專利名稱：：堿性乙酰膽堿受體亞型選擇性的二氮雜二環(huán)烷的酰胺的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及與神經(jīng)煙堿性乙酰膽堿受體結合并調節(jié)其活性的化合物，制備這些化合物的方法，包含這些化合物的藥物組合物和使用這些化合物治療種類廣泛的疾病和障礙，包括與中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)機能障礙有關的那些的方法。
背景技術：
：乾向神經(jīng)煙堿性受體(NNRs)，也稱煙堿性乙酰膽堿受體(nAChRs)的化合物的治療可能性已經(jīng)是近來某些綜述的主題(參見Breining等人，爿/7/2.yep.40:3(2005)，Hogg和Bertrand，Cwrr./rwgra/^e":Wewo人"/sorcT.3:123(2004),Suto和Zacharias，fipe"一'/.r力er.Targe"8:61(2004),Dani等人，A/離g.顏.C力e邁."〃.14:1837(2004),Bencherif和Schmi11，C"/\r.Zr"《ra/^e".'^e"roA"/sor么1:349(2002))。已經(jīng)提出麗R配體可以治療的各種適應癥是認知障礙，包括阿爾茨海默病、注意力缺陷障礙和精神分裂癥(Newhouse等人，@//z.戶力ar邁aco/.4:36(2004)，Levin和Rezvani，C"rr.Zrw《Targe^e"ro/."/sor^1:423(2002)，Graham等人，Cwrr."n/gr"ge".'6WJ^〃ro人"/son/.1:387(2002)，Ripoll等人，#ec/.(7;h./l20(7):1057(2004)，和McEvoy和Allen，C"rr.Zr"g7si^e",C;WiVe"/^/.Z2:ord.1:433(2002));疼痛和炎癥(Decker等人，7b;.#e《C力e邁.4(3):369(2004)，Vincler，fA77e"^//2.//2reW.Zr"^y14(10):1191(2005)，Jain，Cwrr.^/zl//7k細W5:76(2004),Miao等人，腸旭c/e腳123:777(2004));抑郁和焦慮(Shytle等人，￥oA戶syc力/"r/7:525(2002)，Damaj等人，尸力ar則co人66:675(2004),Shytle等人，Ze/re^.i/LT/eO^16:89(2002));神經(jīng)變性(O，Neill等人，C"r二/7r"gra/^e";CA^#ei/ro/./"orcT.1:399(2002)，Takata等人，/.戶力ar廳co/.Ajst.r力er.306:772(2003),Marrero等人，/.戶力ar邁aco/.Azp.309:16(2004));帕金森病(Jonnala和Buccafusco，/.^ei/rc^c/,/fes.66:565(2001));成瘊(Dwoskin和Crooks,腸c力e瓜泡簡co/.63:89(2002)，Coe等人，A/瞎g.C力e邁.15(22):4889(2005));肥胖(Li等人，Cwrr.7b;7.#ecT.C力e邁.3:899(2003));和圖雷特綜合征(Sacco等人，/./^/c力op力ar肌co/.18(4):457(2004)，Young等人，67/".23(4):532(2001))。某些煙堿性化合物的局限在于它們會伴隨有各種不希望的副作用，例如，通過刺激肌肉和神經(jīng)節(jié)受體。期望的是有可以用于預防和/或治療各種疾病或障礙(例如，CNS障礙)，包括緩解這些障礙的癥狀的化合物、組合物和方法，其中這些化合物顯示了具有有利效果(例如，對于CNS的功能)的煙堿樣藥理學，但是沒有顯著的相關副作用。此外還需要提供影響CNS功能而不顯著影響那些受體亞型的化合物、組合物和方法，其中那些受體亞型可能會誘導不希望的副作用(例如，對心血管和骨骼肌位點有可感知的活性)。本發(fā)明提供了這樣的化合物、組合物和方法。發(fā)明簡述本發(fā)明提供了一些酰胺化合物，其可以是由某些雜芳基羧酸和某些二氮雜二環(huán)烷，特別是3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷和3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.l]壬烷形成的。這些酰胺化合物對于CNS中發(fā)現(xiàn)的ot4P2亞型的NNRs以高親和力相結合，與a7NNR亞型相比，其顯示了a4P2亞型的選擇性，其中a7NNR亞型也是在CNS中發(fā)現(xiàn)的。本發(fā)明也涉及由這些化合物制備的藥學可接受的鹽及其藥物組合物，其可以用于治療和/或預防范圍廣泛的疾病或障礙，特別是那些特征在于煙堿性膽堿能神經(jīng)傳遞功能障礙或煙堿性膽堿能神經(jīng)元的變性。也提供了在需要這樣治療的哺乳動物中治療和/或預防障礙，例如CNS障礙的方法，并且也可以用于治療某些疾病(例如，緩解疼痛和炎癥)的方法。該方法涉及給受試者施用治療有效量的化合物(包括鹽)或包含這些化合物的藥物組合物。此外，提供了治療障礙的方法，其中這些障礙選自與年齡有關的記憶缺損、輕度認知缺損、早老性癡呆(早發(fā)性阿爾茨海默病)、老年癡呆(阿爾茨海默型癡呆)、Lewy體性癡呆、血管性癡呆、阿爾茨海默病、中風、AIDS癡呆綜合征、注意力缺陷障礙、注意力缺陷伴多動障礙、誦讀困難、精神分裂癥、精神分裂癥樣精神障礙和情感分裂性精神障礙。此外提供了一種治療障礙的方法，其中治療障礙選自治療輕度到中度阿爾茨海默型癡呆、注意力缺陷障礙、輕度認知缺損和與年齡有關的記憶缺損。該藥物組合物摻入了本發(fā)明的化合物，當以有效量使用本發(fā)明的化合物時，其與受試者的相關煙堿性受體位點相互作用，因此可以發(fā)揮治療劑的作用，用于治療和預防種類廣泛的疾病和障礙。該藥物組合物為患這些障礙和顯示這些障礙的臨床現(xiàn)象的個體提供了治療益處，在這些組合物中的化合物，當以有效量使用時，可以(i)顯示了煙堿性藥理學，影響相關的煙堿性受體位點(例如，發(fā)揮藥理激動劑的作用以激活煙堿性受體)，和/或(ii)誘導神經(jīng)遞質分泌因此預防和抑制了與那些疾病有關的癥狀。此外，這些化合物有可能(i)增加患者腦中煙堿樣膽堿受體的數(shù)量，(ii)顯示神經(jīng)保護效果，和/或(iii)當以有效量使用時，不會導致可感知的不良副作用(例如，顯著升高血壓和心率，對胃腸道的顯著的負面效應，和對骨骼肌的顯著效果)。包含本發(fā)明的化合物的藥物組合物據(jù)信對于預防和治療種類廣泛的疾病和障礙是安全和有效的。在如下所述的詳述和實施例中說明了本發(fā)明的上述和其他方面。附圖簡述附圖1的圖，顯示了在口服N-(5-氯呋喃-2-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.O]辛烷治療的大鼠中，對目標識別進行研究的結果。該結果顯示了識別指數(shù)(recognitionindex)(%)相對于劑量(mg/kg)的函數(shù)。附圖2的圖，顯示了在口服N-(5-氯呋喃-2-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.l]壬烷治療的大鼠中，對目標識別進行研究的結果。該結果顯示了識別指數(shù)(％)相對于劑量(mg/kg)的函數(shù)。發(fā)明詳述如下詳細描述了亞型選擇性化合物，包括這些化合物的藥物組合物，制備這些化合物的方法，和使用這些化合物治療和/或預防的方法。參考下列優(yōu)選實施方案將會更好地理解本文所述的化合物和方法。下列定義將會用于定義本發(fā)明的范圍在本說明書中，除非另有說明，術語"烷基"包括直鏈和支鏈的烷基。這些可以但不限于，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基或異己基。因此術語"Ch坑基"包括具有1到4個碳原子的烷基，包括但不限于，甲基、乙基、正丙基、異丙基或叔丁基。在本說明書中，除非另有說明，術語"環(huán)烷基"涉及任選取代的，部分或完全飽和的單環(huán)、二環(huán)或橋接的烴環(huán)系統(tǒng)。術語"CH環(huán)烷基"可以但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。在本文中使用時，雜環(huán)基包含3到IO元，其包括一個或多個選自氧、硫和氮的雜原子。適當?shù)碾s環(huán)基部分的例子包括但不限于，哌啶基、嗎啉基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、異噻唑烷基、噻唑烷基、異噁唑烷基、噁唑烷基、哌嗪基、噁烷基(四氫吡喃基)和草脲胺基(oxolanyl)(四氬吹喃基)。在本文中使用時，Cw烷氧基包含在直鏈或直鏈中的l到6個碳原子，也包括Cw環(huán)烷氧基和包含(V6環(huán)烷基部分的烷氧基。例子包括但不限于，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、異丁氧基、環(huán)丙基甲氧基、烯丙氧基或炔丙氧基。在本文中使用時，"芳香基"涉及3到10，優(yōu)選5和6-元環(huán)芳香和雜芳香環(huán)。在本文中使用時，"包含芳香基的物質，，涉及是或包含芳香基的部分。因此，在該定義中包括苯基和千基部分，它們都是或包括芳香基，在該定義中包括吡啶基和嘧啶基，它們都是芳香基的一個亞類-雜芳基。在本文中使用時，芳基選自苯基、萘基和茚基。在本文中使用時，雜芳基包含3到10元，優(yōu)選5或6元，其包括一個或多個選自氧、硫和氮的雜原子。適當?shù)?-元環(huán)雜芳基部分的例子包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、異鑲哇基、噁二哇基、四唑基、三唑基和吡唑基。適當?shù)?-元環(huán)雜芳基部分的例子包括吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和噠嗪基。9-元環(huán)雜芳基部分的例子包括苯并咪唑基、吲嗪基、吲哚基、嘌呤基和二氫吲哚基。10-元環(huán)雜芳基部分的例子包括喹啉基和異喹啉基。應當注意的是，在整個說明書中，選擇本發(fā)明的化合物的環(huán)上的取代基的數(shù)量和性質以避免立體上不希望的組合。本發(fā)明的某些化合物的名稱是在計算機軟件(ACDLabs8.0/Name(IUPAC))輔助下得到的。適當?shù)乃帉W可接受的鹽的例子包括無機酸加成鹽，例如鹽酸鹽、溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽和硝酸鹽；有機酸加成鹽例如乙酸鹽、半乳糖二酸鹽(galactarate)、丙酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、羥乙酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、延胡索酸鹽、曱磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽和抗壞血酸鹽；與酸性氨基酸的鹽，例如天冬氨酸鹽和谷氨酸鹽；堿金屬鹽例如鈉鹽和鉀鹽；堿土金屬鹽例如鎂鹽和鈣鹽；銨鹽；有機堿性鹽例如三甲胺鹽、三乙胺鹽、吡啶鹽、曱基吡啶鹽、二環(huán)己胺鹽和N，N'-二節(jié)基乙二胺鹽；和與堿性氨基酸的鹽，例如賴氨酸鹽和精氨酸鹽。在一些情況下，該鹽可以是水合物或乙醇溶劑化物。代表性的鹽如美國專利Dull等人的5,597,919，Dull等人的5，616，716和Ruecroft等人的5，663，356所提供。式I的化合物及其藥學可接受的鹽可以以溶劑化，例如水合，以及非溶劑化的形式存在，本發(fā)明包括所有這些形式。在本文中使用時，"激動劑"是興奮它的結合伴侶，典型地是受體的物質。興奮如在特定的測定的背景下所定義，或者由本文討論的文獻中可以是顯而易見的，所述的討論對于在基本類似情況下作為特定結合伴侶的"激動劑"或"拮抗劑"的因子或物質進行了比較，而這些是本領域技術人員可以理解的。興奮可以定義為由激動劑或部分激動劑與結合伴侶的相互作用而誘導的特定效果或功能的增強，可以包:l舌別構效應。在本文中使用時，"拮抗劑"是抑制它的結合伴侶，典型地是受體的物質。抑制如在特定的測定的背景下所定義，或者由本文討論的文獻可以是顯而易見的，所述的討論對于在基本類似情況下作為特定結合伴侶的"激動劑"或"拮抗劑"的因子或物質進行了比較，而這些是本領域技術人員可以理解的。