專利名稱：用于制備(s)-4-氟甲基-二氫-呋喃-2-酮的方法
用于制備(S)-4-氟甲基-二氫-呋喃-2-酮的方法 本發(fā)明涉及用于制備式I的(S)-4-氟甲基-二氫-呋喃-2-酮的方法,
并且涉及此方法用于制備式II的吡啶并[2,l-a]異喹啉衍生物的用途，
所述吡啶并[2,l-a]異喹啉衍生物可用于治療和/或預(yù)防與DPP IV有關(guān) 的疾病。
式II的吡啶并[2,l-a]異喹啉衍生物，
R2， W和W各自獨(dú)立地選自氫，鹵素，羥基，低級(jí)垸基，低級(jí)垸氧 基和低級(jí)鏈烯基，其中低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基和低級(jí)鏈烯基可以任選被低 級(jí)烷氧羰基，芳基和雜環(huán)基取代，并且其藥用鹽公開于PCT國(guó)際專利申請(qǐng) WO 2005/000848中。
本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供一種在式I的吡啶并[2,l-a]異喹啉衍生物， 即式I的(S)-4-氟甲基-二氫-呋喃-2-酮的制備中作為關(guān)鍵中間體的技術(shù)上可行的合成。
據(jù)發(fā)現(xiàn)，采用本發(fā)明的方法，如下面所概述的，可以解決上述問題。 除非另外指出，闡述如下定義是說明和限定用于描述本發(fā)明的各種術(shù) 語(yǔ)的含義和范圍。
在本說明書中，術(shù)語(yǔ)"低級(jí)"用以表示由1至6個(gè)、優(yōu)選1至4個(gè)碳原 子組成的基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)"鹵素"指氟，氯，溴和碘，優(yōu)選氟，溴和氯。
單獨(dú)或與其它基團(tuán)組合的術(shù)語(yǔ)"烷基"指1至20個(gè)碳原子、優(yōu)選1至
16個(gè)碳原子、更優(yōu)選1至10個(gè)碳原子的支鏈或直鏈一價(jià)飽和脂肪烴基。
單獨(dú)或與其它基團(tuán)組合的術(shù)語(yǔ)"低級(jí)垸基"指1至6個(gè)碳原子、優(yōu)選1 至4個(gè)碳原子的支鏈或直鏈一價(jià)烷基。該術(shù)語(yǔ)進(jìn)一步示例為如甲基，乙基， 正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，異丁基，叔丁基，正戊基，3-甲基丁 基，正己基，2-乙基丁基等的基團(tuán)。優(yōu)選的低級(jí)垸基殘基是甲基和乙基， 特別優(yōu)選甲基。
術(shù)語(yǔ)"低級(jí)苯基烷基"是指如上定義的低級(jí)烷基，其中所述低級(jí)烷基的 至少一個(gè)氫原子被苯基代替。苯環(huán)可以如本文所定義被取代。優(yōu)選的低級(jí) 苯基烷基的實(shí)例是芐基，4-甲基芐基，4-氟芐基，3-甲氧基芐基，4-甲氧基 節(jié)基，2-苯基乙基和3-苯基丙基。特別優(yōu)選的是節(jié)基。
此處使用的術(shù)語(yǔ)"低級(jí)鏈烯基"表示含有2至6個(gè)碳原子，優(yōu)選2至4 個(gè)碳原子，并且含有一個(gè)或兩個(gè)烯式雙鍵，優(yōu)選一個(gè)烯式雙鍵的未取代的 或取代的烴鏈基。其實(shí)例為乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基(烯丙基)或2-丁 烯基(巴豆基)。
術(shù)語(yǔ)"烷氧基"指基團(tuán)R'-O-，其中R'是烷基。術(shù)語(yǔ)"低級(jí)烷氧基"指基團(tuán) R'_0_，其中R'是如上定義的低級(jí)烷基。低級(jí)烷氧基的實(shí)例為，例如甲氧基，
乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基和己氧基，特別優(yōu)選甲氧 基。
術(shù)語(yǔ)"低級(jí)烷氧羰基"指基團(tuán)R'-O-C(O)-，其中R'是如上定義的低級(jí)烷基。
術(shù)語(yǔ)"芳基"指芳香族一價(jià)單-或多碳環(huán)基，如苯基或萘基，優(yōu)選苯基， 其可任選被低級(jí)垸基，低級(jí)垸氧基，鹵代基，氰基，疊氮基，氨基，二低級(jí)垸基氨基或羥基獨(dú)立地單-、二-或三-取代。
術(shù)語(yǔ)"環(huán)烷基"指3至6個(gè)，優(yōu)選3至5個(gè)碳原子的一價(jià)碳環(huán)基。該術(shù) 語(yǔ)進(jìn)一步示例為如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基和環(huán)己基的基團(tuán)，優(yōu)選環(huán)丙基 和環(huán)丁基。這種環(huán)烷基可任選被低級(jí)垸基或鹵素獨(dú)立地單-、二-或三-取代。
