嗎啉基-C1-C7-烷氧基、哌嗪基-C1-C7-烷氧基、N’-C1-C7-烷基-哌嗪子基-C1-C7-烷氧基、C3-C8-環(huán)烷氧基、C1-C7-烷烴-磺?；虲3-C8-環(huán)烷基-磺?；?； 優(yōu)選前提是，苯基R2在間位被C1-C7-烷氧基特別是甲氧基取代，并且在對(duì)位被下列基團(tuán)取代C1-C7-烷氧基、羥基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、氨基-C1-C7-烷氧基、N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷氧基、吡咯烷基-C1-C7-烷氧基、哌啶基-C1-C7-烷氧基、嗎啉基-C1-C7-烷氧基、硫代嗎啉基-C1-C7-烷氧基、S-氧代-硫代嗎啉基-C1-C7-烷氧基、S，S-二氧代硫代嗎啉基-C1-C7-烷氧基、哌嗪基-C1-C7-烷氧基、N’-C1-C7-烷基-哌嗪子基-C1-C7-烷氧基、C3-C8-環(huán)烷氧基、C1-C7-烷烴-磺酰基或C3-C8-環(huán)烷基-磺?；?； 其中在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，R2是3，4-二甲氧基苯基。
甚至更優(yōu)選的是如下的式I化合物或其N(xiāo)-氧化物、溶劑合物和/或其(優(yōu)選可藥用的)鹽，其中 R1是苯基；(特別是3-或4-)鹵代苯基；(特別是3-或4-)C1-C7-烷氧基苯基；鹵代-和C1-C7-烷氧基-取代的苯基，特別是3-鹵代-4-C1-C7-烷氧基苯基或4-鹵代-3-C1-C7-烷氧基苯基；鹵代-、C1-C7-烷氧基-和C1-C7-烷基-取代的苯基，例如2-鹵代-4-C1C7-烷氧基-5-C1-C7-烷基-苯基；(特別是3-或4-)氨基苯基；吡咯烷-2-羰基氨基-苯基；(特別是3-或4-)單-或二-(C1-C7-烷基)苯基；(特別是3-或4-)C1-C7-烷烴磺?；?苯基；氮雜環(huán)丁烷-1-磺?；?苯基；(特別是3-或4-)氨磺?；?苯基；(特別是3-或4-)N-單-(C1-C7-烷基)-氨磺?；?苯基；環(huán)丙基-氨磺?；?苯基；2-羥基-乙基-氨磺?；?苯基；(特別是3-或4-)氰基苯基；(特別是3-或4-)硝基苯基；(特別是4-)1，2，4-三唑-1-基-苯基；(特別是4-)吡唑-1-基-苯基；(特別是4-)(3-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯基；(特別是4-)2-氧代-吡咯烷-1-基-苯基；(特別是4-)2-氧代哌啶-1-基-苯基；(特別是4-)嗎啉代-苯基；(特別是3-或4-)哌嗪-1-基-苯基；(特別是3-或4-)4-(C1-C7-烷基)-哌嗪-1-基-苯基；(特別是4-)吡啶-(2-、3-或4-)基-苯基；氰基-吡啶基-苯基；甲基-吡啶基-苯基；氨基-吡啶基-苯基；(特別是4-)嘧啶-(2-、4-或5-)基-苯基；吡嗪基-苯基；氮雜環(huán)丁烷-2-酮-苯基；或(特別是3-或4-)苯并咪唑-1-基-苯基；且 R2是4-甲烷-磺?；交?；4’-甲氧基-聯(lián)苯基；4-(3-氨基-丙氧基)-3-甲氧基-苯基；3，4-二-C1-C7-烷氧基-苯基，特別是3，4-二甲氧基苯基或4-乙氧基-3-甲氧基-苯基。
還優(yōu)選如下的本發(fā)明實(shí)施方案，其涉及如下式I化合物或其N(xiāo)-氧化物、溶劑合物和/或其(優(yōu)選可藥用)鹽，其中 R1是苯基，其是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)、特別是1或2或3個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自未取代或取代的烷基，例如未取代的或被羥基取代的C1-C7-烷基，或氰基-C1-C7-烷基；鹵素；羥基；烷基氧基，特別是C1-C7-烷氧基，特別是甲氧基；氨基；單-或二取代的氨基，優(yōu)選N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基和/或C3-C8-環(huán)烷基)-氨基，特別是N-甲基氨基；C1-C7-烷?；被籆1-C7-烷氧基羰基-氨基；苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基羰基-氨基；氨基甲?；粏?或二取代的氨基甲?；?，優(yōu)選N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基和/或C3-C8-環(huán)烷基)-氨基甲?；浑s環(huán)基羰基(＝雜環(huán)基-C(＝O)-)，其中雜環(huán)基通過(guò)環(huán)氮結(jié)合至羰基，特別是哌啶子基羰基、嗎啉代-羰基、硫代嗎啉代-羰基或S-氧代-或S，S-二氧代硫代嗎啉代羰基；C1-C7-烷烴磺?；?，例如甲烷磺?；话被酋；?；N-單-或N，N-二取代的氨磺?；?，優(yōu)選N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨磺酰基；氰基；硝基；通過(guò)環(huán)碳原子或優(yōu)選環(huán)氮原子鍵合的未取代或取代的雜環(huán)基，特別是1，2，4-三唑-1-基、氨基甲?；?1，2，4-三唑-1-基例如3-氨基甲?；?1，2，4-三唑-1-基、吡唑-1-基、3-三氟甲基-吡唑-1-基、3-(鹵代苯基)-吡唑-1-基例如3-(4-氯苯基)-吡唑-1-基、吡咯烷-1-基、2-氧代-吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、2-氧代哌啶-1-基、嗎啉代、吡啶-(2-、3-或4-)基、嘧啶-(2-、4-或5-)基、苯并咪唑(特別是-1-)基、(例如5-)C1-C7-烷氧基-取代的苯并咪唑(特別是-1-)基、吡咯并-嘧啶基特別是吡咯并[2，3-d]嘧啶-(例如1-)基、C1-C7-烷基-取代的吡咯并-嘧啶基例如2-C1-C7-烷基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-(例如1-)基(即2-C1-C7-烷基-5，7-二氮雜吲哚-1-基)、和1H，4H，5H-三氫吡唑并[2，3-c]哌啶-1-基(即5-氮雜-3，4，5，6-四氫吲唑-1-基)，其是未取代的或被1或2個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自C1-C7-烷基(例如甲基，特別是在5-位)和鹵代-C1-C7-烷基(例如三氟甲基，特別是在3-位)，和/或還選自未取代或取代的芳基、未取代或取代的環(huán)烷基和未取代或取代的雜環(huán)基，特別是選自苯基(其是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)例如至多2個(gè)獨(dú)立選自鹵素、C1-C7-烷氧基和C1-C7-烷烴磺?；幕鶊F(tuán)取代的)、四唑-5-基、吲哚-(例如5-)基、吲唑基例如吲唑-5-基、(例如3-)C1-C7-烷基-吲唑-(例如5-)基和吡咯并-吡啶基例如吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基(即5-氮雜-吲哚-1-基)； R2是苯基，其被1-3個(gè)、優(yōu)選1或2個(gè)取代基取代(特別是在間位和/或?qū)ξ?，所述取代基選自鹵素，特別是氟；C1-C7-烷氧基(極優(yōu)選的)，特別是甲氧基；羥基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基，特別是2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、2-或3-甲氧基丙氧基、2-或3-乙氧基丙氧基或者2-或3-丙氧基丙氧基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基，例如2-(2-甲氧基乙氧基或2-乙氧基乙氧基)-乙氧基；氨基-C1-C7-烷氧基；N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷氧基，例如2-二甲基-或2-二乙基-氨基-乙氧基或者2-或3-二甲基-或者2-或3-二乙基-氨基-丙氧基；吡咯烷基-C1-C7-烷氧基；哌啶基-C1-C7-烷氧基，例如哌啶子基-C1-C7-烷氧基；嗎啉基-C1-C7-烷氧基，例如嗎啉代-C1-C7-烷氧基；硫代嗎啉基-C1-C7-烷氧基，例如硫代嗎啉代-C1-C7-烷氧基；S-氧代-硫代嗎啉基-C1-C7-烷氧基，例如S-氧代硫代嗎啉代-C1-C7-烷氧基；S，S-二氧代硫代嗎啉基-C1-C7-烷氧基，例如S，S-二氧代硫代嗎啉代-C1-C7-烷氧基；哌嗪基-C1-C7-烷氧基，例如哌嗪子基-C1-C7-烷氧基；N’-C1-C7-烷基-哌嗪子基-C1-C7-烷氧基；C3-C8-環(huán)烷氧基；C1-C7-烷烴-磺?；?，例如甲烷-或乙烷磺酰基；和C3-C8-環(huán)烷基-磺?；? 優(yōu)選前提是，苯基R2在間位被C1-C7-烷氧基特別是甲氧基取代，并且在對(duì)位被下列基團(tuán)取代C1-C7-烷氧基，特別是甲氧基；羥基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基，特別是2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、2-或3-甲氧基丙氧基、2-或3-乙氧基丙氧基或者2-或3-丙氧基丙氧基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基，例如2-(2-甲氧基乙氧基或2-乙氧基乙氧基)-乙氧基；氨基-C1-C7-烷氧基；N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷氧基，例如2-二甲基-或2-二乙基-氨基-乙氧基或者2-或3-二甲基-或2-或3-二乙基-氨基-丙氧基；吡咯烷基-C1-C7-烷氧基；哌啶基-C1-C7-烷氧基，例如哌啶子基-C1-C7-烷氧基；嗎啉基-C1-C7-烷氧基，例如嗎啉代-C1-C7-烷氧基；硫代嗎啉基-C1-C7-烷氧基，例如硫代嗎啉代-C1-C7-烷氧基；S-氧代-硫代嗎啉基-C1-C7-烷氧基，例如S-氧代硫代嗎啉代-C1-C7-烷氧基；S，S-二氧代硫代嗎啉基-C1-C7-烷氧基，例如S，S-二氧代硫代嗎啉代-C1-C7-烷氧基；哌嗪基-C1-C7-烷氧基，例如哌嗪子基-C1-C7-烷氧基；N’-C1-C7-烷基-哌嗪子基-C1-C7-烷氧基；C3-C8-環(huán)烷氧基；C1-C7-烷烴-磺?；?，例如甲烷-或乙烷磺?；?；或C3-C8-環(huán)烷基-磺?；? 其中在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，R2是3，4-二甲氧基苯基。
還優(yōu)選以下的本發(fā)明實(shí)施方案，其涉及以下式I化合物或其N(xiāo)-氧化物、溶劑合物和/或其(優(yōu)選可藥用)鹽，其中 R1是苯基，其是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)、特別是1或2或3個(gè)基團(tuán)取代(優(yōu)選在苯基的3-(間)位和/或4-(對(duì))位)，所述基團(tuán)選自羥基-C1-C7-烷基，例如3-羥基丙基；氰基-C1-C7-烷基，例如氰基甲基；鹵素，特別是氟、氯、溴或碘；C1-C7-烷氧基，特別是甲氧基；氨基；N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基和/或C3-C8-環(huán)烷基)-氨基，特別是N-甲基氨基；C1-C7-烷?；被?；C1-C7-烷氧基羰基-氨基；苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基羰基-氨基；氨基甲?；?；N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基和/或C3-C8-環(huán)烷基)-氨基甲酰基；哌啶子基羰基；嗎啉代-羰基；硫代嗎啉代-羰基；S-氧代-或S，S-二氧代硫代嗎啉代羰基；C1-C7-烷烴磺?；?，例如甲烷磺?；话被酋；?；N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨磺酰基；氰基；硝基；1，2，4-三唑-1-基；氨基甲?；?1，2，4-三唑-1-基，例如3-氨基甲?；?1，2，4-三唑-1-基；吡唑-1-基；3-三氟甲基-吡唑-1-基；3-(鹵代苯基)-吡唑-1-基，例如3-(4-氯苯基)-吡唑-1-基；吡咯烷-1-基；2-氧代-吡咯烷-1-基；哌啶-1-基；2-氧代哌啶-1-基；嗎啉代；吡啶-(2-、3-或4-)基；嘧啶-(2-、4-或5-)基；苯并咪唑(特別是-1-)基；(例如5-)C1-C7-烷氧基-取代的苯并咪唑(特別是-1-)基；吡咯并-嘧啶基，特別是吡咯并[2，3-d]嘧啶-(例如1-)基；C1-C7-烷基-取代的吡咯并-嘧啶基，例如2-C1-C7-烷基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-(例如1-)基(即2-C1-C7-烷基-5，7-二氮雜吲哚-1-基)；和1H，4H，5H-三氫吡唑并[2，3-c]哌啶-1-基(即5-氮雜-3，4，5，6-四氫吲唑-1-基)，其是未取代或被1或2個(gè)取代基取代的，所述取代基獨(dú)立選自C1-C7-烷基(例如甲基，特別是在5-位)和鹵代-C1-C7-烷基(例如三氟甲基，特別是在3-位)，或還選自苯基(其是未取代或被一個(gè)或多個(gè)例如至多2個(gè)獨(dú)立選自鹵素、C1-C7-烷氧基和C1-C7-烷烴磺?；幕鶊F(tuán)取代)、四唑-5-基、吲哚-(例如5-)基、吲唑基、(例如3-)C1-C7-烷基-吲唑-(例如5-)基和吡咯并-吡啶基例如吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基(即5-氮雜-吲哚-1-基)；且 R2是苯基，其被1-3個(gè)、優(yōu)選1或2個(gè)取代基取代(特別是在間位和/或?qū)ξ?，所述取代基選自鹵素，特別是氟；C1-C7-烷氧基(極優(yōu)選的)，特別是甲氧基；羥基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基，特別是2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、2-或3-甲氧基丙氧基、2-或3-乙氧基丙氧基或者2-或3-丙氧基丙氧基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基，例如2-(2-甲氧基乙氧基或2-乙氧基乙氧基)-乙氧基；氨基-C1-C7-烷氧基；N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷氧基，例如2-二甲基-或2-二乙基-氨基-乙氧基或者2-或3-二甲基-或2-或3-二乙基-氨基-丙氧基；吡咯烷基-C1-C7-烷氧基；哌啶基-C1-C7-烷氧基，例如哌啶子基-C1-C7-烷氧基；嗎啉基-C1-C7-烷氧基，例如嗎啉代-C1-C7-烷氧基；硫代嗎啉基-C1-C7-烷氧基，例如硫代嗎啉代-C1-C7-烷氧基；S-氧代-硫代嗎啉基-C1-C7-烷氧基，例如S-氧代硫代嗎啉代-C1-C7-烷氧基；S，S-二氧代硫代嗎啉基-C1-C7-烷氧基，例如S，S-二氧代硫代嗎啉代-C1-C7-烷氧基；哌嗪基-C1-C7-烷氧基，例如哌嗪子基-C1-C7-烷氧基；N’-C1-C7-烷基-哌嗪子基-C1-C7-烷氧基；C3-C8-環(huán)烷氧基；C1-C7-烷烴-磺?；?，例如甲烷-或乙烷磺?；缓虲3-C8-環(huán)烷基-磺?；?； 優(yōu)選前提是，苯基在間位被C1-C7-烷氧基特別是甲氧基取代，并且在對(duì)位被下列基團(tuán)取代C1-C7-烷氧基，特別是甲氧基；羥基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基，特別是2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、2-或3-甲氧基丙氧基、2-或3-乙氧基丙氧基或者2-或3-丙氧基丙氧基；C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基，例如2-(2-甲氧基乙氧基或2-乙氧基乙氧基)-乙氧基；氨基-C1-C7-烷氧基；N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷氧基，例如2-二甲基-或2-二乙基-氨基-乙氧基或者2-或3-二甲基-或2-或3-二乙基-氨基-丙氧基；吡咯烷基-C1-C7-烷氧基；哌啶基-C1-C7-烷氧基，例如哌啶子基-C1-C7-烷氧基；嗎啉基-C1-C7-烷氧基，例如嗎啉代-C1-C7-烷氧基；硫代嗎啉基-C1-C7-烷氧基，例如硫代嗎啉代-C1-C7-烷氧基；S-氧代-硫代嗎啉基-C1-C7-烷氧基，例如S-氧代硫代嗎啉代-C1-C7-烷氧基；S，S-二氧代硫代嗎啉基-C1-C7-烷氧基，例如S，S-二氧代硫代嗎啉代-C1-C7-烷氧基；哌嗪基-C1-C7-烷氧基，例如哌嗪子基-C1-C7-烷氧基；N’-C1-C7-烷基-哌嗪子基-C1-C7-烷氧基；C3-C8-環(huán)烷氧基；C1-C7-烷烴-磺?；?，例如甲烷-或乙烷磺?；?；或C3-C8-環(huán)烷基-磺?；?； 其中在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，R2是3，4-二甲氧基苯基。
還優(yōu)選以下的本發(fā)明實(shí)施方案，其涉及以下式I化合物或其N(xiāo)-氧化物、溶劑合物和/或其(優(yōu)選可藥用)鹽，其中 R1是苯基；(特別是3-或4-)鹵代苯基；(特別是3-或4-)C1-C7-烷氧基苯基；鹵代-和C1-C7-烷氧基-取代的苯基，特別是3-鹵代-4-C1-C7-烷氧基苯基或4-鹵代-3-C1-C7-烷氧基苯基；鹵代-、C1-C7-烷氧基和C1-C7-烷基-取代的苯基，例如2-鹵代-4-C1C7-烷氧基-5-C1-C7-烷基-苯基；(特別是3-或4-)氨基苯基；(特別是3-或4-)單-或二-(C1-C7-烷基)苯基；(特別是3-或4-)C1-C7-烷烴磺?；?苯基；(特別是3-或4-)氰基苯基；(特別是3-或4-)硝基苯基；(特別是4-)1，2，4-三唑-1-基-苯基；(特別是4-)吡唑-1-基-苯基；(特別是4-)(3-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯基；(特別是4-)2-氧代-吡咯烷-1-基-苯基；(特別是4-)2-氧代哌啶-1-基-苯基；(特別是4-)嗎啉代-苯基；(特別是3-或4-)哌嗪-1-基-苯基；(特別是3-或4-)4-(C1-C7-烷基)-哌嗪-1-基-苯基；(特別是4-)吡啶-(2-、3-或4-)基-苯基；(特別是4-)嘧啶-(2-、4-或5-)基-苯基；或(特別是3-或4-)苯并咪唑-1-基-苯基，且 R2是3，4-二-C1-C7-烷氧基-苯基，特別是3，4-二甲氧基苯基。
還極優(yōu)選權(quán)利要求書(shū)中所描述的本發(fā)明的實(shí)施方案，因此，將它們?cè)诖艘胱鳛閰⒖肌?br> 本發(fā)明特別涉及在下面實(shí)施例中給出名稱(chēng)的所述的式I化合物，各自?xún)?yōu)選如結(jié)構(gòu)式所示的異構(gòu)體或其可藥用鹽或其根據(jù)本發(fā)明的用途。
現(xiàn)在已經(jīng)出人意料地發(fā)現(xiàn)，式I化合物具有有利的藥理學(xué)性質(zhì)，能夠抑制脂質(zhì)激酶如PI3-激酶和/或PI3-激酶相關(guān)性蛋白激家族(也稱(chēng)為PIKK，包括DNA-PK、ATM、ATR、hSMG-1和mTOR)的成員例如DNA蛋白激酶的活性，可用于治療依賴(lài)于所述激酶活性的疾病或病癥。
磷脂酰肌醇-3’-OH激酶(PI3K)通路是中樞信號(hào)傳導(dǎo)通路之一，它對(duì)多種細(xì)胞功能(包括細(xì)胞周期發(fā)展、增殖、運(yùn)動(dòng)性、代謝和存活)發(fā)揮其作用。受體酪氨酸激酶的激活可導(dǎo)致PI3K使得磷脂酰肌醇-(4，5)-二磷酸酯磷酸化，產(chǎn)生膜鍵合的磷脂酰肌醇-(3，4，5)-三磷酸酯。后者可通過(guò)磷脂酰肌醇-(3，4，5)-三磷酸酯與激酶的血小板白細(xì)胞C激酶底物同系(PH)結(jié)構(gòu)域結(jié)合而促進(jìn)多種蛋白激酶從細(xì)胞質(zhì)向質(zhì)膜轉(zhuǎn)移。作為PI3K的關(guān)鍵下游靶標(biāo)的激酶包括磷酸肌醇-依賴(lài)性激酶1(PDK1)和AKT(也稱(chēng)為蛋白激酶B)。然后這類(lèi)激酶的磷酸化可使多種其它通路激活或失活，包括介質(zhì)如GSK3、mTOR、PRAS40、FKHD、NF-κB、BAD、胱天蛋白酶-9等。PI3K通路的重要的負(fù)反饋機(jī)制是PTEN，它是催化磷脂酰肌醇-(3，4，5)-三磷酸酯脫磷酸為磷酸化的磷脂酰肌醇-(4，5)-二磷酸酯的磷酸酶。在超過(guò)60％的所有實(shí)體瘤中，PTEN突變?yōu)闊o(wú)活性的形式，使PI3K通路組成性激活。由于大部分癌癥為實(shí)體瘤，所以此類(lèi)觀察提供了如下證據(jù)PI3K本身或在PI3K通路中單獨(dú)的下游激酶的靶向可以提供用來(lái)減輕或甚至消除多種癌癥中的失控并因此恢復(fù)正常的細(xì)胞功能和行為的有希望的方法。但是，這并不排除PI3K活性調(diào)節(jié)劑(例如在本發(fā)明中的那些調(diào)節(jié)劑)的有益作用的其它機(jī)制。
考慮到其對(duì)磷脂酰肌醇3-激酶的抑制作用，游離或可藥用鹽形式的式(I)化合物可用于治療由PI3激酶家族的一個(gè)或多個(gè)成員(尤其是PI3激酶)的激活(包括正?；钚曰蛴绕涫腔钚赃^(guò)度)所介導(dǎo)的病癥，例如增殖性疾病、炎性疾病或過(guò)敏性疾病、阻塞性呼吸道疾病和/或與移植有關(guān)的病癥。
本發(fā)明的“治療”可以是治療性的(如對(duì)癥治療)和/或預(yù)防性的。優(yōu)選治療溫血?jiǎng)游?，尤其是人?br> 優(yōu)選用于治療增殖性疾病的式(I)化合物及其在治療增殖性疾病中的用途，所述的增殖性疾病選自良性或惡性腫瘤、腦癌、腎癌、肝癌、腎上腺癌、膀胱癌、乳房癌、胃癌、胃腫瘤、卵巢癌、結(jié)腸癌、直腸癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、陰道癌或甲狀腺癌、肉瘤、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、多發(fā)性骨髓瘤或胃腸癌，尤其是結(jié)腸癌或結(jié)腸直腸癌或頭頸腫瘤、表皮過(guò)度增生、銀屑病、前列腺增生、瘤形成、上皮特征的瘤形成、淋巴瘤、乳腺癌或白血病。其它疾病包括考登綜合征(Cowden syndrome)、萊爾米-杜伯斯(Lhermitte-Dudos)疾病和Bannayan-Zonana綜合征或其中PI3K/PKB通路被異常激活的疾病。
本發(fā)明的化合物還可用于治療炎性或阻塞性氣道(呼吸道)疾病，從而例如減少組織損傷、氣道炎癥、支氣管高反應(yīng)性、重塑或疾病惡化。本發(fā)明適用的炎性或阻塞性呼吸道疾病包括任何類(lèi)型或起因的哮喘，包括內(nèi)源性(非過(guò)敏性)哮喘和外源性(過(guò)敏性)哮喘，例如輕度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支氣管炎性哮喘、運(yùn)動(dòng)誘發(fā)型哮喘、職業(yè)性哮喘和細(xì)菌感染后誘發(fā)的哮喘。對(duì)哮喘的治療還應(yīng)理解為包括對(duì)例如小于4歲或5歲的個(gè)體的治療，這些個(gè)體表現(xiàn)出喘鳴癥狀且被診斷或可診斷為“喘鳴嬰幼兒(wheezyinfants)”，這是一種已確立的醫(yī)學(xué)上十分關(guān)注的患者類(lèi)別，目前通常鑒定為初期或早期哮喘。(為方便起見(jiàn)，將這種特定的哮喘病癥稱(chēng)作“喘鳴嬰幼兒綜合征”。) 哮喘治療中的預(yù)防功效可以通過(guò)諸如急性哮喘或支氣管收縮發(fā)作的癥狀發(fā)作的頻率或嚴(yán)重程度的降低、肺功能的改善或呼吸道高反應(yīng)性的改善得以證實(shí)。這種功效可以通過(guò)對(duì)其它對(duì)癥療法的需求的減少進(jìn)一步得以證實(shí)，所述的其它對(duì)癥療法即用于或旨在用于在癥狀發(fā)生時(shí)限制癥狀發(fā)作或使其停止的療法，例如抗炎藥(例如皮質(zhì)類(lèi)固醇)或支氣管擴(kuò)張藥。預(yù)防哮喘的有益作用在傾向于“晨降(morning dipping)”的個(gè)體中特別明顯?！俺拷怠笔且环N公認(rèn)的哮喘綜合征，在相當(dāng)大比例的哮喘中非常常見(jiàn)且特征在于在例如約早上4至6點(diǎn)的幾小時(shí)之間哮喘發(fā)作，即哮喘在通常離任何預(yù)先給予的對(duì)癥哮喘療法都相當(dāng)遠(yuǎn)的時(shí)間點(diǎn)發(fā)作。
式I化合物可用于本發(fā)明適用的其它炎性或阻塞性呼吸道疾病和病癥，包括急性肺損傷(ALI)、成人/急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、慢性阻塞性肺病、呼吸道疾病或肺疾病(COPD、COAD或COLD)，包括慢性支氣管炎或與之相關(guān)的呼吸困難，肺氣腫以及因其它藥物治療(特別是其它吸入藥物治療)導(dǎo)致的呼吸道高反應(yīng)性加劇。
本發(fā)明還適用于治療任何類(lèi)型或起因的支氣管炎，包括例如急性、花生仁吸入性、卡他性、格魯布性(croupus)、慢性或結(jié)核性支氣管炎。本發(fā)明適用于治療的其它炎性或阻塞性呼吸道疾病包括任何類(lèi)型或起因的肺塵病(無(wú)論是慢性的還是急性的，該疾病常伴隨有呼吸道阻塞且因反復(fù)吸入塵埃引起，是一種炎性且通常為職業(yè)性的肺病)，例如包括礬土肺、炭肺、石棉肺、石末肺、鴕鳥(niǎo)毛塵肺、肺鐵末沉著病、硅肺、煙塵肺和棉塵肺。
考慮到其抗炎活性，尤其是與嗜酸性粒細(xì)胞活化的抑制相關(guān)的抗炎活性，本發(fā)明的化合物還可用于治療嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)性疾病，例如嗜酸性粒細(xì)胞增多，尤其是嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)的呼吸道疾病(例如包括肺組織的病態(tài)嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn))，包括嗜酸細(xì)胞過(guò)多(因?yàn)槠溆绊懞粑篮?或肺)，以及例如由