抑制可以定義為由拮抗劑與結合伴侶的相互作用而誘導的特定效果或功能的減小，可以包括別構效應。在本文中使用時，"部分激動劑"或"部分拮抗劑"是分別為其結合伴侶提供一定水平的興奮或抑制的物質，其對于結合伴倡分別是不完全或不全然激動或拮抗的。應當理解的是，興奮，以及因此，抑制實際上可以定義任何物質或物質的種類，并將它們定義為激動劑、拮抗劑或部分激動劑。在本文中使用時，"內(nèi)在活性"或"效力"涉及結合伴侶復合物的生物學效應的一些測定值。至于受體的藥理學，內(nèi)在活性或效力所應當限定的范圍將取決于結合伴侶(例如，受者/配體)復合物的范圍，并考慮相對于特定生物學結果的活性。例如，在一些情況中，根據(jù)所涉及的特定的第二信使系統(tǒng)，內(nèi)在活性可以不同。參見Hoyer，D.和Boddeke，H.，7>e/3^尸力sr/ffsco人Sc/.14(7):270-5(1993)。這些根據(jù)上下文的特定評價是否相關，以及它們在本發(fā)明的上下文中如何相關對于本領域普通技術人員是顯而易見的。在本文中使用時，受體的調節(jié)包括受體的激動、部分激動、拮抗、部分拮抗或逆轉激動。在本文中使用時，本文所述的化合物介導而釋放的神經(jīng)遞質包括但不限于，乙酰膽堿、多巴胺、去甲腎上腺素、5-羥色胺和谷氨酸，本文所述的化合物是作為CNSNNRs的oc4p2亞型的調節(jié)劑而起作用。化合物本文所述的化合物是由某些雜芳基羧酸和某些二氮雜二環(huán)烷形成的酰胺化合物。這些化合物可以是如式I所代表的其中n的值是G或1，并且Cy是選自2-呋喃基、3-呋喃基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、1，3，4-噁二唑-2-基、1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-5-基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、3-異噻唑基、4-異噻唑基、5-異噻唑基、1,3,4-噢二唑-2-基、1，2，4-噢二唑-3-基、1，2，4-瘞二唑-5-基和4-吡啶基的雜芳基，其中雜芳基任選被高達3個的獨立地選自C卜6烷基、取代的CH烷基、Ch蜂基、取代的Ch烯基、Cw炔基、取代的C2-6炔基、C3-8雜環(huán)基、取代的CH雜環(huán)基、CH環(huán)烷基、取代的Cw環(huán)烷基、C5—1Q芳基、Cw。雜芳基、取代的C5—i。芳基、取代的Cw。雜芳基、d—6烷基-C5—10芳基、C卜6烷基-Cs—i。雜芳基、取代的d—6烷基-d!。芳基、取代的d-6烷基-Cw。雜芳基、Cw。芳基-Cw烷基、Cw。雜芳基-d-6烷基、取代的Cw。芳基-d-6烷基、取代的c雜芳基-CH烷基、卣素、-or、-NR'R〃、-CF3、-CN、-N02、-CW、-SIT、-N3、-C(=0)膨R''、-NR'C(=0)IT'、-C(=0)『、-C(=0)0R'、-0C(=0)IT、-0C(=0)NR'R''、-NR'C(=0)0R''、-S02R'、-S02NR'R〃和-NR'S0W的非氫取代基取代，其中R'和R"獨立地選自氫、Cw烷基、C3—8環(huán)烷基、C3-8雜環(huán)基、Cw。芳基、Cw。雜芳基或Cw。芳基-Cw烷基，或IT和R〃和與它們相連的原子在一起可以形成Ch雜環(huán)，其中用于烷基、烯基、炔基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷基芳基、烷基雜芳基、芳基烷基和雜芳基烷基時，術語"取代的"是指被一個或多個烷基、芳基、雜芳基、閨素、-OR'和-NR'R"基取代，或其藥學可接受的鹽。本發(fā)明的一個實施方案涉及式I的化合物，其中n的值是0或1，Cy是選自2-呋喃基或3-呋喃基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、1，3,4-噁二唑-2-基、1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-5-基、2-噻唑基、4-瘞唑基、5-瘞峻基、3-異噻唑基、4-異噻唑基、5-異噻唑基、1，3，4-噻二唑-2-基、1，2，4-噻二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-5-基和4-吡啶基的Cw。雜芳基，其中雜芳基任選被高達3個的獨立地選自Cw烷基、取代的C卜6烷基、卣素和用笨基取代的Ch炔基的非氬取代基取代。在一個實施方案中，n是0。在另一個實施方案中n是1。在一個進一步的實施方案中，Cy是2-呋喃基。在另一個實施方案中Cy是鹵素取代的2-呋喃基。在一個實施方案中Cy是氯取代的2-呋喃基。在一個進一步的實施方案中，n是0并且Cy是任選被卣素取代的2-呋喃基。在一個實施方案中n是1并且Cy是任選被卣素取代的2-呋喃基。在另一個實施方案中2-呋喃基是5位取代的。在另一個實施方案中R'和R"獨立地選自曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基。在一個進一步的實施方案中R'和R"獨立地選自苯基或節(jié)基。在一些情況中，本發(fā)明的化合物是手性的。本發(fā)明包括這些化合物的所有對映體或非對映體形式。本發(fā)明的代表性化合物包括下列化合物N-(呋喃-2-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.O]辛烷,N-(3-曱基呋喃-2-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.O]辛烷,N-(5-甲基呋喃-2-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.O]辛烷，N-(3-氯呋喃-2-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷，N-(5-氯呋喃-2-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷，N-(3-溴呋喃-2-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.O]辛烷,N-(5-溴呋喃-2-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.O]辛烷,N-(4-苯基呋喃-2-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷，N-(5-(2-吡啶基)呋喃-2-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.0〗辛烷，N-(5-(苯基乙炔基)呋喃-2-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.O]辛烷，N-(呋喃-3-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.O]辛烷，N-(噁唑-2-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.O]辛烷，N-(噁唑-4-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷，N-(噁唑-5-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷，N-(異噁唑-3-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷，N-(異噁唑-4-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.O]辛烷，N-(異噁唑-5-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.O]辛烷，N-(3-溴異噁唑-5-基羰基)-3,7-二氮雜二環(huán)[3.3.O]辛烷,N-(3-甲氧基異噁唑-5-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.O]辛烷,N-(1，2，4-噁二唑-3-基羰基)-3,7-二氮雜二環(huán)[3.3.O]辛烷，N-(l，2，4-噁二唑-5-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.O]辛烷，N-(l，3，4-噁二唑-2-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.O]辛烷,N-(噻唑-2-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.O]辛烷，N-(噻唑-4-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.O]辛烷，N-(噻唑-5-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷，N-(異噻唑-3-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.O]辛烷，N-(異噻唑-4-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.0〗辛烷，N-(異噻唑-5-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.O]辛烷，N-(1，2,4-噻二唑-3-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷，N-(1，2，4-噻二唑-5-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷，N-(l，3，4-噻二唑-2-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.O]辛烷,N-(吡啶-4-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.O]辛烷，及其藥學可接受的鹽。本發(fā)明的代表性化合物也包括下列化合物N-(呋喃-2-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷，N-(3-甲基呋喃-2-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.l]壬烷，N-(5-曱基呋喃-2-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷，N-(3-氯呋喃-2-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.l]壬烷，N-(5-氯呋喃-2-基羰基)-3,7-二氮雜二環(huán)[3.3.l]壬烷，N-(3-溴呋喃-2-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.l]壬烷，N-(5-溴呋喃-2-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.l]壬烷，N-(4-苯基呋喃-2-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷，N-(5-(2-吡啶基)呋喃-2-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.l]壬烷，N-(5-(苯基乙炔基)呋喃-2-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷，N-(呋喃-3-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.l]壬烷，N-(噁唑-2-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.l]壬烷，N-(噁唑-4-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.l]壬烷，N-(噁唑-5-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.l]壬烷，N-(異噁唑-3-