術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)基"指5-或6-元芳香族或飽和的N-雜環(huán)殘基，其可任選含 有更多的氮或氧原子，如咪唑基，吡唑基，噻唑基，吡啶基，嘧啶基，嗎 啉代，哌嗪子基，哌啶子基或吡咯烷子基，優(yōu)選吡啶基，噻唑基或嗎啉代。 這種雜環(huán)可任選被低級(jí)垸基，低級(jí)烷氧基，鹵代基，氰基，疊氮基，氨基， 二低級(jí)烷基氨基或羥基獨(dú)立地單-、二-或三-取代。優(yōu)選的取代基是低級(jí)烷 基，特別優(yōu)選甲基。
術(shù)語(yǔ)"藥用鹽"包括式II化合物與無機(jī)或有機(jī)酸形成的鹽，所述的酸如 鹽酸，氫溴酸，硝酸，硫酸，磷酸，檸檬酸，甲酸，馬來酸，乙酸，富馬 酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，水楊酸，對(duì)甲苯磺酸等，這些鹽對(duì)活體無 毒。優(yōu)選的與酸形成的鹽是甲酸鹽，馬來酸鹽，檸檬酸鹽，鹽酸鹽，氫溴 酸鹽和甲磺酸鹽，特別優(yōu)選鹽酸鹽。
具體而言，本發(fā)明涉及一種制備式I的(S)-4-氟甲基-二氫-呋喃-2-酮的 方法，
I
該方法包括以下步驟
a) 用氟化物鹽轉(zhuǎn)化式ni的縮水甘油醚，
A,、、、、R" 川
其中R"是保護(hù)基團(tuán)，提供式IV的氟代醇， OH
其中R"如上定義；
b) 用磺酸衍生物酯化式IV的氟代醇中的羥基；
C)在堿存在下，用式V的丙二酸二烷基酯進(jìn)行酯取代，<formula>formula see original document page 10</formula>
其中R'b是低級(jí)垸基或低級(jí)苯基烷基，提供式VI的中間體，<formula>formula see original document page 10</formula>其中R^和R"如上定義，接著
d)在酸性條件下環(huán)化、水解和脫羧。
R"是羥基保護(hù)基團(tuán)。優(yōu)選R"選自叔丁基(t-Bu)，烯丙基，芐基(Bn)， 4-甲氧基節(jié)基(PMB)， 3，4-二甲氧基節(jié)基(DMB)和四氫吡喃-2-基(THP)。
在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，R'a具有叔丁基的含義。
R'b是低級(jí)垸基或低級(jí)苯基烷基。優(yōu)選R'b選自甲基，乙基，異丙基， 叔丁基和芐基。在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，R'b具有甲基的含義。
步驟a)包括用氟化物鹽轉(zhuǎn)化式n的縮水甘油醚，提供式m的氟代醇。
優(yōu)選的式n的縮水甘油醚是(s)-叔丁基縮水甘油醚。氟化物鹽優(yōu)選為
二氟化氫鉀。
方便地，在相轉(zhuǎn)移催化劑存在下，進(jìn)行該反應(yīng)。適宜相轉(zhuǎn)移催化劑的
一個(gè)實(shí)例是四丁基硫酸氫銨，其相對(duì)于式II的縮水甘油醚通常以0.1 mol%
至10moiy。的量采用。
通常，將二元醇如三甘醇用作稀釋劑，但是可以使用不同的有機(jī)溶劑。 反應(yīng)溫度通常在100 。C和170 。C的范圍內(nèi)且更優(yōu)選在130 。C至140
。C的范圍內(nèi)選擇。可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，如通過用適宜的有
機(jī)溶劑萃取，分離式m的氟代醇?？梢酝ㄟ^真空蒸餾剩余物進(jìn)行純化。
不期望的副產(chǎn)物如區(qū)域異構(gòu)體(R)-l-叔丁氧基-2-氟-丙-l-醇可以通過小心
分餾的真空蒸餾而分離。
步驟a)
步驟b)步驟b)包括用磺酸衍生物酯化式III的氟代醇中的羥基。 適宜的磺酸衍生物選自三氟甲磺酸酐，三氟甲磺酰氯，甲磺酸酐，
九氟丁垸磺酰氟，對(duì)甲苯磺酰氯，2-硝基苯磺酰氯和4-硝基苯磺酰氯。優(yōu)
選的磺酸衍生物是三氟甲磺酸酐。
適宜的胺如吡啶，三乙胺或二甲基氨基吡啶通常與惰性有機(jī)溶劑一起
存在，所述的惰性有機(jī)溶劑可以選自鹵代烴如二氯甲烷，氯仿或四氯化
碳。優(yōu)選使用吡啶和二氯甲烷。反應(yīng)溫度在-40 °C至20 ° C的范圍內(nèi)選擇，
優(yōu)選在-20 。C至0 。C的范圍內(nèi)選擇。
得到的酯可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員己知的方法，如通過用鹽酸水溶液 洗滌，接著蒸發(fā)溶劑來分離。
步驟c)
步驟C)包括在堿存在下，用式V的丙二酸二烷基酯進(jìn)行酯取代，以
提供式VI的中間體。
優(yōu)選的丙二酸二垸基酯是丙二酸二甲酯。 適宜的堿是堿金屬氫化物如氫化鈉或氫化鉀，或堿金屬醇鹽如叔丁醇
鈉或叔丁醇鉀。通常，在有機(jī)溶劑存在下，在-20。C至50。C的溫度，優(yōu) 選在0。C至20。C范圍內(nèi)的溫度，進(jìn)行該反應(yīng)。適宜的有機(jī)溶劑是二甲氧 基乙烷或四氫呋喃。
可以分離得到的式VI的中間體，但是通常，按照步驟d)中列出的程 序，將其直接轉(zhuǎn)化。
式VI的中間體，
其中R"是保護(hù)基團(tuán)和R"是低級(jí)垸基或低級(jí)苯基垸基，特別是其中