綜合征引起或與之并發(fā)的呼吸道嗜酸細(xì)胞相關(guān)性疾病，嗜酸細(xì)胞性肺炎，寄生物(特別是后生動(dòng)物)感染(包括熱帶嗜酸細(xì)胞增多癥)，支氣管肺曲霉病，結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎(包括丘-斯綜合征)，嗜酸細(xì)胞性肉芽腫以及藥物反應(yīng)引起的影響呼吸道的嗜酸細(xì)胞相關(guān)性疾病。
本發(fā)明的化合物還可用于治療皮膚的炎性或過(guò)敏性病癥，例如銀屑病、接觸性皮炎、特應(yīng)性皮炎、局限性脫發(fā)、多形紅斑、皰疹樣皮炎、硬皮病、白癜風(fēng)、變應(yīng)性血管炎、蕁麻疹、大皰性類(lèi)天皰瘡、紅斑狼瘡、天皰瘡、獲得性大皰性表皮松解和其它皮膚炎性或皮膚過(guò)敏性病癥。
本發(fā)明的化合物還可以用于治療其它疾病或病癥，例如具有炎性成分的疾病或病癥，例如用于治療眼部疾病和病癥，例如結(jié)膜炎、干燥性角膜結(jié)膜炎和春季結(jié)膜炎；影響鼻子的疾病，包括過(guò)敏性鼻炎；與自身免疫反應(yīng)有關(guān)的或具有免疫成分或病因的炎性疾病，包括自身免疫性血液疾病(例如溶血性貧血、再生障礙性貧血、純紅細(xì)胞性貧血和特發(fā)性血小板減少)；系統(tǒng)性紅斑狼瘡；多發(fā)性軟骨炎；硬化病(sclerodoma)；韋格納肉芽腫??；皮肌炎；慢性活動(dòng)性肝炎；重癥肌無(wú)力；斯-瓊(Steven-Johnson)綜合征；特發(fā)性口炎性腹瀉；自身免疫性炎性腸病(例如潰瘍性結(jié)腸炎和克隆病)；內(nèi)分泌性眼??；格雷夫斯?。唤Y(jié)節(jié)??；牙槽炎；慢性過(guò)敏性肺炎；多發(fā)性硬化癥；原發(fā)性膽汁性肝硬化；眼色素層炎(前和后眼色素層炎)；干燥性角膜結(jié)膜炎和春季角膜結(jié)膜炎；間質(zhì)性肺纖維化；銀屑病性關(guān)節(jié)炎；腎小球腎炎(伴有或不伴有腎病綜合征，例如包括特發(fā)性腎病綜合征或微小變化腎病)。
另外，本發(fā)明提供了本文定義的化合物或其可藥用鹽或其水合物或溶劑合物在制備用于治療增殖性疾病、炎性疾病、阻塞性呼吸系統(tǒng)疾病或者通常伴隨移植發(fā)生的疾病的藥物中的用途。
本發(fā)明尤其涉及式I化合物(或含有式I化合物的藥物制劑)在治療一種或多種上下文提到的疾病中的用途，其中所述疾病對(duì)PI3-激酶相關(guān)性蛋白激酶家族中的一種或多種激酶(最特別是PI3激酶(PI3K))的抑制有響應(yīng)(以有益的方式，例如通過(guò)部分或完全消除一種或多種其癥狀直至完全治愈或緩解)，尤其是其中激酶顯示出(在其它調(diào)節(jié)機(jī)制的情況下)不夠高的活性，或更優(yōu)選高于正常(例如組成性)活性。
無(wú)論術(shù)語(yǔ)“用途”或“使用”在何處被提到，均意欲包括用于預(yù)防和/或治療溫血?jiǎng)游镉绕涫侨祟?lèi)疾病(優(yōu)選一種或多種上下文提到的疾病)的式I化合物(也包括在上述和權(quán)利要求中化合物本身的保護(hù)中所排除的化合物)，包括將式I化合物以預(yù)防和/或治療如上下文提到的疾病的有效量給于需要該治療的人的使用方法或治療方法，包括用于預(yù)防和治療上下文提到的疾病的藥物制劑的制備或制備方法，尤其包括將式I化合物(作為治療活性成分)與至少一種可藥用載體材料混合，包括使其容易用于該治療(例如加入說(shuō)明書(shū)插頁(yè)(如包裝說(shuō)明書(shū)等)、配方、適宜的制劑、適于特殊用途、根據(jù)客戶(hù)要求定制等)以及用于此類(lèi)制劑的式I化合物的用途和/或上下文提到的所有的其它預(yù)防或治療用途。所有這些方面均是本發(fā)明的實(shí)施方案。
作為PI3激酶抑制劑的式I化合物及其鹽的效能可如下證明 在半面積COSTAR(96孔板)中，以50μl/孔的終體積進(jìn)行激酶反應(yīng)。分析中ATP和磷脂酰肌醇的終濃度分別為5μM和6μg/mL。加入PI3激酶例如PI3激酶p110β引發(fā)反應(yīng)。
每孔如下加入分析組分 ·第2-1列，每孔10μL受試化合物的5％DMSO溶液。
·在第1列的前4個(gè)孔和第12列的后4個(gè)孔中加入10μL 5％v/vDMSO來(lái)測(cè)定總活性。
·在第1列的后4個(gè)孔和第12列的前4個(gè)孔中加入10μM對(duì)照化合物來(lái)測(cè)定本底。
·每塊板制備2ml“分析混合物” 1.912ml HEPES分析緩沖液 8.33μL 3mM ATP儲(chǔ)備液，每孔終濃度為5μM 1μL處于活性期的[33P]ATP，每孔為0.05μCi 30μL 1mg/mL PI儲(chǔ)備液，每孔終濃度為6μg/mL 5μL 1M MgCl2儲(chǔ)備液，每孔終濃度為1mM ·每孔加入20μL分析混合物。
·每塊板制備2ml“酶混合物”(在2ml激酶緩沖液中含有x＊μL PI3激酶p110β)。在加入到分析板期間，將“酶混合物”置于冰上。
·每孔加入20μl“酶混合物”以開(kāi)始反應(yīng)。
·然后將板于室溫溫育90分鐘。
·向每孔加入50μL WGA-SPA珠(小麥胚凝集素包被的親近閃爍分析珠)混懸液終止反應(yīng)。
·采用TopSeal-S(聚苯乙烯微量板的熱密封劑，PerkinElmerLAS(Deutschland)GmbH，Rodgau，德國(guó))密封分析板，于室溫溫育至少60分鐘。
·然后采用Jouan臺(tái)式離心機(jī)(Jouan Inc.，Nantes，法國(guó))將分析板于1500rpm離心2分鐘。
·采用Packard TopCount將分析板計(jì)數(shù)，每孔計(jì)數(shù)20秒。
＊酶體積將取決于所用批次的酶活性。
某些化合物顯示出一定水平的針對(duì)不同的共生同源(paralogs)PI3Kα、β、γ和δ的選擇性。
這些分析中的活性范圍優(yōu)選在150nM至約5μM之間。
DNA-PK生物化學(xué)分析的描述 在純化的酶制備物和細(xì)胞核提取物中采用獲自Promega的可以對(duì)DNA-依賴(lài)性蛋白激酶活性進(jìn)行定量的試劑盒V7870(Signa

DNA-依賴(lài)性蛋白激酶系統(tǒng)，包含DNA-PK、生物素化肽底物和其它成分，Promega，Madison，Wisconsin，USA)進(jìn)行分析。DNA-PK是一種核絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，對(duì)活性而言它需要雙鏈DNA(dsDNA)。dsDNA與酶的結(jié)合導(dǎo)致活性酶的形成，并且還使得底物更接近于酶，從而有助于磷酸化反應(yīng)的進(jìn)行。
將DNA-PK×5反應(yīng)緩沖液(250mM HEPES，500mM KCl，50mMMgCl2，1mM EGTA，0.5mM EDTA，5mM DTT，采用KOH使pH為7.5)在去離子水中以1/5稀釋?zhuān)尤隑SA(儲(chǔ)備液＝10mg/ml)至終濃度為0.1mg/ml 。
采用100μg/ml小牛胸腺DNA在對(duì)照緩沖液(10mM Tris-HCl(pH 7.4)，1mM EDTA(pH 8.0))中制備活化緩沖液。在每支試管中，反應(yīng)混合物由如下物質(zhì)組成2.5μl活化或?qū)φ站彌_液、5μl×5反應(yīng)緩沖液、2.5μl p53-衍生的生物素化肽底物(儲(chǔ)備液＝4mM)、0.2μl BSA(儲(chǔ)備液，10mg/ml)和5μl[γ-32P]ATP(5μl 0.5mM冷卻的ATP+0.05μl Redivue [γ-32P]ATP＝Amersham AA0068-250μCi，3000Ci/mmol，10μCi/μl(現(xiàn)在的GEGealthcare Biosciences AB)，Uppsala，瑞典)。
將DNA-PK酶(Promega V5811，濃度＝100U/μL)以1/10在×1反應(yīng)緩沖液中稀釋?zhuān)诒戏胖脗溆?。?0.8μl稀釋的酶與1.2μl 100μM化合物(由在純DMSO中的10mM儲(chǔ)備液在水中以1/100稀釋)一起于室溫溫育10分鐘。在此期間，向在Perspex玻璃后的螺帽試管中加入15.2μl反應(yīng)混合物。然后將9.8μl酶轉(zhuǎn)移至含有反應(yīng)混合物的試管中，于30℃孵育5分鐘后，加入12.5μl終止緩沖液(7.5M鹽酸胍)終止反應(yīng)。
充分混合后，每管取10μl等分試樣在

生物素捕獲膜(Promega，Madison，Wisconsin，USA)上點(diǎn)樣，將其放置干燥數(shù)分鐘。然后將膜充分洗滌以除去過(guò)量的游離[γ-32P]ATP和未生物素化的蛋白質(zhì)在200ml 2MNaCl中一次30秒；在200ml 2M NaCl中3次，每次2分鐘；在2M NaCl的1％H3PO4溶液中4次，每次2分鐘；在100ml去離子水中2次，每次30秒。然后將膜置于室溫下風(fēng)干30至60分鐘。
采用鑷子和剪刀將每一塊膜剪成正方形，放入閃爍小瓶中，然后加入8ml閃爍液(Flo-Scint 6013547，獲自Perkin-Elmer)。然后通過(guò)液體閃爍計(jì)數(shù)測(cè)定摻入到DNA-PK生物素化肽底物中的32P的量。在該實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)中，式I化合物可顯示出具有10nM至50μM(例如10nM至10μM)的IC50值。
本發(fā)明化合物在阻斷PI3K/PKB通路的活化中的功效可以如下在細(xì)胞設(shè)置中進(jìn)行證明 通過(guò)Elisa檢測(cè)U87MG細(xì)胞中磷酸-PKB的方案 使U87MG細(xì)胞(人成膠質(zhì)細(xì)胞瘤，ATCC保藏號(hào)HTB-14)經(jīng)胰蛋白酶消化，在CASY細(xì)胞計(jì)數(shù)器(

系統(tǒng)，

德國(guó))中計(jì)數(shù)，用新鮮的完全DMEM高葡萄糖培養(yǎng)基稀釋?zhuān)靠籽b載含有4×104個(gè)細(xì)胞的150μL細(xì)胞混懸液，將試驗(yàn)板溫育18小時(shí)。平行地，將50μL包被抗體以在PBS/O中的所需濃度裝載到ELISA板的各孔中，于室溫將板保持2小時(shí)。該ELISA試驗(yàn)在用板密封劑(Costar-Corning，查詢(xún)號(hào)3095)密封的黑色平底96孔板(MicrotestTM，F(xiàn)alcon Becton-Dickinson，查詢(xún)號(hào)353941)中進(jìn)行。將板中的培養(yǎng)基棄去，用含有0.1％DMSO或0.1％抑制劑(在10mM至0.156mM的DMSO中的滴度為(7))的完全DMEM高葡萄糖培養(yǎng)基替換。接觸30分鐘后，通過(guò)抽吸將培養(yǎng)基迅速移去，然后將板置于冰上，立即將細(xì)胞用70μL溶解緩沖液溶解。平行地，將用包被抗體(在PBS/O中以1/250稀釋的抗-Akt1C-20(山羊)，Santa-Cruz-1618，Santa Cruz Biotechnology，Inc.，Santa Cruz，California，USA)制備的96孔板用含有0.05％吐溫20和0.1％Top-

(明膠的衍生物，可阻斷表面上的非特異性結(jié)合部位；Sigma-Aldrich，F(xiàn)luka，Buchs，瑞士，查詢(xún)號(hào)37766)的PBS/O洗滌3次(1分鐘)，于室溫下用含有3％Top

的200μL PBS將剩余的蛋白結(jié)合部位阻斷2小時(shí)以阻止非特異性相互作用。將孔內(nèi)容物用獲自已處理細(xì)胞的50μL樣品替換，于4℃將板溫育3小時(shí)。ELISA試驗(yàn)總是使用以下對(duì)照一式6份平行地進(jìn)行U87MG(未經(jīng)處理的對(duì)照)或單獨(dú)的溶解緩沖液(LB)。洗滌3×15分鐘后，向所有的孔中加入50μL二級(jí)抗體(在3％Top Block中以1/250稀釋的抗-S473P-PKB(兔)，細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)(Cell Signaling)-9271，Cell Signaling Technologies Inc.，Danvers，Massachusetts，USA)，于4℃孵育16小時(shí)。洗滌3次后，于室溫下將板與三級(jí)且共軛的抗體(在3％TopBlock中以1/1000稀釋的抗兔(HRP)Jackson Immuno Research111-035-144)溫育2小時(shí)。最后，將免疫復(fù)合物用PBS/O/吐溫20/top Block洗滌2次15秒，用200μl水洗滌1次，最后各試驗(yàn)孔中剩下200μl水，然后在暗處溫育45分鐘。然后用(Super

ELISA皮克化學(xué)發(fā)光底物，Pierce，查詢(xún)號(hào)27070，Pierce Biotechnology，Inc.，Rockford，Illinois，USA)對(duì)板進(jìn)行測(cè)定。加入100μL底物，將板振搖1分鐘。立即在Top-Count NXT(Packard Bioscience)發(fā)光計(jì)上讀取發(fā)光。使用該試驗(yàn)系統(tǒng)，可以發(fā)現(xiàn)作為實(shí)驗(yàn)化合物的式I化合物的IC50值在10μM至5nM(更優(yōu)選5μM至10nM)的范圍內(nèi)。
還存在可證明式(I)化合物的體內(nèi)抗腫瘤活性的實(shí)驗(yàn)。
例如，皮下植入人成膠質(zhì)細(xì)胞瘤U87MG腫瘤的雌性Harlan(Indianapolis，Indiana，USA)無(wú)胸腺裸(nu/nu)鼠可以用于測(cè)定PI3激酶抑制劑的抗腫瘤活性。第0天，將動(dòng)物經(jīng)口服

(1-氯-2，2，2-三氟乙基二氟甲基醚，Abbot，Wiesbaden，德國(guó))進(jìn)行麻醉，將大約25mg腫瘤碎片置于動(dòng)物左脅皮膚下，用縫合夾閉合小的切開(kāi)傷口。當(dāng)腫瘤體積達(dá)到100mm3時(shí)，將小鼠隨機(jī)分組，每組6-8只動(dòng)物，開(kāi)始治療。治療進(jìn)行2-3周，按照所規(guī)定的劑量經(jīng)口、靜脈內(nèi)或腹膜內(nèi)給予在適宜介質(zhì)中的式(I)化合物，每天施用一次(或更低頻率)。用卡尺測(cè)量腫瘤，每周測(cè)量?jī)纱?，?jì)算腫瘤的體積。
作為細(xì)胞系U87MG的替代選擇，也可以以相同方式使用其它細(xì)胞系，例如 ·MDA-MB 468乳腺癌細(xì)胞系(ATCC No.HTB 132；還參見(jiàn)InVitro 14，911-15[1978])； ·MDA-MB 231乳腺癌細(xì)胞系(ATCC No.HTB-26；還參見(jiàn)OnVitro 12，331[1976])； ·MDA-MB 453乳腺癌細(xì)胞系(ATCC No.HTB-131)； ·Colo 205結(jié)腸癌細(xì)胞系(ATCC No.CCL 222；還參見(jiàn)Cancer Res.38，1345-55[1978])； ·DU145前列腺癌細(xì)胞系DU 145(ATCC No.HTB 81；還參見(jiàn)Cancer Res.37，4049-58[1978])， ·PC-3前列腺癌細(xì)胞系PC-3(特別優(yōu)選的；ATCC No.CRL 1435；還參見(jiàn)Cancer Res.40，524-34[1980])和PC-3M前列腺癌細(xì)胞系； ·A549人肺腺癌(ATCC No.CCL 185；還參見(jiàn)Int.J.Cancer 17，62-70[1976])， ·NCI-H596細(xì)胞系(ATCC No.HTB 178；還參見(jiàn)Science 246，491-4[1989])； ·胰腺癌細(xì)胞系SUIT-2(參見(jiàn)Tomioka等人，Cancer Res.61，7518-24[2001])。
本發(fā)明的化合物顯示出T細(xì)胞抑制活性。更具體而言，本發(fā)明化合物阻止T細(xì)胞在例如水性溶液中的活化和/或增殖，例如根據(jù)下述實(shí)驗(yàn)方法所證明的那樣。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行雙向MLR(J.Immunol.Methods，1973，2，279和Meo T.等，Immunological Methods(免疫學(xué)方法)，紐約，學(xué)術(shù)出版社，1979，227-39)。簡(jiǎn)言之，將獲自CBA和BALB/c小鼠的脾細(xì)胞(在平底組織培養(yǎng)微量板的每孔中含有1.6×105個(gè)來(lái)自各株系的細(xì)胞，總共3.2×105)在RPMI培養(yǎng)基中培養(yǎng)，所述RPMI培養(yǎng)基含有10％FCS、100U/ml青霉素、100μg/ml鏈霉素(Gibco BRL，Basel，瑞士)、50μM 2-巰基乙醇(Fluka，Buchs，瑞士)和系列稀釋的化合物。每種受試化合物進(jìn)行7個(gè)三倍稀釋步驟，一式兩份地進(jìn)行。培養(yǎng)4天后，加入1μCi 3H-胸苷。另外培養(yǎng)5小時(shí)后收集細(xì)胞，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法測(cè)定所摻入的3H-胸苷。MLR的本底值(低對(duì)照)只是BALB/c細(xì)胞的增殖。從所有數(shù)值中減去低對(duì)照。沒(méi)有任何樣品的高對(duì)照作為100％增殖。計(jì)算樣品的抑制百分?jǐn)?shù)，測(cè)定50％抑制所需的濃度(IC50值)。在該分析中，本發(fā)明化合物的IC50值的范圍優(yōu)選為10nM至5μM，優(yōu)選10nM至500nM。
式(I)化合物還可以有利地與其它抗增殖化合物組合使用。此類(lèi)抗增殖化合物包括但不限于芳香酶抑制劑；抗雌激素藥；拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑；拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑；微管活性化合物；烷化化合物；組蛋白脫乙酰酶抑制劑；誘導(dǎo)細(xì)胞分化過(guò)程的化合物；環(huán)加氧酶抑制劑；MMP抑制劑；mTOR抑制劑；抗腫瘤性抗代謝物；鉑化合物；靶向于/降低蛋白激酶或脂質(zhì)激酶活性的化合物和其它抗血管生成的化合物；靶向于、降低或抑制蛋白磷酸酶或脂質(zhì)磷酸酶活性的化合物；促性激素釋放素激動(dòng)劑；抗雄激素藥；蛋氨酸氨基肽酶抑制劑；雙膦酸鹽類(lèi)；生物響應(yīng)調(diào)節(jié)劑；抗增殖性抗體；類(lèi)肝素酶(heparanase)抑制劑；Ras致癌同工型抑制劑；端粒酶抑制劑；蛋白酶體抑制劑；用于治療惡性血液疾病的化合物；靶向于、降低或抑制Flt-3活性的化合物；Hsp90抑制劑如17-AAG(17-烯丙基氨基格爾德霉素，NSC330507)、17-DMAG(17-二甲基氨基乙基氨基-17-去甲氧基格爾德霉素，NSC707545)、IPI-504、CNF1010、CNF2024、CNF1010，獲自ConformaTherapeutics；替莫唑胺(

