專利名稱：：作為白細(xì)胞介素-1受體相關(guān)激酶調(diào)節(jié)劑的吲唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及化合物，這些化合物調(diào)節(jié)白細(xì)胞介素-l(IL-l)受體相關(guān)激酶(interleukin-l(IL-l)receptor-associatedkinase(IRAK))，并且可用于炎性、細(xì)胞增殖性(cellprolifemtive)和免疫相關(guān)病癥和疾病的預(yù)防和治療。本發(fā)明也涉及含有這些化合物的藥物組合物以及這些化合物和組合物在預(yù)防或者治療由IRAK介導(dǎo)的病癥或者疾病中的用途。
背景技術(shù)：
：免疫細(xì)胞募集至損傷位點涉及大量可溶性調(diào)節(jié)劑的協(xié)調(diào)型相互作用。幾種細(xì)胞因子表現(xiàn)出在這些過程中起關(guān)鍵作用，特別是IL-1和腫瘤壞死因子(TNF)。這兩種細(xì)胞因子源于單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞以及其它細(xì)胞類型。生理上，它們產(chǎn)生許多相同的促炎反應(yīng)，包括發(fā)熱；睡眠和厭食；多形核白細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和活化；環(huán)加氧酶和脂加氧酶的誘導(dǎo)；粘附分子表達的增加；B-細(xì)胞、T-細(xì)胞和中性殺傷細(xì)胞的活化；以及對其它細(xì)胞因子產(chǎn)生的刺激。其它作用包括促進組織降解，這在慢性炎癥狀態(tài)中被觀察到，例如刺激成纖維細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)膠原酶等。在骨再吸收過程和脂肪組織調(diào)節(jié)過程中也牽涉它們。因此，這些細(xì)胞因子在大量病理狀態(tài)中起關(guān)鍵角色，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、多發(fā)性硬化、糖尿病、肥胖、癌癥、敗血癥等。IL-1在炎癥中的重要性已經(jīng)被以下事實證明高度特異性的IL-1受體拮抗蛋白(IL-1receptorantagonistprotein(IL-lRa或者IRAP))具有緩解炎癥狀態(tài)的能力。參見例如Dinarello，CytokineGrowthFactorRev.,1997,8:253-265。細(xì)胞對IL-1的處理誘導(dǎo)了復(fù)合體的形成，所述復(fù)體由兩個IL-1受體鏈即IL-1R1和IL-lRAcP組成，并且所導(dǎo)致的異二聚體募集銜接分子(adaptormolecule),辨f接分子被稱作MyD88。參見例如Wescheetal.，J.Biol.Chem.，1999,274:19403-19410。MyD88與被稱作IRAK(IL-1受體相關(guān)激酶)的蛋白質(zhì)結(jié)合。參見例如O'Neilletal.,J.Leukoc.Biol"1998，63(6):650誦657;Auron,CytokineGrowthFactorRev"1998,9(3-4):221-237;和O，Neill，Biochem.Soc.Trans.,2000，28(5):557-563。IRAK隨后被磷酸化，并且從受體復(fù)合體被釋放，以便與腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子即TRAF6相互作用，TRAF6將信號轉(zhuǎn)導(dǎo)給下游效應(yīng)物分子。參見例如Caoetal.,Nature,1996,383:443—446。TRAF6能夠觸發(fā)NIK/IKK激酶級聯(lián)，以便活化轉(zhuǎn)錄因子NF-kB。NF-kb調(diào)節(jié)多種基因，所述基因接下來調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答和炎癥應(yīng)答。四種IRAK已經(jīng)被鑒定IRAK-l(參見例如Caoetal.，Science,1996,271:1128-1131);IRAK畫2(參見例如Muzioeta1.,Science,1997,278:1612-1615);單骨髓細(xì)胞特異性IRAK-M(monomyeloiccell-specificIRAK-M),也已知為IRAK陽3(參見例如Wescheetal.,J.Biol.Chem.,1999,274:19403-10);和IRAK-4(參見例如PCT公開號WO01/051641)。IRAK蛋白已經(jīng)顯示出在轉(zhuǎn)導(dǎo)非來源于IL-1受體的信號中發(fā)揮作用，這些信號包括通過活化下述受體而觸發(fā)的信號IL-18受體(參見例如Kanakarajetal.，J.Exp.Med.,1999，189(7):1129-1138)和LPS受體(參見例如Yangetal.，J.Immunol.,1999,163:639-643和Wescheetal.,J.Biol.Chem.,1999，274:19403-19410)。已經(jīng)顯示IRAK-2和IRAK-M的過度表達能夠在缺乏IRAK的細(xì)胞系中重建對IL-1和LPS的應(yīng)答。對調(diào)節(jié)IRAK蛋白功能的化合物的鑒定代表了開發(fā)用于治療炎性、細(xì)胞增殖性和免疫相關(guān)病癥和疾病的治療劑的有吸引力的方法，這些病癥和疾病與IRAK介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、多發(fā)性硬化、糖尿病、肥胖、變應(yīng)性疾病、牛皮癬、譯喘、移植物排斥、癌癥和敗血癥。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了式(I)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>或者其可藥用鹽。參考式(I),R1是任選取代的脂肪族基團、任選取代的環(huán)脂肪族基團(cycloaliphatic)、任選取代的雜環(huán)脂肪族基團(heterocycloaliphatic)、任選取代的芳基或者任選取代的雜芳基；R"是H、任選取代的脂肪族基團、任選取代的環(huán)脂肪族基團、任選取代的雜環(huán)脂肪族基團、任選取代的芳基或者任選取代的雜芳基；a，、b和c各自獨立地是N或C(R3);R3、RS和RS各自獨立地是H、任選取代的脂肪族基團、任選取代的烷氧基、?；?、卣素、羥基、氨基、硝基、氰基、胍基(guanadino)、脒基、羧基、磺基、巰基、硫基(sulfanyl)、亞磺酰基、磺酰基、磺酰胺基團(sulfonamide)、酰氨基、硫酰胺基團(sulfamide)、脲基團(urea)、硫脲基團(thiourea),氨曱?