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.l]壬烷，N-(異噁唑-4-基羰基)-3,7-二氮雜二環(huán)[3.3.l]壬烷，N-(異噁唑-5-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.l]壬烷，N-(3-溴異噁唑-5-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷，N-(3-曱氧基異噁唑-5-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.l]壬烷，N-(l，2,4-噁二唑-3-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.l]壬烷，N-(l，2，4-噁二唑-5-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.l]壬烷，N-(1，3，4-噁二唑-2-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷，N-(噻唑-2-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.l]壬烷，N-(噻唑-4-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.l]壬烷，N-(噻唑-5-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.l]壬烷，N-(異噻唑-3-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.l]壬烷，N-(異噻唑-4-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.l]壬烷,N-(異噻唑-5-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷，N-(1，2，4-噻二唑-3-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷，16N-(l，2，4-噻二唑-5-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷，N-(l，3，4-噻二唑-2-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷，N-(吡啶-4-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.l]壬烷，及其藥學可接受的鹽。一個實施方案涉及化合物N-(5-氯呋喃-2-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.O]辛烷或其藥學可接受的鹽。另一個實施方案涉及化合物N-(5-氯呋喃-2-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷或其藥學可接受的鹽?；衔锏闹苽淇梢酝ㄟ^單-保護的二氮雜二環(huán)(即，兩個胺官能團中的一個通過適當?shù)难苌哂蟹欠磻?與適當?shù)墓倌芑碾s芳基?；然蚱渌钚缘聂人嵫苌锏呐己蟻碇苽浔景l(fā)明的化合物。很多制備單-保護的二氮雜二環(huán)的方法都可以用于制備本發(fā)明的方法。在Colon-Cruz等人的PCTW002/070523和Zhenkun等人U.S.申請2006/0019985的中描述了合成適當保護的3,7-二氮雜二環(huán)[3.3.O]辛烷的方法，其中用多聚甲醛和和N-節(jié)基甘氨酸或或N-(甲氧基甲基)-N-(三曱基甲硅烷基曱基)芐胺來縮合N-芐基馬來酰亞胺，以產(chǎn)生3，7-二節(jié)基-3,7-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮(也稱作2，5-二千基四氫吡咯并[3，4-c]吡咯-1，3-二酮)。該中間體的后續(xù)轉化可以根據(jù)數(shù)種途徑。在一種情況中，用氯甲酸a-氯乙酯(a-chloroethylchloroformate)處理來產(chǎn)生3-節(jié)基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮(也稱作2-節(jié)基四氫吡咯并[3，卜c]吡咯-1，3-二酮)，然后繼續(xù)將其還原(使用硼烷-二曱基硫復合物)，轉變成其N-(叔丁氧基羰基)衍生物，并氫化(以除去第二個千基)。這產(chǎn)生了N-(叔丁氧基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3,3.O]辛烷，其可以用于與羧酸和它們的衍生物偶合，以產(chǎn)生本發(fā)明的化合物?？商娲兀梢赃€原3，7-二節(jié)基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮(用氫化鋁鋰)，部分氫化(以除去一個千基)，轉變成其N-(叔丁氧基羰基)衍生物，并氫化(以除去第二個千基)，以產(chǎn)生N-(叔丁氧基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷。加入和除去節(jié)基、叔丁氧基羰基和其他胺保護基的其他方法是本領域技術人員公知的，此外還在T.W.Greene和P.G.M.Wuts，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,3rdEdition,JohnWiley&Sons,NewYork(1999)中進行了描迷。在Schrirapf等人的U.S.申請2004/0186107和Basha等人的2005/0101602中已經(jīng)描述了N-(叔丁氧基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.O]辛烷的可替代制備方法，其包括將馬來酰亞胺和N-(曱氧基甲基)-N-(三曱基曱硅烷基甲基)爺胺的縮合，得到7-千基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2，4-二酮(也稱作5-節(jié)基四氫吡咯并[3，4-c]吡咯-l，3-二酮)。隨后用還原劑(例如，氫化鋁鋰)處理，得到3-芐基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.O]辛烷，它的游離胺可以由叔丁氧基羰基保護，然后通過氫解除去千基保護基。在這些縮合反應中可以用馬來酸酯來替代馬來酰亞胺。因此，根據(jù)Schaus等人的PCTW096/007656,用N-節(jié)基甘氨酸與多聚甲醛和馬來酸二甲酯縮合得到N-節(jié)基-順式-3，4-吡咯烷二羧酸二甲酯。然后可以用例如氫化鋁鋰還原該化合物，得到二醇，其可以在三乙胺存在下與曱磺酰氯進一步反應，得到相應的二甲磺酸酯。進一步用氨水和熱處理，得到N-芐基保護的3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷。如上所述，這可以轉變成N-(叔丁氧基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.O]辛烷。3,7-二氮雜二環(huán)[3.3.l]壬烷(雙環(huán)哌啶(bispidine))的適當?shù)难苌锟梢杂糜谥苽浔景l(fā)明的化合物。一種這樣的衍生物是N-(叔丁氧基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.l]壬烷，其可以以多種方法來制備。一種合成方法是如Stead等人在Org.力e〃.7:4459(2005)中所述，通過N-節(jié)基-N，-(叔丁氧基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.l]壬烷來進行。因此，N-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-酮，節(jié)胺和多聚甲醛之間的曼尼西反應得到了N-芐基-N，-(叔丁氧基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1〗壬烷-9-酮，連續(xù)用對曱苯磺酰肼和硼氫化鈉對其進行處理(以除去羰基氧)，得到N-芐基-N，-(叔丁氧基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.l]壬烷。如上所述，可以除去節(jié)基，以提供N-(叔丁氧基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷。適合轉化成N-(叔丁氧基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷或另一種單-保護的衍生物的二氮雜二環(huán)[3.3.l]壬烷的替代性合成方法已經(jīng)在Jeyaraman和AvilainC/e/z7.We7.81(2):149-174(1981)和Berlin等人的美國專利5,468，858中進行了描述。制備本發(fā)明的酰胺的一種方法是將N-(叔丁氧基羰基)-3,7-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷或N-(叔丁氧基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷與適當官能化的羧酸偶合，然后除去叔丁氧基羰基保護基。很多這樣的羧酸都是商業(yè)可購得的，其他則通過本領域技術人員已知的方法很容易地制得。制備酰胺時胺與羧酸的縮合典型地需要使用1-羥基苯并三唑(HOBt)和適當?shù)幕罨瘎鏝，N，-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、(苯并三唑-l-基氧基)三(二曱基氨基)磷六氟磷酸鹽(B0P)、(苯并三唑-l-基氧基)三吡咯烷磷六氟磷酸鹽(PyB0P)、0-(苯并三唑-l-基)-N，N，r，『-二(四亞甲基)脲六氟磷酸鹽(HBPyU)、0-(苯并三唑-1-基)-N，N，N、fT-四甲基脲六氟磷酸鹽(HBTU)、0-(苯并三唑-l-基)-N,N，N、『-四甲基脲四氟硼酸鹽(TBTU)，或(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺)(EDCI)。其他活化劑是本領域技術人員公知的(例如,參見Kiso和Yajima，Peptides,pp39-91，AcademicPress,SanDiego，CA(1995))?？商娲兀梢酝ㄟ^單-保護的二氮二環(huán)與適當?shù)墓倌芑孽；扰己蟻硇纬甚０锋I，其中?；瓤梢允巧虡I(yè)購買的或者可以使由適當?shù)墓倌芑聂人徂D化而制備的。酰基氯可以通過用例如亞硫酰氯或草酰氯以及其他試劑處理適當?shù)聂人岫频?。在形成酰胺后，用含水或者無水酸除去保護基(例如，叔丁氧基羰基)可以得到本發(fā)明的化合物。有機合成領域的技術人員將會理解，存在很多制備本發(fā)明的化合物的方法，其中所述化合物用適合各種診斷用途的放射性同位素標記。因此，使用上述的方法，將"C-或，-標記的雜芳羧酸和N-(叔丁氧基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3，3.O]辛烷或N-(叔丁氧基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.l]壬烷縮合，并隨后除去叔丁氧基羰基可以制備適合在正電子發(fā)射攝影術斷層掃描中使用的化合物。治療方法
技術領域：