)；驅(qū)動(dòng)蛋白紡錘體蛋白(kinesinspindle protein)抑制劑，如獲自GlaxoSmithKline的SB715992或SB743921，或獲自CombinatoRx的噴他脒/氯丙嗪；MEK抑制劑，如獲自Array PioPharma的ARRY142886、獲自AstraZeneca的AZD6244、獲自Pfizer的PD181461、亞葉酸、EDG結(jié)合劑、抗白血病的化合物、核糖核苷酸還原酶抑制劑、S-腺苷蛋氨酸脫羧酶抑制劑、抗增殖性抗體或其它化療化合物。而且，可選地或另外地，它們可以與其它腫瘤治療方法組合使用，所述其它腫瘤治療方法包括手術(shù)、電離放射、光動(dòng)力療法、植入物如含有皮質(zhì)類(lèi)固醇或激素的植入物，或者它們可以用作放射致敏劑。同樣，在抗炎和/或抗增殖性治療中，也包括與抗炎藥物的組合。組合還有可能是與抗組胺藥物、支氣管擴(kuò)張藥、NSAID或者趨化因子受體拮抗劑的組合。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“芳香酶抑制劑”指抑制雌激素生成(即將雄烯二酮和睪酮底物分別轉(zhuǎn)化為雌酮和雌二醇)的化合物。該術(shù)語(yǔ)包括但不限于類(lèi)固醇類(lèi)，尤其是阿他美坦、依西美坦和福美坦，特別是非類(lèi)固醇類(lèi)，尤其是氨魯米特、羅谷亞胺(roglethimide)、吡魯米特、曲洛司坦、睪內(nèi)酯、酮康唑、伏氯唑、法倔唑、阿那曲唑和來(lái)曲唑。依西美坦可以例如以其市售形式(例如商標(biāo)為AROMASIN)給藥。福美坦可以例如以其市售形式(例如商標(biāo)為L(zhǎng)ENTARON)給藥。法倔唑可以例如以其市售形式(例如商標(biāo)為AFEMA)給藥。阿那曲唑可以例如以其市售形式(例如商標(biāo)為ARIMIDEX)給藥。來(lái)曲唑可以例如以其市售形式(例如商標(biāo)為FEMARA或FEMAR)給藥。氨魯米特可以例如以其市售形式(例如商標(biāo)為ORIMETEN)給藥。包含為芳香酶抑制劑的化療藥物的本發(fā)明的組合特別可用于治療激素受體陽(yáng)性腫瘤，例如乳腺腫瘤。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“抗雌激素藥”指在雌激素受體水平上拮抗雌激素效應(yīng)的化合物。該術(shù)語(yǔ)包括但不限于他莫昔芬、氟維司群、雷洛昔芬和鹽酸雷洛昔芬。他莫昔芬可以例如以其市售形式(例如商標(biāo)為NOLVADEX)給藥。鹽酸雷洛昔芬可以例如以其市售形式(例如商標(biāo)為EVISTA)給藥。氟維司群可以如US 4,659,516中所公開(kāi)的那樣進(jìn)行配制或者可以例如以其市售形式(例如商標(biāo)為FASLODEX)給藥。包含為抗雌激素藥的化療劑的本發(fā)明的組合特別可用于治療雌激素受體陽(yáng)性腫瘤，例如乳腺腫瘤。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“抗雄激素藥”指任何能抑制雄性激素生物效應(yīng)的物質(zhì)，包括但不限于比卡魯胺(CASODEX)，它可以例如根據(jù)US 4,636,505中所公開(kāi)的那樣進(jìn)行配制。
如本文所用的術(shù)語(yǔ)“促性激素釋放素激動(dòng)劑”包括但不限于阿巴瑞克、戈舍瑞林和乙酸戈舍瑞林。戈舍瑞林公開(kāi)于US 4,100,274，可以例如以其市售形式(例如商標(biāo)為ZOLADEX)給藥。阿巴瑞克可以例如如US 5,843,901中所公開(kāi)的那樣進(jìn)行配制。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑”包括但不限于托泊替康、吉馬替康(gimatecan)、伊立替康、喜樹(shù)堿及其類(lèi)似物、9-硝基喜樹(shù)堿和大分子喜樹(shù)堿共軛物PNU-166148(WO 99/17804中的化合物A1)。伊立替康可以例如以其市售形式(例如商標(biāo)為CAMPTOSAR)給藥。托泊替康可以例如以其市售形式(例如商標(biāo)為HYCAMTIN)給藥。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑”包括但不限于蒽環(huán)類(lèi)，如多柔比星(包括脂質(zhì)體制劑，例如CAELYX)、柔紅霉素、表柔比星、伊達(dá)比星和奈莫柔比星；蒽醌類(lèi)的米托蒽醌和洛索蒽醌；以及鬼臼毒素類(lèi)的依托泊苷和替尼泊苷。依托泊苷可以例如以其市售形式(例如商標(biāo)為ETOPOPHOS)給藥。替尼泊苷可以例如以其市售形式(例如商標(biāo)為VM26-BRISTOL)給藥。多柔比星可以例如以其市售形式(例如商標(biāo)為ADRIBLASTIN或ADRIAMYCIN)給藥。表柔比星可以例如以其市售形式(例如商標(biāo)為FARMORUBICIN)給藥。伊達(dá)比星可以例如以其市售形式(例如商標(biāo)為ZAVEDOS)給藥。米托蒽醌可以例如以其市售形式(例如商標(biāo)為NOVANTRON)給藥。
術(shù)語(yǔ)“微管活性化合物”指微管穩(wěn)定化合物、微管去穩(wěn)定化合物和微管蛋白聚合抑制劑，包括但不限于紫杉烷類(lèi)，例如紫杉醇和多西紫杉醇；長(zhǎng)春花生物堿類(lèi)，例如長(zhǎng)春花堿(尤其是硫酸長(zhǎng)春花堿)，長(zhǎng)春花新堿(尤其硫酸長(zhǎng)春花新堿)和長(zhǎng)春瑞濱；淅皮海綿內(nèi)酯類(lèi)(discodermolides)；秋水仙堿；和埃坡霉素類(lèi)及其衍生物，例如埃坡霉素B或D或其衍生物。紫杉醇可以以例如其市售形式(例如以TAXOL)給藥。多西紫杉醇可以例如以其市售形式(例如商標(biāo)為T(mén)AXOTERE)給藥。硫酸長(zhǎng)春花堿可以例如以其市售形式(例如商標(biāo)為VINBLASTIN R.P.)給藥。硫酸長(zhǎng)春花新堿可以例如以其市售形式(例如商標(biāo)為FARMISTIN)給藥。淅皮海綿內(nèi)酯可以例如如US5,010,099中所公開(kāi)的那樣獲得。還包括WO 98/10121、US 6,194,181、WO98/25929、WO 98/08849、WO 99/43653、WO 98/22461和WO 00/31247中所公開(kāi)的埃坡霉素衍生物。尤其優(yōu)選的是埃坡霉素A和/或B。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“烷化化合物”包括但不限于環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、美法侖或亞硝基脲(BCNU或Gliadel)。環(huán)磷酰胺可以例如以其市售形式(例如商標(biāo)為CYCLOSTIN)給藥。異環(huán)磷酰胺可以例如以其市售形式(例如商標(biāo)為HOLOXAN)給藥。
術(shù)語(yǔ)“組蛋白脫乙酰酶抑制劑”或“HDAC抑制劑”指能夠抑制組蛋白脫乙酰酶并且具有抗增殖活性的化合物。這包括WO 02/22577中所公開(kāi)的化合物，尤其是N-羥基-3-[4-[[(2-羥基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺、N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺及其可藥用鹽。還特別包括辛二酰苯胺(suberoylanilide)異羥肟酸(SAHA)。
術(shù)語(yǔ)“抗腫瘤性抗代謝物”包括但不限于5-氟尿嘧啶或5-FU、卡培他濱、吉西他濱、DNA去甲基化化合物如5-氮雜胞苷和地西他濱、甲氨蝶呤和依達(dá)曲沙以及葉酸拮抗劑如培美曲塞?？ㄅ嗨麨I可以例如以其市售形式(例如商標(biāo)為XELODA)給藥。吉西他濱可以例如以其市售形式(例如商標(biāo)為GEMZAR)給藥。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“鉑化合物”包括但不限于卡鉑、順-鉑、順鉑和奧沙利鉑?？ㄣK可以例如以其市售形式(例如商標(biāo)為CARBOPLAT)給藥。奧沙利鉑可以例如以其市售形式(例如商標(biāo)為ELOXATIN)給藥。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“靶向于/降低蛋白激酶或脂質(zhì)激酶活性的化合物”、“靶向于/降低蛋白磷酸酶或脂質(zhì)磷酸酶活性的化合物”或者“其它抗血管生成性化合物”包括但不限于蛋白酪氨酸激酶和/或絲氨酸和/或蘇氨酸激酶抑制劑或者脂質(zhì)激酶抑制劑，例如 a)靶向于、降低或抑制血小板衍生生長(zhǎng)因子受體(PDGFR)活性的化合物，例如靶向于、降低或抑制PDGFR活性的化合物，尤其是抑制PDGF受體的化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊馬替尼、SU101、SU6668和GFB-111； b)靶向于、降低或抑制成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(FGFR)活性的化合物； c)靶向于、降低或抑制胰島素樣生長(zhǎng)因子受體I(IGF-IR)活性的化合物，例如靶向于、降低或抑制IGF-IR活性的化合物，尤其是抑制IGF-I受體的激酶活性的化合物，例如WO 02/092599中公所開(kāi)的那些化合物；或者靶向于IGF-I受體胞外域或其生長(zhǎng)因子的抗體； d)靶向于、降低或抑制Trk受體酪氨酸激酶家族活性的化合物；或肝配蛋白(ephrin)B4抑制劑； e)靶向于、降低或抑制Axl受體酪氨酸激酶家族活性的化合物； f)靶向于、降低或抑制Ret受體酪氨酸激酶活性的化合物； g)靶向于、降低或抑制Kit/SCFR受體酪氨酸激酶活性的化合物；如伊馬替尼； h)靶向于、降低或抑制C-kit受體酪氨酸激酶(PDGFR家族成員)活性的化合物，例如靶向于、降低或抑制c-Kit受體酪氨酸激酶家族活性的化合物，尤其是抑制c-Kit受體的化合物，例如伊馬替尼； i)靶向于、降低或抑制c-Abl家族成員、它們的基因-融合產(chǎn)物(例如BCR-Abl激酶)和突變體的活性的化合物，例如靶向于、降低或抑制c-Abl家族成員和它們的基因融合產(chǎn)物活性的化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊馬替尼或尼羅替尼(nilotinib)(AMN107)；PD180970；AG957；NSC 680410；獲自ParkeDavis的PD173955；或達(dá)沙替尼(dasatinib)(BMS-354825)； j)靶向于、降低或抑制蛋白激酶C(PKC)和絲氨酸/蘇氨酸激酶Raf家族成員以及MEK、SRC、JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt和Ras/MAPK家族成員和/或細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶家族(CDK)成員活性的化合物，尤其是US 5,093,330中所公開(kāi)的那些星孢素衍生物，例如米哚妥林；其它化合物的實(shí)例包括例如UCN-01、沙芬戈、BAY 43-9006、苔蘚抑素1、哌立福辛；伊莫福新；RO 318220和RO 320432；GO 6976；Isis 3521；LY333531/LY379196；異喹啉化合物，例如WO 00/09495中所公開(kāi)的那些；FTIs；PD184352或QAN697(P13K抑制劑)或AT7519(CDK抑制劑)； k)靶向于、降低或抑制蛋白酪氨酸激酶抑制劑活性的化合物，例如靶向于、降低或抑制蛋白酪氨酸激酶抑制劑活性的化合物，包括甲磺酸伊馬替尼(GLEEVEC)或tyrphostin(酪氨酸磷酸化抑制劑)。Tyrphostin優(yōu)選為低分子量(Mr＜1500)化合物或其可藥用鹽，特別是選自亞芐基丙二腈類(lèi)或者S-芳基苯丙二腈或雙底物喹啉類(lèi)化合物，更特別是選自下組的任何化合物Tyrphostin A23/RG-50810；AG 99；Tyrphostin AG 213；TyrphostinAG 1748；Tyrphostin AG 490；Tyrphostin B44；Tyrph ostin B44(+)對(duì)映異構(gòu)體；Tyrphostin AG 555；AG 494；Tyrphostin AG 556、AG957和adaphostin(4-{[(2，5-二羥基苯基)甲基]氨基}-苯甲酸金剛烷基酯；NSC680410，adaphostin)； l)靶向于、降低或抑制受體酪氨酸激酶的表皮生長(zhǎng)因子家族(EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4，為同二聚體或異二聚體)及它們的突變體的活性的化合物，例如靶向于、降低或抑制表皮生長(zhǎng)因子受體家族活性的化合物，尤其是能夠抑制EGF受體酪氨酸激酶家族成員例如EGF受體、ErbB2、ErbB3和ErbB4或者能夠與EGF或EGF相關(guān)性配體結(jié)合的化合物、蛋白質(zhì)或抗體，特別是在下列文獻(xiàn)中概括地和具體地公開(kāi)的那些化合物、蛋白質(zhì)或單克隆抗體WO 97/02266，例如實(shí)施例39的化合物，或者EP 0564409、WO 99/03854、EP 0520722、EP 0566226、EP 0787722、EP 0837063、US 5,747,498、WO 98/10767、WO 97/30034、WO 97/49688、WO97/38983，特別是WO 96/30347(例如被稱(chēng)為CP 358774的化合物)、WO96/33980(例如化合物ZD 1839)和WO 95/03283(例如化合物ZM105180)；例如曲妥單抗(HerceptinTM)、西妥昔單抗(ErbituxTM)、易瑞沙(Iressa)、特羅凱(Tarceva)、OSI-774、CI-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3和WO 03/013541中所公開(kāi)的7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物；和 m)靶向于、降低或抑制c-Met受體活性的化合物，例如靶向于、降低或抑制c-Met活性的化合物，尤其是抑制c-Met受體的激酶活性的化合物，或者靶向于c-Met的胞外域或與HGF結(jié)合的抗體。
其它抗血管生成性化合物包括具有其它活性機(jī)理(例如與蛋白激酶或脂質(zhì)激酶抑制作用無(wú)關(guān)的機(jī)理)的化合物，例如沙利度胺(THALOMID)和TNP-470。
靶向于、降低或抑制蛋白磷酸酶或脂質(zhì)磷酸酶活性的化合物包括例如磷酸酶1、磷酸酶2A或CDC25的抑制劑，例如岡田酸(okadaic acid)或其衍生物。
誘導(dǎo)細(xì)胞分化過(guò)程的化合物包括例如視黃酸、α-、γ-或δ-生育酚或者α-、γ-或δ-生育三烯酚。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“環(huán)加氧酶抑制劑”包括但不限于例如COX-2抑制劑、5-烷基取代的2-芳基氨基苯基乙酸及其衍生物，例如塞來(lái)考昔(CELEBREX)、羅非考昔(VIOXX)、艾托考昔、伐地考昔或5-烷基-2-芳基氨基苯基乙酸(例如5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯基乙酸)、魯米考昔(lumiracoxib)。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“雙膦酸鹽類(lèi)”包括但不限于依替膦酸(etridonic acid)、氯膦酸、替魯膦酸、帕米膦酸、阿侖膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑來(lái)膦酸?！耙捞骒⑺帷笨梢岳缫云涫惺坌问?例如商標(biāo)為DIDRONEL)給藥?！奥褥⑺帷笨梢岳缫云涫惺坌问?例如商標(biāo)為BONEFOS)給藥?！疤骠旍⑺帷笨梢岳缫云涫惺坌问?例如商標(biāo)為SKELID)給藥?！芭撩嘴⑺帷笨梢岳缫云涫惺坌问?例如商標(biāo)為AREDIATM)給藥?！鞍鲮⑺帷笨梢岳缫云涫惺坌问?例如商標(biāo)為FOSAMAX)給藥?！耙涟囔⑺帷笨梢岳缫云涫惺坌问?例如商標(biāo)為BONDRANAT)給藥?！袄⑺帷笨梢岳缫云涫惺坌问?例如商標(biāo)為ACTONEL)給藥?！斑騺?lái)膦酸”可以例如以其市售形式(例如商標(biāo)為ZOMETA)給藥。
術(shù)語(yǔ)“mTOR抑制劑”指抑制雷帕霉素的哺乳動(dòng)物靶標(biāo)(mTOR)并且具有抗增殖活性的化合物，例如西羅莫司(

)、依維莫司(CerticanTM)、CCI-779和ABT578。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“類(lèi)肝素酶抑制劑”是指靶向于、降低或抑制硫酸肝素降解的化合物。該術(shù)語(yǔ)包括但不限于PI-88。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“生物響應(yīng)調(diào)節(jié)劑”是指淋巴因子或干擾素，例如干擾素γ。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“Ras致癌同工型抑制劑”(如H-Ras、K-Ras或N-Ras)是指靶向于、降低或抑制Ras的致癌活性的化合物，例如“法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑”，例如L-744832、DK8G557或R115777(Zarnestra)。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“端粒酶抑制劑”是指靶向于、降低或抑制端粒酶活性的化合物。靶向于、降低或抑制端粒酶活性的化合物特別是抑制端粒酶受體的化合物，例如telomestatin(替莫美他汀)。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“蛋氨酸氨基肽酶抑制劑”是指靶向于、降低或抑制蛋氨酸氨基肽酶活性的化合物。靶向于、降低或抑制甲硫氨酸氨基肽酶活性的化合物包括例如bengamide(比格麥德)或其衍生物。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“蛋白酶體抑制劑”是指靶向于、降低或抑制蛋白酶體活性的化合物。靶向于、降低或抑制蛋白酶體活性的化合物包括例如Bortezomid(硼替佐米)(VelcadeTM)和MLN 341。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑”或“MMP抑制劑”包括但不限于膠原擬肽和非擬肽抑制劑、四環(huán)素衍生物，例如異羥肟酸擬肽抑制劑巴馬司他及其口服可生物利用的類(lèi)似物馬立馬司他(BB-2516)、普啉司他(AG3340)、metastat(馬他司他)(NSC 683551)BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270B或AAJ996。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“用于治療血液學(xué)惡性疾病的化合物”包括但不限于FMS-樣酪氨酸激酶抑制劑，例如靶向于、降低或抑制FMS-樣酪氨酸激酶受體(Flt-3R)活性的化合物；干擾素、1-b-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(ara-c)和白消安(bisulfan)；ALK抑制劑，例如靶向于、降低或抑制間變性淋巴瘤激酶的化合物。
靶向于、降低或抑制FMS-樣酪氨酸激酶受體(Flt-3R)活性的化合物，尤其是抑制Flt-3R受體激酶家族成員的化合物、蛋白質(zhì)或抗體，例如PKC412、米哚妥林、星孢素衍生物、SU11248和MLN518。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“HSP90抑制劑”包括但不限于靶向于、降低或抑制HSP90的內(nèi)源性腺苷三磷酸酶活性的化合物；通過(guò)泛素蛋白酶體通路而降解、靶向于、降低或抑制HSP90客戶(hù)蛋白(client protein)的化合物。靶向于、降低或抑制HSP90的內(nèi)源性腺苷三磷酸酶活性的化合物尤其是抑制HSP90的腺苷三磷酸酶活性的化合物、蛋白質(zhì)或抗體，例如17-烯丙基氨基、17-去甲氧基格爾德霉素(17AAG)——格爾德霉素衍生物；其它與格爾德霉素相關(guān)的化合物；根赤殼菌素和HDAC抑制劑。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“抗增殖性抗體”包括但不限于曲妥單抗(HerceptinTM)、曲妥單抗-DM1、艾比特思(erbitux)、貝伐單抗(AvastinTM)、利妥昔單抗(