R'a具有叔丁基的含義并且R"具有甲基的含義，是新型化合物，因此是本
發(fā)明另外的實(shí)施方案。
步驟d)步驟d)包括轉(zhuǎn)變成式I的目標(biāo)產(chǎn)物，該步驟包括在酸性條件下原 位環(huán)化，水解和脫羧。
將含有式VI的中間體的反應(yīng)混合物用無機(jī)酸水溶液酸化。優(yōu)選使用 硫酸水溶液。通常，取決于所使用的溶劑，將反應(yīng)混合物在70 。C至110°C
范圍內(nèi)的溫度保持24小時(shí)至40小時(shí)。可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，
如通過用適宜的有機(jī)溶劑萃取、除去溶劑，隨后為了純化而真空蒸餾，進(jìn)
行分離。
在R'a或R"是低級(jí)苯基烷基如芐基的情況下，對(duì)于羥基的脫保護(hù)，
還可以采用催化氫解代替水解。用于氫解的典型催化劑是在溶劑如四氫呋 喃或二甲氧基乙烷中的阮內(nèi)鎳或炭載鈀。
本發(fā)明還涉及如上所述的方法用于根據(jù)下面的方案制備式II的吡啶
并[2,l-a]異喹啉衍生物及其藥用鹽的用途，
其中
R2， W和114各自獨(dú)立地選自氫，鹵素，羥基，低級(jí)烷基，低級(jí)烷 氧基或低級(jí)鏈烯基，其中低級(jí)垸基，低級(jí)垸氧基和低級(jí)鏈烯基可以任選被 選自低級(jí)烷氧基羰基，芳基和雜環(huán)基中的基團(tuán)取代。在氯化鋅和亞硫酰二氯存在下，可以將(S)-4-氟甲基-二氫-呋喃-2-酮開
環(huán)，提供相應(yīng)的(R)-4-氯-3-氟甲基-丁酰氯(vn)。然后，可以將酰氯與氨
基-吡啶并[2，l-a]異喹啉衍生物(VIII)偶合，以形成吡啶并[2,l-a]異喹啉的氟 甲基-吡咯烷-2-酮衍生斷IX)，其在脫保護(hù)后，得到所需要的吡啶并[2，l-a] 異喹啉衍生物(II)(方案l)。 方案2
HBr/
VIII IX II
根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案(方案2)，在HBr/乙酸存在下，將(S)-4-氟甲基-二氫-呋喃-2-酮開環(huán)，以提供相應(yīng)的(R)-4-溴-3-氟甲基-丁酸乙酯(X)。然 后，該酯可以與氨基-吡啶并[2,l-a]異喹啉衍生物(VIII)偶合，以形成吡啶 并[2,l-a]異喹啉的氟甲基-吡咯烷-2-酮衍生物(IX)，其在脫保護(hù)后，得到所需要的吡啶并[2,l-a]異喹啉衍生物(n)。
方案3<formula>formula see original document page 14</formula>II
根據(jù)再一個(gè)實(shí)施方案(方案3)，將(S)-4-氟甲基-二氫-呋喃-2-酮直接與 氨基-吡啶并[2，l-a]異喹啉衍生物(VIII)偶合，以形成吡啶并[2，l-a]異喹啉的 羥基甲基衍生物(XI)，其隨后環(huán)化為氟甲基-吡咯烷-2-酮衍生物(IX)?？梢?將后者脫保護(hù)，得到所需要的吡啶并[2,l-a]異喹啉衍生物(n)。
本發(fā)明特別涉及本發(fā)明的方法用于制備(S)-l-((2S,3S，llbS)-2-氨基 -9，10-二甲氧基-1,3,4,6，7，111>六氫-211-吡啶并[2,1-^異喹啉-3-基)-4-氟甲基 -吡咯烷-2-酮的用途。
本發(fā)明還涉及用于制備式II的吡啶并[2，l-a]異喹啉衍生物的方法，
II<formula>formula see original document page 14</formula>
其中R2， 113和尺4各自獨(dú)立地選自氫，鹵素，羥基，低級(jí)垸基，低 級(jí)垸氧基或低級(jí)鏈烯基，其中低級(jí)垸基，低級(jí)烷氧基和低級(jí)鏈烯基可以任
選被選自低級(jí)垸氧基羰基，芳基和雜環(huán)基中的基團(tuán)取代； 該方法包括如上定義的根據(jù)本發(fā)明的方法，接著e)將式I的(S)-4-氟甲基-二氫-呋喃-2-酮，
oj 1
o
與式VIII的氨基-批啶并[2,l-a]異喹啉衍生物偶合，
其中R2， 113和114如上定義，
f)在堿存在下，環(huán)化得到的式XI的酰胺，
XI
其中R2， RS和R"如上定義， 得到式IX的化合物，
其中R2， 113和114如上定義，和
g)對(duì)氨基進(jìn)行脫保護(hù)。
本發(fā)明還特別涉及用于制備(S)-l-((2S，3S,llbS)-2-氨基-9，10-二甲氧基 -1,3,4，6,7,111>六氫-211-吡啶并[2,1-3]異喹啉-3-基)-4-氟甲基-吡咯烷-2-酮的 方法，該方法包括如上定義的本發(fā)明的方法，接著
e)將式I的(S)-4-氟甲基-二氫-呋喃-2-酮與(2&3&ll^)-3-氨基-9,10-二甲氧基-l，3,4,6,7，llb-六氫-2H-吡啶并 [2,l-a]異喹啉-2-基)-氨基甲酸叔丁酯偶合，
f) 在堿存在下，環(huán)化得到的(2&3&ll的-3-(3-氟甲基-4-羥基-丁酰基氨 基)-9,10-二甲氧基-l,3,4,6,7,llb-六氫-2H-吡啶并[2，l-a]異喹啉-2-基]-氨基