；?、環(huán)脂肪族基團、環(huán)烷基氧基、雜環(huán)脂肪族基團、雜環(huán)烷基氧基、芳基、芳烷基、芳基氧基、芳?；?、雜芳基、雜芳基烷基(heteroaralkyl)、雜芳基氧基或雜芳?；?；r4是H;k是誦o-、-s(ov、-n(rx')陽、-<:(0)-或陽(:(1^')(1^')-;J是化學(xué)鍵、-O-、-S(OV、-N(Rx')-、亞烷基、-C(O)-、-C(O)-O-、-CO-NRx'-、-(CH2)p陽N(rX')-或-N(rX，)-C(0)陽；RX'和RY'各自獨立地是H或任選取代的脂肪族基團；n是0、1、2或3;i是0、1或2;并且p是1、2、3或4;條件是當(dāng)Ri是未取代的烷基、且J是-O-時，那么R"是H、任選取代的脂肪族基團、任選取代的芳基或未取代的雜芳基。在一些實施方案中，K是-N(RX')-。環(huán)脂肪族基團(bicycloaliphatic)或者任選取代的雜環(huán)脂肪族基團。當(dāng)R'是任選取代的脂肪族基團或任選取代的環(huán)脂肪族基團時，則W上的每個取代基可以獨立地是卣素、氨基、硫基、巰基、氧代、羥基或烷氧基。在一些其它實施方案中，Ri是任選取代的芳基或者任選取代的雜芳基。當(dāng)R'是任選取代的芳基或者任選取代的雜芳基時，則W上的每個取代基可以獨立地是卣素、氨基、硫基、琉基、囟代烷基、氰基、硝基、卣代烷氧基、輕基或烷氧基。在仍然一些進一步的實施方案中，R'是環(huán)己基、苯基或烷基，這些基團中的每個任選用卣素、羥基、氨基、烷氧基、酰氨基、烷氧基或烷基取代。在一些實施方案中，J是化學(xué)鍵、-O-、-N(RX>、亞烷基(例如1至4個碳原子的亞烷基)、-C(O)-、-C(O)-O-、-C(0)-N(Rx')-、-(012)13-!^(11)(>或者-N(Rx')-C(0)-。在一些其它的實施方案中，J是-O-。在一些其它的實施方案中，J是化學(xué)鍵或亞烷基(例如1至4個碳原子的亞烷基)。在一些其它的實施方案中，J是-CH2-。在一些實施方案中，W是H、任選取代的烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的(環(huán)烷基)烷基或者任選取代的(雜環(huán)烷基)烷基。在一些實施方案中，R、J-是H、任選取代的烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的(環(huán)烷基)烷基或者任選取代的(雜環(huán)烷基)烷基。在一些其它的實施方案中，R2隱J-是H、羥基曱基、(4-(2-(吡啶-4-基)乙基)哌。秦-l-基)曱基-、乙氧基羰基(carbethoxy)、嗎啉代曱基、環(huán)戊基酰氨基、異戊基酰氨基、哌啶基曱基或者吡咯烷基羰基(pyrolidinecarbonyl)。在進一步的實施方案中，R5是任選取代的芳基或任選取代的雜芳基。當(dāng)RS是任選取代的芳基(例如苯基)或任選取代的雜芳基(例如吡啶基)時，則巰基、磺酰氨基、鹵代烷基、氰基、硝基、卣代烷氧基、羥基或烷氧基。在一些實施方案中，115是4-曱氧基吡啶-3-基、3-(曱氧基曱基)苯基、2-曱氧基苯基、2-三氟甲氧基苯基或者3-氨基苯基。在一些其它的實施方案中，R"是H或者卣素(例如溴)。在一些實施方案中，n是0。在一些實施方案中，n是l。在一些實施方案中，a、a，、b和c各自獨立地是C(R3)。在一些實施方案中，R是H。在一些實施方案中，a、a，、b和c中只有一個是N。在一些實施方案中，a、a，、b和c中的兩個并且只有兩個是N。在一些進一步的實施方案中，Ri是任選用羥基取代的環(huán)脂肪族基團；J是-CH2-或者-CH2-N(RX')-;R5是任選取代的苯基或吡啶基；a、a，、b和c各自獨立地是CH;并且n是0。在一些實施方案中，J是CHr，W是任選取代的雜環(huán)基團，所述雜環(huán)基團包含至少一個N(氮原子)，J與所述雜環(huán)基團的N(氮原子)相連。在一些實施方案中，W是任選用羥基取代的環(huán)脂肪族基團；J是-C(0)R2-或者-CH2-N(RX')-;115是任選取代的苯基或吡啶基；a、a，、b和c各自獨立地是CH;并且n是0。在一些實施方案中，R"是任選取代的雜環(huán)基團，所述雜環(huán)基團包含至少一個N(氮原子)，J與所述雜環(huán)基團的N(氮原子)相連。在一些實施方案中，W是任選用羥基取代的脂肪族基團；R、J-是H;RS是H或者鹵素；a、a，、b和c各自獨立地是CH;并且n是0。在一些實施方案中，K是-NH-;R'是烷基(例如1至4個碳原子的烷基)或者環(huán)己基，并且R'任選用輕基取代；J是化學(xué)鍵或者-CHr;R"是烷基、環(huán)烷基或者雜環(huán)烷基；115是雜芳基或者氨基苯基；并且n是0。式(I)化合物的實例包括(2-(5-(3-氨基苯基)-lH-吲唑-3-基氨基)-l-環(huán)己基-lH-苯并[d]咪唑-6-基)曱醇；(l-環(huán)己基-2-(5-(3-(曱氧基曱基)苯基)-lH-吲唑-3-基氨基)-lH-苯并[d]咪唑-5-基)曱醇；4-(2-(5-(4-曱氧基吡啶-3-基)-lH-吲唑-3-基氨基)-5-((4-(2-(吡啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)曱基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)環(huán)己醇；1-((2-(5-(4-曱氧基吡啶-3-基)-lH-P引唑-3-基氨基)-l-(4-羥基環(huán)己基)-lH-苯并[d]咪唑-5-基)曱基)哌啶-4-羧酸乙酯；(2-(5-(4-曱氧基吡啶-3-基)-lH-吲唑-3-基氨基)-l-苯基-lH-苯并[d]咪唑-5-基)曱醇；^(1-環(huán)己基-5-(嗎啉代曱基)-1&苯并[<1]咪唑-2-基)-5-(4-曱氧基吡啶-3-基)-lH-口引唑-3-胺；2-(5-(2-曱氧基苯基)-1H-。引唑-3-基氨基)-N-環(huán)戊基-1-(4-羥基環(huán)己基)-lH-苯并[d]咪唑-5-曱酰胺；1-(4-羥基環(huán)己基)-N-異戊基-2-(5-(2-曱氧基苯基)-lH-吲唑-3-基氨基)-lH-苯并[d]咪唑-5-曱酰胺；(l-(^羥基環(huán)己基)-2-(5-(2-曱氧基苯基)-lH-吲唑-3-基氨基)-lH-苯并[d]咪唑-5-基)(吡咯烷-1-基)甲酮；N-環(huán)戊基-l-(4-羥基環(huán)己基)-2-(5-(2-(三氟曱氧基)苯基)-lH-吲唑-3-基氨基)-lH-苯并[d]咪唑-5-曱酰胺；2-(5-(2-(三氟曱氧基)苯基)-lH-吲唑-3-基氨基)-l-(4-羥基環(huán)己基)-N-異戊基-1^1-苯并[(1]咪唑-5-曱酰胺；l-(4-羥基環(huán)己基)-2-(5-(4-曱氧基吡啶-3-基)-lH-吲唑-3-基氨基)-lH-苯并[d]咪唑-5-羧酸乙酯；4-(5-(羥基曱基)-2-(5-(4-曱氧基p比啶-3-基)-lH-吲唑-3-基氨基)-lH-苯并[d]咪唑-l-基)環(huán)己醇；(l-環(huán)己基-2-(5-(4-曱氧基吡啶-3-基)-lH-吲唑-3-基氨基)-lH-苯并[d]咪唑-5-基)曱醇；N-(l-環(huán)己基-5-(哌啶-l-基曱基)-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(4-曱氧基吡啶-3-基)-lH-吲唑-3-胺；3-(2-(5-(4-曱氧基吡啶-3-基)-lH-吲唑-3-基氨基)-lH-苯并[d]咪唑-l-基)丙-l-國孚；和3-(2-(5-溴-lH-吲唑-3-基氨基)-lH-苯并[d]咪唑-l-基)丙-l-醇。