)、PRO64553(抗-CD40)和2C4抗體?？贵w是指例如完整的單克隆抗體、多克隆抗體、由至少2個(gè)完整抗體形成的多特異性抗體和抗體片段，只要它們表現(xiàn)出所需的生物學(xué)活性即可。
對(duì)于急性髓性白血病(AML)的治療而言，式(I)化合物可以與標(biāo)準(zhǔn)白血病療法組合使用，尤其是與用于治療AML的療法組合使用。具體而言，式(I)化合物可以與例如法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑和/或其它可用于治療AML的藥物(例如柔紅霉素、阿霉素、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、伊達(dá)比星、卡鉑和PKC412)組合給藥。
術(shù)語(yǔ)“抗白血病的化合物”包括例如嘧啶類(lèi)似物Ara-C，它是脫氧胞苷的2′-α-羥基核糖(阿糖胞苷)衍生物。還包括嘌呤類(lèi)似物次黃嘌呤、6-巰基嘌呤(6-MP)和磷酸氟達(dá)拉濱。
靶向于、降低或抑制組蛋白脫乙酰酶(HDAC)抑制劑活性的化合物(如丁酸鈉和辛二酰苯胺異羥肟酸(SAHA))能夠抑制組蛋白脫乙酰酶的活性。具體的HDAC抑制劑包括MS275、SAHA、FK228(以前稱(chēng)為FR901228)、曲古抑菌素A和US6,552,065中所公開(kāi)的化合物，特別是N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可藥用鹽和N-羥基-3-[4-[(2-羥基乙基){2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可藥用鹽，尤其是乳酸鹽。
本文所用的促生長(zhǎng)素抑制素受體拮抗劑指靶向于、降低或抑制促生長(zhǎng)素抑制素受體的化合物，例如奧曲肽和SOM230(pasireotide(帕瑞肽))。
腫瘤細(xì)胞破壞方法是指諸如電離放射等方法。上下文中所提及的術(shù)語(yǔ)“電離放射”意指以電磁射線(如X-射線和γ射線)或粒子(如α和β粒子)形式進(jìn)行的電離放射。電離放射是在放射療法中提供的，但是不限于此，并且是本領(lǐng)域已知的。參見(jiàn)Hellman，Principles of Radiation Therapy，Cancer，Principles and Practice of Oncology(放療原理，癌癥，腫瘤學(xué)原理與實(shí)踐)，Devita等人編輯，第4版，第1卷，第248-275頁(yè)(1993)。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“EDG結(jié)合劑”指調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞再循環(huán)的免疫抑制劑類(lèi)，如FTY720。
術(shù)語(yǔ)“核糖核苷酸還原酶抑制劑”指嘧啶或嘌呤核苷類(lèi)似物，包括但不限于氟達(dá)拉濱和/或阿糖胞苷(ara-C)、6-硫鳥(niǎo)嘌呤、5-氟尿嘧啶、克拉屈濱、6-巰基嘌呤(尤其是與ara-C組合用于抗ALL)和/或噴司他丁。核糖核苷酸還原酶抑制劑特別為羥基脲或2-羥基-1H-異吲哚-1，3-二酮衍生物，例如Nandy等人，Acta Oncologica，第33卷，第8期，第953-961頁(yè)(1994)中提及的PL-1、PL-2、PL-3、PL-4、PL-5、PL-6、PL-7或PL-8。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“S-腺苷蛋氨酸脫羧酶抑制劑”包括但不限于US5,461,076中公開(kāi)的化合物。
還特別包括WO98/35958中所公開(kāi)的那些化合物、蛋白質(zhì)或VEGF的單克隆抗體，例如1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其可藥用鹽，例如琥珀酸鹽，或者在WO00/09495、WO00/27820、WO00/59509、WO98/11223、WO00/27819和EP0769947中公開(kāi)的那些；如下述文獻(xiàn)中所述的那些Prewett等，Cancer Res，第59卷，第5209-5218頁(yè)(1999)；Yuan等，Proc Natl Acad Sci USA，第93卷，第14765-14770頁(yè)(1996)；Zhu等，Cancer Res，第58卷，第3209-3214頁(yè)(1998)；和Mordenti等，ToxicolPathol，第27卷，第1期，第14-21頁(yè)(1999)；WO00/37502和WO94/10202；血管抑素(ANGIOSTATIN)，O’Reilly等，Cell，第79卷，第315-328頁(yè)(1994)；內(nèi)皮抑素(ENDOSTATIN)，O’Reilly等，Cell，第88卷，第277-285頁(yè)(1997)；鄰氨基苯甲酸酰胺；ZD4190；ZD6474；SU5416；SU6668；貝伐單抗；或抗-VEGF抗體或抗-VEGF受體抗體，如rhuMAb和RHUFab，VEGF適體如Macugon；FLT-4抑制劑、FLT-3抑制劑、VEGFR-2IgG1抗體、Angiozyme(RPI 4610)和貝伐單抗(AvastinTM)。
如本文所用的“光動(dòng)力療法”指采用某些被稱(chēng)為光敏化合物的化學(xué)制品來(lái)治療或預(yù)防癌癥的療法。光動(dòng)力療法的實(shí)例包括用諸如維速達(dá)爾(VISUDYNE)和卟吩姆鈉的化合物進(jìn)行的治療。
本文所用的“抑制血管的類(lèi)固醇類(lèi)”指阻斷或抑制血管生成的化合物，如阿奈可他、曲安西龍、氫化可的松、11-α-epihydrocotisol、去氧可的松、17α-羥孕酮、皮質(zhì)酮、脫氧皮質(zhì)酮、睪酮、雌酮和地塞米松。
含有皮質(zhì)類(lèi)固醇的植入物涉及諸如氟輕松和地塞米松的化合物。
“其它化療化合物”包括但不限于植物生物堿、激素化合物和拮抗劑；生物響應(yīng)調(diào)節(jié)劑，優(yōu)選淋巴因子或干擾素；反義寡核苷酸或寡核苷酸衍生物；shRNA或siRNA；或混雜化合物(miscellaneous compounds)或具有其它作用機(jī)理或未知作用機(jī)理的化合物。
本發(fā)明的化合物也可以作為輔助治療化合物與其它藥物(如抗炎藥、支氣管擴(kuò)張藥或抗組胺藥)組合使用，特別是用于治療阻塞性或炎性呼吸道疾病，例如上文所述的那些，例如作為該類(lèi)藥物治療活性的增效劑或者作為降低該類(lèi)藥物所需給藥劑量或可能副作用的手段。本發(fā)明的化合物可以在固定藥物組合物中與其它藥物混合，或者可以在其它藥物給藥前、給藥同時(shí)或者給藥后分別給藥。因此，本發(fā)明包括上文所述的本發(fā)明的化合物與抗炎藥、支氣管擴(kuò)張藥、抗組胺藥或鎮(zhèn)咳藥的組合，其中所述的本發(fā)明的化合物和所述的藥物可以包含在相同或不同的藥物組合物中。
適宜的抗炎藥物包括類(lèi)固醇類(lèi)，特別是糖皮質(zhì)激素類(lèi)如布地奈德、丙酸倍氯米松(beclamethasone)、丙酸氟替卡松、環(huán)索奈德或糠酸莫米松，或下列文獻(xiàn)中所述的類(lèi)固醇類(lèi)WO 02/88167、WO 02/12266、WO02/100879、WO 02/00679(特別是實(shí)施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99和101中的那些)、WO 03/035668、WO03/048181、WO 03/062259、WO 03/064445、WO 03/072592，非類(lèi)固醇類(lèi)糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑，例如下列文獻(xiàn)中所述的那些WO 00/00531、WO02/10143、WO 03/082280、WO 03/082787、WO 03/104195、WO 04/005229；LTB4拮抗劑，如LY293111、CGS025019C、CP-195543、SC-53228、BIIL284、ONO 4057、SB 209247和US 5451700中所述的那些；LTD4拮抗劑，如孟魯司特和扎魯司特；PDE4抑制劑，如西洛司特(

GlaxoSmithKline)、羅氟司特(Byk Gulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、阿羅茶堿(AlmirallProdesfarma)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、AWD-12-281(AstaMedica)、CDC-801(Celgene)、SelCID(TM)CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T-440(Tanabe)、KW-4490(Kyowa Hakko Kogyo)以及下列文獻(xiàn)中所述的那些WO 92/19594、WO 93/19749、WO 93/19750、WO 93/19751、WO 98/18796、WO 99/16766、WO 01/13953、WO 03/104204、WO 03/104205、WO 03/39544、WO 04/000814、WO 04/000839、WO 04/005258、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/018431、WO 04/018449、WO 04/018450、WO 04/018451、WO04/018457、WO 04/018465、WO 04/019944、WO 04/019945、WO 04/045607和WO 04/037805；A2a激動(dòng)劑，例如下列文獻(xiàn)中所述的那些EP409595A2、EP 1052264、EP 1241176、WO 94/17090、WO 96/02543、WO96/02553、WO 98/28319、WO 99/24449、WO 99/24450、WO 99/24451、WO 99/38877、WO 99/41267、WO 99/67263、WO 99/67264、WO 99/67265、WO 99/67266、WO 00/23457、WO 00/77018、WO 00/78774、WO01/23399、WO 01/27130、WO 01/27131、WO 01/60835、WO 01/94368、WO02/00676、WO 02/22630、WO 02/96462、WO 03/086408、WO 04/039762、WO 04/039766、WO 04/045618和WO 04/046083；A2b拮抗劑，例如WO02/42298中所述的那些；和β-2腎上腺素受體激動(dòng)劑，如阿布叔醇(沙丁胺醇)、奧西那林、特布他林、沙美特羅、非諾特羅、丙卡特羅，尤其是福莫特羅及其可藥用鹽，以及WO0075114的式I化合物(游離或鹽或溶劑合物形式)，將該文獻(xiàn)引入本文作為參考，優(yōu)選其實(shí)施例的化合物，尤其是下式化合物及其可藥用鹽

以及WO04/16601的式I化合物(游離或鹽或溶劑合物形式)和WO04/033412的化合物。
適宜的支氣管擴(kuò)張藥包括抗膽堿能或抗毒蕈堿化合物，特別是異丙托溴銨、氧托溴銨、噻托銨鹽和CHF 4226(Chiesi)、格隆溴銨，還有WO01/04118、WO 02/51841、WO 02/53564、WO 03/00840、WO 03/87094、WO 04/05285、WO 02/00652、WO 03/53966、EP 424021、US 5171744、US 3714357、WO 03/33495和WO 04/018422中所述的那些。
適宜的抗組胺藥物包括鹽酸西替利嗪、對(duì)乙酰氨基酚、富馬酸氯馬斯汀、異丙嗪、氯雷他定、地氯雷他定、苯海拉明和鹽酸非索非那定、阿伐斯汀(activastine)、阿司咪唑、氮

斯汀、依巴斯汀、依匹斯汀、咪唑斯汀和特芬那定以及WO 03/099807、WO 04/026841和JP 2004107299中所公開(kāi)的那些。
本發(fā)明化合物與抗炎藥的其它有用組合是與趨化因子受體(例如CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9和CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5)拮抗劑的組合，所述拮抗特別是CCR-5的拮抗劑，例如Schering-Plough的拮抗劑SC-351125、SCH-55700和SCH-D，Takeda的拮抗劑如N-[[4-[[[6，7-二氫-2-(4-甲基苯基)-5H-苯并環(huán)庚三烯-8-基]羰基]氨基]苯基]甲基]四氫-N，N-二甲基-2H-吡喃-4-氯化銨(TAK-770)和以下文獻(xiàn)中所述的CCR-5拮抗劑US 6166037(特別是權(quán)利要求18和19)、WO 00/66558(特別是權(quán)利要求8)、WO 00/66559(特別是權(quán)利要求9)、WO 04/018425和WO 04/026873。
由代碼號(hào)、通用名或商品名確定的活性成分的結(jié)構(gòu)可以從標(biāo)準(zhǔn)匯編“默克索引”的現(xiàn)行版本或者從數(shù)據(jù)庫(kù)例如Patents International(例如IMSWorld Publications)獲得。
可以與式(I)化合物組合使用的上述化合物可以根據(jù)本領(lǐng)域現(xiàn)有技術(shù)(例如上文所引用的文獻(xiàn))中所描述的那樣進(jìn)行制備和給藥。
“組合”意指一種劑量單位形式的固定組合，或者用于組合給藥的成套藥盒，其中式(I)化合物和組合藥物可以在同一時(shí)間分別給藥，或者在一定的時(shí)間間隔內(nèi)分別給藥，所述時(shí)間間隔尤其應(yīng)當(dāng)使得各組合藥物顯示出合作作用，例如協(xié)同作用。
本發(fā)明還提供了藥物制劑，它包含本文所定義的式I化合物或其N(xiāo)-氧化物或互變異構(gòu)體或此類(lèi)化合物的可藥用鹽或其水合物或溶劑合物以及至少一種可藥用載體。
式I化合物可以單獨(dú)給藥或與一種或多種其它治療性化合物組合給藥，可能的組合治療采取固定組合產(chǎn)品的形式，或者采用本發(fā)明的化合物與一種或多種其它治療性(包括預(yù)防性)化合物交替或相互獨(dú)立給藥的形式，或者固定組合產(chǎn)品與一種或多種其它治療性化合物的組合給藥。此外或另外地，式I化合物可以與化療法、放射療法、免疫療法、光療法、手術(shù)介入或這些方法的組合聯(lián)合施用，特別用于腫瘤治療。長(zhǎng)期治療同樣是可能的，如同在如上所述的其它治療方案中的輔助療法。其它可能的治療是在腫瘤消退后維持患者狀態(tài)的治療，或者甚至是化學(xué)預(yù)防性治療，例如在處于危險(xiǎn)中的患者中的治療。
活性成分的劑量取決于多種因素，包括患者的類(lèi)型、種屬、年齡、體重、性別和醫(yī)學(xué)狀況；所治療病癥的嚴(yán)重性；給藥途徑；患者的肝腎功能；以及所用的具體化合物。具有普通技能的醫(yī)師、臨床醫(yī)師或獸醫(yī)可容易地確定和開(kāi)出預(yù)防、對(duì)抗或阻止病癥惡化所需的藥物的有效量。最佳精確獲得能夠產(chǎn)生功效的藥物濃度范圍要求基于藥物至靶位的利用度的動(dòng)力學(xué)的方案。這包括考慮藥物的分布、平衡和清除。
式I化合物或其可藥用鹽給藥于溫血?jiǎng)游?例如體重為約70kg的人)的劑量?jī)?yōu)選為每人每天約3mg至約5g，更優(yōu)選約10mg至約1.5g，優(yōu)選細(xì)分為1至3個(gè)單劑量，該劑量可以例如是相同大小的。通常，兒童劑量可以是成人劑量的一半。
本發(fā)明的化合物可通過(guò)任意常規(guī)途徑給藥，特別是經(jīng)下列形式給藥胃腸道外，例如以可注射溶液或混懸劑形式；經(jīng)腸，例如口服，例如以片劑或膠囊劑形式；局部，例如以洗劑、凝膠劑、軟膏劑或乳劑形式或以鼻或栓劑形式。局部施用是例如施用于皮膚。局部給藥的另一種形式是給藥于眼。包含本發(fā)明化合物和至少一種可藥用載體或稀釋劑的藥物組合物可以以常規(guī)方法通過(guò)與可藥用載體或稀釋劑混合來(lái)制備。
本發(fā)明還涉及包含有效量(尤其是有效治療上述疾病之一的量)的式I化合物或其N(xiāo)-氧化物或互變異構(gòu)體以及一種或多種可藥用載體的藥物組合物，所述載體適于局部、經(jīng)腸如口服或直腸或者胃腸道外給藥，并且可以是無(wú)機(jī)或有機(jī)的、固體或液體的。對(duì)于口服使用，可以使用特別是包含活性成分和稀釋劑(如乳糖、葡萄糖、甘露醇和/或甘油)和/或潤(rùn)滑劑和/或聚乙二醇的片劑或明膠膠囊。片劑還可以包含粘合劑，如硅酸鎂鋁、淀粉如玉米淀粉、小麥淀粉或米淀粉、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮，如果需要的話(huà)，還可以包含崩解劑(如淀粉、瓊脂、海藻酸或其鹽如海藻酸鈉)和/或泡騰混合物或吸附劑、染料、矯味劑和甜味劑。還有可能使用可經(jīng)胃腸道外給藥的組合物形式或者輸注溶液形式的具有藥理活性的本發(fā)明的化合物。該藥物組合物可以是滅菌的和/或可以包含賦形劑如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤(rùn)濕性化合物和/或乳化劑、增溶劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑。本發(fā)明的藥物組合物(如果需要的話(huà)，可以包含其它具有藥理活性的物質(zhì))可以根據(jù)已知的方法制備，例如通過(guò)常規(guī)的混合、制粒、成型、溶解或冷凍干燥方法制備，它包含約1％至99％(重量)，尤其是約1％至約60％的活性成分。
另外，本發(fā)明提供了式I化合物或其N(xiāo)-氧化物或互變異構(gòu)體或此類(lèi)化合物的可藥用鹽，它們用于人體或動(dòng)物體的治療方法，尤其是用于治療本文提及的疾病，更尤其是用于需要此類(lèi)治療的患者中。
本發(fā)明還涉及式I化合物或其互變異構(gòu)體或此類(lèi)化合物的可藥用鹽在制備用于治療增殖性疾病、炎性疾病或阻塞性呼吸道疾病或者通常伴隨移植發(fā)生的疾病的藥物中的用途。
此外，本發(fā)明涉及治療對(duì)脂質(zhì)激酶和/或PI3-激酶相關(guān)蛋白激酶(特別是PI3激酶和/或mTOR和/或DNA蛋白激酶)活性的抑制有響應(yīng)的增殖性疾病的方法，該方法包括以有效對(duì)抗所述疾病的量給予需要此類(lèi)治療的溫血?jiǎng)游锸絀化合物或其可藥用鹽，其中基團(tuán)和符號(hào)如上文所定義。
而且，本發(fā)明涉及用于治療包括人在內(nèi)的溫血?jiǎng)游锏膶?shí)體瘤或液體瘤的藥物組合物，它包含有效對(duì)抗腫瘤量的如上所述的式I化合物或該化合物的可藥用鹽以及藥用載體。
制備方法 本發(fā)明還涉及制備式I化合物、其N(xiāo)-氧化物、其溶劑合物和/或其鹽的方法。
式I化合物可以根據(jù)原則上是本領(lǐng)域已知的方法或者根據(jù)與之類(lèi)似的方法并采用其它離析物、中間體和/或終產(chǎn)物制備，特別是根據(jù)本發(fā)明通過(guò)如下新方法制備，該方法包括 a)使式II化合物
其中R2如式I化合物中所定義，并且X是鹵素優(yōu)選氯、溴或碘，或是三氟甲磺酰基氧基， 在交叉偶聯(lián)條件下與式III的硼酸或硼酸酯反應(yīng)， R1-D(III) 其中R1如式I化合物中所定義且通過(guò)碳原子結(jié)合至D，并且D是游離形式或酯化形式的-B(OH2)，例如為二烷氧基酯或?yàn)槭紸的基團(tuán)，
或 b)使式IV的硼酸或硼酸酯化合物，
其中R2如式I化合物中所定義，且D是游離形式或酯化形式的-B(OH2)，例如為a)中所示的式A基團(tuán)， 在交叉偶聯(lián)條件下與式V化合物反應(yīng)， R1-X(V) 其中R1如式I化合物中所定義，并且X是鹵素特別是氯、溴或碘，或是三氟甲磺酰基氧基，或 c)使式VI化合物
其中R1如式I化合物中所定義，并且X是鹵素特別是氯、溴或碘，或是三氟甲磺?；趸? 在交叉偶聯(lián)條件下與式VII的硼酸或硼酸酯反應(yīng)， R2-D(VII) 其中R2如式I化合物中所定義，且D是游離形式或酯化形式的-B(OH2)，例如為a)中所示的式A基團(tuán)，或 d)使式VIII的噠嗪化合物
其中R2如式I化合物中所定義， 與式IX的鹵代酮反應(yīng)，
其中R1如式I化合物中所定義，且Y是鹵素特別是氯或溴， 并且，如果需要的話(huà)，可以將根據(jù)上述反應(yīng)a)至d)中的任一反應(yīng)可獲得的式I化合物轉(zhuǎn)化為不同的式I化合物，將可獲得的式I化合物的鹽轉(zhuǎn)化為其不同的鹽，將可獲得的游離式I化合物轉(zhuǎn)化為其鹽，和/或?qū)⒖色@得的式I化合物的異構(gòu)體從一種或多種不同的可獲得的式I異構(gòu)體中分離。
在所述方法的優(yōu)選變通方法(variants)、可選擇的反應(yīng)和轉(zhuǎn)化、原料和中間體的合成等的下面的更詳細(xì)的描述中，在每種情況中如果沒(méi)有特別說(shuō)明，R1和R2具有式I化合物或具體提到的化合物中所述的含義，而D如式III化合物中所定義，X如式II化合物中所定義，Y如式IX化合物中所定義，Het如式X化合物中所定義，且Hyl如式XI化合物中定義。
在有用或需要時(shí)，反應(yīng)可以在惰性氣體例如氮?dú)饣驓鍤鈿夥障逻M(jìn)行。
在變通方法a)、b)和c)中給出的反應(yīng)分別優(yōu)選在如下條件進(jìn)行在Suzuki反應(yīng)條件下，優(yōu)選在極性非質(zhì)子溶劑例如二甲基甲酰胺(DMF)和任選的水的混合物中，在交叉偶聯(lián)催化劑特別是貴金屬催化劑(優(yōu)選鈀催化劑例如鈀(II)絡(luò)合物，例如雙(三苯基膦)二氯化鈀(II))存在下，在堿例如碳酸鉀、氫氧化鈉或碳酸鈉存在下，在80℃至130℃的優(yōu)選溫度下；或根據(jù)另一優(yōu)選方法在如下條件進(jìn)行在環(huán)醚溶劑例如四氫呋喃中，在交叉偶聯(lián)催化劑特別是貴金屬催化劑(優(yōu)選鈀(0)絡(luò)合物，例如三(二亞芐基丙酮)二鈀(0))或作為前體的二(亞芐基丙酮)鈀存在下，在適當(dāng)?shù)呐潴w例如2-二環(huán)己基膦基-2’，6’-二甲氧基聯(lián)苯(SPhos)或2-二環(huán)己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基)-聯(lián)苯(P1)的存在下，以及在堿例如上面所述的堿或磷酸鉀的存在下，并在80至150℃的優(yōu)選溫度下；當(dāng)溫度超過(guò)反應(yīng)混合物的沸點(diǎn)時(shí)并且特別是當(dāng)用微波輻射進(jìn)行加熱時(shí)(如優(yōu)選實(shí)施方案那樣)，如果需要的話(huà)在密封容器(例如密封反應(yīng)器)中進(jìn)行所述反應(yīng)。當(dāng)需要時(shí)，可以加入其它或另外的催化劑例如(PdCl2(PPh2)·Fe·CH2Cl2)。
式VIII化合物和式IX化合物之間的反應(yīng)(上述變通反應(yīng)d))優(yōu)選在適當(dāng)溶劑例如醇如乙醇中、在升高的溫度例如80-180℃優(yōu)選100-170℃下、在不存在或存在(如果有用的話(huà))叔氮堿例如三-(低級(jí)烷基)-胺如三乙胺的條件下進(jìn)行。
保護(hù)基團(tuán) 在原料中，例如在下面所述的任何一個(gè)或多個(gè)式II或III原料或其它原料、中間體和離析物中，如果一個(gè)或多個(gè)其它官能團(tuán)(例如羧基、羥基、氨基或巰基)被保護(hù)或者需要保護(hù)(因?yàn)樗鼈儾粦?yīng)當(dāng)參與反應(yīng)或者干擾反應(yīng))，則它們是通常用于肽化合物、頭孢菌素類(lèi)和青霉素類(lèi)以及核酸衍生物和糖的合成的此類(lèi)基團(tuán)。保護(hù)基是這樣的基團(tuán)它們一旦被除去就不再存在于最終化合物中，在本文所用的意義上，作為取代基保留的基團(tuán)不是保護(hù)基團(tuán)，本文所用意義上的保護(hù)基團(tuán)是在某一中間體階段引入并被除去以獲得最終化合物的基團(tuán)。例如，叔丁氧基如果保留在式I化合物中則為取代基，而如果它被除去以獲得最終的式I化合物，則其為保護(hù)基團(tuán)。
保護(hù)基團(tuán)可以已經(jīng)存在于前體中，可以保護(hù)有關(guān)官能團(tuán)避免發(fā)生不希望的繼發(fā)反應(yīng)，如?；?、醚化、酯化、氧化、溶劑解和類(lèi)似反應(yīng)。保護(hù)基團(tuán)的特征在于它們易于被釋放出，即不發(fā)生不希望的繼發(fā)反應(yīng)，通常通過(guò)乙酰解、質(zhì)子分解、溶劑解、還原、光解或者通過(guò)酶活性(例如在類(lèi)似于生理學(xué)條件的條件下)可以除去，因而它們不存在于終產(chǎn)物中。專(zhuān)業(yè)人員知曉或能夠容易地確立哪些保護(hù)基團(tuán)適于上下文所提及的反應(yīng)。
此類(lèi)保護(hù)基團(tuán)對(duì)此類(lèi)官能團(tuán)的保護(hù)、保護(hù)基團(tuán)自身以及它們的除去反應(yīng)在例如標(biāo)準(zhǔn)參考著作中有描述，例如J.F.W.McOmie，《有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基團(tuán)》“Protective Groups in Organic Chemistry”，Plenum Press，倫敦和紐約，1973；T.W.Greene，《有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)》“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”，第3版，Wiley，紐約1999；《肽》“Peptides”，第3卷(編者E.Gross和J.Meienhofer)，Academic Press，倫敦和紐約，1981；《有機(jī)化學(xué)方法》“Methoden der organischen Chemie”，Houben Weyl，第4版，第15/I卷，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974；H.-D.Jakubke和H.Jescheit，《氨基酸、肽和蛋白質(zhì)》“