：本發(fā)明的化合物是CNS的特征性物質a4P2NNR亞型的調節(jié)劑，可以在患有或對這些疾病或障礙敏感的受試者中，通過調節(jié)a4P2NNRs，用于預防和/或治療各種疾病或障礙，包括那些CNS的疾病或障礙。這些化合物具有選擇性地與ct4p2NNRs結合的能力，并表達煙堿的藥理學(例如，作為激動劑、部分激動劑、拮抗劑等等發(fā)揮作用)。例如，當以有效量施用于需要的患者時，本發(fā)明的化合物在某種程度上可以預防CNS障礙的發(fā)展(即，提供保護效果)，改善CNS障礙的癥狀，和/或改善CNS障礙的復發(fā)。本發(fā)明的化合物可以用于治療和/或預防那些已經(jīng)被提出由其他類型的煙堿性化合物作為治療劑的類型的疾病和障礙。參見，例如，在前述"發(fā)明背景，，部分中所列出的參考文獻，以及Williams等人，細《iV函尸er，c.7(4):205(1994)，Arneric等人，6W"考b.1(1):1-26(1995)，Arneric等人，^rp.Op/",/"re".Aru^5(1):79-100(1996),Bencherif等人，/.尸力ar則co/.i5^p.r力e八279:1413(1996)，Lippiello等人，/.P力ar脂co7.f,/.7力er.279:1422(1996)，Damaj等人，/.尸力ar脂co厶fz;7.7Ter.291:390(1999);Chiari等人，he"細/。/柳91:1447(1999)，Lavand，homme和Eisenbach，爿i3e"Aes/'o/c^F91:1455(1999),Holladay等人，/.#ecT.C力e瓜40(28):4169-94(1997)，Bannon等人，iW露e279:77(1998)，PCTW094/08992，PCTW096/31475，PCTW096/40682和Bencherif等人的U.S.5，583，140,Dull等人的5，597，919,Smith等人的5,604，231和Cosford等人的5，852，041，將它們的公開內(nèi)容以整體通過參考引入本文。該化合物和它們的藥物組合物可以用于治療和/或預防各種CNS障礙，包括神經(jīng)變性障礙、神經(jīng)精神性障礙、神經(jīng)病學障礙和成癮。該化合物和它們的藥物組合物可以用于治療和/或預防認知缺損(年齡相關性及其他)、注意力障礙和癡呆(包括由于傳染原或代謝紊亂而導致的那些)；提供了神經(jīng)保護作用；用于治療驚厥和多發(fā)性大腦梗塞；治療情緒障礙、強迫癥和成癮行為；提供了止痛作用；用于控制炎癥(例如由細胞因子和核因子kappaB介導)和治療炎性障礙；提供了緩解疼痛作用；并用于治療感染(作為抗感染劑，用于治療細菌、真菌和病毒感染)。本發(fā)明的化合物和藥物組合物可以用于治療和/或預防的障礙、疾病和病癥是與年齡有關的記憶缺損、輕度認知缺損、早老性癡呆(早發(fā)性阿爾茨海默病)、老年癡呆(阿爾茨海默型癡呆)、Lewy體癡呆、HIV-癡呆、血管性癡呆、阿爾茨海默病、中風、AIDS癡呆綜合征、注意力缺陷障礙、注意力缺陷伴多動障礙、誦讀困難、精神分裂癥、精神分裂癥樣精神障礙、情感分裂性精神障礙、帕金森綜合癥包括帕金森病、匹克病、亨廷頓舞蹈病、遲發(fā)性運動障礙、運動過度、進行性核上性麻痹、庫杰二氏病、多發(fā)性硬化癥、肌萎縮性側索硬化、癲癇、躁狂癥、焦慮、抑郁、驚恐障礙、雙向性精神障礙、一般焦慮癥、強制性障礙、暴怒發(fā)作、圖雷特綜合癥、孤獨癥、藥物和酒精成癮、煙草成癮、肥胖、惡病質、牛皮癬、狼瘡、急性膽管炎、口腔炎、哞喘、潰瘍性結腸炎、炎性腸病、隱窩炎、病毒性肺炎和關節(jié)炎(例如，類風濕性關節(jié)炎和骨關節(jié)炎)、內(nèi)毒素血癥、膿毒癥、動脈粥樣硬化、特發(fā)性肺纖維變性和腫瘤形成。有利的是，治療或預防疾病、障礙和病癥的同時，不會有可感知的不利副作用(例如，顯著升高血壓和心率，對胃腸道的顯著負面效應，和對骨骼肌的顯著效果)。當以有效量使用時，本發(fā)明的化合物可以調節(jié)a4P2NNRs的活性，同時不會與煙堿性亞型有可感知的相互作用，其中所述煙堿性亞型特征性地作用于人神經(jīng)節(jié)(如它們?nèi)狈σ龑I上腺嗜鉻組織中的煙堿性功能的能力所證明的)或骨骼肌(如它們?nèi)狈σ龑г诒磉_肌肉型煙堿性受體的細胞制備物中的煙堿性功能的能力所證明的)。因此，這些化合物能夠治療和/或預防疾病、障礙和病癥，同時不引發(fā)與對神經(jīng)節(jié)和神經(jīng)肌肉部位的活性有關的顯著的副作用。因此，施用這些化合物為治療某些疾病、障礙和病癥，同時避免某些副作用提供了治療窗。也就是說，有效劑量的化合物足以為這些疾病、障礙或病癥提供所需的效果，但是不足以(即，不以足夠高的水平)提供不希望的副作用。因此，本發(fā)明提供了式I的化合物或其藥學可接受的鹽在治療(例如，上述的治療)中使用的應用。在另一個方面，本發(fā)明提供了式I的化合物或其藥學可接受的鹽在制備用于治療CNS障礙(例如上述的障礙、疾病或病癥)的藥物中的應用。在一個進一步的方面，本發(fā)明提供了式I的化合物或其藥學可接受的鹽在制備用于治療輕度到中度阿爾茨海默型癡呆、注意力缺陷障礙、輕度認知缺損和與年齡有關的記憶缺損的藥物中的應用。診斷用途該化合物可以用于診斷組合物，例如探針，特別是當修飾它們以包含適當?shù)臉擞浳飼r。探針可以用于，例如，確定特異性受體，特別是cc4p2受體亞型的相對數(shù)量和/或功能。出于這種目的，本發(fā)明的化合物最優(yōu)選是用放射性同位素部分例如UC、1SF、76Br、1231或1251標記的?？梢杂眠m合所使用的標記物的已知檢測方法來檢測所施用的化合物。檢測方法的例子包括正電子斷層掃描術(PET)和單光子發(fā)射計算機層攝影術(SPECT)。上述的放射標記物可以用于PET(辦如，"C、，或76Br)和SPECT(辦如，1231)成像，其中半衰期分別是，"C約20.4分鐘，，約109分鐘，1231約13小時和76Br約16小時。需要高度特異性的活性來使選擇性受體亞型在非-飽和濃度下顯影。所施用的劑量典型地在毒性范圍之下，提供了高對比度的影像。期望該化合物能夠以非毒性水平施用。以放射標記成像領域技術人員已知的方式來進行劑量的確定。參見，例如London等人的U.S.5,969,144。可以用已知4支術施用該化合物。參見，例如London等人的U.S.5，969，144。該化合物可以在配制的組合物中施用，所述組合物摻入了其他成分，例如在配制診斷組合物中有用的那些類型的成分。實施本發(fā)明有用的化合物最優(yōu)選是以高純度的形式使用的。參見，Elmalch等人的U.S.5，853,696。在該化合物施用于受試者(例如，人類受試者)后，在受試者體內(nèi)存在的化合物可以顯影，并通過適當?shù)募夹g定量，以指示選擇性NNR亞型的存在，量和功能。除了人，該化合物也可以施用于動物，例如小鼠、大鼠、狗和猴子?？梢杂萌魏芜m當?shù)募夹g和裝置來進行SPECT和PET顯影。參見Villemagne等人，In:Arneric等人.(Eds.)腸r歸7^7/70i^"/7/〃es,^^"-Z^Gi^《,和Elmalch等人的U.S.5，853，696，以得到代表性的顯影技術的內(nèi)容。;改射性標記的化合物以高親和力與選擇性NNR亞型(詢/如，a4P2)結合，優(yōu)選以可忽略不計的非特異性結合力與其他煙堿樣膽堿受體亞型(例如，與肌肉和神經(jīng)節(jié)那些有關的受體亞型)結合。這樣，該化合物可以用作受試者體內(nèi)，煙堿樣膽堿受體亞型非侵入性顯影的試劑，特別是用于大腦內(nèi)與各種CNS疾病和障礙有關的診斷。在一個方面，該i貪斷組合物可以在診斷受試者，例如人類患者的方法中使用。該方法包4舌給該患者施用如本文所述的可檢測的標記化合物，并檢測該化合物與選擇性NNR亞型(,/如，a4P2受體亞型)的結合。使用診斷工具例如PET和SPECT的本領域4支術人員可以一使用本文所述的放射標記化合物來診斷種類廣泛的疾病和障礙，包括與中樞和自律性神經(jīng)系統(tǒng)的機能障礙有關的疾病和障礙。這些障礙包括種類廣泛的CNS疾病和障礙，包括阿爾茨海默病、帕金森病和精神分裂癥?？梢栽u價的這些和其他代表性疾病和障礙包括在Bencherif等人的U.S.5，952，339中所列的那些。在另一個方面，該診斷組合物可以在檢測受試者，例如人類患者的選擇性煙堿性受體亞型的方法中使用。該方法包括給該患者施用如本文所述的可檢測的標記化合物，并檢測化合物與選擇性煙堿性受體亞型(辨如，ct4(32受體亞型)的結合。藥物組合物根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，提供一種藥物組合物，包含治療有效量的本發(fā)明的化合物作為活性成分，與一種或多種藥學可接受的稀釋劑、賦形劑和/或惰性栽體相結合。施用化合物的方式可以是不同的。優(yōu)選該組合物是口服的(例如，在溶劑例如水性或非水性液體的溶劑內(nèi)的液體形式，或者在固體栽體內(nèi))?？诜膬?yōu)選組合物包括藥丸、片劑、膠嚢、小膠嚢、糖漿和溶液，包括硬明膠膠嚢和定時釋放膠嚢?？梢詫⒔M合物配制成單位劑型，或是多或亞單位劑量。優(yōu)選的組合物是液體或半固體形式?？梢允褂冒后w藥學惰性載體例如水或其他藥學相容的液體或半固體的組合物。使用這些液體和半固體是本領域技術人員公知的。也可以經(jīng)注射，即靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下、腹膜內(nèi)、動脈內(nèi)、鞘內(nèi)和腦室內(nèi)注射來施用該組合物。靜脈內(nèi)施用是優(yōu)選的注射方法。注射用的適當載體是本領域技術人員公知的，包括5%葡萄糖溶液、鹽水和磷酸鹽緩沖鹽水。這些化合物也可以作為輸注液或注射液(例如，作為在藥學可接受的液體或液體的混合物中的混懸液或乳劑)施用。也可以用其他方法，例如直腸施用來施用該制劑。用于直腸施用的制劑，例如栓劑是本領域技術人員公知的。也可以通過吸入(例如，以鼻內(nèi)氣霧劑的形式或者^f吏用如Brooks等人的U.S.4，922，901所列的某種形式遞送工具，將其內(nèi)容以整體引入本文)；局部(例如，以洗劑形式)；經(jīng)皮(例如，4吏用透皮貼劑，4吏用Novartis和AlzaCorporation的商業(yè)技術，或通過粉末注射劑)；或通過含化、舌下或鼻內(nèi)吸收來施用該化合物。盡管可以以完全的活性化學物質的形式施用該化合物，但優(yōu)選各化合物配制成藥物組合物或制劑的形式，以有效和有力地施用。施用這些化合物的示例性方法對于技術人員來說是顯而易見的。這些制劑的有效性取決于所使用的具體組合物和接受治療的具體患者。例如，該組合物可以以片劑、硬明膠膠嚢或定時釋放膠囊的形式施用。這些制劑可以包含液體載體，其可以是油性的、水性的、乳化的，或者包含適合施用方式的某些溶劑。施用本文所述的藥物組合物可以間隔性的，或者以逐漸、連續(xù)、恒定或可控的速率施用于溫血動物(例如，哺乳動物，例如小鼠、大鼠、貓、兔、狗、豬、?；蚝镒?；但是有利地，優(yōu)選施用于人。此外，施用該藥物組合物的時間和每天的次數(shù)可以不同?；衔锏倪m宜劑量是指可以有效地預防該障礙的癥狀發(fā)生或治療患者所患障礙的某些癥狀的量。"有效量"、"治療量"或"有效劑量"是指該量足以引發(fā)所需的藥理或治療效果，因此可以有效地預防或治療該障礙。因此，當治療CNS障礙時，化合物的有效量是指該量足以通過受試者的血-腦屏障，以與受試者腦內(nèi)的相關受體位點結合，并調節(jié)相關煙堿性受體亞型的活性(例如，調節(jié)神經(jīng)遞質分泌，因此可以有效地預防或預防該障礙)。通過延遲該障礙的癥狀的發(fā)生而顯示出對障礙的預防。通過減少與障礙有關的癥狀或改善障礙的癥狀的復發(fā)而顯示出對障礙的治療。根據(jù)各種因素例如患者的情況、障礙的癥狀的嚴重度和藥物組合物的施用方式，有效劑量可以不同。對于人類患者，典型化合物的有效劑量一般需要以這樣的量施用化合物，該量足以調節(jié)與疾病有關的受體以影響神經(jīng)遞質(例如，多巴胺)釋放，但是該量應當不足以誘導任何程度足夠的對骨骼肌和神經(jīng)節(jié)的作用。當然，化合物的有效劑量對于各患者是不同的，但是一般包括開始發(fā)生CNS效果或其他需要的治療效果的量，但是低于觀測到肌肉和神經(jīng)節(jié)效果時的量。典型地，為了以有效劑量施用，化合物需要以小于5mg/kg患者體重的量施用。通常，施用的化合物的量是小于約1mg/kg患者體重至小于約100jag/kg患者體重，有時是約10ng/kg至小于100ng/kg患者體重。上述有效劑量典型地代表在24小時時間段內(nèi)以單劑量或作為一個或多個劑量施用的量。對于人類患者，化合物的有效劑量可以要求以至少小于約1,但不超過約1000，通常不超過約500mg/24小時/患者的量施用化合物?？梢匀鏓lraalch等人的U.S.5，853，696和London等人的U.S.5，969，144所列，可以使用作為診斷劑的組合物，將它們的內(nèi)容通過參考引入本文。也可以以制劑組合物施用該組合物，該制劑組合物摻入了其他成分，例如用于配制診斷組合物的其他類型的成分。提供下列實施例以說明本發(fā)明，并不應當解釋為對其進行限制。在這些實施例沖，除非另有說明，所有份數(shù)和百分比都是重量。