本發(fā)明進一步提供了藥物組合物，這些藥物組合物中的每種組合物含有上面描述的或者上面具體列舉的式(I)的化合物，并且本發(fā)明進一步提供了使用式(I)的化合物調(diào)節(jié)IRAK蛋白功能以便在需要治療以下疾病的對象中治療所述疾病的方法炎性、細(xì)胞增殖性和免疫相關(guān)病癥或者疾病，這些病癥或者疾病與IRAK介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、多發(fā)性硬化、糖尿病、肥胖、變應(yīng)性疾病、牛皮癬、哮喘、移植物排斥、癌癥和敗血癥。本發(fā)明仍然進一步提供了在需要治療以下疾病的對象中治療所述疾病的方法，這些疾病是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、敗血癥、骨關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、骨質(zhì)疏松癥、重癥肌無力、中風(fēng)、阿爾茨海默病、帕金森病、心臟收縮障礙(cardiaccontractiledysfunction)、I型糖尿病、II型糖尿病、家族性寒冷型自身炎癥綜合征(familialcoldautoinflammatorysyndrome)、變應(yīng)性疾病、癌癥、牛皮癬、哮喘或移植物排斥，其中該方法包括給所述對象施用治療有效量的式(I)的化合物。本發(fā)明進一步提供了在需要治療以下疾病的對象中治療所述疾病的方法，這些疾病是IRAK反應(yīng)性(IRAK-responsive)病癥或失調(diào)、IRAK介導(dǎo)的病癥或失調(diào)或者NF-kB介導(dǎo)的病癥或失調(diào)，其中該方法包括給所述對象施用治療有效量的式(I)的化合物。這樣的病癥或失調(diào)的實例包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、變應(yīng)性疾病、癌癥、牛皮褲、譯喘、多發(fā)性硬化、移植物排斥和敗血癥。在一些實施方案中，式(I)的化合物通過口服、腸胃外或局部施用。在一些其它實施方案中，所述化合物與第二種治療劑組合施用。該第二種治療劑的實例包括氨曱蝶呤、柳氮磺吡啶、COX-2抑制劑、羥氯喹、環(huán)孢霉素A、D-青霉胺、英夫利昔單抗(infliximab)、依那西普(etanercept)、金諾芬、金硫葡糖、柳氮磺吡啶、柳氮磺吡啶類似物、美沙拉溱、皮質(zhì)類固醇、皮質(zhì)類固醇類似物、6-巰基嘌呤、環(huán)孢霉素A、氨曱蝶呤合英夫利昔單抗(methotrextateandinfliximab)、干擾素(3-1卩、干擾素卩-1a、硫哇嘌呤、醋酸格拉默(glatirameracetate)、糖皮質(zhì)激素和環(huán)磷酰胺。本發(fā)明進一步提供了調(diào)節(jié)IRAK的方法，該方法包括用上面描述的化合物中的任意一種化合物接觸細(xì)胞或IRAK蛋白。在一些實施方案中，所述化合物抑制IRAK。在一些其它實施方案中，所述化合物激活I(lǐng)RAK。本發(fā)明進一步提供了降低細(xì)胞中NF-kB激活的方法，該方法包括用上面描述的化合物中的任意一種接觸所述細(xì)胞。為了本發(fā)明的目的，依據(jù)元素周期表(PeriodicTableoftheElements,CASversion,HandbookofChemistryandPhysics,75thEd)確定了化學(xué)元素。而且，有機化學(xué)的一般原則由ThomasSorrell在OrganicChemistry,UniversityScienceBooks,Sausalito(1999)中描述以及由M.B.Smith和J.March在AdvancedOrganicChemistry,5thEd.，JohnWiley&Sons,NewYork(2001)中描述，在此將它們的所有內(nèi)容引入作為參考。本文所使用的術(shù)語"調(diào)節(jié)，，指以可測量的量增加或者降低例如活性。通過增加IRAK蛋白活性而調(diào)節(jié)IRAK蛋白功能的化合物也被稱作激動劑，反之通過降低IRAK蛋白活性而調(diào)節(jié)IRAK蛋白功能的化合物也被稱作拮抗劑。正如本文所用，短語"治療或者降低IRAK介導(dǎo)的疾病的嚴(yán)重性"指對直接由IRAK活性引起的疾病的治療以及對不直接由IRAK活性引起的疾病的癥狀的緩解。正如本文所用，術(shù)語"脂肪族基團，，包括術(shù)語烷基、烯基和炔基，所述烷基、烯基和炔基各自如下面闡明的那樣任選被取代。正如本文所用，"烷基"基團指含有1至8個(例如1至6個或1至4個)碳原子的飽和脂肪族烴基團。烷基基團可以是直鏈或支鏈的。烷基基團的實例包括但不限于曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正庚基和2-乙基己基。烷基基團可以用一個或多個取代基取代(即任選取代)，所述取代基例如是卣素；環(huán)脂肪族基團(例如環(huán)烷基或環(huán)烯基)；雜環(huán)脂肪族基團(例如雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基)；芳基；雜芳基；烷氧基；芳酰基；雜芳?；货；?例如(脂肪族基)羰基、(環(huán)脂肪族基)羰基或(雜環(huán)脂肪族基)羰基)；硝基；氰基；酰氨基(例如(環(huán)烷基烷基)酰氨基、芳基酰胺、芳烷基酰氨基、(雜環(huán)烷基)酰氨基、(雜環(huán)烷基烷基)酰氨基、雜芳基酰氨基、雜芳基烷基酰氨基、烷基酰氨基、環(huán)烷基酰氨基、雜環(huán)烷基酰氨基、芳基酰氨基或雜芳基酰氨基)；氨基(例如脂肪族基氨基、環(huán)脂肪族基氨基或雜環(huán)脂肪族基氨基)；磺酰基(例如脂肪族基-S(0)2-);亞磺?；涣蚧?；亞磺酰氧基；脲基團；硫脲基團；磺酰胺基團；硫酰胺基團；氧代；羧基；氨甲酰基；環(huán)脂肪族基氧基；雜環(huán)脂肪族基氧基；芳基氧基；雜芳基氧基；芳烷基氧基；雜芳烷氧基；烷氧基羰基；烷基羰基氧基；或羥基。沒有限制地，取代的烷基的實例包括羧基烷基(例如HO-C(O)-烷基、烷氧基頁羰基烷基和烷基羰基氧基烷基)；氰基烷基；羥基烷基；烷氧基烷基；酰基烷基；芳烷基；(烷氧基芳基)烷基；(磺?