Peptide，Proteine”，Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beach and Basel 1982；和JochenLehmann，《碳水化合物化學(xué)單糖和衍生物》“Chemie der KohlenhydrateMonosaccharide und Derivate”，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，1974。
可選擇的反應(yīng)和轉(zhuǎn)化 根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)方法，式I化合物可以轉(zhuǎn)化為不同的式I化合物。
例如，在其中R1是被鹵素特別是氯或溴例如在對(duì)位取代的芳基例如苯基的式I化合物中，所述鹵素可被未取代或取代的包含環(huán)氮且經(jīng)環(huán)氮原子鍵合的不飽和雜環(huán)基置換，該置換是通過(guò)與式X化合物在Ullman型反應(yīng)條件(例如如在實(shí)施例1中所提及的參考文獻(xiàn)中那樣)下反應(yīng)實(shí)現(xiàn)的， H-Het(X) 其中Het是未取代或取代的、通過(guò)環(huán)氮原子與氫鍵合的不飽和雜環(huán)基基團(tuán)，例如1，2，4-三唑、吡唑、苯并咪唑、3-三氟甲基-吡唑， 優(yōu)選使相應(yīng)的式I化合物與式X化合物在Cu2O、配體例如水楊醛腙、堿例如碳酸銫和溶劑例如乙腈存在下、在100-180℃如160-150℃的優(yōu)選溫度下、例如在微波爐中反應(yīng)。這致使得到其中R1是被未取代或取代的包含環(huán)氮且經(jīng)環(huán)氮原子鍵合的不飽和雜環(huán)基取代的芳基例如苯基的式I化合物。
或者，例如，在其中R1是被鹵素特別是氯或溴例如在對(duì)位取代的芳基例如苯基的式I化合物中，所述鹵素可以被未取代或取代的包含環(huán)氮原子的飽和雜環(huán)基置換，該置換是通過(guò)與式XI化合物例如在實(shí)施例14中提及的參考文獻(xiàn)中所述的那些反應(yīng)條件下反應(yīng)實(shí)現(xiàn)的， H-Hyl(XI) 其中Hyl是未取代或取代的且通過(guò)環(huán)氮原子與氫鍵合的飽和雜環(huán)基基團(tuán)，例如戊內(nèi)酰胺、嗎啉、2-吡咯烷酮或N-甲基哌嗪， 例如使式XI的雜環(huán)化合物與相應(yīng)的式I化合物在CuI、堿例如碳酸甲和脯氨酸的存在下、在適當(dāng)溶劑例如二甲基亞砜、優(yōu)選在80-130℃下反應(yīng)。
通過(guò)與疊氮鹽例如疊氮化鈉優(yōu)選在銨鹽例如氯化銨存在下在例如120-160℃下反應(yīng)，可以將其中R1是被氰基取代的芳基例如苯基的式I化合物轉(zhuǎn)化為其中所述氰基被1H-四唑-5-基基團(tuán)代替的相應(yīng)式I化合物。
可以將其中R1是被硝基取代的芳基例如苯基的式I化合物還原為其中所述硝基被氨基基團(tuán)代替的相應(yīng)式I化合物，例如通過(guò)如下條件的氫化還原在氫化催化劑例如貴金屬催化劑例如鈀(其可以?xún)?yōu)選與載體例如炭結(jié)合)存在下，在適當(dāng)溶劑例如醇例如甲醇中，優(yōu)選在0-50℃例如在室溫下。作為副產(chǎn)物，可能得到由醇產(chǎn)生的烷基化產(chǎn)物，例如在甲醇情況中，得到相應(yīng)的式I的甲基氨基化合物，該化合物可以根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法例如色譜法分離得到。
在其中R1是被氯、溴或碘取代的芳基例如苯基的式I化合物中，可以將所述氯、溴或碘轉(zhuǎn)化為如上面式III化合物中所述的基團(tuán)D，例如通過(guò)首先與正丁基鋰反應(yīng)(用Li替換氯、溴或碘)，并隨后與相應(yīng)的三烷氧基硼烷例如三異丙基硼烷反應(yīng)；或通過(guò)使所述氯、溴或碘化合物在過(guò)渡金屬催化劑(例如帶有烷氧基二硼的PdCl(dppf))存在下反應(yīng)等。或者，代替鹵素的三氟甲磺酸酯(三氟甲烷磺酰基氧基)取代基可以在相應(yīng)的原料中如前述那樣被取代。例如通過(guò)在無(wú)機(jī)酸例如鹽酸存在下進(jìn)行后處理可以獲得游離的硼酸類(lèi)(未酯化的)。
然后可以使如上所述的帶有基團(tuán)D的式I化合物與芳基或不飽和的雜環(huán)基化合物在上面對(duì)反應(yīng)a)(例如交叉偶聯(lián)，例如Suzuki偶聯(lián))所述的條件下反應(yīng)，得到其中原來(lái)的氯、溴或碘被芳基或不飽和的雜環(huán)基取代基(它們各自可以如上所述那樣被取代)代替的相應(yīng)式I化合物。
咪唑并[1，2-b]噠嗪核或含氮雜環(huán)基取代基的氮環(huán)原子可以在適當(dāng)氧化劑例如過(guò)氧化物例如間氯過(guò)氧苯甲酸或過(guò)氧化氫存在的情況下形成N-氧化物。
而且，在“如果需要的話(huà)”進(jìn)行的任選的方法步驟中，不應(yīng)當(dāng)參與反應(yīng)的原料化合物的官能團(tuán)可以以未保護(hù)的形式存在，或者可以被保護(hù)，例如被一個(gè)或多個(gè)上文在“保護(hù)基團(tuán)”中提及的保護(hù)基團(tuán)所保護(hù)。然后根據(jù)其中所述的方法之一全部或部分地除去保護(hù)基團(tuán)。
具有成鹽基團(tuán)的式I化合物的鹽可以根據(jù)本身已知的方法來(lái)制備。由此，式I化合物的酸加成鹽可以通過(guò)用酸或用適宜的陰離子交換試劑進(jìn)行處理來(lái)獲得。
鹽通?？梢赞D(zhuǎn)化為游離化合物，例如通過(guò)用適宜的堿性化合物(例如堿金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽或堿金屬氫氧化物，通常是碳酸鉀或氫氧化鈉)進(jìn)行處理。
結(jié)構(gòu)異構(gòu)體的混合物或者產(chǎn)物和副產(chǎn)物的混合物可以根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法例如通過(guò)分配、色譜法等分離。
立體異構(gòu)體的混合物(如非對(duì)映異構(gòu)體的混合物)可根據(jù)本身已知的方式通過(guò)適宜的分離方法分離為它們相應(yīng)的異構(gòu)體。非對(duì)映異構(gòu)體混合物例如可以通過(guò)分步結(jié)晶、色譜法、溶劑分配和類(lèi)似方法分離為它們的單一非對(duì)映異構(gòu)體。該分離可以在原料化合物水平或者在式I化合物本身的水平上進(jìn)行。對(duì)映異構(gòu)體可以通過(guò)形成非對(duì)映異構(gòu)的鹽來(lái)分離，例如通過(guò)與對(duì)映異構(gòu)純的手性酸形成鹽，或通過(guò)采用具有手性配體的色譜物質(zhì)的色譜法(例如HPLC)進(jìn)行分離。
應(yīng)當(dāng)強(qiáng)調(diào)，類(lèi)似于本章節(jié)提及的轉(zhuǎn)化反應(yīng)的反應(yīng)也可以在適當(dāng)中間體的水平上發(fā)生(因而可用于制備相應(yīng)的原料)。
原料 式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和X的原料以及本文(例如下面)提及的其它原料中間體或離析物可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法或類(lèi)似方法制備，這些原料是本領(lǐng)域已知的和/或商業(yè)可獲得的，或者通過(guò)或類(lèi)似于實(shí)施例中所述方法獲得。新的原料(例如在實(shí)施例29中，步驟29.1的化合物3-溴-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪或其中溴被氯或碘或三氟甲磺?；趸娴念?lèi)似物)及其制備方法同樣是本發(fā)明的實(shí)施方案。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，使用此類(lèi)原料并選擇所選反應(yīng)以使能夠獲得優(yōu)選的化合物。
式II的原料在本領(lǐng)域中是已知的、可以得自商業(yè)或者可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法或類(lèi)似方法制備。
例如，式II化合物可以如下獲得使式XII化合物
在鹵化試劑例如N-碘代-、N-溴代-或N-氯代-琥珀酰亞胺(優(yōu)選N-溴代琥珀酰亞胺)存在下、在適當(dāng)溶劑例如烷基化的酰胺例如二甲基甲酰胺或鹵化物(二氯甲烷、氯仿)等中、例如在-20至50℃下反應(yīng)，得到其中X是鹵素(優(yōu)選溴)的相應(yīng)式(II)化合物。
式XII化合物可以例如如下獲得使式VIII化合物與式XIII的鹵化丙酮
其中Hal是鹵素，特別是氯， 在與上面對(duì)式VIII與式IX的鹵代酮化合物的反應(yīng)描述的那些條件(在變通方法d)中)類(lèi)似的條件下反應(yīng)。
式VIII化合物可以例如如下獲得使式XV的噠嗪化合物
其中Hal是鹵素特別是氯或溴， 與上面提及的式VII的硼酸或硼酸酯在與上面對(duì)式VI化合物和式VII化合物的反應(yīng)(對(duì)于變通方法c))提及的那些類(lèi)似的條件下反應(yīng)。
式IV化合物例如可以由式II化合物通過(guò)將基團(tuán)D用游離形式(可在酸例如鹽酸存在下由酯化的形式獲得)或酯化形式的基團(tuán)-B(OH)2替換而獲得，這例如是在與其中R1是被氯、溴或碘取代的芳基例如苯基的式I化合物的轉(zhuǎn)化為其中所述氯、溴或碘被游離形式或優(yōu)選酯化形式的基團(tuán)-B(OH)2替換的相應(yīng)化合物中提到的條件相類(lèi)似的條件下進(jìn)行的。
式VI化合物優(yōu)選可以如下獲得使上述式XV化合物與變通方法d)中所述的式IX化合物在與上面對(duì)式VIII化合物和式IX化合物的反應(yīng)(對(duì)變通方法d))提及的那些條件相類(lèi)似的條件下反應(yīng)。
式IX化合物可以例如如下制備使式XVI化合物
在鹵化試劑例如無(wú)機(jī)酸鹵化物例如磺?；u化物優(yōu)選磺酰氯存在下、在適當(dāng)溶劑例如二氯甲烷中、例如在-20至50℃下反應(yīng)。
式XVI化合物可以例如如下獲得使式XVII化合物 R1-Br(XVII) 與乙酸異戊酯在甲氧化三丁基錫、催化劑例如Pd2(dba)3和2-二環(huán)己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基)-聯(lián)苯存在下、在適當(dāng)溶劑例如甲苯中在升高的溫度例如回流條件下反應(yīng)。
或者，式XVI化合物可以如下獲得使式XVIII的醛 R1-CHO(XVIII) 在硝基乙烷和醋酸銨存在下、在升高的溫度例如60至130℃下反應(yīng)，隨后將得到的2-硝基丙烯基中間體在鐵粉(加有或不加有FeCl3)和酸例如氯化氫或乙酸存在下、在含水溶劑中、例如在升高的溫度例如50℃至反應(yīng)混合物的回流溫度下轉(zhuǎn)化。
所有其余的原料例如式III、V、VII、X、XI、XIV、XV、XVII或XVIII的原料是已知的、能夠根據(jù)已知方法制備的或商業(yè)可購(gòu)得的；特別是，它們可以用實(shí)施例中所述的方法或與其類(lèi)似的方法制備。
實(shí)施例 下列實(shí)施例用于舉例說(shuō)明本發(fā)明，而不限制其范圍。
溫度以攝氏度(℃)給出。當(dāng)沒(méi)有給出溫度時(shí)，反應(yīng)在室溫下進(jìn)行。溶劑或洗脫劑的比例以溶劑比率(v/v)給出。
縮寫(xiě) abs絕對(duì)的 aq 含水的 Boc叔丁氧基羰基 鹽水 在RT的飽和氯化鈉溶液 DMAN，N-二甲基乙酰胺 DMFN，N’-二甲基甲酰胺 DMSO 二甲基亞砜 Emrys Optimizer EmrysTM Optimizer，來(lái)自Personal Chemistry， Biotage AB，Uppsala，Sweden的微波爐 eq. 當(dāng)量 ether乙醚 EtOH 乙醇 EtOAc乙酸乙酯 DCM 二氯甲烷 h小時(shí) HPLC 高效液相色譜法 Hyflo