甲酸叔丁酯，禾口
g) 對(duì)得到的(2&3&llZ^-3-((4S)-氟甲基-2-氧代-吡咯垸-l-基)-9,10-二 甲氧基-l,3，4,6,7,llb-六氫-2H-吡啶并[2，l-a]異喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯
進(jìn)行脫保護(hù)。
PCT國(guó)際申請(qǐng)WO 2005/000848中公開的式(II)的吡啶并[2,l-a]異喹啉 衍生物可用于治療和/或預(yù)防與DPPIV有關(guān)的疾病，如糖尿病，特別是非 胰島素依賴型糖尿病，和/或受損的葡萄糖耐量，以及其中肽被DPP-IV正 常鈍化作用的放大產(chǎn)生治療益處的其它病癥。令人驚奇的是，本發(fā)明的化 合物還可以用于治療和/或預(yù)防肥胖，炎性腸病，潰瘍性結(jié)腸炎，克羅恩氏 病，和/或代謝綜合征或P-細(xì)胞保護(hù)。此外，本發(fā)明的化合物可用作利尿 劑和用于治療和/或預(yù)防高血壓。出人意料的是，本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出比 本領(lǐng)域已知的其它DPP-IV抑制劑改善的治療和藥理性能，例如在藥代動(dòng) 力學(xué)和生物利用度方面。
以下的實(shí)施例將在不限制本發(fā)明的情況下說明本發(fā)明。
實(shí)施例 實(shí)施例1
問-叔丁基縮水甘油醚(S)-l的制備est.
<formula>formula see original document page 17</formula>在配備有溫度計(jì)和磁力攪拌器以及冰浴的500 ml圓底燒瓶中，將6.04 g "尺Z^-fV-7,2-環(huán)己垸二氨基-N,N，-雙-(3，5-二-叔丁基亞水楊基)鈷(n) (10 mmol; Strem Chemicals)和260.38 g外消旋叔丁基縮水甘油醚(2000 mmol) 和2.40 g乙酸(40 mmol)和20 ml THF (四氫呋喃)在攪拌下冷卻至0 。C， 并且將19.82 g去離子水(1100mmol)—次全部加入。在空氣氣氛下，將深 紅色反應(yīng)混合物于0。C攪拌0.5 h，并且于RT攪拌23 h。用填充有"Fm^" 玻璃環(huán)的柱(20x2cm柱；"Ferafe"玻璃環(huán)0蘭4mm)真空蒸餾，提供113.2 g(43.5。/。)"-叔丁基縮水甘油醚③-l，為無色液體，b.p. 84-86 。C/100毫 巴。
實(shí)施例2
W)-l-叔丁氧基-3-氟-丙-2-醇(R-2)的制備
<formula>formula see original document page 17</formula>在配備有冷凝器，溫度計(jì)，機(jī)械攪拌器，用于供應(yīng)惰性氣氛(Ar)的裝 置和油浴的750 ml四口燒瓶中，將104.2 g (^-叔丁基縮水甘油醚問-2 (800mmol，來自實(shí)施例l)，80ml三甘醇，125.0 g 二氟化氫鉀(1600 mmol) 和1.36g四丁基硫酸氫銨(4.0 mmol; Fluka)的白色懸浮液于130 °C攪拌20 h。在冷卻至RT(室溫)后，將棕色懸浮液用160ml 二氯甲烷稀釋，并 且用500 ml去離子水，160 ml 5% NaHC03水溶液和160 ml 10%鹽水洗 滌。將全部水層相繼用80 ml 二氯甲垸萃取，并且將合并的有機(jī)層用K2C03 干燥，并且過濾。在通過在常壓下蒸餾除去溶劑的主要部分后，將剩余物 ( 200 ml)用填充有'7^wfe"玻璃環(huán)的柱(20 x 2 cm)真空蒸餾，提供76.1 g (7"-氟代醇(R)-2(63,3。/。，為無色液體(bp. 104-105。C/100毫巴)。
實(shí)施例3
三氟甲磺酸W-l-叔丁氧基甲基-2-氟-乙酯(R)-3的制備<formula>formula see original document page 18</formula>
在配備有冷凝器，溫度計(jì)，機(jī)械攪拌器，用于供應(yīng)惰性氣氛(Ar)的裝 置和冰-甲醇浴的750 ml四口燒瓶中，于-10。C，將32.2ml吡啶(400 mmol) 一次全部加入到30.04 g (^-氟代醇「/ 」-2 (200 mmol;實(shí)施例2)在300 ml 二 氯甲垸中的無色溶液中。于-10。C，在lh內(nèi)，加入34.7 ml三氟甲磺酸酐 (210 mmol)，并且于-10 °C繼續(xù)攪拌1 h。將黃色的冷懸浮液相繼用200 ml IMHCI， 120 ml 10%鹽水和120 ml 10% Na2C03洗滌。將全部水層相繼 用80ml 二氯甲垸萃取，并且將合并的有機(jī)層用K2C03干燥。在過濾后， 通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)(20。C/H0毫巴)除去溶劑，提供55.5g粗制的三氟甲磺酸酯 〖W-3，為黃色油狀物，將其于-20。C貯存。
實(shí)施例4a
(5>4-氟甲基-二氫-呋喃-2-酮(S)-4 (用NaOtBu)的制備<formula>formula see original document page 19</formula>取代