；被?烷基(例如烷基-S(O)r氨基烷基)；氨基烷基；酰氨基烷基；(環(huán)脂肪族基)烷基；曱硅烷基(例如三烷基曱硅烷基)；和卣代烷基。正如本文所用，"烯基，，基團指脂肪族的碳基團，其含有2至8(例如2至6或2至4)個碳原子和至少一個雙鍵。像烷基基團那樣，烯基基團可以是直鏈或支鏈的。烯基基團的實例包括但不限于烯丙基、異戊二烯基、2-丁烯基和2-己烯基。烯基基團可任選被一個或多個取代基取代，所述取代基例如是卣素；環(huán)脂肪族基團(例如環(huán)烷基或環(huán)烯基)；雜環(huán)脂肪族基團(例如雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基)；芳基；雜芳基；烷氧基；芳?；?；雜芳?；?；?；?例如(脂肪族基)羰基、(環(huán)脂肪族基)羰基或(雜環(huán)脂肪族基)羰基)；硝基；氰基；酰氨基(例如(環(huán)烷基烷基)酰氨基、芳基酰氨基、芳烷基酰氨基、(雜環(huán)烷基)酰氨基、(雜環(huán)烷基烷基)酰氨基、雜芳基酰氨基、雜芳基烷基酰氨基、烷基氨基羰基、環(huán)烷基氨基羰基、雜環(huán)烷基氨基羰基、芳基氨基羰基或雜芳基氨基羰基)；氨基(例如脂肪族基氨基、環(huán)脂肪族基氨基、雜環(huán)脂肪族基氨基或脂肪族基磺?；被?；磺?；?例如烷基-S(0)2-、環(huán)脂肪族基-S(0)2-或芳基-S(0)2-);亞磺酰基；硫基；亞磺酰氧基；脲基團；硫脲基團；磺酰胺基團；硫酰胺基團；氧代；羧基；氨曱?；?；環(huán)脂肪族基氧基；雜環(huán)脂肪族基氧基；芳基氧基；雜芳基氧基；芳烷基氧基；雜芳烷氧基；烷氧基羰基；烷基羰基氧基；或羥基。沒有限制地，取代的烯基的一些實例包括氰基烯基、烷氧基烯基、酰基烯基、羥基烯基、芳烯基、(烷氧基芳基)烯基、(磺酰基氨基)烯基(例如(烷基-S(0)2-氨基烯基)、氨基烯基、酰氨基烯基、(環(huán)脂肪族基)烯基和卣代烯基。正如本文所用，"炔基"基團指含有2-8(例如2至6或2至4)個碳原子且具有至少一個三鍵的脂肪族碳基團。炔基基團可以是直鏈或支鏈的。炔基基團的實例包括但不限于炔丙基和丁炔基。炔基基團可任選用一個或多個取代基取代，所述取代基例如是芳?；?；雜芳?；?；烷氧基；環(huán)烷基氧基；雜環(huán)烷基氧基；芳基氧基；雜芳基氧基；芳烷基氧基；硝基；羧基；氰基；卣素；羥基；磺基；巰基；硫基(例如脂肪族基-S-或環(huán)脂肪族基-S-);亞磺酰基(例如脂肪族基-S(O)-或環(huán)脂肪族基-S(O)-);磺?；?例如脂肪族-S(0)2-、脂肪族基氨基-S(0)2-或環(huán)脂肪族基-S(0)2-);酰氨基(例如烷基酰氨基、烷基酰氨基、環(huán)烷基酰氨基、雜環(huán)烷基酰氨基、環(huán)烷基酰氨基、芳基酰氨基、芳基酰氨基、芳烷基酰氨基、(雜環(huán)烷基)酰氨基、(環(huán)烷基烷基)酰氨基、雜芳基烷基酰氨基、雜芳基酰氨基或雜芳基酰氨基)；脲基團；硫脲基團；磺酰胺基團；硫酰胺基團；烷氧基羰基；烷基羰基氧基；環(huán)脂肪族基團；雜環(huán)脂肪族基團；芳基；雜芳基；?；?例如(環(huán)脂肪族基)羰基或(雜環(huán)脂肪族基)羰基)；氨基(例如脂肪族基氨基)；亞磺酰氧基；氧代；氨曱?；?；(環(huán)脂肪族基)氧基；(雜環(huán)脂肪族基)氧基；或(雜芳基)烷氧基。正如本文所用，術(shù)語"酰氨基"包括"氨基羰基"和"羰基氨基"。當(dāng)單獨使用或者與另一個基團聯(lián)合使用時，這些術(shù)語中的每個當(dāng)在末尾使用時指酰氨基基團，例如-N(RX)-C(0)-RY或-C(0)-N(RX)2;或當(dāng)在內(nèi)部使用時指-C(0)-N(rX)-或-N(RX)-C(0)-，其中RX和RY是下面定義的。酰氨基基團的實例包括烷基酰氨基(例如烷基羰基氨基或烷基氨基羰基)、(雜環(huán)脂肪族基)酰氨基、(雜芳基烷基)酰氨基、(雜芳基)酰氨基、(雜環(huán)烷基)烷基酰氨基、芳基酰氨基、芳烷基酰氨基、(環(huán)烷基)烷基酰氨基和環(huán)烷基酰氨基。正如本文所用，"氨基"基團指-N(RX)(RY),其中RX和RY各自獨立地是氬、烷基、環(huán)脂肪族基團、(環(huán)脂肪族基)脂肪族基團、芳基、芳基脂肪族基團、雜環(huán)脂肪族基團、(雜環(huán)脂肪族基)脂肪族基團、雜芳基、羧基、硫基、亞磺酰基、磺?；?、(脂肪族基)羰基、(環(huán)脂肪族基)羰基、((環(huán)脂肪族基團)脂肪族基團)羰基、芳基羰基、(芳基脂肪族基團)羰基、(雜環(huán)脂肪族基團)羰基、((雜環(huán)脂肪族基團)脂肪族基團)羰基、(雜芳基)羰基或(雜芳基脂肪族基團)羰基，這些中的每個在本文中被定義以及任選被取代。氨基基團的實例包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基和二芳基氨基。當(dāng)術(shù)語"氨基"不是末端基團(例如烷基羰基氨基)時，術(shù)語"氨基"用-N(RX)-表示。RX具有與上面描述的意思相同的意思。正如本文所用，"芳基"基團，單獨使用或者作為更大部分的一部分來使用，例如在"芳烷基"、"芳烷氧基"或"芳基氧基烷基"中使用，是指單環(huán)的環(huán)體系(例如苯基)；二環(huán)的環(huán)體系(例如茚基、萘基、四氫萘基或四氫茚基)；以及三環(huán)的環(huán)體系(例如藥基、四氫芴基、四氫蒽基或蒽基)，其中單環(huán)體系是芳香性的，或二環(huán)體系中的至少一個環(huán)或三環(huán)體系中的至少一個環(huán)是芳香性的。二環(huán)和三環(huán)基團包括苯稠合的2-或3元碳環(huán)。例如，苯稠合的基團包括與兩個或多個C4-8碳環(huán)部分稠合的苯基。芳基任選用一個或多個取代基取代，所述取代基包括脂肪族基團(例如烷基、烯基或炔基)；環(huán)脂肪族基團；(環(huán)脂肪族基團)脂肪族基團；雜環(huán)脂肪族基團；(雜環(huán)脂肪族基團)脂肪族基團；芳基；雜芳基；烷氧基；(環(huán)脂肪族基團)氧基；(雜環(huán)脂肪族基團)氧基；芳基氧基；雜芳基氧基；(芳基脂肪族基團)氧基；(雜芳基脂肪族基團)氧基；芳?；?；雜芳?；话被?；氧代(在苯稠合二環(huán)或三環(huán)芳基的非芳族碳環(huán)上)；硝基；羧基；酰氨基；?；?例如脂肪族基羰基、(環(huán)脂肪族基)羰基、((環(huán)脂肪族基)脂肪族基)羰基、(芳基脂肪族基)羰基、(雜環(huán)脂肪族基)羰基、((雜環(huán)脂肪族基)脂肪族基)羰基或(雜芳基脂肪族基)羰基)；磺酰基(例如脂肪族基團-S(0)2-或氨基-S(0)2-);亞磺?；?例如脂肪族基團-S(O)-或環(huán)脂肪族基團-S(O)-);硫基(例如脂肪族基-S-);氰基；閨素；羥基；巰基；亞磺酰氧基；脲基團；硫脲基團；磺酰胺基團；硫酰胺基團；或氨曱酰基?？蛇x地，芳基可以不被取代。