Super Cel是在過(guò)濾處理中使用的hyflo，可得自例如Fluka，Buchs，Switzerland K3PO4磷酸三鉀 LC-MS液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用 min 分鐘 mL 毫升 MS-ES電噴霧質(zhì)譜法 MW 微波 NEt3 三乙胺 NMP 1-甲基-2-吡咯烷酮 P1 2-二環(huán)己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基)-聯(lián)苯 Pd(dba)2 二(亞芐基丙酮)鈀 Pd2(dba)3三(亞芐基丙酮)二鈀 Ph 苯基 rotavap 旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀 RT 室溫 sat 飽和的 Sphos2-二環(huán)己基膦基-2’，6’-二甲氧基聯(lián)苯 TBME 丁基甲基醚 TFA三氟乙酸 THF四氫呋喃 TLC薄層色譜法 tR 保留時(shí)間 UV 紫外 實(shí)施例中提及的硼酸原料可以如下獲得 3，4-二甲氧基苯基硼酸(Frontier Scientific，Inc.，Logan，UT，USA) 3-吡啶硼酸(＝吡啶-3-硼酸)(Flurochem Ltd.，Derbyshire，英國(guó)) 5-嘧啶基硼酸(＝嘧啶-5-基硼酸)(Flurochem Ltd.，Derbyshire，英國(guó)) 4-(氨基羰基)-苯基-硼酸、4-(嗎啉-4-羰基)苯基硼酸、4-(N，N-二甲基氨磺?；交?硼酸和4-乙基磺?；交?硼酸(Combi-Blocks Inc.，San Diego，California，USA) 實(shí)施例16-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-3-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-咪唑并[1，2-b]噠嗪 (關(guān)于親核物質(zhì)的一般Ullmann-型芳基化的參考文獻(xiàn)，參見(jiàn)例如Chem.Eur.J.(2004)，10，5607)。在帶有王冠蓋(crown cap)和磁攪拌棒的微波用2ml小瓶中，將50mg(0.118mmol)3-(4-溴-苯基)-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪、12.2mg(0.177mmol)1，2，4-三唑、0.24mg Cu2O、3.2mg水楊醛腙和77.6mg(0.236mmol)Cs2CO3的2ml乙腈混合物在微波爐(Emrys Optimizer)中、在160℃加熱20h。將反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋?zhuān)?jīng)hyflo過(guò)濾，并將溶劑蒸發(fā)。再加入二氯甲烷，并將有機(jī)相用水(2×)和鹽水(2×)洗滌。用MgSO4干燥后，將反應(yīng)混合物在減壓下蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物用色譜法在硅膠上純化(CH2Cl2-EtOAc；梯度，100/0至20/80)，得到純產(chǎn)物。LC-MStR＝1.63min；(M+1)＝143；MS-ES.143(M+1). 原料如下制備 步驟1.13-(4-溴-苯基)-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪 應(yīng)當(dāng)注意，該化合物也是本發(fā)明的式I化合物。
在帶有王冠蓋和磁攪拌棒的微波用6ml小瓶中，將270mg(1.17mmol)6-(3，4-二甲氧基-苯基)-噠嗪-3-基胺和433mg(粗產(chǎn)物；約1.15mmol)1-(4-溴-苯基)-1-氯-丙-2-酮的2ml乙醇混合物在微波爐(Emrys Optimizer)中、在170℃加熱2h。向反應(yīng)混合物中，加入NaHCO3飽和溶液，此后用EtOAc萃取。將有機(jī)相用鹽水洗滌并干燥(MgSO4)。蒸發(fā)溶劑，并將殘留物用色譜法在硅膠上純化(溶劑系統(tǒng)CH2Cl2-EtOAc 100∶0(開(kāi)始)至80∶20(結(jié)束)。將得到的黃色固體混懸在乙醚中，過(guò)濾并在50℃干燥2h，得到標(biāo)題化合物。LC-MStR＝1.86min；(M+1)＝425；HPLCtR＝5.53min.(在色譜過(guò)程中同樣分離得到少量(約3％)的異構(gòu)體的2-(4-溴-苯基)-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪。LC-MStR＝1.86min；(M+1)＝425；HPLCtR＝5.46min.) 步驟1.26-(3，4-二甲氧基-苯基)-噠嗪-3-基胺 在圓底燒瓶中，將500mg(3.86mmol)3-氨基-6-氯噠嗪、840mg(2.78mmol)3，4-二甲氧基苯基硼酸、97.5mg Pd-催化劑[PdCl2(PPh3)2]和5.8ml1M K2CO3水溶液在惰性條件下在10ml DMF中在105℃下加熱20h。之后，加入NaHCO3飽和溶液，并將混合物用CH2Cl2萃取。將有機(jī)相干燥，并蒸發(fā)溶劑。將殘留物用色譜法在硅膠上純化。將淺褐色固體進(jìn)一步混懸在甲醇中，過(guò)濾并在高真空下干燥，得到標(biāo)題化合物。MS-ES.(M+1)＝232；(M-1)＝230；HPLCtR＝2.76min.；LC-MStR＝1.41min；(M+1)＝232. 步驟1.31-(4-溴-苯基)-1-氯-丙-2-酮 該化合物用與文獻(xiàn)中已知方法(參見(jiàn)J.Org.Chem.(2001)，66，3617)類(lèi)似的方法制備。向3.5g(16.4mmol)4-溴苯基丙酮的10ml CH2Cl2溶液中，在0℃緩慢加入1.58ml(19.7mmol)磺酰氯的10ml CH2Cl2溶液。將反應(yīng)混合物在該溫度下攪拌過(guò)夜。為淬滅反應(yīng)，加入水并分離兩相。將水相用CH2Cl2洗滌兩次，合并有機(jī)相，用鹽水洗滌并干燥。蒸發(fā)溶劑后，標(biāo)題化合物無(wú)需進(jìn)一步純化可直接使用。
HPLC；tR＝6.5min. 實(shí)施例26-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-3-(4-硝基-苯基)-咪唑并[1，2-b]噠嗪 在帶有王冠蓋和磁攪拌棒的微波用20ml小瓶中，將250mg(0.866mmol)6-氯-2-甲基-3-(4-硝基-苯基)-咪唑并[1，2-b]噠嗪、211mg(1.13mmol)3，4-二甲氧基苯硼酸、20mg(0.0346mmol)Pd(dba)2、551mg(2.6mmol)K3PO4和28mg(0.0693mmol)SPhos的10ml無(wú)水THF混合物在惰性條件下在微波爐(Emrys Optimizer)中在110℃加熱1h。將反應(yīng)混合物倒入水中，并用CH2Cl2萃取。將有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥，并蒸干。用硅膠色譜法采用CH2Cl2-EtOAc(100/0至50/50，梯度)作為溶劑系統(tǒng)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物。MS-ES(M+1)＝391；LC-MStR＝1.84min，(M+1)＝391. 原料如下制備 步驟2.1.6-氯-2-甲基-3-(4-硝基-苯基)-咪唑并[1，2-b]噠嗪 在帶有王冠蓋和磁攪拌棒的6ml微波小瓶中，將1.1g(8.49mmol)6-氯噠嗪-3-胺和2.38g(粗產(chǎn)物；約11.1mmol)1-氯-1-(4-硝基-苯基)-丙-2-酮的3.5ml乙醇混合物在微波爐(Emrys Optimizer)中在170℃攪拌1h。之后，將反應(yīng)物倒入飽和NaHCO3-溶液中，并用EtOAc萃取。合并有機(jī)相并用鹽水洗滌，然后蒸發(fā)溶劑。將殘留物用色譜法純化(CH2Cl2-EtOAc梯度，100∶0至80∶20。將產(chǎn)物混懸在甲醇中，過(guò)濾，并在高真空下干燥。MS-ES.M+＝289.HPLCtR＝5.2min. 步驟2.21-氯-1-(4-硝基-苯基)-丙-2-酮 類(lèi)似于實(shí)施例1.3，標(biāo)題化合物由1g(5.58mmol)4-硝基苯基丙酮和磺酰氯在CH2Cl2中在0℃獲得。無(wú)需進(jìn)一步純化將粗產(chǎn)物直接用于下一步驟。
實(shí)施例36-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-3-(4-吡唑-1-基-苯基)-咪唑并[1，2-b]噠嗪 類(lèi)似于實(shí)施例1，標(biāo)題化合物由50mg(0.118mmol)3-(4-溴-苯基)-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪(步驟1.1)、12.0mg(0.177mmol)吡唑、約1mg Cu2O、約4mg水楊醛腙(配體)和77.6mg(0.236mmol)Cs2CO3在2ml乙腈中制備。在微波爐中的反應(yīng)時(shí)間為在160℃反應(yīng)6h。MS-ES412.LC-MStR＝1.70min. 實(shí)施例43-(4-苯并咪唑-1-基-苯基)-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪 類(lèi)似于實(shí)施例1，標(biāo)題化合物由75mg(0.177mmol)3-(4-溴-苯基)-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪(步驟1.1)、31.3mg(0.177mmol)苯并咪唑、約1.2mg Cu2O、約5mg水楊醛腙和116mg(0.0.354mmol)Cs2CO3在2ml乙腈中制備。在微波爐中的反應(yīng)時(shí)間為在160℃反應(yīng)6h。MS-ES(M+1)＝462；.LC-MStR＝1.65min.，(M+1)＝462. 實(shí)施例54-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]-芐腈 在帶有王冠蓋和磁攪拌棒的微波用20ml小瓶中，將500mg(1.86mmol)4-(6-氯-2-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基)-芐腈、779mg(4.28mmol，分兩次加入)3，4-二甲氧基苯基硼酸、42.8mg Pd(dba)2、1.18g(5.58mmol)K3PO4和61.1mg SPhos的15ml無(wú)水THF混合物在微波爐(EmrysOptimizer)中在110℃(2h)、120℃(2h)、130℃(5h)加熱，再加入1當(dāng)量所述硼酸后，再在110℃加熱2小時(shí)，總共加熱11小時(shí)(用HPLC監(jiān)控反應(yīng))。將反應(yīng)混合物倒入水中，并用EtOAc萃取。將有機(jī)相用鹽水和水洗滌，然后干燥，并蒸發(fā)溶劑。將殘留物用色譜法在硅膠上純化。溶劑系統(tǒng)CH2Cl2-EtOAc 100∶0至230∶70(梯度；首次色譜法)和CH2Cl2-MeOH 95∶5(第二次色譜法)。LC-MStR＝1.81min.，(M+1)＝371. 步驟5.14-(6-氯-2-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基)-芐腈 在帶有王冠蓋和磁攪拌棒的微波用20ml小瓶中，將0.98g(7.56mmol)6-氯噠嗪-3-胺和1.9g(粗產(chǎn)物；約9.81mmol)4-(1-氯-2-氧代-丙基)-芐腈的5ml無(wú)水EtOH混合物在微波爐中在100℃(3h 15min)、120℃(2h)和140℃(6h)加熱，總共加熱7.5h。之后，將反應(yīng)混合物倒入NaHCO3水溶液中，并用EtOAc萃取。將有機(jī)相用鹽水和水洗滌。將粗產(chǎn)物用色譜法純化(溶劑系統(tǒng)CH2Cl2-EtOAC＝100/0至50/50；梯度).LC-MStR＝1.84min.，(M+1)＝269；HPLCtR＝4.65min. 步驟5.24-(1-氯-2-氧代-丙基)-芐腈. 類(lèi)似于實(shí)施例1.3，標(biāo)題化合物由1.95g(12.2mmol)4-(2-氧代-丙基)-芐腈和1.13ml(14mmol)磺酰氯在9.7ml CH2Cl2中在0℃下攪拌3h制備。HPLCtR＝5.35min.粗產(chǎn)物無(wú)需進(jìn)一步純化直接用于下一步驟。
步驟5.34-(2-氧代-丙基)-芐腈 (關(guān)于一般方法的文獻(xiàn)參見(jiàn)Bull.Chem.Soc.Jpn.(1984)，57，242.)。在裝配有回流冷凝器的圓底燒瓶中，將10g(52.2mmol)4-溴芐腈、9.02ml乙酸異丙烯酯、24ml甲氧化三丁基錫、502mg(0.548mmol)Pd2(dba)3和865mg(2.2mmol)P1的27.5ml甲苯混合物在回流溫度下攪拌16h。將反應(yīng)混合物倒入水中，并分離兩相。將有機(jī)相用水洗滌，并用CH2Cl2萃取水相。將兩份有機(jī)相合并，并蒸干。用硅膠色譜法純化產(chǎn)物。溶劑系統(tǒng)己烷-EtOAc 80∶20至50∶50?？梢杂梅聪嗌V法從不純的流份中分離出其它物質(zhì)。得到標(biāo)題化合物，為淡黃色固體。LC-MStR＝1.70min.，(M+1)＝160；HPLCtR＝4.4min. 實(shí)施例66-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-3-(4-吡啶-3-基-苯基)-咪唑并[1，2-b]噠嗪 在帶有王冠蓋和磁攪拌棒的微波用6ml小瓶中，將50mg(0.118mmol)3-(4-溴-苯基)-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪、21.7mg(0.177mmol)3-吡啶硼酸、2.71mg Pd(dba)2和75mg K3PO4、3.87mg SPhos的2ml無(wú)水THF混合物在微波爐(Emrys Optimizer)中在惰性氣氛、110℃下攪拌2h。之后，將反應(yīng)混合物倒入水中，并用CH2Cl2萃取。將有機(jī)相用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，并濃縮至干。將殘留物用色譜法在硅膠上純化。溶劑系統(tǒng)CH2Cl2-EtOAc 50∶50至100∶0。得到標(biāo)題化合物，為黃色固體。MS-ES(M+1)＝423；HPLCtR＝3.4min.；LC-MStR＝1.65min.，(M+1)＝423. 實(shí)施例76-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-3-[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-咪唑并[1，2-b]噠嗪 (關(guān)于一般方法的文獻(xiàn)參見(jiàn)J.Heteroc.Chem.(1999)，36，1129.)在帶有王冠蓋和磁攪拌棒的微波用3ml小瓶中，將50mg(0.135mmol)4-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]-芐腈、總共106mg(1.63mmol)疊氮化鈉和總共88.5mg(1.65mmol)氯化銨的2ml DMF混合物在微波爐(Emrys Optimizer)中在150℃加熱8h。用HPLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程，并每2小時(shí)再加入2當(dāng)量疊氮化鈉和氯化銨，直到氰基原料消耗完。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，并混懸在2N HCl和CH2Cl2中。標(biāo)題化合物以黃色粉末沉淀，將其過(guò)濾，用水洗滌，并在70℃、高真空下干燥。HPLCtR＝2.89min；ES-MS414(M+1)；LC-MStR＝1.33min，(M+1)＝414. 實(shí)施例86-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-甲烷磺?；?苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪 標(biāo)題反應(yīng)以?xún)煞菰趲в型豕谏w和磁攪拌棒的微波用2ml小瓶中進(jìn)行；在括號(hào)中給出相對(duì)量。將112mg(50和62mg；0.48mmol)6-(3，4-二甲氧基-苯基)-噠嗪-3-基胺、181mg(63和118mg；0.587mmol)1-氯-1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-丙-2-酮和109μl(38和71μl)NEt3的1.5ml(0.5和1ml)EtOH混合物在氬氣(Ar)氣氛下、在微波爐(Emrys Optimizer)中在170℃下反應(yīng)30分鐘。HPLC和TLC顯示不再有原料。將反應(yīng)混合物倒入CH2Cl2中，用水和鹽水洗滌，并用Na2SO4干燥。用硅膠色譜法進(jìn)行純化。溶劑系統(tǒng)CH2Cl2-MeOH 100/0至0/100(梯度)。通過(guò)用乙醚從CH2Cl2中沉淀，將標(biāo)題化合物進(jìn)一步純化。HPLCtR＝4.06min.；ES-MS424(M+1). 原料如下制備 步驟8.14-甲烷磺酰基-苯甲醛 在氬氣氣氛下，將2.5g(17.4mmol)4-氯-苯甲醛和2.62g(21.8mmol)甲烷亞磺酸鈉的25ml DMSO混合物在150℃加熱18h。HPLC顯示僅有少量原料。將反應(yīng)混合物冷卻至RT，并倒入冰水中。生成沉淀，并攪拌30min。過(guò)濾固體，用水洗滌，并在50℃、高真空下干燥20h。標(biāo)題化合物無(wú)需進(jìn)一步純化直接用于下一步驟。HPLCtR＝3.04min.；ES-MS183(M-1). 步驟8.21-(4-甲烷磺酰基-苯基)-丙-2-酮 將4-甲烷磺?；?苯甲醛(1.75g；9.02mmol)、硝基乙烷(5.24ml；72.2mmol)和醋酸銨(211mg；2.71mmol)在125℃加熱5h。通過(guò)在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中蒸發(fā)，除去過(guò)量試劑，然后加入CH2Cl2，并將混合物用水和鹽水洗滌。用Na2SO4干燥后，除去溶劑，然后將1-甲烷磺酰基-2-硝基-丙烯基)-苯中間體混懸在11ml水中。加入鐵粉(1.98g；35.2mmol)和FeCl3·6H2O(48.8mg；0.18mmol)，將混合物加熱至回流。在該溫度下，歷經(jīng)1h緩慢加入5ml 2M HCl，并使反應(yīng)在回流下再進(jìn)行7h。向冷的反應(yīng)混合物中，加入CH2Cl2并經(jīng)hyflo過(guò)濾。分離有機(jī)相，用水和鹽水洗滌，并用Na2SO4干燥。蒸發(fā)溶劑后，得到標(biāo)題化合物。HPLCtR＝3.21min.；ES-MS211(M-1). 步驟8.31-氯-1-(4-甲烷磺酰基-苯基)-丙-2-酮 類(lèi)似于實(shí)施例1.3，標(biāo)題化合物由150mg(0.67mmol)1-(4-甲烷磺?；?苯基)-丙-2-酮和66μl(0.8mmol)磺酰氯在3ml CH2Cl2中在0℃下攪拌22h制備。HPLCtR＝4.42min.；ES-MS245(M-1).粗產(chǎn)物無(wú)需進(jìn)一步純化直接用于下一步驟。
實(shí)施例96-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-3-(4-嘧啶-5-基-苯基)-咪唑并[1，2-b]噠嗪 在帶有王冠蓋和磁攪拌棒的微波用6ml小瓶中，將50mg(0.118mmol)3-(4-溴-苯基)-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪、21.9mg(0.177mmol)5-嘧啶基硼酸、2.71mg Pd(dba)2、75mg K3PO4和3.87mgSPhos的3ml無(wú)水THF混合物在微波爐(Emrys Optimizer)中、在惰性氣氛、110℃下攪拌2h。之后，反應(yīng)未進(jìn)行完，再加入堿(K2CO3；49.4mg)和另一催化劑(PdCl2(PPh2)·Fe·CH2Cl2)，將混合物在110℃再加熱20h。將混合物倒入水中，并用CH2Cl2萃取。將有機(jī)相用Na2SO4干燥，并濃縮至干。將殘留物用combi-flash色譜法在硅膠上純化。溶劑系統(tǒng)CH2Cl2-EtOAc 100∶0至50∶50.得到標(biāo)題化合物，為亮黃色固體。MS-ES.(M+1)＝424；HPLCtR＝4.134min.可以發(fā)現(xiàn)痕量脫溴的原料。
實(shí)施例106-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-碘-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪 在帶有王冠蓋和磁攪拌棒的微波用20ml小瓶中，將0.6g((2.59mmol)6-(3，4-二甲氧基-苯基)-噠嗪-3-基胺、2.46g 1-氯-1-(4-碘-苯基)-丙-2-酮(粗產(chǎn)物；約5.19mmol)和1.09ml(7.78mmol)Et3N的10ml乙醇混合物在微波爐(Emrys Optimizer)中在170℃加熱30min。將反應(yīng)混合物倒入NaHCO3飽和溶液中，并用二氯甲烷萃取。將有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并在減壓下濃縮。將產(chǎn)物通過(guò)combi-flash色譜法純化。溶劑系統(tǒng)梯度CH2Cl2/MeOH 100∶0至95∶5。收集含有標(biāo)題化合物的流份并在減壓下濃縮。將殘留物混懸在乙醚中，過(guò)濾并在高真空下在50℃干燥1小時(shí)。得到淺褐色固體。MS(M+1)＝472；HPLCtR＝5.667min. 原料如下獲得 步驟10.11-氯-1-(4-碘-苯基)-丙-2-酮 標(biāo)題化合物類(lèi)似于步驟1.3中制備的氯-丙酮由2g(7.69mmol)1-(4-碘-苯基)-丙-2-酮、1.85ml(23.1mmol)磺酰氯和15ml CH2Cl2制備。產(chǎn)物無(wú)需純化直接用于下一步驟。HPLC；tR＝6.78min. 步驟10.21-(4-碘-苯基)-丙-2-酮 在氬氣氣氛下，將3g(12.8mmol)4-碘苯甲醛(Pfaltz-Bauer)和302mg(3.88mmol)醋酸銨的7.51ml硝基乙烷混合物在125℃下攪拌15h。然后將反應(yīng)混合物在減壓條件下濃縮。將殘留物溶解在CH2Cl2中，并將有機(jī)相用水和鹽水洗滌。干燥(Na2SO4)后，蒸發(fā)溶劑，并將殘留物溶解在幾ml冰醋酸中。在60℃將該溶液緩慢加至2.9g(51.7mmol)鐵粉的8ml冰醋酸漿狀物中。將反應(yīng)物在100℃攪拌過(guò)夜。將冷的反應(yīng)混合物倒入冰水中。將棕色混懸液經(jīng)hyflo過(guò)濾，并將濾器上的殘留物用足夠的CH2Cl2洗滌。將濾過(guò)的相進(jìn)行分離，將有機(jī)相連續(xù)用1M鹽酸、飽和NaHCO3溶液、水和鹽水洗滌。用MgSO4干燥后，蒸發(fā)溶劑，并將殘留物用快速色譜法純化。溶劑系統(tǒng)己烷-乙酸乙酯＝90∶10.HPLC；tR＝6.14min. 實(shí)施例116-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪 標(biāo)題化合物，類(lèi)似于實(shí)施例8中所述的化合物，在微波(在170℃，30min)中由100mg(0.411mmol)6-(3，4-二甲氧基-苯基)-噠嗪-3-基胺(制備參見(jiàn)步驟1.2)、167mg(0.616mmol)1-氯-1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-丙-2-酮和0.115ml(0.822mmol)Et3N在1.5ml乙醇中制備。用硅膠色譜法純化粗產(chǎn)物。溶劑梯度己烷-乙酸乙酯50∶50(開(kāi)始)至100％乙酸乙酯(結(jié)束)。標(biāo)題化合物以赭石狀固體分離得到，將其混懸在乙酸乙酯(幾ml)和己烷中，并攪拌同時(shí)用冰水冷卻。將黃色固體過(guò)濾并干燥，得到純的標(biāo)題化合物。MS(M+1)＝394；HPLCtR＝4.92min. 原料如下制備 步驟11.11-氯-1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-丙-2-酮 標(biāo)題化合物，類(lèi)似于步驟1.3中制備的氯-丙酮，由150mg(0.69mmol)1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-丙-2-酮、0.068ml(0.83mmol)磺酰氯和3mlCH2Cl2制備。產(chǎn)物無(wú)需純化直接用于下一步驟。
步驟11.21-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-丙-2-酮 部分A 將2.5g(16.1mmol)3-氟-4-甲氧基-苯甲醛(SynChem)和375mg(4.82mmol)醋酸銨的9.32ml硝基乙烷混合物在125℃加熱24h。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中蒸發(fā)，除去過(guò)量試劑，加入CH2Cl2，并將混合物用水和鹽水洗滌。用Na2SO4干燥后，除去溶劑，然后將得到的硝基中間體混懸在18ml水中。加入鐵粉(3.51g；62.6mmol)和FeCl3·6H2O(86.8mg；0.32mmol)，并將混合物加熱至回流。在該溫度下，歷經(jīng)1h緩慢加入8.83ml 1M HCl，將反應(yīng)物在回流條件下再進(jìn)行8h。向冷的反應(yīng)混合物中，加入CH2Cl2，將混合物經(jīng)hyflo過(guò)濾。分離有機(jī)相，用水和鹽水洗滌，并用Na2SO4干燥。蒸發(fā)溶劑后，獲得的產(chǎn)物被鑒定為2-氟-1-甲氧基-4-((E)-2-硝基-丙烯基)-苯中間體，顯示沒(méi)有發(fā)生還原MS(M+1)＝212；HPLCtR＝6.42min. 部分B 將1g(4.5mmol)上面獲得的未還原的物質(zhì)溶解在7ml冰醋酸中，并在60℃，在1h內(nèi)滴加加至2.52g鐵粉的15ml冰醋酸混懸液中。此后，將反應(yīng)混合物在100℃攪拌22h。將冷的反應(yīng)混合物倒入冰水中，并攪拌15min。加入CH2Cl2和水，并將混合物經(jīng)hyflo過(guò)濾。分離各相，將水相再次用CH2Cl2萃取，并將合并的有機(jī)相用1M HCl(1×)、飽和碳酸氫鈉(1×)、水(2×)和鹽水(1×)洗滌。干燥并蒸發(fā)溶劑后，將粗產(chǎn)物用色譜法在硅膠上純化。溶劑己烷-乙酸乙酯 90∶10.MS(M+1)＝183；HPLCtR＝4.93min. 實(shí)施例12a和12b4-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]-苯基胺12a和{4-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]-苯基}-甲基-胺12b 將200mg 6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-3-(4-硝基-苯基)-咪唑并[1，2-b]噠嗪(制備參見(jiàn)實(shí)施例2)的10ml甲醇溶液在Pd-10％C存在下、在RT氫化37h(氫氣球)。將混合物經(jīng)hyflo過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑。將殘留物用色譜法在硅膠-C18上純化。溶劑梯度乙腈-水。胺12a的分析數(shù)據(jù)MS(M+1)＝361；HPLCtR＝3.22min.；甲基-胺12b的分析數(shù)據(jù)MS(M+1)＝375；HPLCtR＝3.87min.得到的12a與12b的適當(dāng)重量比是4∶3。
實(shí)施例136-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-3-[4-(3-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯基]-咪唑并[1，2-b]噠嗪 類(lèi)似于實(shí)施例1，標(biāo)題化合物由75mg(0.177mmol)3-(4-溴-苯基)-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪(制備參見(jiàn)步驟1.1)、36mg(0.265mmol)3-(三氟甲基)-吡唑(Fluka，Buchs，Switzerland)、1.5mgCu2O、5.5mg水楊醛腙(Aldrich，Sigma-Aldrich，Buchs，Switzerland))和120mg(0.364mmol)Cs2CO3在2ml乙腈中制備。在微波爐中的反應(yīng)時(shí)間為4h在160℃(1h)和150℃(3h)。MS-ES(M+1)480.HPLC tR＝5.86min. 實(shí)施例141-{4-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]-苯基}-哌啶-2-酮 (關(guān)于一般方法參見(jiàn)J.Org.Chem.(2005)，70，5164.)。將50mg(0.106mmol)6-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-碘-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪(制備參見(jiàn)實(shí)施例10)、13.7mg(0.138mmol)戊內(nèi)酰胺、2.02mg CuI、29.6mg(0.212mmol)K2CO3和3.05mg L-脯氨酸的2ml DMSO混合物在130℃攪拌24h。將冷卻的混合物在水和CH2Cl2之間分配，并經(jīng)hyflo過(guò)濾。分離各相，并將水相用CH2Cl2萃取。將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并蒸干。將粗產(chǎn)物用combi-flash色譜法純化。溶劑系統(tǒng)己烷-乙酸乙酯100/0(開(kāi)始)至0/100(結(jié)束)。將分離的固體混懸在乙醚中，過(guò)濾并在高真空下干燥，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體。LC-MS443(M+1)；tR＝1.43min.HPLCtR＝4.2min. 實(shí)施例156-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-3-(4-嗎啉-4-基-苯基)-咪唑并[1，2-b]噠嗪 標(biāo)題化合物用類(lèi)似于實(shí)施例14的方法由50mg 6-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-碘-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪(制備參見(jiàn)實(shí)施例10)、19mg嗎啉、2mg CuI、30mg K2CO3和3mg L-脯氨酸在2ml DMSO中制備。反應(yīng)時(shí)間在100℃，15h.MS431(M+1).HPLCtR＝4.59min. 實(shí)施例161-{4-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b ]噠嗪-3-基]-苯基}-吡咯烷-2-酮 標(biāo)題化合物用類(lèi)似于實(shí)施例14的方法由50mg 6-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-碘-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪(制備參見(jiàn)實(shí)施例10)、18mg 2-吡咯烷酮、2mg CuI、30mg K2CO3和3mg L-脯氨酸在2ml DMSO中制備。反應(yīng)時(shí)間在100℃，15h.MS429(M+1).HPLCtR＝4.31min. 實(shí)施例176-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-咪唑并[1，2-b]噠嗪 標(biāo)題化合物用類(lèi)似于實(shí)施例14的方法由50mg 6-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-碘-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪(制備參見(jiàn)實(shí)施例10)、0.024mlN-甲基哌嗪(Fluka，Buchs，Schweiz)、2mg CuI、30mg K2CO3和3mg L-脯氨酸在2ml DMSO中制備。反應(yīng)時(shí)間在100℃，15h.MS444(M+1).HPLCtR＝3.27min. 下面實(shí)施例中描述的化合物可以用與文中所述方法類(lèi)似的方法制備或如具體所述那樣制備 實(shí)施例18
實(shí)施例19
實(shí)施例20
實(shí)施例21
實(shí)施例22
實(shí)施例23
實(shí)施例24{4-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]-苯基}-嗎啉-4-基-甲酮. 類(lèi)似于實(shí)施例27，標(biāo)題化合物由80mg(0.207mmol)3-溴-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪(制備參見(jiàn)實(shí)施例29)、58.9mg(0.248mmol)4-(嗎啉代-4-羰基)苯基硼酸(來(lái)自Combi-Blocks)和0.41ml 1MK2CO3水溶液、11.9mg(0.0103mmol)四(三苯基膦)合鈀在2ml DMA中制備。將小瓶在微波爐中在150℃加熱20min(在100℃沒(méi)有反應(yīng)發(fā)生)。純化后，獲得黃色晶體。MS.459(M+1).-HPLC.tR＝3.878min. 實(shí)施例25
實(shí)施例264-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺 類(lèi)似于實(shí)施例27，標(biāo)題化合物由80mg(0.207mmol)3-溴-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪(制備參見(jiàn)實(shí)施例29)、71.8mg(0.31mmol)4-(N，N-二甲基氨磺?；交?硼酸(得自Combi-Blocks)、0.52ml 1MK2CO3水溶液、11.9mg(0.0103mmol)四(三苯基膦)合鈀在2ml DMA中制備。將小瓶在微波爐中在100℃加熱40min。純化后，得到黃色晶體。MS.453(M+1).-HPLC.tR＝4.691min. 實(shí)施例274-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]-苯甲酰胺 在帶有王冠蓋和磁攪拌棒的微波用3ml小瓶中，將80mg(0.207mmol)3-溴-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪(制備參見(jiàn)實(shí)施例29)、41.3mg(0.248mmol)4-(氨基羰基苯基)硼酸(來(lái)自Combi-Blocks)、0.52ml1M K2CO3水溶液和2ml DMA(二甲基甲酰胺)的混合物用氬氣脫氣5min。之后，加入11.9mg(0.0103mmol)四(三苯基膦)合鈀，并將小瓶在微波爐中在150℃加熱55min(在100℃沒(méi)有反應(yīng)發(fā)生)。之后，用HPLC不再能檢測(cè)到原料。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，將殘留物溶解在EtOAc和水中。分離各相，將水用EtOAc再萃取兩次。用Na2SO4干燥后，蒸發(fā)溶劑。用色譜法純化粗物質(zhì)(CombiFlash；溶劑系統(tǒng)從100％CH2Cl2/MeOH 98∶2至100％CH2Cl2/MeOH 95∶5)。將純的化合物混懸在EtOAc中，加入己烷，在約5℃放置1h后，將混懸液過(guò)濾，用己烷洗滌并干燥，得到標(biāo)題化合物。MS.389(M+1).-HPLC.tR＝3.461min. 實(shí)施例28
實(shí)施例29 通過(guò)用式R1-B(OH)2的硼酸取代3-溴基團(tuán)，下列原料可以用于合成式I化合物 步驟29.13-溴-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪 向冰冷的300mg(1.06mmol)6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪的3ml DMF溶液中，加入178mg(1.02mmol)N-溴代琥珀酰亞胺。在0-5℃持續(xù)攪拌2h，然后在RT再攪拌1h。之后，將反應(yīng)混合物蒸干，將殘留物溶解在乙酸乙酯中，并將有機(jī)相用水(2×)和鹽水(1x)洗滌。用Na2SO4干燥后，蒸發(fā)溶劑。標(biāo)題化合物從乙酸乙酯-己烷混合物中結(jié)晶。MS-ES.348/350.Rf(CH2Cl2-MeOH＝95∶5)＝0.56. 步驟29.26-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪 在帶有王冠蓋和磁攪拌棒的微波用6ml小瓶中，將500mg(2.05mmol)6-(3，4-二甲氧基-苯基)-噠嗪-3-基胺、0.364ml(4.11mmol)氯丙酮(Fluka)和0.716ml Et3N的4ml乙醇混合物在微波(Emrys Optimizer)中在170℃加熱30min。將反應(yīng)混合物蒸干，并將殘留物溶解在CH2Cl2中。將有機(jī)相用水(2×)和鹽水(1x)洗滌。用Na2SO4干燥后，蒸發(fā)溶劑，將殘留物用色譜法在硅膠上純化。溶劑系統(tǒng)CH2Cl2(100％；開(kāi)始)至CH2Cl2-MeOH98∶2(結(jié)束)。MS(M+1)＝270；HPLCtR＝3.37min. 實(shí)施例303-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基-苯基)-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪. 標(biāo)題化合物，類(lèi)似于實(shí)施例8中描述的化合物，由300mg(1.297mmol)6-(3，4-二甲氧基-苯基)-噠嗪-3-基胺(參見(jiàn)步驟1.2)、1.6g(粗產(chǎn)物，約1.95mmol)、1-氯-1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基-苯基)-丙-2-酮和0.602ml(4.324mmol)NEt3在3ml干燥EtOH中制備。將混合物在微波爐中在170℃加熱30min。在后處理并純化后，得到黃色固體。MS.424(M+1).-HPLC.tR＝5.477min. 原料如下獲得 步驟30.11-氯-2-氯甲基-5-甲氧基-4-甲基-苯 對(duì)于標(biāo)題化合物的合成和步驟14.2.至步驟30.4.的化合物的合成參見(jiàn)Carvalho等人，J.Chem.Soc.Perkin Trans.I(1984)，1913. 所述化合物按照上面文獻(xiàn)中給出的方法由50g(319mmol)5-氯-2-甲基茴香醚(Apollo Chemicals Co.，Burlington，North Carolina，USA)、6.22g(44.7mmol)ZnCl2、0.466g NaCl、41.4ml甲醛(37％的水溶液)和HCl氣體制備。形成的產(chǎn)物無(wú)需進(jìn)一步純化直接用于下一步驟。HPLC.tR＝5.252min. 步驟30.2.乙酸2-氯-4-甲氧基-5-甲基-芐基酯 由62g(約287mmol)1-氯-2-氯甲基-5-甲氧基-4-甲基-苯(參見(jiàn)步驟30.1)、250g(3.02Mol)NaOAc在300ml DMF中反應(yīng)，獲得標(biāo)題化合物，為油狀物，其無(wú)需進(jìn)一步純化直接用于下一步驟。HPLC.tR＝6.779min. 步驟30.32-氯-4-甲氧基-5-甲基-苯基)-甲醇 由70g(粗產(chǎn)物；約275mmol)乙酸2-氯-4-甲氧基-5-甲基-芐基酯(參見(jiàn)步驟30.2)、29g(0.71mmol)NaOH片、70ml H2O和350ml MeOH進(jìn)行反應(yīng)，用4N HCl中和后，得到標(biāo)題化合物。干燥后，得到為白色粉末的產(chǎn)物。HPLC.tR＝5.255min. 步驟30.42-氯-4-甲氧基-5-甲基-苯甲醛 由58.5g(粗產(chǎn)物，約160mmol)(2-氯-4-甲氧基-5-甲基-苯基)-甲醇(參見(jiàn)步驟24.3)、139g(1.6Mol)活化的MnO2(Merck-Schuchard，Darmsatadt，Germany)在1L甲苯中反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。將分析樣品用色譜法在硅膠上純化(溶劑系統(tǒng)己烷-EtOAc 100∶1至50∶50).MS.185(M+1).-HPLC.tR＝6.496min. 步驟30.51-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基-苯基)-丙-2-酮 標(biāo)題化合物以與步驟8.2中制備的化合物稍微不同的方法制備將5g(13.5mmol)2-氯-4-甲氧基-5-甲基-苯甲醛(參見(jiàn)步驟30.4.)和316mg(4.06mmol)NH4OAc的7.86ml硝基乙烷混合物在125℃加熱過(guò)夜。將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮。將殘留物溶解在CH2Cl2中，并用H2O萃取。將水相用CH2Cl2洗滌。將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥并蒸干。向5-頸瓶中加入3.04g(54.2mmol)鐵粉和8.5ml HOAc。將該燒瓶裝配冷凝器，并將混合物在60℃攪拌形成灰色漿狀物。向該漿狀物中緩慢加入上述中間體在冰醋酸中的混懸液，然后在105℃攪拌過(guò)夜。使反應(yīng)物冷卻，并倒入H2O中。將混懸液經(jīng)hyflo過(guò)濾。分離各層，并將有機(jī)相用1N HCl、飽和NaHCO3、水和鹽水洗滌。蒸發(fā)溶劑，將殘留物用快速色譜法純化(溶劑系統(tǒng)己烷-EtOAc 100∶0至50∶50)。分離得到為油狀物的產(chǎn)物。MS.213(M+1).-HPLC.tR＝6.29min. 步驟30.61-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基-苯基)-丙-2-酮 標(biāo)題化合物，類(lèi)似于步驟8.3.中制備的化合物，由1.3g(3.97mmol)1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基-苯基)-丙-2-酮(參見(jiàn)步驟30.5.)和0.958ml SO2Cl2在10ml CH2Cl2中在0℃制備。產(chǎn)物無(wú)需進(jìn)一步純化即可在實(shí)施例30中使用。
實(shí)施例316-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-乙烷磺?；?苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪. 類(lèi)似于實(shí)施例19，標(biāo)題化合物由80mg(0.207mmol)3-溴-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪(制備參見(jiàn)實(shí)施例14)、53.6mg(0.248mmol)(4-乙基磺?；交?硼酸(來(lái)自Combi-Blocks)、0.52ml 1M K2CO3水溶液、11.9mg(0.0103mmol)四(三苯基膦)合鈀在2ml DMA中制備。將小瓶在微波爐中在150℃加熱40min(在100℃沒(méi)有反應(yīng)發(fā)生)。純化后，得到黃色晶體。MS.438(M+1).-HPLC.tR＝4.359min. 實(shí)施例32
實(shí)施例33
實(shí)施例34
實(shí)施例353-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺 在帶有王冠蓋和磁攪拌棒的微波用3ml小瓶中，將80mg(0.207mmol)3-溴-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪(制備參見(jiàn)步驟29.1)、72.5mg(0.31mmol)3-(N，N-二甲基氨磺?；交?硼酸(Combi-Blocks)和0.52ml 1M K2CO3水溶液的2ml DMA混合物用氬氣脫氣5min。然后加入11.9mg四三苯基膦合鈀，并將混合物在微波爐中在150℃加熱40min。將反應(yīng)溶液倒入CH2Cl2中，并將有機(jī)相用水和鹽水洗滌。分離各相，將有機(jī)相干燥(Na2SO4)并蒸干。將殘留物用色譜法在硅膠上純化。溶劑系統(tǒng)A＝EtOAc；B＝EtOAc-MeOH＝98∶2.從100％A開(kāi)始，然后在30min內(nèi)至100％B。分離得到標(biāo)題化合物，為亮黃色固體。MS.453.1(M+1).-HPLC.tR＝4.635min. 下表中的化合物用類(lèi)似于實(shí)施例35的方法制備