生物測定實施例1:在CNSnAChRs上的放射性配體結合a4p2nAChR亞型來源于大鼠皮質的膜的制備:將重150-250g的大鼠(雌性，Sprague-Dawley)保持在12小時的亮/暗循環(huán)中，并自由攝取水和由PMINutritionInternational,Inc提供的食物。用70%002麻醉動物，然后斷頭。移除腦，并置于水-冷平臺上。移除大腦皮層，并置于20體積(重量體積)的水-冷的制備緩沖液(137mMNaCl，10.7mMKCl，5.8mMKH2P04,8mMNa2HP04，20mMHEPES(游離酸)，5mM石輿乙酰胺，1.6mMEDTA，pH7.4);加入溶于甲醇，最終濃度為100的PMSF,并通過Polytron將該混懸液勻化。在4。C下，以18，000xg將該勻漿離心分離20分鐘，將所得到的沉淀再懸浮于20體積的冰-冷的水中。在冰上培養(yǎng)60分鐘后，通過在4。C下，以18,000xg離心20分鐘來收集新的沉淀。將最終的沉淀再懸浮于10體積的緩沖液中，并在-20°C下貯存。來源于SH-EPl/人a4P2同源細胞的膜的制備:將來源于40個150mm培養(yǎng)皿中的細胞沉淀混合，并通過Polytron(KinematicaGmbH,Switzerland)在20ml的水冷的制備緩沖液中勻化。在4。C下，以48，000xg將該勻漿離心分離20分鐘。將所得到的沉淀再懸浮于20mL的水-冷的制備緩沖液中并在-20。C下貯存。在分析的當天，融化水凍的膜，并以48,000xg旋轉20分鐘。倒出上清液并排出。將沉淀再懸浮于Dulbecco，s磷酸鹽緩沖溶液(PBS，LifeTechnologies)pH7.4中，并用Polytron勻化6秒鐘。用PierceBCA蛋白質分析試劑盒確定蛋白質濃度，用牛血清白蛋白作為標準品(PierceChemicalCompany,Rockford，IL)。在竟爭化合物(O.OlnM到100mM)和5nMPH]煙堿存在下，將膜制品(人oc4P2的約50jLig，大鼠ct4P2的約200-300jjg蛋白質)在水上的PBS(分別為50uL和100laL)中培養(yǎng)2-3小時。用在0.33。/。聚乙烯亞胺(w/v)中預浸的GF/B過濾器，通過在多管組織收集器(Brandel，Gaithersburg，MD)上快速過濾來停止培養(yǎng)，以減少非特異性結合。將組織在PBS，pH7.4中漂洗3次。將閃爍液加入到包含洗滌后的組織的過濾器中，并使其平衡。然后通過液體閃爍計數(shù)器(2200CATri-CarbLSC，PackardInstruments,效率50°線WallacTrilux1450MicroBeta，效率40%,PerkinElmer)將過濾器計數(shù)，以確定與膜的放射性結合。數(shù)據(jù)表示為分解/分鐘(DPMs)。在每次分析中，每個點有2-3個重復點。將每個點的重復點平均，并相對于藥物濃度的log繪圖。通過最小二乘法非線性回歸來確定ICs。，其是對結合產(chǎn)生50%抑制作用時的化合物的濃度。用Cheng-Prussof等式(1973)計算Ki值Ki=IC5。/(1+N/Kd)其中N是fH]煙堿的濃度，Kd是煙堿的親和力(3nM，在獨立的實驗中確定)。ot7nAChR亞型將重150-250g的大鼠(雌性，Sprague-Dawley)保持在12小時的亮/暗循環(huán)中，并自由攝取水和由PMINutritionInternational,Inc提供的食物。用70%C02麻醉動物，然后斷頭。移除腦，并置于水-冷平臺上。移除海馬，并置于10體積(重量體積)的水-冷的制備緩沖液(137mMNaCl，10.7mMKCI，5.8mMKH2P04，8mMNa2HP04，20mMHEPES(游離酸)，5mM多典乙酰胺，1.6mMEDTA，pH7.4);加入溶于曱醇，最終濃度為100pM的PMSF，并通過Polytron將該混懸液勻化。在4。C下，以18，000xg將該勻漿離心20分鐘，將所得到的沉淀再懸浮于10體積的冰-冷的水中。在冰上培養(yǎng)60分鐘后，通過在4。C下，以18,000xg離心分離20分鐘來收集新的沉淀。將最終的沉淀再懸浮于IO體積的緩沖液中，并在-20。C下貯存。在分析的當天，融化組織，并以18,000xg離心20分鐘，然后再懸浮于冰冷的PBS(Dulbecco，s磷酸鹽緩沖溶液，138mMNaCl，2.67mMKCl，1.47mMKH2P04,8.1mMNa2HP04,0.9raMCaCl2，0.5mMMgCh，Invitrogen/Gibco，pH7.4)中，以使最終濃度為約2mg蛋白質/mL。通過Lowry等人，/》A/.193:265(1951)的方法來確定蛋白質，用牛血清白蛋白作為標準品。用Davies等人，^盯op力ar則co厶38:679(1999)的方法的改進來測定PH]MLA的結合。通過Tocris獲得[3H]MLA(特異性活性=25-35Ci/mmo1)。在21。C下，用2小時的培養(yǎng)來確定[3H]MLA的結合。在48孔微滴定板中進行培養(yǎng)，并在300(xL的最終培養(yǎng)體積中每孔包含約200iag的蛋白質。培養(yǎng)緩沖液是PBS，[3H]MLA的最終濃度是5nM。在室溫下，用Brandel組織收集器。通過在玻璃纖維過濾器(GF/B，Brandel)上過濾包含結合配體的蛋白質來停止結合反應。將過濾器浸在包含0.33%聚乙烯亞胺的去離子水中，以減少非特異性結合。在室溫下，用PBS(3x1mL)洗滌各個過濾器。通過在所選擇的孔中加入50pM非放射性MLA來確定非特異性結合。通過所選擇的孔內(nèi)受試化合物的7種不同的濃度來確定受試化合物對。H]MLA結合的抑制。各濃度都重復3次。用抑制50%特異性"H]MLA結合的化合物濃度來評價ICs。值。用Cheng等人，》/oc力e瓜衡擺co/.22:3099-3108(1973)的方法，由ICs。值來計算以nM報道的抑制常數(shù)(Ki值)。實施例2:多巴胺釋放的確定根據(jù)Rapier等人，/.^ewroc力e邁.54:937(1990)所列的方法，用由大鼠腦獲得的紋狀體突觸小體來測定多巴胺釋放。將重150-250g的大鼠(雌性，Sprague-Dawley)保持在12小時的亮/暗循環(huán)中，并自由才聶取水和由PMINutritionInternational,Inc提供的食物。用70%(:02麻醉動物，然后斷頭。馬上移除腦，切除紋狀體?；旌?只大鼠中每一只的紋狀體組織，并用玻璃/玻璃勻化器在包含5mMHEPES，pH7.4的冰冷的0.32M蔗糖(5mL)中勻化。然后將組織以1,000xg離心10分鐘。清除沉淀，以12，000xg離心上清液20分鐘。將所得到的沉淀再懸浮于包含單胺氧化酶抑制劑的灌注緩沖液(128mMNaC1，1.2mMKH2P04，2.4mMKCl，3.2raMCaCh，1.2mMMgS04，25mMHEPES，lmM抗壞血酸，0.02mM帕吉林HC1和10mM葡萄糖，pH7.4)中，并以25，000xg離心15分鐘。將最后的沉淀再懸浮于灌注緩沖液(1.4mL)中，以立即使用。在37。C下將突觸小體混懸液培養(yǎng)10分鐘以恢復代謝活性。以0.1mM的最終濃度加入。H]多巴胺(卩H]DA,特異性活性=28.0Ci/mmol，NENResearchProducts)，并將該混懸液在37°C下再培養(yǎng)10分鐘。將組織(5GpL)和灌注緩沖液(100jaL)的等分液負載到BrandelSuprafusionSystem(2500系歹寸，Gaithersburg，MD)的suprafusion室內(nèi)。以1.5mL/分鐘的速率將灌注混懸液(室溫)泵入該室中，洗滌時間是16分鐘。然后將受試化合物(10juM)或煙堿(10uM)用于灌注流中48秒。在整個實驗中從各室中連續(xù)收集各部分(每個24秒)以在使用激動劑后捕捉基礎釋放、激動劑誘導的峰釋放并重建基線。直接將灌注液收集到裝入了閃爍液的閃爍瓶中。通過閃爍計數(shù)定量所釋放的。H]DA。對于各室，將峰的積分面積按基線正?；?。釋放表示成用等濃度的L-煙堿獲得的釋放的百分比。在每次分析中，用2-3個室重復各受試化合物；平均各重復的數(shù)據(jù)。當適當時，確定受試化合物的劑量-響應曲線。各化合物的最大活化(Emax)確定為L-煙堿誘導的最大活化的百分比。也確定導致特定離子流的半數(shù)最大激活(EC5。)時的化合物濃度。實施例3:選擇性vs.外周nAChRs在人肌肉nAChR亞型中的相互作用在來源于胚胎橫紋肌肉瘤的人無性系TE671/RD上建立肌肉-型nAChRs的活化(Stratton等人，Carcinogen10:899(1989))。這些細胞表達具有與肌肉-型nAChR類似的藥理學(Lukas，/.戶力ar邁aco/.7"力er.251:175(1989))、電生理學(Oswald等人，A^"rosc/.Ze".96:207(1989))和分子生物性質(Luther等人，/.腸而c/.9:1082(1989))的受體。根據(jù)常規(guī)方法(Bencherif等人，M/.Ce//.^e"ro"厶2:52(1991)和Bencherif等人，/.尸力ar則co/.257:946(1991))，將TE671/RD細胞保持在增殖生長期。細胞在Dulbecco，s改進Eagle，s培養(yǎng)基(Gibco/BRL)中培養(yǎng)，該培養(yǎng)基具有10%馬血清(Gibco/BRL)、5%胎牛血清(HyClone，LoganUT)、lmM丙酮酸鈉、4mML-谷氨酰胺和50,000單位的青霉素-鏈霉素(IrvineScientific)。當細胞80%融合時，將它們置于12孔聚苯乙烯板(Costar)上。當細胞達到100%融合時，進行實驗。才艮據(jù)Lukas等人，J加/.萬/oc力e邁.175:212(1988)所述的方法，用1b+流測定煙堿乙酰膽堿受體(nAChR)的功能。在實驗的當天，從孔中小心地除去生長培養(yǎng)基，向各孔中加入包含氯化"銣(106jaCi/mL)的生長培養(yǎng)基。將細胞在37°C下培養(yǎng)至少3小時。在負載期后，除去過量的86Rb+，用不含標記物的Dulbecco，s磷酸鹽緩沖鹽水(138mMNaCl，2.67mMKCl，1.47mMKH2P04，8.1mMNa2HP04，0.9mMCaCl2，0.5mMMgCl"Invitrogen/Gibco，pH.7.4)洗滌細月包2次，小心不要擾亂細胞。接著，將細胞暴露于100mM的受試化合物，100juM的L-煙堿(AcrosOrganics)或單獨的緩沖液4分鐘。在暴露期后，除去包含釋放的1b+的上清液，并轉移到閃爍管中。加入閃爍液，通過液體閃爍計數(shù)測定釋放的放射性。在每次分析中，每個點有2次重復，將其平均。將lb+釋放量與陽性對照(100yML-煙堿)和陰性對照(單用緩沖液)進行比較以確定相對于L-煙堿釋放的釋放百分比。當適當時，確定受試化合物的劑量-響應曲線。各化合物的最大活化(Emax)確定為L-煙堿誘導的最大活化的百分比。也確定導致特定離子流的半數(shù)最大激活(EC5。)時的化合物濃度。在大鼠神經(jīng)節(jié)nAChR亞型中的相互作用在來源于大鼠腎上腺髓質的腫瘤的嗜鉻細胞瘤無性系PC12上建立大鼠神經(jīng)節(jié)nAChRs的活化，PC12是神經(jīng)峰來源的連續(xù)無性細胞抹。這些細胞表達神經(jīng)節(jié)-樣的nAChRs(參見Whiting等人，#""re327:515(1987);Lukas，/.尸力ar邁aco/.^rp.T/er.251:175(1989);Whiting等人,脫^ra//2組10:61(1990))。根據(jù)常規(guī)方案(Bencherif等人，#0人^ewo"/.2:52(1991)和Bencherif等人，/.漲r應o人脈77e八257:946(1991))，將大鼠PC12細胞保持在增殖生長期。細胞在Dulbecco，s改進Eagle，s培養(yǎng)基(Gibco/BRL)中培養(yǎng)，該培養(yǎng)基具有10%馬血清(Gibco/BRL)、5%胎牛血清(HyClone，LoganUT)、lmM丙酮酸鈉、4mML-谷氨酰胺和50,000單位的青霉素-鏈霉素(IrvineScientific)。當細胞80%融合時，將它們置于12孔Nunc板(Nunclon)上并用0.03%聚-L-賴氨酸(Sigma，溶于100mM硼酸)涂層。當細胞達到80°/。融合時，進行實驗。根據(jù)Lukas等人，J/7a/.》/oc力e瓜175:212(1988)所述的方法，用"Rb+流測定煙堿乙酰膽堿受體(nAChR)的功能。