取代的芳基的非限定性實例包括卣代芳基(例如單卣代、二卣代(例如對:間-二卣代芳基)和三卣代芳基)；(羧基)芳基(例如(烷氧基羰基)芳基、((芳烷基)羰基氧基)芳基和(烷氧基羰基)芳基)；(酰氨基)芳基(例如(氨基羰基)芳基、(((烷基氨基)烷基)氨基羰基)芳基、(烷基羰基)氨基芳基、(芳基氨基羰基)芳基和(((雜芳基)氨基)羰基)芳基)；氨基芳基(例如((烷基磺酰基)氨基)芳基或((二烷基)氨基)芳基)；(氰基烷基)芳基；(烷氧基)芳基；(磺酰胺基團)芳基(例如(氨基磺酰基)芳基)；(烷基磺?；?芳基；(氰基)芳基；(羥基烷基)芳基；((烷氧基)烷基)芳基；(羥基)芳基、((羧基)烷基)芳基；(((二烷基)氨基)烷基)芳基；(硝基烷基)芳基；(((烷基磺?；?氨基)烷基)芳基；((雜環(huán)脂肪族基)羰基)芳基；((烷基磺?；?烷基)芳基；(氰基烷基)芳基；(羥基烷基)芳基；(烷基羰基)芳基；烷基芳基；(三鹵代烷基)芳基；對-氨基-間-(烷氧基羰基)芳基；對-氨基-間-氰基芳基；對-囟素-間-氨基芳基；和間-(雜環(huán)脂肪族基)-鄰-(烷基)芳基。正如本文所用，"芳基脂肪族基"，例如"芳烷基"基團，指脂肪族的基團(例如Cu4烷基基團)，該脂肪族的基團被芳基基團取代。"脂肪族基團"、"烷基"和"芳基"是本文所定義的。芳基脂肪族基例如芳烷基基團的實例是千基。正如本文所用，"芳烷基"基團指烷基基團(例如Q-4烷基基團)，該烷基基團被芳基基團取代。"烷基"和"芳基"已經(jīng)在上面被定義。芳烷基基團的實例是千基。芳烷基任選被一個或多個取代基取代，所述取代基例如是脂肪族基團(例如烷基、烯基或炔基，包括羧基烷基、羥基烷基或卣代烷基諸如三氟曱基)；環(huán)脂肪族基團(例如環(huán)烷基或環(huán)烯基)；(環(huán)烷基)烷基；雜環(huán)烷基；(雜環(huán)烷基)烷基；芳基；雜芳基；烷氧基；環(huán)烷基氧基；雜環(huán)烷基氧基；芳基氧基；雜芳基氧基；芳烷基氧基；雜芳基烷基氧基；芳?；?；雜芳?；?硝基；羧基；烷氧基羰基；烷基羰基氧基；酰氨基(例如烷基酰氨基、環(huán)烷基酰氨基、(環(huán)烷基烷基)酰氨基、芳基酰氨基、芳烷基酰氨基、(雜環(huán)烷基)酰氨基、(雜環(huán)烷基烷基)酰氨基、雜芳基酰氨基或雜芳基烷基酰氨基)；氰基；卣素；羥基；?；粠€基；烷基硫基；亞磺酰氧基；脲基團；硫脲基團；磺酰胺基團；疏酰胺基團；氧代；或氨曱?；?。正如本文所用，"二環(huán)體系"包括形成二環(huán)的8至12(例如9、10或11)元結(jié)構(gòu)，其中兩個環(huán)共有至少一個原子(例如共有2個原子)。二環(huán)體系包括二環(huán)脂肪族基團(例如二環(huán)烷基或二環(huán)烯基)、二環(huán)雜脂肪族基團、二環(huán)芳基和二環(huán)雜芳基。正如本文所用，"環(huán)脂肪族基"基團包括"環(huán)烷基，，基團和"環(huán)烯基"基團，這些基團中的每個基團如下面所闡述任選被取代。正如本文所用，"環(huán)烷基"基團指飽和的3至IO(例如5至10個)個碳原子的碳環(huán)單環(huán)或碳環(huán)二環(huán)(稠合或橋接)。環(huán)烷基基團的實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、金剛烷基、降莰烷基、立方烷基、八氫-茚基、十氫-萘基、二環(huán)[3.2.1]辛基、二環(huán)[2.2.2]辛基、二環(huán)[3.3.1]壬基、二環(huán)[3.3.2.]癸基、二環(huán)[2.2.2]辛基、金剛烷基、氮雜環(huán)烷基或((氨基羰基)環(huán)烷基)環(huán)烷基。正如本文所用，"環(huán)烯基，，基團指具有一個或多個雙鍵的3-10(例如4-8)個碳原子的非芳香性碳環(huán)。環(huán)烯基基團的實例包括環(huán)環(huán)戊基、1,4-環(huán)己-二-烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)辛烯基、六氫-茚基、八氫-萘基、環(huán)己烯基、環(huán)戊烯基、二環(huán)[2.2.2]辛烯基或二環(huán)[3.3.1]壬烯基。環(huán)烷基或環(huán)烯基可任選被一個或多個取代基取代，所述取代基例如是脂肪族基團(例如烷基、烯基或炔基)；環(huán)脂肪族基團；(環(huán)脂肪族基)脂肪族基團；雜環(huán)脂肪族基團；(雜環(huán)脂肪族基)脂肪族基團；芳基；雜芳基；烷氧基；(環(huán)脂肪族基)氧基；(雜環(huán)脂肪族基)氧基；芳基氧基；雜芳基氧基；(芳基脂肪族基)氧基；(雜芳基脂肪族基)氧基；芳?；?；雜芳?；?；氨基；酰氨基(例如(脂肪族基)羰基氨基、(環(huán)脂肪族基)羰基氨基、((環(huán)脂肪族基)脂肪族基)羰基氨基、(芳基)羰基氨基、(芳基脂肪族基)羰基氨基、(雜環(huán)脂肪族基)羰基氨基、((雜環(huán)脂肪族基)脂肪族基)羰基氨基、(雜芳基)羰基氨基或(雜芳基脂肪族基)羰基氨基)；硝基；羧基(例如HOOC-、烷氧基羰基或烷基羰基氧基)；酰基(例如(環(huán)脂肪族基)羰基、((環(huán)脂肪族基)脂肪族基)羰基、(芳基脂肪族基)羰基、(雜環(huán)脂肪族基)羰基、((雜環(huán)脂肪族基)脂肪族基)羰基或(雜芳基脂肪族基)羰基)；氰基；鹵素；羥基；巰基；磺?；?例如烷基-S(0)2-和芳基-S(0)2-);亞磺酰基(例如烷基-S(O)-);硫基(例如烷基-S-);亞磺酰氧基；脲基團；硫脲基團；磺酰胺基團；硫酰胺基團；氧代；或氨甲?；?。正如本文所用，術(shù)語"環(huán)部分"包括環(huán)脂肪族基、雜環(huán)脂肪族基、芳基或者雜芳基，其中的每個在前面已經(jīng)被定義。正如本文所用，術(shù)語"雜環(huán)脂肪族基"包括雜環(huán)烷基基團和雜環(huán)烯基基團，其中的每個如下面所述任選被取代。正如本文所用，"雜環(huán)烷基"基團指3-10元的單環(huán)或二環(huán)(稠合或橋接)(例如5至IO元的單環(huán)或二環(huán))的飽和環(huán)結(jié)構(gòu)，其中環(huán)原子中的一個或多個是雜原子(例如N、O、S或它們的組合)。雜環(huán)烷基基團的實例包括哌啶基、哌。秦基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、1，4-二氧雜環(huán)戊基、1，4-二硫雜環(huán)己基、1，3-二氧雜環(huán)戊基、。惡唑烷基、異噁唑烷基、嗎啉基、硫嗎啉基、八氬笨并呋喃基、八氬色烯基、八氫硫色烯基、八氫吲哚基、八氫吡啶基、十氫喹啉基、八氫苯并[b]噻吩基、2-氧雜-二環(huán)[2.2.2]辛基、1-氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛基、3-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛基和2,6-二氧雜-三環(huán)[3.3丄0"]壬基。