實(shí)施例505-{4-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]-苯基}-煙腈 在帶有王冠蓋和磁攪拌棒的微波用6ml小瓶中，將142mg(0.301mmol)6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基]-咪唑并[1，2-b]噠嗪、50mg 5-溴-3-氰基吡啶(Aldrich)、151mgK2CO3和12mg PdCl2(dppf)的3ml甲苯和2ml干燥EtOH混合物在微波爐中在110℃加熱l h。將反應(yīng)混合物倒入CH2Cl2中，用水和鹽水洗滌，并干燥(Na2SO4)。蒸發(fā)溶劑后，將殘留物用色譜法在硅膠上純化。溶劑系統(tǒng)從CH2Cl2-EtOAc-MeOH＝100-0-0開(kāi)始，至80-1.6-0.4結(jié)束。分離得到標(biāo)題化合物，為黃色固體。LC-MS448(M+1).- HPLC.tR＝4.867min. 步驟50.16-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基]-咪唑并[1，2-b]噠嗪 制備該硼酸酯的方法可見(jiàn)于文獻(xiàn)，例如WO2005123687。
在帶有王冠蓋和磁攪拌棒的微波用20ml小瓶中，將3.5g(8.249mmol)3-(4-溴-苯基)-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪(制備參見(jiàn)步驟1.1.)、3.8ml純的三乙胺(triethyamin puriss)(Fluka)、2.8g聯(lián)硼酸頻哪醇酯(bis(pinacolato)diboron)(Aldrich)的20ml二氧六環(huán)溶液用氬氣脫氣。加入371mg PdCl2(PPh2)Fe.CH2Cl2和幾滴離子液體(1-丁基-3-甲基咪唑鎓四氟硼酸鹽；Fluka)，并將混合物在微波爐中在150℃攪拌4h(在130℃反應(yīng)極慢)。將反應(yīng)物倒入CH2Cl2中，用水洗滌并干燥(Na2SO4)。蒸發(fā)溶劑，將殘留物用色譜法在硅膠上純化。溶劑系統(tǒng)CH2Cl2-EtOAc＝100-0(開(kāi)始)至70-30(結(jié)束)。分離得到標(biāo)題化合物，為黃色固體。MS472(M+1).-HPLC.tR＝6.014min. 下表化合物用類(lèi)似于實(shí)施例50的方法制備
實(shí)施例553-(4-苯并噻唑-2-基-苯基)-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪 對(duì)于類(lèi)似反應(yīng)參見(jiàn)J.Org.Chem.(2005)，70，5164。
將100mg(0.212mmol)6-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-碘-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪(制備參見(jiàn)實(shí)施例10)、0.04ml(1.74mmol)苯并噻唑(Aldrich)、6mg CuI(Fluka)、64mg K2CO3、6mg L-脯氨酸(Fluka)的5mlDMSO混合物在油浴中加熱18h。將反應(yīng)混合物倒入CH2Cl2中，用水洗滌，并干燥(Na2SO4)。蒸發(fā)溶劑，將殘留物經(jīng)雙重色譜法在硅膠和C18-硅膠上純化，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體。MS479(M+1)；HPLC.tR＝6.154min 下表中的化合物用類(lèi)似于實(shí)施例55的方法制備

實(shí)施例605-{4-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]-苯基}-吡啶-2-基胺 在帶有王冠蓋和磁攪拌棒的微波用6ml小瓶中，將100mg(0.236mmol)3-(4-溴-苯基)-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪(制備參見(jiàn)步驟1.1.)、70mg(0.305mmol)2-氨基吡啶-5-硼酸頻哪醇酯(Aldrich)、130mgK2CO3和10mg PdCl2(dppf)的3ml甲苯和2ml干燥EtOH混合物在微波爐中在10℃加熱8h。將反應(yīng)混合物倒入CH2Cl2中，用水洗滌并干燥(Na2SO4)。蒸發(fā)溶劑后，將殘留物用色譜法在硅膠上純化。溶劑系統(tǒng)CH2Cl2-EtOAc-MeOH＝100-0-0(開(kāi)始)至50-40-10(結(jié)束)。分離得到標(biāo)題化合物，為黃色固體。MS438(M+1)；HPLC.tR＝3.498min. 實(shí)施例613，6-雙-(4-甲烷磺?；?苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪 將50mg(0.203mmol)3-溴-6-氯-2-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪(BKS422；制備參見(jiàn)步驟61.1)、92mg(0.446mmol)(4-甲基磺酰基)苯基硼酸(Combi-Blocks)、0.51ml 1M K2CO3水溶液、8mg Pd(PPh3)2Cl2的1.5mlDMF混合物在油浴中在105℃加熱5h。將反應(yīng)混合物倒入CH2Cl2中，用水洗滌并干燥(Na2SO4)。蒸發(fā)溶劑后，將殘留物用色譜法在硅膠上純化。溶劑系統(tǒng)CH2Cl2-EtOAc＝100-0(開(kāi)始)至0/100(結(jié)束)。分離得到標(biāo)題化合物，為黃色固體。MS442(M+1)；HPLC.tR＝3.710min. 步驟61.13-溴-6-氯-2-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪 將6-氯-2-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪(NVP-BKS419；制備參見(jiàn)應(yīng)用實(shí)例P2(Beispiele P2 Anmeldung)的步驟13.6.)(2.4g；14.3mmol)溶解在DMF(25mL)中，并冷卻至0℃。在該溫度下，加入N-溴代琥珀酰亞胺(2.82g；15mmol)，將黃色溶液在0℃攪拌2h，然后在RT攪拌1h。將黃色溶液提取到EtOAc(200mL)中，并用水(2×100mL)洗滌，然后將水層用EtOAc(1×200mL)反萃。將合并的有機(jī)層干燥(Na2SO4)，在減壓下濃縮，然后色譜分離(120g Redisep，ISCO Sg-100；用TBME洗脫)，得到為淺褐色晶體的標(biāo)題化合物；mp.146-148℃； MS247.9(M+1)；HPLC.tR＝5.81min.結(jié)構(gòu)由x光分析確定。
實(shí)施例623，6-雙-(4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪 標(biāo)題化合物，類(lèi)似于實(shí)施例61中制備的化合物，由100mg(0.406mmol)3-溴-6-氯-2-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪(步驟61.1)和400mg(1.754mmol)4’-甲氧基聯(lián)苯-4-基硼酸(Combi-Blocks)制備。黃色固體。
MS498(M+1)；HPLC.tR＝6.989min. 實(shí)施例636-(4-乙氧基-3-甲氧基-苯基)-3-(4-甲烷磺?；?苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪 將50mg(0.138mmol)3-溴-6-(4-乙氧基-3-甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪(制備參見(jiàn)在應(yīng)用實(shí)例P2(Beispiele Anmeldung P2)中的步驟13.1.)、40mg(0.194mmol)(4-甲基磺?；?苯基硼酸(Combi-Blocks)、0.35ml 1M K2CO3水溶液和6mg Pd(PPh3)2Cl2的1.5ml DMF混合物在油浴中在105℃加熱41/2h。將反應(yīng)混合物倒入CH2Cl2中，將有機(jī)相用水洗滌并干燥(Na2SO4)。將有機(jī)溶液濃縮，并用色譜法在硅膠上純化殘留物。溶劑系統(tǒng)CH2Cl2-EtOAc＝100-0(開(kāi)始)至30-70(結(jié)束)。分離得到標(biāo)題化合物，為無(wú)色固體。LC-MS438(M+1)；HPLC.tR＝4.499min. 實(shí)施例644-[6-(4-乙氧基-3-甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]-N-甲基-苯磺酰胺 除了用微波爐作為熱源外，標(biāo)題化合物用與實(shí)施例63中制備的化合物類(lèi)似的方法制備。無(wú)色固體。LC-MS453(M+1)；HPLC.tR＝4.531min. 實(shí)施例653-(4-甲烷磺?；?苯基)-6-(4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪 將50mg(0.127mmol)3-溴-6-(4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪(制備參見(jiàn)步驟65.1)、36mg(0.18mmol)(4-甲基磺酰基)苯基硼酸(Combi-Blocks)、0.32ml1M K2CO3水溶液和5mg Pd(PPh3)2Cl2的1.5ml DMF混合物在油浴中在105℃加熱21/2h。蒸發(fā)溶劑，將殘留物溶解在CH2Cl2中，并將有機(jī)相用水洗滌并干燥(Na2SO4)。蒸發(fā)溶劑，并將殘留物用色譜法在硅膠上純化。溶劑系統(tǒng)CH2Cl2-EtOAc＝100-0(開(kāi)始)至0-100(結(jié)束)。分離得到標(biāo)題化合物，為黃色固體。MS470(M+1)；HPLC.tR＝5.437min. 步驟65.13-溴-6-(4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪 將490mg(1.554mmol)6-(4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪(制備參見(jiàn)步驟65.2)溶解在50ml干燥DMF中。將溶液冷卻至0-5℃，加入297mg(1.58mmol)N-溴代琥珀酰亞胺。在0-5℃，繼續(xù)攪拌2h，然后在RT再攪拌2h。將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，加入CH2Cl2，并將有機(jī)相用水和鹽水萃取。分離并干燥(Na2SO4)有機(jī)相后，蒸發(fā)溶劑，將殘留物用色譜法純化。溶劑系統(tǒng)CH2Cl2-EtOAc＝100-0(開(kāi)始)至70-30(結(jié)束)。分離得到標(biāo)題化合物，為黃色固體。MS396(M+1)；HPLC.tR＝6.988min. 步驟65.2.6-(4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪 在帶有王冠蓋和磁攪拌棒的微波用20ml小瓶中，將300mg(1.79mmol)6-氯-2-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪(制備參見(jiàn)應(yīng)用實(shí)例P2(BeispieleP2-Anmeldung)中的步驟13.6.)、500mg(2.192mmol)4’-甲氧基聯(lián)苯-4-基-硼酸(Combi-Blocks)、41mg Pd(dba)2、1.15g(5.418mmol)K3PO4和59mgSPhos的15ml干燥THF混合物在微波爐中在110℃加熱30min。將反應(yīng)混合物倒入CH2Cl2中并用水洗滌。將有機(jī)相干燥(Na2SO4)并蒸干。將殘留物用色譜法純化。溶劑系統(tǒng)CH2Cl2-EtOAc＝100-0(開(kāi)始)至0-100(結(jié)束)。分離得到標(biāo)題化合物，為黃色固體。MS316(M+1)；HPLC.tR＝5.124min. 實(shí)施例664-(6-(4′-甲氧基聯(lián)苯-4-基)-2-甲基咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基)-N-甲基苯磺酰胺 標(biāo)題化合物，類(lèi)似于實(shí)施例65中制備的化合物，由50mg(0.127mmol)3-溴-6-(4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪(步驟65.1)和38mg(0.177mmol)甲基-4-二羥硼基苯磺酰胺(Combi-Blocks)制備。分離得到產(chǎn)物，為黃色固體。MS485(M+1)；HPLC.tR＝5.437min. 實(shí)施例674-[6-(4-甲烷磺酰基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]-N-甲基-苯磺酰胺 標(biāo)題化合物，類(lèi)似于實(shí)施例65中制備的化合物并類(lèi)似于步驟65.1.和步驟65.2.中制備的中間體，由各自的硼酸類(lèi)制備。黃色固體。MS457(M+1)；HPLC.tR＝3.796min. 實(shí)施例683-{4-[3-(4-甲烷磺?；?苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-6-基]-2-甲氧基-苯氧基}-丙基胺 將115mg(0.193mmol)(3-{4-[3-(4-甲烷磺?；?苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-6-基]-2-甲氧基-苯氧基}-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(步驟68.1)溶解在2ml CH2Cl2中。在RT和氬氣氣氛下，加入0.5ml TFA-水9∶1。將反應(yīng)混合物攪拌90min(用HPLC和MS監(jiān)控)。將溶液用CH2Cl2稀釋?zhuān)⒂袡C(jī)相用飽和NaHCO3溶液、水和鹽水洗滌。用Na2SO4干燥有機(jī)相后，蒸發(fā)溶劑，將殘留物用色譜法在硅膠上純化。溶劑系統(tǒng)CH2Cl2-MeOH-NH4OH 32％＝90∶10∶1.MS467.1(M+1)；HPLC.tR＝2.989min. 步驟68.1.(3-{4-[3-(4-甲烷磺?；?苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-6-基]-2-甲氧基-苯氧基}-丙基)-氨基甲酸叔丁酯 在帶有王冠蓋和磁攪拌棒的微波用6ml小瓶中，將150mg(0.29mmol){3-[4-(3-溴-2-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-6-基)-2-甲氧基-苯氧基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(制備參見(jiàn)應(yīng)用實(shí)例P2中的步驟25.2.)、71mg(0.348mmol)(4-甲基磺?；交?硼酸(Combi-Blocks)、0.72ml 1M K2CO3水溶液和16.8mg四-三苯基膦合鈀的4ml DMA混合物在微波爐中在150℃加熱40min。將反應(yīng)物在真空下蒸發(fā)，將殘留物溶解在CH2Cl2中，并用水和鹽水萃取。將有機(jī)相干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)溶劑。將殘留物用色譜法在硅膠上純化。溶劑系統(tǒng)EtOAc＝A；EtOAc-MeOH98-2＝B；運(yùn)行100％A，20min；然后10min內(nèi)至100％B，然后100％B，20min。分離得到標(biāo)題化合物，為無(wú)色固體。MS567.1(M+1)；HPLC.tR＝5.077min. 下表中的化合物用與實(shí)施例68和步驟68.1中制備的化合物類(lèi)似的方法制備