在配備有機(jī)械攪拌器，冷凝器，滴液漏斗，溫度計(jì)，用于供應(yīng)惰性氣 氛(Ar)的裝置和冰-甲醇或油浴的750 ml四口燒瓶中，于20 。C將21.14 g 叔丁醇鈉(220 mmol)溶解于200 ml 1，2-二甲氧基乙烷中，并且在15 min內(nèi)， 于20 。C加入31.71 g丙二酸二甲酯(240 mmol)。在冷卻至0 °C后，在 15 min內(nèi)，于0 °C加入55.5 g三氟甲磺酸酯(7 」-4 200 mmol;來自實(shí)施 例3)，并且將橙色反應(yīng)混合物于0。C攪拌7h。
經(jīng)由'H-NMR(CDCl3)識(shí)別中間體(S)-4a : 5 1.15 (s， 9H， C(CH3)3)， 2.58-2.78 (m， 1H， CH)， 3.47 (m， 2H， CH20)， 3.67 (d, 1H， CH)， 3.74 和3.75(s，每個(gè)3H， C02CH3)， 4.52禾口 4.67 (m，每個(gè)1H， CH2F。
環(huán)化、水解和脫羧
移走冰-甲醇浴。將200ml2MH2SO4 (400 mmol)—次全部加入，并且 將黃色反應(yīng)混合物在回流下加熱48 h。在冷卻至RT后，將反應(yīng)混合物用 200 ml 二氯甲烷萃取三次，并且將所有三次的有機(jī)層用100 ml 2% NaHC03.洗滌。將合并的有機(jī)層干燥(Na2S04)，過濾并且由旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)(30-45 °C/210毫巴)除去溶劑，提供22.1g粗制的棕色油狀物。真空蒸餾得到19.8 g(84%)氟甲基-丁內(nèi)酯(5H，為無色油狀物，b.p. 68-69 °C/0.5毫巴。
實(shí)施例4b
d4-氟甲基-二氫-呋喃-l酮(S)-4 (用NaH)的制備
<formula>formula see original document page 19</formula>
2) <formula>formula see original document page 19</formula>取代:
在配備有機(jī)械攪拌器，冷凝器，滴液漏斗，溫度計(jì)，用于供應(yīng)惰性氣
氛(Ar)的裝置和冰-甲醇或油浴的750ml四口燒瓶中，向9.6g氫化鈉60% (240mmol)在200ml 1,2-二甲氧基乙烷中的懸浮液中，于20。C，在15min 內(nèi)，加入33.0g丙二酸二甲酯(250mmo1)。將于RT的攪拌繼續(xù)1 h。將無 色的渾濁溶液冷卻至0 。C,于0 。C，在15 min內(nèi)加入55.5 g三氟甲磺酸 酯(W-3 (<200 mmol;來自實(shí)施例3)，并且將橙色反應(yīng)混合物于10 。C攪 拌5h。
環(huán)化、水解和脫羧
將200 ml 4M H2S04 (800 mmol)—次全部加入，并且將黃色反應(yīng)混合 物在回流下加熱40 h ( 85 。C)。在冷卻至RT后，將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到分 液漏斗中，并且用200 ml去離子水稀稀。在除去少量油性上層(來自氫化 鈉的礦物油)后，將產(chǎn)物用400ml 二氯甲垸萃取三次。將全部有機(jī)層相繼 用100 ml 10%鹽水洗滌兩次，并且將合并的有機(jī)層干燥(Na2S04)。由旋 轉(zhuǎn)蒸發(fā)(30-45 。010毫巴)除去溶劑，提供22.1 g粗制的橙色油狀物。真 空蒸餾得到19.4g(82。/。)氟甲基-丁內(nèi)酯f^-4，為淡黃色油狀物，b.p. 65-68 。C/0.5毫巴。
實(shí)施例5
(R)-4-氯-3-氟甲基-丁酰氯的制備
在配備有機(jī)械攪拌器、Pt-lOO溫度計(jì)和氬氣進(jìn)口的350 ml的反應(yīng)器 中，裝入226 g (1.90 mol)CS)-4-氟甲基-二氫-呋喃-2-酮，64.9 g (476 mmol) 氯化鋅和698 ml (9.52 mol)亞硫酰二氯。將混合物回流66h，然后將其冷 卻至RT。將在反應(yīng)過程中己經(jīng)形成的白色沉淀物在氬氣氣氛下過濾出， 并且用少量的亞硫酰二氯洗滌。如下蒸餾濾液在30。C油浴溫度/20毫 巴，將亞硫酰二氯作為第一餾分收集。然后，慢慢地升高油浴溫度，并且收集在57和62 °C / 1毫巴之間的餾分，得到196 g (iO-4-氯-3-氟甲基-丁 酰氯(58%收率；分析97%)。
實(shí)施例6
(2&3&116^-3-((45>氟甲基-2-氧代-口比咯垸-1-基)-9,10- 二甲氧基 -1，3，4,6，7,111)-六氫-2&吡啶并[2,1-&|異喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯的制備