單環(huán)的雜環(huán)烷基基團可與苯基部分進行稠合，形成例如四氫異喹啉。正如本文所用，"雜環(huán)烯基"基團指具有一個或多個雙鍵的單環(huán)或二環(huán)(例如5至IO元單環(huán)或二環(huán))的非芳香性環(huán)結(jié)構(gòu)，其中環(huán)原子中的一個或多個是雜原子(例如N、O或S)。單環(huán)和二環(huán)雜脂肪族基團是根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)命名方法編號的。雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基基團可任選用一個或多個取代基取代，所述取代基例如是脂肪族基團(例如烷基、烯基或炔基)；環(huán)脂肪族基團；(環(huán)脂肪族基)脂肪族基團；雜環(huán)脂肪族基團；(雜環(huán)脂肪族基)脂肪族基團；芳基；雜芳基；烷氧基；(環(huán)脂肪族基)氧基；(雜環(huán)脂肪族基)氧基；芳基氧基；雜芳基氧基；(芳基脂肪族基)氧基；(雜芳基脂肪族基)氧基；芳?；?；雜芳酰基；氨基；酰氨基(例如(脂肪族基)羰基氨基、(環(huán)脂肪族基)羰基氨基、((環(huán)脂肪族基)脂肪族基)羰基氨基、(芳基)羰基氨基、(芳基脂肪族基)羰基氨基、(雜環(huán)脂肪族基)羰基氨基、((雜環(huán)脂肪族基)脂肪族基)羰基氨基、(雜芳基)羰基氨基或(雜芳基脂肪族基)羰基氨基)；硝基；羧基(例如HOOC-、烷氧基羰基或烷基羰基氧基)；?；?例如(環(huán)脂肪族基)羰基、((環(huán)脂肪族基)脂肪族基)羰基、(芳基脂肪族基)羰基、(雜環(huán)脂肪族基)羰基、((雜環(huán)脂肪族基)脂肪族基)羰基或(雜芳基脂肪族基)羰基)；硝基；氰基；卣素；羥基；巰基；磺?；?例如烷基磺酰基或芳基磺?；?；亞磺?；?例如烷基亞磺酰基)；硫基(例如烷基硫基)；亞磺酰氧基；脲基團；硫脲基團；磺酰胺基團；硫酰胺基團；氧代；或氨甲?；Ｕ绫疚乃?，"雜芳基"基團指具有4-15個環(huán)原子的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)體系，其中至少一個環(huán)原子是雜原子(例如N、O、S或它們的組合)，其中單環(huán)體系是具有芳香性的，或者二環(huán)或三環(huán)體系中的至少一個環(huán)是具有芳香性的。雜芳基基團包括具有2至3個環(huán)的苯稠合環(huán)體系。例如，苯稠合的基團包括與一個或兩個4至8元雜環(huán)脂肪族部分稠合的苯，所述雜環(huán)脂肪族部分例如是吲。秦基、吲哚基、異吲哚基、3H-吲哚基、二氫吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、喹啉基或異壹啉基。雜芳基的一些實例是氮雜環(huán)丁烷基、吡啶基、1H-吲唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、碌-唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、異喹啉基、苯并噻唑基、咕噸基、硫咕噸基、吩噻嗪基、二氫吲哚基、苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、噤呤基、噌啉基、壹啉基、p奎唑啉基、噌啉基、二氮雜萘基、唾唑啉基、壹喔啉基、異喹啉、4H-p套溱基、苯并1，2，5,塞二唑基和1,8-萘咬基。沒有限制地，單環(huán)雜芳基的實例包括呋喃基、噻吩基、2H-吡咯基、吡咯基、噁唑基、瘞唑基、咪唑基、吡唑基、異。惡唑基、異p塞唑基、1，3,4-p塞二唑基、2H-吡喃基、4H-p比喃基、p比咬基、。達。秦基、嘧咬基、"比唑基、吡嗪基和1，3,5-三唑基。單環(huán)雜芳基是根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)命名方法編號的。沒有限制地，二環(huán)雜芳基的實例包括吲溱基、。引。朵基、異吲哚基、3H-卩引咮基、二氫吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、喹啉基、異喹啉基、。引嗪基、異吲哚基、吲哚基、苯并[b]呋喃基、笨并[b]噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并漆唑基、噤呤基、4H-喹溱基、奮啉基、異喹啉基、噌啉基、二氮雜萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-萘啶基和蝶啶基。二環(huán)雜芳基是根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)命名方法編號的。雜芳基任選被一個或多個取代基取代，所述取代基例如是脂肪族基團(例如烷基、烯基或炔基)；環(huán)脂肪族基團；(環(huán)脂肪族基)脂肪族基團；雜環(huán)脂肪族基團；(雜環(huán)脂肪族基)脂肪族基團；芳基；雜芳基；烷氧基；(環(huán)脂肪族基)氧基；(雜環(huán)脂肪族基)氧基；芳基氧基；雜芳基氧基；(芳基脂肪族基)氧基；(雜芳基脂肪族基)氧基；芳?；?；雜芳酰基；氨基；氧代(在二環(huán)或者三環(huán)雜芳基的非芳香性碳環(huán)或者雜環(huán)上)；羧基；酰氨基；?；?例如脂肪族基羰基；(環(huán)脂肪族基)羰基；((環(huán)脂肪族基)脂肪族基)羰基；(芳基脂肪族基)羰基；(雜環(huán)脂肪族基)羰基；((雜環(huán)脂肪族基)脂肪族基)羰基；或(雜芳基脂肪族基)羰基)；磺?；?例如脂肪族基-S(0)r或氨基-S(0)2-);亞磺?；?例如脂肪族基-S(O)-);硫基(例如脂肪族基-S-);硝基；氰基；鹵素；羥基；巰基；亞磺酰氧基；脲基團；硫脲基團；磺酰胺基團；硫酰胺基團；或氨曱酰基。可選擇地，雜芳基可以是未取代的。取代的雜芳基的非限定性實例包括(鹵代)雜芳基(例如單-(鹵代)雜芳基和二—(卣代)雜芳基)；(羧基)雜芳基(例如(烷氧基羰基)雜芳基)；氰基雜芳基；氨基雜芳基(例如((烷基磺?；?氨基)雜芳基和((二烷基)氨基)雜芳基)；(酰氨基)雜芳基(例如氨基羰基雜芳基、((烷基羰基)氨基)雜芳基、((((烷基)氨基)烷基)氨基羰基)雜芳基、(((雜芳基)氨基)羰基)雜芳基、((雜環(huán)脂肪族基)羰基)雜芳基和((烷基羰基)氨基)雜芳基)；(氰基烷基)雜芳基；(烷氧基)雜芳基；(磺酰胺基團)雜芳基(例如(氨基磺?；?雜芳基)；(磺?；?雜芳基(例如(烷基磺酰基)雜芳基)；(羥基烷基)雜芳基；(烷氧基烷基)雜芳基；(羥基)雜芳基；((羧基)烷基)雜芳基；(((二烷基)氨基)烷基)雜芳基；(雜環(huán)脂肪族基)雜芳基；(環(huán)脂肪族基)雜芳基；(硝基烷基)雜芳基；(((烷基磺酰基)氨基)烷基)雜芳基；((烷基磺?