在實驗的當天，從孔中小心地除去生長培養(yǎng)基，向各孔中加入包含氯化86銣(106yCi/mL)的生長培養(yǎng)基。將細胞在37°C下培養(yǎng)至少3小時。在負載期后，除去過量的86Rb+,用不含標記物的Dulbecco，s磷酸鹽緩沖鹽水(138mMNaCl，2.67mMKCl，1.47mMKH2P04，8.1mMNa2HP04,0.9mMCaCl2,0.5mMMgCl2，Invitrogen/Gibco，pH.7.4)'冼滌細月包2次，小心不要擾亂細胞。接著，將細胞暴露于100MM的受試化合物，100nM的L-煙堿(AcrosOrganics)或單獨的緩沖液4分鐘。在暴露期后，除去包含釋放的"Rb+的上清液，并轉移到閃爍管中。加入閃爍液，通過液體閃爍計數(shù)測定釋放的放射性。在每次分析中，每個點有2次重復，將其平均。將"Rb+釋放量與陽性對照(IOOiiM煙堿)和陰性對照(單用緩沖液)進行比較以確定相對于L-煙堿釋放的釋放百分比。當適當時，確定受試化合物的劑量-響應曲線。各化合物的最大活化(Emax)確定為L-煙堿誘導的最大活化的百分比。也確定導致特定離子流的半數(shù)最大激活(EC5。)時的化合物濃度。在人神經(jīng)節(jié)nAChR亞型中的相互作用細胞系SH-SY5Y是來源于親代細胞系SK-N-SH的連續(xù)亞克隆的連續(xù)細胞系SK-N-SH，SK-N-SH最初是由人外周成神經(jīng)細胞瘤獲得的。SH-SY5Y細胞表達神經(jīng)節(jié)-樣nAChR(Lukas等人，Vo/.Ce//.iVe"ro"/.4:1(1993))。根據(jù)常規(guī)方案(Bencherif等人，Ce//.^eyrosc2'.2:52(1991)和Bencherif等人，/.尸力a價co人脈r力er.257:946(1991)),將人SH-SY5Y細胞保持在增殖生長期。細胞在Dulbecco，s改進Eagle，s培養(yǎng)基(Gibco/BRL)中培養(yǎng)，該培養(yǎng)基具有10%馬血清(Gibco/BRL)、5%胎牛血清(HyClone，LoganUT)、lmM丙酮酸鈉、4mML-谷氨酰胺和50,000單位的青霉素-鏈霉素(IrvineScientific)。當細胞80%融合時，將它們置于12孔聚苯乙烯板(Costar)上。當細胞達到100%融合時，進行實驗。根據(jù)Lukas等人，ha/.5/oc力e邁.175:212(1988)所述的方法，用"Rb+流測定煙堿乙酰膽堿受體(nAChR)的功能。在實驗的當天，從孔中小心地除去生長培養(yǎng)基，向各孔中加入包含氯化86銣(106jaCi/mL)的生長培養(yǎng)基。將細胞在37。C下培養(yǎng)至少3小時。在負載期后，除去過量的86Rb+，用不含標記物的Dulbecco，s磷酸鹽緩沖鹽水(138mMNaCl，2.67mMKCl，1.47mMKH2P04，8.1mMNa2HP0"0.9mMCaCl2，0.5mMMgCl2，Invitrogen/Gibco，pH.7.4)洗滌細月包2次，小心不要擾亂細胞。接著，將細胞暴露于100MM的受試化合物，100^M的煙堿或單獨的緩沖液4分鐘。在暴露期后，除去包含釋放的、b+的上清液，并轉移到閃爍管中。加入閃爍液，通過液體閃爍計數(shù)測定釋放的放射性。在每次分析中，每個點有2次重復，將其平均。將"Rb+釋放量與陽性對照(IOO/aM煙堿)和陰性對照(單用緩沖液)進行比較以確定相對于L-煙堿釋放的釋放百分比。當適當時，確定受試化合物的劑量-響應曲線。各化合物的最大活化(Emax)確定為L-煙堿誘導的最大活化的百分比。也確定導致特定離子流的半數(shù)最大激活(EC5。)時的化合物濃度。實施例4:新目標識別(N0R)任務才艮才居Ennaceur和DelacourAe力ar.Ara/"Wes.100:85—92(1988)的描述來進行新目標識別(N0R)任務。合成實施例實施例5:N-(叔丁氧基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.O]辛烷的合成實施例5涉及N-(叔丁氧基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.O]辛烷的合成，如Schrimpf等人的美國申請U.S.2004/0186107和Basha等人的2005/0101602所述，根據(jù)下列技術進行合成5-千基四氫吡咯并[3，4-c]吡咯-1，3-二酮(或7-千基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛-2，4-二酮)在氮氣下，將三氟醋酸(TFA,0.50mL，6.5mmol)加入到馬來酰亞胺(6.27g，0.0646mol)的二氯甲烷(150mL)冷(0°C)溶液中。在45分鐘里滴加N-(甲氧基甲基)-N-(三曱基甲硅烷基曱基)節(jié)胺(20g，0.084mol)的二氯甲烷(100mL)溶液。在加入完成后，將混合物緩慢溫熱至環(huán)境溫度并攪拌16小時。濃縮混合物，將所得到的殘留物溶于二氯曱烷(200mL)，并用飽和碳酸氫鈉水溶液(2x50mL)洗滌。分離水層，用二氯曱烷(2x75mL)萃取。用鹽水(50mL)洗滌合并的二氯甲烷萃取液，用無水疏酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到12.5g(83.9%收率)的淡黃色、蠟狀固體(MSm/z231(M+H))。2-千基八氫吡咯并[3，4-c]吡咯(或3-節(jié)基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.O]辛烷)在氮氣下，將5-芐基四氫吡咯并[3，4-c]吡咯-1，3-二酮(4，9g，0.021mol)溶于冷的(0。C)、干燥的四氫呋喃(THF)(50mL),在30分鐘里向該連續(xù)冷卻的溶液中滴加氫化鋁鋰(63mL的1M的THF溶液，0.063mol)。所得到的混合物在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘，然后溫熱至回流4小時。然后將混合物冷卻至0'C，通過緩慢加入過量的十水合疏酸鈉固體使反應淬滅。將混合物溫熱至環(huán)境溫度并攪拌16小時。過濾固體，用乙酸乙酯(3x100mL)洗滌殘留物。濃縮合并的濾液，得到4.2g(99%收率)的蠟狀固體(MSm/z203(M+H))。5-芐基六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酸叔丁基酯(或N-節(jié)基-N，-(叔丁氧基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.0辛烷)將粗2-節(jié)基八氫吡咯并[3，4-c]吡咯(4.2g，0.021mol)溶于THF(50mL)。加入碳酸氫二諫又丁酯(5.5g，0.025mol)和飽和NaHC03水溶液(10mL)，將混合物在環(huán)境溫度下攪拌過夜。用水(10mL)使反應淬滅，并加入乙酸乙酯(30mL)。用乙酸乙酯(2x20mL)萃取水層，用無水疏酸鈉干燥合并的有機萃取液并濃縮。通過珪膠柱色譜法(l:1己烷/乙酸乙酯)精制，得到5.07g(79.8%收率)的標題化合物(MSm/z303(M+H)).六氳吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酸叔丁基酯(或N-(叔丁氧基羰基)-3,7-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷)在氮氣大氣下，將5-爺基六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2-曱酸叔丁基酯(5.07g，0.0168mol)溶于甲醇(50mL)并加入20%Pd(0H)2/C(濕潤)(2g)。溫熱所得到的混合物(45-50。C),并在40psi的氫氣下振蕩2小時。過濾該混合物并濃縮，得到3.49g(97.7%收率)的標題化合物(MSm/z213(M+H))。實施例6:N-(呋喃-2-基羰基)-3,7-二氮雜二環(huán)[3.3.O]辛烷的合成實施例6涉及呋喃-2-基(六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)甲酮(或N-(呋喃-2-基羰基)-3,7-二氮雜二環(huán)[3.3.O]辛烷)的合成，其是根據(jù)下列技術制備的，以說明用于制備3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.O]辛烷的雜芳香酰胺的偶合反應呋喃-2-基(六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)甲酮三氟乙酸酯(或N-(呋喃-2-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.O]辛烷三氟乙酸酯)在干燥二氯甲烷(lmL)中合并呋喃-2-甲酸(0.037g，0.33mmol)和三乙胺(0.125mL，0.99mmol),并加入O-(苯并三哇-l-基)-l，1，3，3，-四甲基脲六氟磷酸鹽(HBTU;0.125g,0.33鵬ol)。加入六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2-曱酸叔丁基酯(0.064g，0.30mmo1)的二氯甲烷(O,5mL)溶液，將混合物在環(huán)境溫度下攪拌過夜。在10%氳氧化鈉水溶液下振蕩該混合物，分離有機層。用氯仿(2x2mL)萃取水層。用水(2x1mL)洗滌合并的有機萃取液并濃縮。將所得到的殘留物溶于二甲基甲酰胺(DMF)(0.3mL)，并通過HPLC(乙腈/水梯度)精制。合并包含所需物質的各部分并濃縮，剩下叔丁氧基羰基-保護的產(chǎn)物。將該物質溶于三氟醋酸(O.5mL)和二氯甲烷(O.5mL)的混合物，將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌1小時。通過旋轉蒸發(fā)除去揮發(fā)物，然后高真空處理，得到77mg的油(800/。收率)CHNMR(d廣甲醇，300MHz)3.20(m，2H),3.47-4.2(m，8H),6.60(t，1H)，7.18(d，1H),7.72(d,1H);MSm/z207(M+H)).實施例7:N-(5-氯呋喃-2-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.O]辛烷三氟乙酸酯的合成實施例7涉及5-氯呋喃-2-基(六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)甲酮三氟乙酸酯(或N-(5-氯呋喃-2-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷三氟乙酸酯)的合成，其是根據(jù)下列技術制備的，以說明用于制備3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.O]辛烷的雜芳香酰胺的偶合反應5-氯呋喃-2-甲酸將氫氧化鈉水溶液(80mL的10%)加入到硝酸銀(8.0g,47mmol)的水(20mL)溶液中。攪拌該混懸液，用30°/。氨水溶液緩慢處理，直至變澄清。加入5-氯呋喃-2-甲醛(3.0g，23mmol)(AldrichChemical)的曱醇(5mL)溶液，在環(huán)境溫度下將所得到的混合物攪拌30分鐘。過濾反應混合物，用醚(100mL)洗滌濾液。然后通過加入冷20%疏酸將濾液水溶液制成酸性(pH3)。用乙酸乙酯(3x100mL)萃取所得到的混合物。用飽和氯化鈉水溶液(100mL)洗滌萃取液，干燥(無水疏酸鈉)并真空濃縮，得到3.2g(95%收率)的白色固體(mp178-179°C)。該反應是易于改變大小的，并可以>10g的規(guī)模多次進行。N-(5-氯呋喃-2-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.O]辛烷三氟乙酸酯將包含1滴DMF的草酰氯(12.2g，95.8mmol)滴加到5-氯呋喃-2-甲酸(6.25g，47.9mmol)的200mL二氯甲烷溶液中。在完成加入后，移除冰浴，溫熱反應至環(huán)境溫度1小時。然后真空除去揮發(fā)物，將殘留物溶于THF(5GmL)。然后將?；鹊娜芤杭尤氲綌嚢柚?，冰-冷卻的六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酸叔丁基酯(10.2g，47.9mmol)和二異丙基乙胺(25g,~4當量)的THF(200mL)溶液中。