在配備有機(jī)械攪拌器、Pt-lOO溫度計(jì)、滴液漏斗和氮?dú)膺M(jìn)口的4.5 L 反應(yīng)器中，裝入160 g (419 mmol) (2&3&1165>3-(3-氨基-9，10-二甲氧基 -1,3,4,6,7,111>六氫-2^吡啶并[2,1^]異喹啉-2-基)-氨基甲酸叔丁酯，1.50 L 無水THF和29.3 ml (209 mmol)三乙胺。將懸浮液冷卻至0 - 5 。C，并且 在90 min的期間，加入97.4 g (544 mmol) (R)-4-氯-3-氟甲基-丁酰氯在417 ml無水THF中的溶液，從而保持溫度在0 - 5 。C。在加入該酰氯溶液約一 半之后，反應(yīng)混合物變稠，但是仍然保持為可攪拌的。將混合物于0-5。C 攪拌1.5 h，加入另一部分在35ml無水THF中的9.37 g (52.7 mmol)酰氯， 并且將混合物于0 - 5 。C攪拌另外30 min。在35 min的期間，加入145 g (1.26 mol)叔丁醇鉀在900ml無水THF中的懸浮液，從而保持溫度低于6 °C。在完成加入后，將混合物于0。C攪拌過夜，傾倒在6.2L半飽和鹽水 上，并且用6.2L乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用3.2 L半飽和鹽水洗滌，并 且將合并的水相用2.2 L乙酸乙酯萃取兩次。將合并的有機(jī)層用800 g硫 酸鈉的墊干燥，于45。C/10毫巴在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮，并且于40。C/0.1 毫巴干燥16h，得到225 g粗制產(chǎn)物。將此物質(zhì)由用二氯甲烷/THF3:l作 為洗脫劑的硅膠色譜純化，得到168 g的產(chǎn)物。將此物質(zhì)懸浮于800 ml甲 醇中，加熱至回流，并且在15min內(nèi)，使其慢慢地達(dá)到RT，得到稠但可 很好攪拌的懸浮液。于RT4h后，將紅綜色混合物于O。 C攪拌過夜，接 著于_15至-20。C攪拌2h。將晶體濾出，用總共250 ml冷TBME(預(yù)冷卻至-15。C)分份地洗滌，并且于45。C/9毫巴干燥6h，接著于45。C/0.1毫 巴干燥15h，得到127g內(nèi)酰胺(64%收率；分析100%)
實(shí)施例7
(2&3&11^>3-(3-氟甲基-4-羥基-丁酰基氨基)-9,10- 二甲氧基 -1,3，4，6,7,111>六氫-2&吡啶并[2,1^]異喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯的制備
在配備有機(jī)械攪拌器、Pt-100溫度計(jì)、滴液漏斗和氮?dú)膺M(jìn)口的1.5 L 反應(yīng)器中，裝入50 g (128 mmol) (2&3&11^>3-氨基-9，10-二甲氧基 -1，3,4,6，7,1化-六氫-211-吡啶并[2，1^]異喹啉-2-基)-氨基甲酸叔丁酯，500 ml 甲苯和2.51 g (25.6 mmol)2-羥基吡啶。向此微棕色懸浮液中，于RT滴加 22.7 g (192 mmol)的0S)-4-氟甲基-二氫-呋喃-2-酮。在加入期間沒有觀察到 放熱。將滴液漏斗用總共100 ml甲苯分份洗滌。將懸浮液加熱至回流， 由此其從60 。C開始變成澄清溶液，在回流下40 min后，再次形成懸浮液。 在回流下總共23h后，將稠懸浮液冷卻至RT，用100ml 二氯甲烷稀釋， 并且于RT攪拌30min。過濾后，將濾餅用總共200ml甲苯分份洗滌，然 后用總共100ml 二氯甲烷分份洗滌。將濾餅于50。C/10毫巴干燥20h， 得到60.0g產(chǎn)物(94%收率;分析100%)。
實(shí)施例8
(2&3& 11叫3隱((4S)畫氟甲基-2-氧代-卩比咯烷-1 -基)-9,10- 二甲氧基 -1，3,4,6,7，111>六氫-2&吡啶并[2,1-&]異喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯的制備在配備有機(jī)械攪拌器、Pt-100溫度計(jì)、滴液漏斗、冷卻浴和氮?dú)膺M(jìn)口
的1.5L反應(yīng)器中，裝入28g(56.5mmol)的(2S,3S,llbS)-3-(3-氟甲基-4-羥 基-丁?；被?-9,10-二甲氧基-l,3，4,6,7,llb-六氫-2H-吡啶并[2,l-a]異喹啉 -2-基]-氨基甲酸叔丁酯和750 ml THF。將混合物冷卻至0 。C，并且在10 min 的期間，加入6.17ml(79mmol)甲磺酸在42mlTHF中的溶液，從而保持 溫度在0-5 。C。于0 。C，在15 min的期間，加入12.6 ml (90.2 mmol)三乙 胺在42mlTHF中的溶液。將得到的懸浮液于0-5 °C攪拌80 min，由此其 逐漸變得更稠。然后，在15 min的期間，將141 ml (141 mmol) 1 M雙(三 甲代甲硅烷基)氨基鋰加入到混合物中，由此懸浮液溶解。使溶液在60min 的期間，在攪拌下達(dá)到RT。在沒有冷卻的情況下加入500ml水，萃取混 合物，并且將水相相繼用500ml和250ml 二氯甲垸萃取。將有機(jī)層各自 用300ml半飽和鹽水洗滌，合并，并且用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)。將得到的泡沫 溶解于155 ml 二氯甲烷，過濾并且再次蒸發(fā)，得到30.5 g的粗制產(chǎn)物， 為淡棕色泡沫。將此物質(zhì)溶解于122 ml甲醇中，得到稠的懸浮液，其通 過加熱至回流而溶解。在回流20min后，使溶液在2h的期間逐漸冷卻至 RT，由此在10min后開始結(jié)晶。在2h后，將懸浮液冷卻至0 。C 1 h，接 著于-25。Clh。將晶體經(jīng)由預(yù)冷卻的玻璃燒結(jié)(glasssinter)漏斗過濾出，用 78mlTBME分份洗滌，并且于45 。C / 20毫巴干燥18 h，得到21.0g產(chǎn) 物，為白色晶體(77%收率；分析99.5%)。