；?烷基)雜芳基；(氰基烷基)雜芳基；(酰基)雜芳基(例如(烷基羰基)雜芳基)；(烷基)雜芳基和(卣代烷基)雜芳基(例如三卣代烷基雜芳基)。正如本文所用，"雜芳基脂肪族基"基團(例如雜芳基烷基基團)是指脂肪族的基團(例如d-4烷基)，該脂肪族的基團被雜芳基基團取代。"脂肪族基"、"烷基"和"雜芳基"已經(jīng)在上面被定義。正如本文所用，"雜芳基烷基"基團指烷基基團(例如d-4烷基)，該烷基基團被雜芳基基團取代。"烷基"和"雜芳基"已經(jīng)在上面被定義。雜芳基烷基任選被一個或多個取代基取代，所述取代基例如是烷基(例如羧基烷基、羥基烷基雜環(huán)烷基；(雜環(huán)烷基)烷基；芳基；雜芳基；烷氧基；環(huán)烷基氧基；雜環(huán)烷基氧基；芳基氧基；雜芳基氧基；芳烷基氧基；雜芳基烷基氧基；芳酰基；雜芳?；幌趸?；羧基；烷氧基羰基；烷基羰基氧基；氨基羰基；烷基羰基氨基；環(huán)烷基羰基氨基；(環(huán)烷基烷基)羰基氨基；芳基羰基氨基；芳烷基羰基氨基；(雜環(huán)烷基)羰基氨基；(雜環(huán)烷基烷基)羰基氨基；雜芳基羰基氨基；雜芳基烷基羰基氨基；氰基；卣素；羥基；?；?；巰基；烷基硫基；亞磺酰氧基；脲基團；硫脲基團；磺酰胺基團；硫酰胺基團；氧代；或氨曱?；?。正如本文所用，"酰基"基團指曱?；鶊F或RX-C(0)-(例如烷基-C(0)-，也稱為"烷基羰基")，其中RX和"烷基，，已經(jīng)在前面被定義。乙酰基和新戊?；酋；鶊F的例子。正如本文所用，"芳?；?或者"雜芳?；?基團指芳基-C(O)-或者雜芳基-C(O)-。芳?；姆蓟糠趾碗s芳?；碾s芳基部分如前面所定義的那樣任選被取代。正如本文所用，"烷氧基"基團指烷基-O-基團，其中"烷基"已經(jīng)在前文被定義。正如本文所用，"氨曱?；?基團指具有下述結(jié)構(gòu)的基團-0-C(0)-NRxRy或者-NRX-CO-0-RZ，其中RX和RY是如上所定義的，且RZ可以是脂肪族基團、芳基、芳基脂肪族基團、雜環(huán)脂肪族基團、雜芳基或者雜芳基脂肪族基團。正如本文所用，"羧基"基團當(dāng)被用作末端基團時指-COOH、-COORx、-O-C(O)H或-O-C(O)RX;或者當(dāng)被用作內(nèi)部基團時指-O-C(O)-或者-C(O)-O-。正如本文所用，"囟代脂肪族基"基團指脂肪族的基團，所述脂肪族的基團被1到3個卣素原子取代。舉例而言，術(shù)語卣代烷基包括基團-CF3。正如本文所用，"巰基"基團指-SH。正如本文所用，"磺基"基團當(dāng)被用在末端時指-S(0)3-OH或-S(0)3-RX,或者當(dāng)被用在內(nèi)部時指-S(OV。正如本文所用，"硫酰氨基團"基團當(dāng)被用在末端時指結(jié)構(gòu)-N(Rx)-S(0)2-N(RY)(Rz);以及當(dāng)被用在內(nèi)部時指-N(RX)-S(0)2-N(RY)-,其中Rx、RY和RZ已經(jīng)在上面被定義。正如本文所用，"磺酰胺基團"基團當(dāng)被用于末端時指結(jié)構(gòu)-8(0)2^(11》(110或者^(11>8(0)2-112;或者當(dāng)被用在內(nèi)部時指-S(0)2-N(RX)-或者-N(RX)-S(0)2-,其中RX、Ry和RZ在上面被定義。正如本文所用，"硫基，，基團當(dāng)被用在末端時指-S-RX;以及當(dāng)被用在內(nèi)部時指-S-,其中Rx已經(jīng)在上面被定義。硫基的例子包括脂肪族基-S-、環(huán)脂肪族基-S-、芳基-S-或者類似基團。正如本文所用，"亞磺?；?基團當(dāng)被用在末端時指-S(O)-RX;以及當(dāng)被用在內(nèi)部時指-S(O)-，其中Rx已經(jīng)在上面被定義。示例性的亞磺?；鶊F包括脂肪族基-S(O)-、芳基-S(O)-、(環(huán)脂肪族基(脂肪族基))-S(O)-、環(huán)烷基-S(O)-、雜環(huán)脂肪族基-S(O)-、雜芳基-S(O)-或者類似基團。正如本文所用，"磺?；?基團當(dāng)被用在末端時指-S(0)2-RX;以及當(dāng)被用在內(nèi)部時指-S(0)2-,其中RX已經(jīng)在上面被定義。示例性的磺?；鶊F包括脂肪族基-S(0)2-、芳基-S(0)2-、(環(huán)脂肪族基(脂肪族基))-S(0)2-、環(huán)脂肪族基-S(0)2-、雜環(huán)脂肪族基-S(0)2-、雜芳基-S(0)2-、(環(huán)脂肪族基(酰氨基(月旨肪族基)))-S(0)2-或者類似基團。正如本文所用，"亞磺酰氧基"基團當(dāng)被用在末端時指-O-S(O)-RX或者-S(0)-0-Rx;以及當(dāng)被用在內(nèi)部時指-O-S(O)-或者-S(O)-O-，其中RX已經(jīng)在上面纟皮定義。正如本文所用，"鹵素"或者"卣代"基團指氟、氯、溴或者碘。正如本文所用，"烷氧基羰基"(其由術(shù)語羧基所覆蓋)，單獨使用或者與其它基團組合使用，是指例如烷基-O-C(O)-那樣的基團。正如本文所用，"烷氧基烷基"是指例如烷基-O-烷基-那樣的烷基基團，其中烷基已經(jīng)在上面被定義。正如本文所用，"羰基"是指-c(o)-。正如本文所用，"氧代"是指=0。正如本文所用，"氨基烷基"是指結(jié)構(gòu)(RX)2N-烷基-。正如本文所用，"氰基烷基"是指結(jié)構(gòu)(NC)-烷基-。正如本文所用，當(dāng)被用在末端時，"脲基團"基團指結(jié)構(gòu)-N(Rx)-CO-N(RY)(Rz)，并且"硫脲基團，，基團指結(jié)構(gòu)-N(RX)-CS-N(RY)(RZ);以及當(dāng)被用在內(nèi)部時，"脲基團"基團指-N(RX)-CO-N(RY)-，并且"硫脲基團"基團指-N(RX)-C(S)-N(RY)-,其中RX、RY和RZ已經(jīng)在上面被定義。正如本文所用，"胍基團"基團指-NK:(N(RX)(RY))(N(RX)(RY))或者24-N(RX)=C(N(RX)(RY))(N(RX)(RY))，其中Rx和RY已經(jīng)在上面被定義。正如本文所用，術(shù)語"脒基"是指結(jié)構(gòu)-C^N(RX))(N(RX)(RY)),其中RX和RY已經(jīng)在上面被定義。總體上，術(shù)語"鄰位的"是指取代基在基團上位置，所述基團包括兩個或者多個碳原子，其中所述取代基與相鄰的碳原子相連?？傮w上，術(shù)語"偕位的(geminal)"是指取代基在基團上位置，所述基團包括兩個或者多個碳原子，其中所述取代基與同一個碳原子相連。術(shù)語"在末端"和"在內(nèi)部"指基團在取代基中的位置。當(dāng)基團存在于取代基的末端而沒有進一步與其余化學(xué)結(jié)構(gòu)結(jié)合時，該基團是末端的。羧基烷基，即RX()(0)C-烷基-,是在末端使用的羧基基團的例子。當(dāng)基團存在于取代基的中間至取代基的末端并且與其余化學(xué)結(jié)構(gòu)結(jié)合時，該基團是內(nèi)部的。