實(shí)施例732-{4-[3-(4-乙烷磺?；?苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-6-基]-2-甲氧基-苯氧基}-乙基胺 標(biāo)題化合物，類(lèi)似于實(shí)施例68中制備的化合物，由112mg(0.178mmol)(2-{4-[3-(4-乙烷磺酰基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-]噠嗪-6-基]-2-甲氧基-苯氧基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(步驟73.1)和0.25ml TFA-水9∶1混合物制備。反應(yīng)時(shí)間5h，在RT。黃色固體。MS467.1(M+1)；HPLC.tR＝3.092min. 步驟73.1(2-{4-[3-(4-乙烷磺?；?苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-6-基]-2-甲氧基-苯氧基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯 標(biāo)題化合物，類(lèi)似于步驟68.1.中制備的化合物，由156mg(0.31mmol){2-[4-(3-溴-2-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-6-基)-2-甲氧基-苯氧基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(制備參見(jiàn)應(yīng)用實(shí)例P2中的步驟24.2.)和102mg(0.466mmol)(4-乙基磺?；交?硼酸(Combi-Blocks)制備。反應(yīng)時(shí)間40min，在150℃、微波爐中。黃色(Yelloy)晶體。MS567.1(M+1)；HPLC.tR＝5.062min. 下表中的化合物用與實(shí)施例73和步驟73.1中制備的化合物類(lèi)似的方法制備

實(shí)施例78軟膠囊 5000個(gè)軟膠囊(每個(gè)膠囊包含作為活性成分的0.05g上述實(shí)施例中提及的式I化合物之一)如下制備 組成 活性成分 250g Lauroglycol2L 制備方法將粉末狀的活性成分混懸在

(丙二醇月桂酸酯，

S.A.，Saint Priest，法國(guó))中，并在濕粉碎機(jī)中磨碎，以產(chǎn)生約1至3μm的粒度。然后用膠囊填裝機(jī)將0.419g混合物引入到軟明膠膠囊中。
權(quán)利要求
1.式I化合物或其N(xiāo)-氧化物、溶劑合物和/或其(優(yōu)選可藥用的)鹽
其中
R1是未取代的或取代的芳基；且
R2是取代的苯基或取代的萘基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物或其N(xiāo)-氧化物、溶劑合物和/或其(優(yōu)選可藥用的)鹽，其中
R1是苯基，其是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)、特別是1或2或3個(gè)、更優(yōu)選2個(gè)選自下列的基團(tuán)取代未取代或取代的烷基，例如未取代的或被羥基取代的C1-C7-烷基，或氰基-C1-C7-烷基；鹵素；羥基；烷基氧基，特別是C1-C7-烷氧基，特別是甲氧基；氨基；單-或二取代的氨基，優(yōu)選N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基和/或C3-C8-環(huán)烷基)-氨基，特別是N-甲基氨基；C1-C7-烷?；被籆1-C7-烷氧基羰基-氨基；苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基羰基-氨基；氨基甲酰基；單-或二取代的氨基甲?；?，優(yōu)選N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基和/或C3-C8-環(huán)烷基)-氨基甲?；贿量┩?2-羰基-氨基；其中雜環(huán)基通過(guò)環(huán)氮結(jié)合至羰基的雜環(huán)基羰基，特別是哌啶子基羰基、嗎啉代-羰基、硫代嗎啉代-羰基或S-氧代-或S，S-二氧代硫代嗎啉代羰基；C1-C7-烷烴磺?；?；氨磺?；?；N-單-或N，N-二取代的氨磺?；瑑?yōu)選N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨磺?；籆3-C8-環(huán)烷基-氨磺?；?；氮雜環(huán)丁烷-氨磺?；?；羥基-(C1-C7-烷基)-氨磺酰基；氰基；硝基；通過(guò)環(huán)碳原子或優(yōu)選環(huán)氮原子鍵合的未取代或取代的雜環(huán)基，特別是1，2，4-三唑-1-基、氨基甲酰基-1，2，4-三唑-1-基、吡唑-1-基、3-三氟甲基-吡唑-1-基、3-(鹵代苯基)-吡唑-1-基例如3-(4-氯苯基)-吡唑-1-基、吡咯烷-1-基、2-氧代-吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、2-氧代哌啶-1-基、嗎啉代、吡啶基，其是未取代的或被氰基、C1-C7-烷基或氨基取代的、嘧啶基、吡嗪基、苯并咪唑基、C1-C7-烷氧基-取代的苯并咪唑基、苯并噻唑基、氨基-取代的苯并噻唑基、吡咯并-嘧啶基特別是吡咯并[2，3-d]嘧啶基、C1-C7-烷基-取代的吡咯并-嘧啶基例如2-C1-C7-烷基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-基和1H，4H，5H-三氫吡唑并[2，3-c]哌啶-1-基，其是未取代的或被1或2個(gè)取代基取代的，所述取代基獨(dú)立選自C1-C7-烷基和鹵代-C1-C7-烷基，和/或還選自未取代或取代的芳基、未取代或取代的環(huán)烷基和未取代或取代的雜環(huán)基，特別是選自苯基，其是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)例如至多2個(gè)獨(dú)立選自鹵素、C1-C7-烷氧基和C1-C7-烷烴磺酰基的基團(tuán)取代的、四唑-5-基、吲哚基、吲唑基、C1-C7-烷基-吲唑基、吡咯并-吡啶基和氮雜環(huán)丁烷-2-酮；且
R2是苯基，其被1-3個(gè)、優(yōu)選1或2個(gè)取代基取代(特別是在間位和/或?qū)ξ?，所述取代基選自鹵素特別是氟、C1-C7-烷氧基(極優(yōu)選的)特別是甲氧基、羥基、C1-C7-烷氧基苯基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、氨基-C1-C7-烷氧基、N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基羰基、氨基-C1-C7-烷氧基、吡咯烷基-C1-C7-烷氧基、哌啶基-C1-C7-烷氧基、嗎啉基-C1-C7-烷氧基、硫代嗎啉基-C1-C7-烷氧基、S-氧代-硫代嗎啉基-C1-C7-烷氧基、S，S-二氧代硫代嗎啉基-C1-C7-烷氧基、哌嗪基-C1-C7-烷氧基、N’-C1-C7-烷基-哌嗪子基-C1-C7-烷氧基、C3-C8-環(huán)烷氧基、C1-C7-烷烴-磺?；虲3-C8-環(huán)烷基-磺?；?；
優(yōu)選前提是，苯基R2在間位被C1-C7-烷氧基特別是甲氧基取代，并且在對(duì)位被下列基團(tuán)取代C1-C7-烷氧基特別是甲氧基、羥基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、氨基-C1-C7-烷氧基、N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷氧基、吡咯烷基-C1-C7-烷氧基、哌啶基-C1-C7-烷氧基、嗎啉基-C1-C7-烷氧基、硫代嗎啉基-C1-C7-烷氧基、S-氧代-硫代嗎啉基-C1-C7-烷氧基、S，S-二氧代硫代嗎啉基-C1-C7-烷氧基、哌嗪基-C1-C7-烷氧基、N’-C1-C7-烷基-哌嗪子基-C1-C7-烷氧基、C3-C8-環(huán)烷氧基、C1-C7-烷烴-磺?；駽3-C8-環(huán)烷基-磺?；?；
其中在一個(gè)更優(yōu)選實(shí)施方案中，R2是3，4-二甲氧基苯基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物或其N(xiāo)-氧化物、溶劑合物和/或其(優(yōu)選可藥用的)鹽，其中
R1是苯基，其是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)、特別是1或2或3個(gè)、更優(yōu)選1或2個(gè)基團(tuán)取代(優(yōu)選在苯基的3-(間)位和/或4-(對(duì))位)，所述基團(tuán)選自羥基-C1-C7-烷基；氰基-C1-C7-烷基；鹵素；C1-C7-烷氧基；氨基；N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基和/或C3-C8-環(huán)烷基)-氨基；C1-C7-烷酰基氨基；C1-C7-烷氧基羰基-氨基；苯基-或萘基-C1-C7-烷氧基羰基-氨基；氨基甲酰基；N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基和/或C3-C8-環(huán)烷基)-氨基甲?；?；吡咯烷-2-羰基-氨基；哌啶子基羰基；嗎啉代-羰基；硫代嗎啉代-羰基；S-氧代-或S，S-二氧代硫代嗎啉代羰基；C1-C7-烷烴磺?；话被酋；籒-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨磺酰基；C3-C8-環(huán)烷基-氨磺?；?；氮雜環(huán)丁烷-氨磺?；?；羥基-(C1-C7-烷基)-氨磺?；?；氰基；硝基；1，2，4-三唑-1-基；氨基甲?；?1，2，4-三唑-1-基，例如3-氨基甲酰基-1，2，4-三唑-1-基；吡唑-1-基；3-三氟甲基-吡唑-1-基；3-(鹵代苯基)-吡唑-1-基，例如3-(4-氯苯基)-吡唑-1-基；吡咯烷-1-基；2-氧代-吡咯烷-1-基；哌啶-1-基；2-氧代哌啶-1-基；嗎啉代；吡啶-(2-、3-或4-)基，其是未取代的或被氰基、C1-C7-烷基或氨基取代的；嘧啶-(2-、4-或5-)基；吡嗪基；苯并咪唑基；C1-C7-烷氧基-取代的苯并咪唑基；苯并噻唑基；氨基-取代的苯并噻唑基；吡咯并-嘧啶基，特別是吡咯并[2，3-d]嘧啶-基；C1-C7-烷基-取代的吡咯并-嘧啶基；和1H，4H，5H-三氫吡唑并[2，3-c]哌啶-1-基，其是未取代的或被1或2個(gè)取代基取代的，所述取代基獨(dú)立選自C1-C7-烷基和鹵代-C1-C7-烷基，或還選自苯基，其是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自鹵素、C1-C7-烷氧基和C1-C7-烷烴磺?；幕鶊F(tuán)取代的、四唑-5-基、吲哚基、吲唑基、C1-C7-烷基-吲唑基、吡咯并-吡啶基和氮雜環(huán)丁烷-2-酮；且
R2是苯基，其是被1-3個(gè)、優(yōu)選1或2個(gè)取代基取代的，所述取代基選自鹵素、C1-C7-烷氧基、羥基、C1-C7-烷氧基苯基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、氨基-C1-C7-烷氧基、N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基羰基、氨基-C1-C7-烷氧基、吡咯烷基-C1-C7-烷氧基、哌啶基-C1-C7-烷氧基、嗎啉基-C1-C7-烷氧基、硫代嗎啉基-C1-C7-烷氧基、S-氧代-硫代嗎啉基-C1-C7-烷氧基、S，S-二氧代硫代嗎啉基-C1-C7-烷氧基、哌嗪基-C1-C7-烷氧基、N’-C1-C7-烷基-哌嗪子基-C1-C7-烷氧基、C3-C8-環(huán)烷氧基、C1-C7-烷烴-磺?；虲3-C8-環(huán)烷基-磺酰基；
優(yōu)選前提是，苯基R2在間位被C1-C7-烷氧基特別是甲氧基取代，并且在對(duì)位被下列基團(tuán)取代C1-C7-烷氧基、羥基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷氧基、氨基-C1-C7-烷氧基、N-單-或N，N-二-(C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷氧基、吡咯烷基-C1-C7-烷氧基、哌啶基-C1-C7-烷氧基、嗎啉基-C1-C7-烷氧基、硫代嗎啉基-C1-C7-烷氧基、S-氧代-硫代嗎啉基-C1-C7-烷氧基、S，S-二氧代硫代嗎啉基-C1-C7-烷氧基、哌嗪基-C1-C7-烷氧基、N’-C1-C7-烷基-哌嗪子基-C1-C7-烷氧基、C3-C8-環(huán)烷氧基、C1-C7-烷烴-磺?；駽3-C8-環(huán)烷基-磺酰基；
其中在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，R2是3，4-二甲氧基苯基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物或其N(xiāo)-氧化物、溶劑合物和/或其(優(yōu)選可藥用的)鹽，其中
R1是苯基；(特別是3-或4-)鹵代苯基；(特別是3-或4-)C1-C7-烷氧基苯基；鹵代-和C1-C7-烷氧基-取代的苯基，特別是3-鹵代-4-C1-C7-烷氧基苯基或4-鹵代-3-C1-C7-烷氧基苯基；鹵代-、C1-C7-烷氧基-和C1-C7-烷基-取代的苯基，例如2-鹵代-4-C1-C7-烷氧基-5-C1-C7-烷基-苯基；(特別是3-或4-)氨基苯基；吡咯烷-2-羰基氨基-苯基；(特別是3-或4-)單-或二-(C1-C7-烷基)苯基；(特別是3-或4-)C1-C7-烷烴磺?；?苯基；氮雜環(huán)丁烷-1-磺?；?苯基；(特別是3-或4-)氨磺?；?苯基；(特別是3-或4-)N-單-(C1-C7-烷基)-氨磺?；?苯基；環(huán)丙基-氨磺酰基-苯基；2-羥基-乙基-氨磺?；?苯基；(特別是3-或4-)氰基苯基；(特別是3-或4-)硝基苯基；(特別是4-)1，2，4-三唑-1-基-苯基；(特別是4-)吡唑-1-基-苯基；(特別是4-)(3-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯基；(特別是4-)2-氧代-吡咯烷-1-基-苯基；(特別是4-)2-氧代哌啶-1-基-苯基；(特別是4-)嗎啉代-苯基；(特別是3-或4-)哌嗪-1-基-苯基；(特別是3-或4-)4-(C1-C7-烷基)-哌嗪-1-基-苯基；(特別是4-)吡啶-(2-、3-或4-)基-苯基；氰基-吡啶基-苯基；甲基-吡啶基-苯基；氨基-吡啶基-苯基；(特別是4-)嘧啶-(2-、4-或5-)基-苯基；吡嗪基-苯基；氮雜環(huán)丁烷-2-酮-苯基；或(特別是3-或4-)苯并咪唑-1-基-苯基；且
R2是4-甲烷-磺?；交?’-甲氧基-聯(lián)苯基；4-(3-氨基-丙氧基)-3-甲氧基-苯基；3，4-二-C1-C7-烷氧基-苯基，特別是3，4-二甲氧基苯基或4-乙氧基-3-甲氧基-苯基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物或其N(xiāo)-氧化物、溶劑合物和/或其可藥用鹽，所述化合物選自具有以下名稱(chēng)的化合物
6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-3-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-咪唑并[1，2-b]噠嗪；
6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-3-(4-硝基-苯基)-咪唑并[1，2-b]噠嗪；
6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-3-(4-吡唑-1-基-苯基)-咪唑并[1，2-b ]噠嗪；
3-(4-苯并咪唑-1-基-苯基)-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪；
4-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]-芐腈；
6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-3-(4-吡啶-3-基-苯基)-咪唑并[1，2-b]噠嗪；
6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-3-[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-咪唑并[1，2-b]噠嗪；
6-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-甲烷磺?；?苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪；
6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-3-(4-嘧啶-5-基-苯基)-咪唑并[1，2-b ]噠嗪；
6-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-碘-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪；
6-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪；
4-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]-苯基胺；
{4-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]-苯基}-甲基-胺；
6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-3-[4-(3-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯基]-咪唑并[1，2-b]噠嗪；
1-{4-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]-苯基}-哌啶-2-酮；
6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-3-(4-嗎啉-4-基-苯基)-咪唑并[1，2-b]噠嗪；
1-{4-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]-苯基}-吡咯烷-2-酮；
6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-咪唑并[1，2-b ]噠嗪；
{4-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]-苯基}-嗎啉-4-基-甲酮；
4-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
4-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]-苯甲酰胺；
3-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基-苯基)-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪；
6-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-乙烷磺酰基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b ]噠嗪；
3-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
4-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]-N-甲基-苯磺酰胺；
4-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]-苯磺酰胺；
{4-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]-苯基}-乙腈；
3-{4-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并-[1，2-b]噠嗪-3-基]-苯基}-丙-1-醇；
4-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]-N-乙基-苯磺酰胺；
6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-3-[4-(丙烷-2-磺?；?-苯基]-咪唑并[1，2-b]噠嗪；
N-環(huán)丙基-4-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]-苯磺酰胺；
4-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]-N，N-二乙基-苯磺酰胺；
3-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]-N-甲基-苯甲酰胺；
3-[4-(氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰基)-苯基]-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪
6-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(3-甲烷磺?；?苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]-噠嗪；
4-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]-噠嗪-3-基]-N-(2-羥基-乙基)-苯磺酰胺；
3-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]-苯甲酰胺；
5-{4-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]-苯基}-煙腈；
6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-3-(4-吡嗪-2-基-苯基)-咪唑并[1，2-b]噠嗪；
{4′-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]-聯(lián)苯-4-基}-乙腈；
5-{4-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]-苯基}-吡啶-2-甲腈；
6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-3-[4-(3-甲基-吡啶-2-基)-苯基]-咪唑并[1，2-b]噠嗪；
3-(4-苯并噻唑-2-基-苯基)-6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑[1，2-b]噠嗪；
1-{4-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b ]噠嗪-3-基]-苯基}-氮雜環(huán)丁烷-2-酮；
(R)-吡咯烷-2-甲酸{4-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]-苯基}-酰胺；
1-{4-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]-苯基}-1H-[1，2，4]三唑-3-甲酰胺；
2-{4-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]-苯基}-苯并噻唑-5-基胺；
5-{4-[6-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]-苯基}-吡啶-2-基胺；
3，6-雙-(4-甲烷磺?；?苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪；
3，6-雙-(4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪；
6-(4-乙氧基-3-甲氧基-苯基)-3-(4-甲烷磺?；?苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪；
4-[6-(4-乙氧基-3-甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]-N-甲基-苯磺酰胺；
3-(4-甲烷磺酰基-苯基)-6-(4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪；
4-(6-(4′-甲氧基聯(lián)苯-4-基)-2-甲基咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基)-N-甲基苯磺酰胺；
4-[6-(4-甲烷磺?；?苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基]-N-甲基-苯磺酰胺；
3-{4-[3-(4-甲烷磺?；?苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-6-基]-2-甲氧基-苯氧基}-丙基胺；
(3-{4-[3-(4-二甲基氨磺?；?苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-6-基]-2-甲氧基-苯氧基}-丙基)-氨基甲酸叔丁酯；
4-{6-[4-(3-氨基-丙氧基)-3-甲氧基-苯基]-2-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
3-{4-[3-(4-乙烷磺?；?苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-6-基]-2-甲氧基-苯氧基}-丙基胺；
(3-{4-[3-(4-乙烷磺酰基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-6-基]-2-甲氧基-苯氧基}-丙基)-氨基甲酸叔丁酯；
2-{4-[3-(4-乙烷磺酰基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-6-基]-2-甲氧基-苯氧基}-乙基胺；
2-{4-[3-(4-甲烷磺酰基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-6-基]-2-甲氧基-苯氧基}-乙基胺；
(2-{4-[3-(4-甲烷磺?；?苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-6-基]-2-甲氧基-苯氧基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯；
4-{6-[4-(2-氨基-乙氧基)-3-甲氧基-苯基]-2-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺；
(2-{4-[3-(4-二甲基氨磺酰基-苯基)-2-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-6-基]-2-甲氧基-苯氧基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物或其N(xiāo)-氧化物、溶劑合物和/或其可藥用鹽，所述化合物選自具有下述結(jié)構(gòu)式的化合物
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任意一項(xiàng)的式I化合物、其N(xiāo)-氧化物、其互變異構(gòu)體和/或其可藥用鹽，它們用于治療包括預(yù)防性治療溫血?jiǎng)游锾貏e是人類(lèi)。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的式I化合物、其N(xiāo)-氧化物、其互變異構(gòu)體和/或其可藥用鹽，其中它們用于對(duì)抗一種或多種疾病，所述疾病選自增殖性、炎性疾病、過(guò)敏性疾病、阻塞性呼吸道疾病和通常伴隨移植發(fā)生的疾病，特別是一種或多種對(duì)PI3-激酶-相關(guān)蛋白激酶家族的激酶的活性的抑制有響應(yīng)的疾病，所述激酶特別是脂質(zhì)激酶和/或PI3激酶(PI3K)和/或mTOR和/或DNA蛋白激酶和/或ATM和/或ATR和/或hSMG-1。
9.藥物制劑，該藥物制劑包含根據(jù)權(quán)利要求1-8中任意一項(xiàng)的式I化合物、其N(xiāo)-氧化物、其互變異構(gòu)體和/或其可藥用鹽以及至少一種可藥用載體。
10.制備藥物制劑的方法，該方法包括將根據(jù)權(quán)利要求1-8中任意一項(xiàng)的式I化合物、其N(xiāo)-氧化物、其互變異構(gòu)體和/或其可藥用鹽與至少一種可藥用載體材料混合。
11.制備根據(jù)權(quán)利要求1-6中任意一項(xiàng)的化合物的方法，所述方法包括
a)使式II化合物
其中R2如權(quán)利要求1的式I化合物中所定義，并且X是鹵素優(yōu)選氯、溴或碘，或是三氟甲磺?；趸?，
在交叉偶聯(lián)條件下與式III的硼酸或硼酸酯反應(yīng)，
R1-D(III)
其中R1如權(quán)利要求1的式I化合物中所定義且通過(guò)碳原子結(jié)合至D，并且D是游離形式或酯化形式的-B(OH2)，例如為式A的基團(tuán)，
或
b)使式IV的硼酸或硼酸酯化合物
其中R2如權(quán)利要求1的式I化合物中所定義，且D是游離形式或酯化形式的-B(OH2)，例如為a)中所示的式A基團(tuán)，
在交叉偶聯(lián)條件下與式V化合物反應(yīng)，
R1-X(V)
其中R1如權(quán)利要求1的式I化合物中所定義，并且X是鹵素特別是氯、溴或碘，或是三氟甲磺?；趸?br> 或
c)使式VI化合物
其中R1如權(quán)利要求1的式I化合物中所定義，并且X是鹵素特別是氯、溴或碘，或是三氟甲磺?；趸?br> 在交叉偶聯(lián)條件下與式VII的硼酸或硼酸酯反應(yīng)，
R2-D(VII)
其中R2如權(quán)利要求1的式I化合物中所定義，且D是游離形式或酯化形式的-B(OH2)，例如為a)中所示的式A基團(tuán)，
或
d)使式VIII的噠嗪化合物
其中R2如權(quán)利要求1的式I化合物中所定義，
與式IX的鹵代酮反應(yīng)，
其中R1如權(quán)利要求1的式I化合物中所定義，且Y是鹵素特別是氯或溴，
并且，當(dāng)需要時(shí)，將根據(jù)上述反應(yīng)a)至d)中的任一反應(yīng)可獲得的式I化合物轉(zhuǎn)化為不同的式I化合物，將可獲得的式I化合物的鹽轉(zhuǎn)化為其不同的鹽，將可獲得的游離式I化合物轉(zhuǎn)化為其鹽，和/或?qū)⒖色@得的式I化合物的異構(gòu)體從一種或多種不同的可獲得的式I異構(gòu)體中分離。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的式(I)化合物，以及與這些化合物相關(guān)的其它發(fā)明實(shí)施方案。由于它們的抑制蛋白激酶例如特別是PI3激酶的能力，所述化合物例如可用于治療動(dòng)物體或人體。
文檔編號(hào)C07D487/04GK101528748SQ200780039905
公開(kāi)日2009年9月9日 申請(qǐng)日期2007年10月29日 優(yōu)先權(quán)日2006年10月30日
發(fā)明者H-G·卡普拉羅, P·菲雷, P·因巴赫, F·施陶費(fèi)爾 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司