實(shí)施例9
(2&3& 111 -(2-氨基-9,10-二甲氧基-l，3,4，6，7，llb-六氫-2H-吡啶并 [2,l-a]異喹啉-3-基)-4(S)-氟甲基-吡咯烷-2-酮二鹽酸鹽的制備在配備有機(jī)械攪拌器、Pt-100溫度計(jì)、滴液漏斗和氮?dú)膺M(jìn)口的2.5 L
反應(yīng)器中，裝入619 g (1.30 mol)的(2&3&llW)-3-((4S)-氟甲基-2-氧代-卩比咯 烷-1-基)-9,10-二甲氧基-1,3,4，6,7,111>六氫-211-吡啶并[2,1-3]異喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯，4.2 L異丙醇和62 ml水，并且將懸浮液加熱至40-45 °C。 在第二容器中，將1.98L異丙醇冷卻至0。C，并且在35 min的期間加入 461ml(6.50mol)乙酰氯，從而保持溫度在0-7 。C。在完成加入后，使混合 物達(dá)到約15。C，然后在1.5h的期間，慢慢地加入到第一容器中。在完成 加入后，將混合物于40-45 。C攪拌18 h，由此在1 h后開始結(jié)晶。在2 h 的期間，將白色懸浮液冷卻至20。C，于該溫度攪拌1.5h，并且過濾。將 晶體用I.IL異丙醇分份洗漆，并且于45。C/20毫巴干燥72h，得到583 g的產(chǎn)物，為白色晶體(100%收率；分析99.0%)
權(quán)利要求
1.用于制備式I的(S)-4-氟甲基-二氫-呋喃-2-酮的方法該方法包括以下步驟a)用氟化物鹽轉(zhuǎn)化式III的縮水甘油醚， id="icf0002" file="A2007800399280002C2.tif" wi="40" he="10" top= "82" left = "81" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="yes"/>其中R1a是保護(hù)基團(tuán)，提供式IV的氟代醇，其中R1a如上定義；b)用磺酸衍生物酯化式IV的氟代醇中的羥基；c)在堿存在下，用式V的丙二酸二烷基酯進(jìn)行酯取代，其中R1b是低級(jí)烷基或低級(jí)苯基烷基，提供式VI的中間體，其中R1a和R1b如上定義，接著d)在酸性條件下環(huán)化、水解和脫羧。
2. 根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其特征在于，R'a是叔丁基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其特征在于，R"是甲基。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1至3的方法，其特征在于，用于步驟a)中的轉(zhuǎn)化的氟化物鹽是二氟化氫鉀。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1至4的方法，其特征在于，步驟a)中的轉(zhuǎn)化是在相轉(zhuǎn)移催化劑存在下進(jìn)行的。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其特征在于，所述的相轉(zhuǎn)移催化劑是四丁 基硫酸氫銨。
7. 根據(jù)權(quán)利要求5和6的方法，其特征在于，步驟a)中的轉(zhuǎn)化是在三 甘醇存在下進(jìn)行的。
8. 根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其特征在于，用于步驟b)中的酯化的磺 酸衍生物選自三氟甲磺酸酐，三氟甲磺酰氯，甲磺酸酐，九氟丁烷磺酰 氟，對(duì)甲苯磺酰氯，2-硝基苯磺酰氯和4-硝基苯磺酰氯。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1或8的方法，其特征在于，步驟b)中的酯化是采 用三氟甲磺酸酐在下列條件下進(jìn)行的在胺和惰性有機(jī)溶劑存在下，在-40 。C至20。C范圍內(nèi)的溫度。
10. 根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其特征在于，用于步驟c)中的酯取代的堿選自堿金屬氫化物或堿金屬醇鹽。
11. 根據(jù)權(quán)利要求io的方法，其特征在于，使用叔丁醇鈉。
12. 根據(jù)權(quán)利要求l， 10或11的方法，其特征在于，步驟c)中的酯取 代是在有機(jī)溶劑存在下、在-20 。C至50 。C的溫度范圍進(jìn)行的。