將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌16小時。然后真空除去揮發(fā)物，殘留物分配于水(100mL)和醚(300mL)。在旋轉蒸發(fā)器上濃縮醚層和水層的兩種醚萃取液(100mL)。殘留物在硅膠上進4亍柱色鐠法，用0-60%乙酸乙酯的己烷梯度洗脫。濃縮所選擇的部分，得到13.9g(85.3%收率)的淡黃色糖漿。將一部分的該物質(12.9g，37.9mmol)溶于二氯甲烷和三氟醋酸(分別為100mL)的混合物。將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌2小時，然后真空濃縮。殘留物分配于氯仿(200mL)和50%碳酸鉀水溶液(200mL),用氯仿(3x200mL)萃取水層。用無水硫酸鈉干燥合并的氯仿層，并真空濃縮，剩下8.66g(95%收率)的淡黃色固體CHNMR(d廣曱醇，300MHz)3.15—3.35(m，4H)，3.50—4.20(m，6H)，6.51(d，1H)，7.17(d，1H);MSra/z241(M+H))。實施例8:3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁基酯的合成實施例8涉及3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.l]壬烷-3-甲酸叔丁基酯(或N-(叔丁氧基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.l]壬烷)的合成，其是根據(jù)下列技術制備的7-芐基-3，卜二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁基酯(或N-節(jié)基-N，-(叔丁氧基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷)根據(jù)Stead等人.in丄e〃.7(20):4459(2005)所列的方法來制備7-千基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-曱酸叔丁基酯。3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]-3-甲酸叔丁基酯在氮氣大氣下，將7-芐基-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-曱酸叔丁基酯(0.49g,1.6mmol)溶于甲醇(20mL),并加入20%Pd(OH)2/C(濕潤)(~2g)。將該混合物溫熱至約5(TC，在55psi的氫氣下振蕩2小時。過濾所得到的混合物并濃縮，得到O.32g(94%收率)的標題化合物(MSm/z227(M+H))。實施例9:N-(呋喃-2-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.l]壬烷三氟乙酸酯的合成實施例9涉及(3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基)-呋喃-2-基曱酮三氟乙酸酯(或N-(呋喃-2-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷三氟乙酸酯)的合成，其是根據(jù)下列技術制備的，以說明用于制備3,7-二氮雜二環(huán)[3.3.l]壬烷的雜芳香酰胺的偶合反應3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基)-呋喃-2-基甲酮三氟乙酸酯(或N-(呋喃-2-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.l]壬烷三氟乙酸酯)在干燥二氯曱烷(lmL)中將呋喃-2-曱酸(0.032g，0.29mmol)和三乙胺(0.870mmol，0.121mL)合并，并加入HBTU(O.llg，0.29mmol)。加入3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]-3-曱酸叔丁基酯(0.059g，0,26mmol)的二氯曱烷(O.5mL)溶液，將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌過夜。用10%氫氧化鈉水溶液處理該混合物，并用氯仿(2x2raL)萃取。用水(2x1mL)洗滌合并的有機萃取液并濃縮。將所得到的殘留物溶于DMF(O.3mL)并通過HPLC(乙腈/水梯度)精制。合并包含所需物質的各部分并濃縮，剩下叔丁氧基羰基-保護的產(chǎn)物。將該物質溶于三氟醋酸(0.5mL)和二氯曱烷(0.5mL)的混合物，將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌1小時。通過旋轉蒸發(fā)除去揮發(fā)物，然后高真空處理，得到36rng的油(41%收率)CHNMR(d廣曱醇，300MHz)2.10(bs，2H)，2.35(bs，2H),3.30-3.45(m，4H)，3.55(m,2H),6.65(m，1H)，7.15(d，1H)和7.75(d，1H).MSm/z221(M+H))。實施例10:N-(5-氯呋喃-2-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.l]壬烷三氟乙酸酯的合成實施例10涉及(3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基)-5-氯呋喃-2-基曱酮三氟乙酸酯(或N-(5-氯呋喃-2-基羰基)-3,7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷三氟乙酸酯)的合成，其是根據(jù)下列技術，通過如實施例9類似的方法制備的在干燥二氯甲烷(IOmL)中將5-氯呋喃-2-甲酸(0.96g，6.5mmol)和三乙胺(21mmol，2.9mL)合并,并加入HBTU(2.47g,65.1mmo1)。加入3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]-3-曱酸叔丁基酯(1.5g，66mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液，將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌過夜。用10%氫氧化鈉水溶液處理該混合物，并用氯仿(2x20mL)萃取。用水(2x10mL)洗滌合并的有機萃取液并濃縮。在硅膠上通過柱色譜法精制所得到的殘留物，用乙酸乙酯的己烷梯度洗滌，得到呈粘稠油狀的叔丁氧基羰基-保護的產(chǎn)物。將該物質溶于三氟醋酸(20mL)和二氯曱烷(20mL)的混合物，將混合物在環(huán)境溫度下攪拌1小時。通過旋轉蒸發(fā)除去揮發(fā)物，然后真空處理，得到1.38g(57.5%收率)的粘稠狀的黃色油CHNMR(d「曱醇，300MHz)2.OO(bs,2H),2.15(bs，2H)，3.15-3.35(m，6H)，4.25(m，2H),6.53(d，1H)和7.10(d，1H).MSm/z255(M+H))。實施例11:光譜和受體結合數(shù)據(jù)的列表上述說明性的酰胺偶合方法用于制備如表1和2所示的化合物。在一些情況下，以足以獲得核磁共振(NMR)數(shù)據(jù)的規(guī)模來合成化合物。在其他情況中，在各種平行合成裝置中以類似規(guī)模制備化合物，并僅通過LCMS進行(結構)表征。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>生物學數(shù)據(jù)的綜述本發(fā)明代表性的表1和2的化合物分別在1nM到1000nM和1nM到220nM的范圍內(nèi)顯示了對大鼠和人a4p2亞型的抑制常數(shù)(Ki值)。在1700nM到210，000nM的范圍內(nèi)，對a7亞型的Ki值是不同的(在很多情況中，化合物不會以高流量篩選與a7亞型充分結合以保證Ki的確定)。這些相同的化合物對人肌肉(對煙堿最大響應的1-25%)或人神經(jīng)節(jié)(對煙堿最大響應的1-20%)亞型顯示了相對很小的功能活性。在NOR任務中評價了某些示例性化合物。因此，濃度分別為0.1mg/kg和0.3mg/kg的N-(5-氯呋喃-2-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.O]辛烷(附圖l)和N-(5-氯呋喃-2-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.l]壬烷(附圖2)在大鼠中是有活性的。這為本發(fā)明的化合物治療認知缺陷、注意力障礙和癡呆的效力(和效能)，以及這些化合物用于人類治療的可能性提供了證據(jù)。上面對于本發(fā)明是說明性的，但是并不能解釋為對其進行限制。本發(fā)明被下文的權利要求，所包括權利要求的等價表達所限定。出于所有目的，將本文所涉及的所有專利和出版物以整體通過參考引入本文。權利要求1.如式I代表的化合物式I其中n的值是0或1，并且Cy是選自2-呋喃基、3-呋喃基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、1，3，4-噁二唑-2-基、1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-5-基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、3-異噻唑基、4-異噻唑基、5-異噻唑基、1，3，4-噻二唑-2-基、1，2，4-噻二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-5-基和4-吡啶基的雜芳基，其中雜芳基任選被高達3個的獨立地選自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C2-6烯基、取代的C2-6烯基、C2-6炔基、取代的C2-6炔基、C3-8雜環(huán)基、取代的C3-8雜環(huán)基、C3-8環(huán)烷基、取代的C3-8環(huán)烷基、C5-10芳基、C5-10雜芳基、取代的C5-10芳基、取代的C5-10雜芳基、C1-6烷基-C5-10芳基、C1-6烷基-C5-10雜芳基、取代的C1-6烷基-C5-10芳基、取代的C1-6烷基-C5-10雜芳基、C5-10芳基-C1-6烷基、C5-10雜芳基-C1-6烷基、取代的C5-10芳基-C1-6烷基、取代的C5-10雜芳基-C1-6烷基、鹵素、-OR′、-NR′R″、-CF3、-CN、-NO2、-C2R′、-SR′、-N3、-C(＝O)NR′R″、-NR′C(＝O)R″、-C(＝O)R′、-C(＝O)OR′、-OC(＝O)R′、-OC(＝O)NR′R″、-NR′C(＝O)OR″、-SO2R′、-SO2NR′R″和-NR′SO2R″的非氫取代基取代，其中R′和R″獨立地選自氫、C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、C3-8雜環(huán)基、C5-10芳基、C5-10雜芳基或C5-10芳基-C1-6烷基，或R′和R″和與它們相連的原子在一起可以形成C3-8雜環(huán)，其中用于烷基、烯基、炔基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、烷基芳基、烷基雜芳基、芳基烷基和雜芳基烷基時，術語“取代的”是指被一個或多個烷基、芳基、雜芳基、鹵素、-OR′和-NR′R″基取代，或其藥學可接受的鹽。2.根據(jù)權利要求l的化合物，其中n的值是Q或l,Cy是選自2-呋喃基或3-呋喃基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、1，3，4-噁二唑_2-基、1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-5-基、2-瘞哇基、4-噻唑基、5-噻唑基、3-異噻唑基、4-異噻唑基、5-異噻唑基、1，3，4-瘞二哇-2-基、1，2，4-瘞二唑-3-基、1，2，4-瘞二唑-5-基和4-吡咬基的C5—i。雜芳基，其中雜芳基任選被高達3個的獨立地選自CH烷基、取代的Cw烷基、fi素和用苯基取代的CH炔基的非氫取代基取代。3.根據(jù)權利要求1或2的化合物，其中n是0。