13. 根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其特征在于，用于步驟d)中的轉(zhuǎn)變的酸 是無機(jī)酸水溶液。
14. 根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其特征在于，使用硫酸水溶液。
15. 式VI的化合物<formula>formula see original document page 3</formula>其中R'a是保護(hù)基團(tuán)，并且R"是低級(jí)烷基或低級(jí)苯基烷基。
16. 權(quán)利要求15的化合物，其中R"是叔丁基，并且R'b是甲基。
17. 根據(jù)權(quán)利要求1至14的方法用于制備式II的吡啶并[2,l-a]異喹啉 衍生物及其藥用鹽的用途，<formula>formula see original document page 4</formula>R2， R 和RA各自獨(dú)立地選自氫，鹵素，羥基，低級(jí)烷基，低級(jí)烷 氧基或低級(jí)鏈烯基，其中低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基和低級(jí)鏈烯基可以任選被 選自低級(jí)垸氧基羰基，芳基和雜環(huán)基中的基團(tuán)取代。
18. 根據(jù)權(quán)利要求17的用途，其用于制備(S)-l-((2S,3S,llbS)-2-氨基 -9，10-二甲氧基-l,3,4,6,7,llb-六氫-2H-吡啶并[2,l-a]異喹啉-3-基)-4-氟甲基 -吡咯烷-2-酮。
19. 用于制備式II的吡啶并[2,l-a]異喹啉衍生物的方法，其中，R2， 113和114各自獨(dú)立地選自氫，卣素，羥基，低級(jí)烷基， 低級(jí)烷氧基或低級(jí)鏈烯基，其中低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基和低級(jí)鏈烯基可以 任選被選自低級(jí)烷氧基羰基，芳基和雜環(huán)基中的基團(tuán)取代；該方法包括根據(jù)權(quán)利要求1至14的方法，接著e)將式I的(S)-4-氟甲基-二氫-呋喃-2-酮，與式VIII的氨基-妣啶并[2,l-a]異喹啉衍生物偶合，<formula>formula see original document page 5</formula>其中R2， 113和114如上定義，f)在堿存在下，環(huán)化得到的式XI的酰胺:<formula>formula see original document page 5</formula>XI其中R2， 113和114如上定義， 得到式IX的化合物，<formula>formula see original document page 5</formula>IX其中R2， 113和114如上定義，和g)對(duì)氨基進(jìn)行脫保護(hù)。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，該方法用于制備(S)-l-((2S,3S，llbS)-2-氨基-9,10-二甲氧基-l，3,4,6,7，llb-六氫-2H-吡啶并[2,l-a]異喹啉-3-基)-4-氟 甲基-吡咯烷-2-酮，該方法包括根據(jù)權(quán)利要求1至14的方法，接著e)將式I的(S)-4-氟甲基-二氫-呋喃-2-酮<formula>formula see original document page 5</formula>與(2&3&llM)-3-氨基-9,10-二甲氧基-l,3,4,6,7,llb-六氫-2H-吡啶并 [2,l-a]異喹啉-2-基)-氨基甲酸叔丁酯偶合，f) 在堿存在下，環(huán)化得到的(2&3&116Q-3-(3-氟甲基-4-羥基-丁?；?基)-9，10-二甲氧基-l，3,4,6，7,llb-六氫-2H-吡啶并[2,l-a]異喹啉-2-基]-氨基 甲酸叔丁酯，和g) 對(duì)得到的(2&3&ll^)-3-((45)-氟甲基-2-氧代-吡咯烷-l-基)-9，10-二 甲氧基-l，3，4，6,7,llb-六氫-2H-吡啶并[2,l-a]異喹啉-2-基]-氨基甲酸叔丁酯進(jìn)行脫保護(hù)。
21.如上所述的新方法、中間體和用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及通過采用其中R¹b是低級(jí)烷基的式V的丙二酸二烷基酯制備式I的(S)-4-氟甲基-二氫-呋喃-2-酮的方法以及該方法用于制備DPP-IV抑制劑的用途，所述的DPP-IV抑制劑可以用于治療和/或預(yù)防諸如糖尿病的疾病。
文檔編號(hào)C07D307/32GK101528721SQ200780039928
公開日2009年9月9日 申請(qǐng)日期2007年10月30日 優(yōu)先權(quán)日2006年11月6日
發(fā)明者烏爾里希·楚特 申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司