4.根據(jù)權利要求1到3任一的化合物，其中n是()并且Cy是2-呋喃基。5.根據(jù)權利要求1到3任一的化合物，其中Cy是卣素取代的2-呋喃基。6.選自下列的化合物N-(呋喃-2-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.O]辛烷,N-(3-甲基呋喃-2-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.O]辛烷，N-(5-甲基呋喃-2-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.O]辛烷，'N-(3-氯呋喃-2-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.O]辛烷，N-(5-氯呋喃-2-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.O]辛烷，N-(3-溴呋喃-2-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.O]辛烷，N-(5-溴呋喃-2-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.O]辛烷，N-(4-苯基呋喃-2-基羰基)-3,7-二氮雜二環(huán)[3.3.O]辛烷，N-(5-(2-吡啶基)呋喃-2-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷，N-(5-(苯基乙炔基)呋喃-2-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛坑，N-(呋喃-3-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.O]辛烷，N-(噁唑-2-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.O]辛烷，N-(噁唑-4-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.O]辛烷,N-(噁唑-5-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷，N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-N-受的鹽。7.N-N-N-N-N-N-N-N-N_異噁唑-3-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.0〗辛烷，異噁唑-4-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.O]辛烷，異噁唑-5-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.O]辛烷，3-溴異噁唑-5-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.O]辛烷，3-甲氧基異噁唑-5-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.O]辛烷，1，2，4-噁二唑-3-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷，1，2，4-噁二唑-5-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.O]辛烷,1，3，4-噁二唑-2-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.O]辛烷，噻唑-2-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.O]辛烷,噻唑-4-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.O]辛烷,噻唑-5-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.O]辛烷，異噻唑-3-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.O]辛烷，異噻唑-4-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.O]辛烷，異噻唑-5-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.O]辛烷,1，2，4-噻二唑-3-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷，1，2,4-噻二唑-5-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.O]辛烷，1，3，4-噻二唑-2-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷，吡啶-4-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.O]辛烷，及其藥學可接選自下列的化合物呋喃-2-基羰基)-3，7-二3-甲基呋喃-2-基羰基)-5-甲基呋喃-2-基羰基)-3-氯呋喃-2-基羰基)-3，5-氯呋喃-2-基羰基)-3，3-溴呋喃-2-基羰基)-3，5-溴呋喃-2-基羰基)-3，4-苯基呋喃-2-基羰基)-氮雜二環(huán)[3.3.l]壬烷，3,7-二氮雜二環(huán)[3.3.l]壬烷，3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.l]壬烷,7-二氮雜二環(huán)[3.3.l]壬烷,7-二氮雜二環(huán)[3.3.l]壬烷，7-二氮雜二環(huán)[3.3.l]壬烷，7-二氮雜二環(huán)[3.3.l]壬烷,3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.l]壬烷，5-(2-吡啶基)呋喃-2-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.l]壬烷:N-(5-(苯基乙炔基)呋喃-2-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬坑，N-(呋喃-3-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.l]壬烷，N-(噁唑-2-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.l]壬烷，N一(噁唑-4-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷，N-(噁唑-5-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷，N-(異噁唑-3-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.l]壬烷，N-(異噁唑-4-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.l]壬烷，N-(異噁唑-5-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.l]壬烷，N-(3-溴異噁唑-5-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.l]壬烷，N-(3-甲氧基異噁唑-5-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷，N-(l，2，4-噁二唑-3-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.l]壬烷，N-(l，2，4-噁二唑-5-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.l]壬烷，N-(l，3，4-噁二唑-2-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.l]壬烷，N-(噻唑-2-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3,l]壬烷，N-(噻唑-4-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.l]壬烷，N-(噻唑-5-基羰基)-3,7-二氮雜二環(huán)[3.3.l]壬烷，N-(異噻唑-3-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.l]壬烷，N-(異噻唑-4-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.l]壬烷，N-(異噻唑-5-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.l]壬烷，N-(l,2，4-噻二唑-3-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.l]壬烷，N-(l，2，4-噻二唑-5-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.l]壬烷，N-(l,3，4-噻二唑-2-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.l]壬烷，N-(吡啶-4-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.l]壬烷，及其藥學可接受的鹽。8.化合物N-(5-氯呋喃-2-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.O]辛烷或其藥學可接受的鹽。9.化合物N-(5-氯呋喃-2-基羰基)-3，7-二氮雜二環(huán)[3.3.l]壬烷或其藥學可接受的鹽。10.根據(jù)權利要求1到9任一的化合物在制備藥物中的應用。11.一種治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的方法，包括給需要這樣治療的哺乳動物施用治療有效量的權利要求1到9任一的化合物。12.權利要求11的方法，其中所述障礙選自與年齡有關的記憶缺損、輕度認知缺損、早老性癡呆(早發(fā)性阿爾茨海默病)、老年癡呆(阿爾茨海默型癡呆)、Lewy體性癡呆、血管性癡呆、阿爾茨海默病、中風、AIDS癡呆綜合征、注意力缺陷障礙、注意力缺陷伴多動障礙、誦讀困難、精神分裂癥、精神分裂癥樣精神障礙和情感分裂性精神障礙。13.權利要求ll的方法，其中所述障礙選自輕度到中度阿爾茨海默型癡呆、注意力缺陷障礙、輕度認知缺損和與年齡有關的記憶缺損。14.一種藥物組合物，包含治療有效量的根據(jù)權利要求1到9任一的化合物作為有效成分，與一種或多種藥學可接受的稀釋劑、賦形劑和/或惰性載體相結合。15.根據(jù)權利要求14的藥物組合物在制備治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的藥物中的應用。全文摘要公開了化合物，包含該化合物的藥物組合物，制備方法及其用途。該化合物是可以由某些雜芳基羧酸和某些二氮雜二環(huán)烷制備的酰胺化合物。這些化合物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中的α4β2亞型神經(jīng)煙堿性受體顯示出選擇性并高親和性地結合。這些化合物和組合物可以用于治療和/或預防種類廣泛的疾病或障礙，特別是CNS障礙。這些化合物可以(i)改變患者腦中煙堿樣膽堿受體的數(shù)量，(ii)顯示神經(jīng)保護效果，以及(iii)當以有效量使用時，不會導致可感知的不利副作用(例如，副作用例如血壓和心率顯著升高，對胃腸道的顯著不利效果，和對骨骼肌的顯著效果)。文檔編號C07D471/08GK101528745SQ200780040228公開日2009年9月9日申請日期2007年11月1日優(yōu)先權日2006年11月2日發(fā)明者A·馬祖羅夫,C·H·米勒,M·S·梅爾文,P·S·哈蒙德,R·C·維塔克,S·R·布賴寧,S·R·阿奇雷迪,V·S·默西,肖云德,藍苗申請人:塔加西普特公司