:c(^))-o:芳基-或^基-o-(c^)-芳i-)是在內(nèi)部使;的i2i團的實侈i正如本文所用，術(shù)語"環(huán)基團"包括單環(huán)、二環(huán)和三環(huán)體系，并且環(huán)基團包括環(huán)脂肪族基、雜環(huán)脂肪族基、芳基或雜芳基，其中的每個在上文已經(jīng)被定義。正如本文所用，術(shù)語"橋接的二環(huán)體系"是指二環(huán)的雜環(huán)脂肪族環(huán)體系或者二環(huán)的環(huán)脂肪族環(huán)體系，其中所述兩個環(huán)具有至少兩個共有原子。橋接的二環(huán)體系的實例包括但不限于金剛烷基、降莰烷基、二環(huán)[3.2.1]辛基、二環(huán)[2.2.2]辛基、二環(huán)[3.3.1]壬基、二環(huán)[3.2.3]壬基、2-氧雜二環(huán)[2.2.2]辛基、l-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛基、3-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛基和2，6-二氧雜三環(huán)[3.3丄03，7]壬基。橋接的二環(huán)體系可任選用一個或多個取代基取代，所述取代基例如是烷基(包括羧基烷基、羥基烷基和卣代烷基諸如三氟曱基)、烯基、炔基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基、雜環(huán)烷基、(雜環(huán)烷基)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、環(huán)烷基氧基、雜環(huán)烷基氧基、芳基氧基、雜芳基氧基、芳烷基氧基、雜芳基烷基氧基、芳?；?、雜芳酰基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基羰基、烷基羰基氨基、環(huán)烷基羰基氨基、(環(huán)烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(雜環(huán)烷基)羰基氨基、(雜環(huán)烷基烷基)羰基氨基、雜芳基羰基氨基、雜芳基烷基羰基氨基、氰基、自素、羥基、?；?、巰基、烷基硫基、亞磺酰氧基、脲基團、硫脲基團、磺酰胺基團、硫酰胺基團、氧代或氨曱?；?。正如本文所用，術(shù)語"脂肪鏈，，指支鏈或直鏈脂肪族基團(例如烷基基團、烯基基團或炔基基團)。直鏈脂肪鏈的結(jié)構(gòu)為-(CH2、-,其中V是1至6。支鏈脂肪鏈?zhǔn)怯靡粋€或多個脂肪族基團取代的直鏈脂肪鏈。支鏈脂肪鏈的結(jié)構(gòu)為-[CHQ]v-,其中Q是氳或脂肪族基團；然而Q在至少一種情況下應(yīng)該是脂肪族基團。術(shù)語脂肪鏈包括烷基鏈、烯基鏈和炔基鏈，其中烷基、烯基和炔基是上面定義的。短語"任選取代"與短語"取代或未取代"可交換使用。正如本文所描述，本發(fā)明的化合物可如化學(xué)上所允許的那樣任選被一個或多個取代基取代，例如像上面總體描述的那樣，或者像本發(fā)明的特定類別、亞類和具體情況所例證的那樣。正如本文所描述，本申請式(I)所包含的變量R,、112和113以及其它變量涵蓋具體的基團，例如烷基和芳基。除非另外說明，用于本申請所包含的變量R,、R2和R3以及其它變量的每個特定基團可任選用本申請描述的一個或多個取代基取代。特定基團的每個取代基任選進一步被卣素、氰基、氧代、烷氧基、羥基、氨基、硝基、芳基、卣代烷基和烷基中的一個至三個取代。舉例而言，烷基基團可以用烷基硫基取代，并且所述烷基硫基可任選用卣素、氰基、氧代、烷氧基、羥基、氨基、硝基、芳基、卣代烷基和烷基中的一個至三個取代。作為額外的例子，(環(huán)烷基)羰基氨基的環(huán)烷基部分可任選用卣素、氰基、烷氧基、羥基、硝基、卣代烷基和烷基中的一個至三個取代。當(dāng)兩個烷氧基基團與同一個原子結(jié)合或與相鄰的原子結(jié)合時，這兩個烷氧基基團可與它們所結(jié)合的原子一起形成環(huán)。總體上，術(shù)語"取代"，無論之前有無術(shù)語"任選，，，是指用特定取代基的自由基代替給定結(jié)構(gòu)中的氫自由基。上面在定義中以及下面在化合物描述及其實例中對特定取代基進行了描述。除非另外說明，任選被取代的基團可在該基團的每個可取代位置上具有取代基，并且當(dāng)任何給定結(jié)構(gòu)中的不止一個位置可被選自特定組的不止一個取代基取代時，每個位置上的取代基可相同或者不同。環(huán)取代基例如雜環(huán)烷基可以與另一個環(huán)例如環(huán)烷基結(jié)合，形成螺-二環(huán)體系，例如兩個環(huán)共享一個共有原子。本
技術(shù)領(lǐng)域：
的普通技術(shù)人員應(yīng)該意識到，本發(fā)明可預(yù)想到的取代基的組合是導(dǎo)致形成穩(wěn)定的或化學(xué)上可行的化合物的那些組合。正如本文所用，短語"穩(wěn)定的或化學(xué)上可行的"是指這樣的化合物，當(dāng)所述化合物經(jīng)受對其進行制備、檢測的條件優(yōu)選是對其進行回收、純化的條件時，以及當(dāng)所述化合物經(jīng)受用于本申請公開的一種或多種目的的條件時，所述化合物基本上不發(fā)生變化。在一些實施方案中，穩(wěn)定的化合物或化學(xué)上可行的化合物是這樣的化合物，在不存在濕氣或其它化學(xué)反應(yīng)條件的情況下，當(dāng)所述化合物在40。C或更低溫度保持至少一周時，所述化合物基本上不發(fā)生變化。正如本文所用，"有效量"被定義為對所治療的患者產(chǎn)生療效所要求的量，其通常取決于患者的年齡、體表面積、體重和病癥來確定。劑量對動物和人類的相互關(guān)系(基于毫克/平方米身體表面)描述在Freireich等人，CancerChemother.Rep.，50:219(1966)中。體表面積可根據(jù)患者的身高和體重來大斗既確定。參見例如ScientificTables,GeigyPharmaceuticals,Ardsley，NewYork,537(1970)。正如本文所用，"患者"指哺乳動物，其包括人類。正如本文所用，待治療的"對象"通常指"患者"并且因此可與"患者"互換，其例如是動物(例如哺乳動物如人類)。除非另外說明，本文描述的結(jié)構(gòu)也意在包括該結(jié)構(gòu)的所有異構(gòu)體(例如對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體(或者構(gòu)象異構(gòu)體))形式；例如對于每個不對稱中心的R和S構(gòu)型，(Z)和(E)雙^:異構(gòu)體，以及(Z)和(E)構(gòu)象異構(gòu)體。所以，本發(fā)明的化合物的單一立體化學(xué)異構(gòu)體以及其對映異構(gòu)體的、非對映異構(gòu)體的和幾何異構(gòu)體的(或者構(gòu)象異構(gòu)體的)混合物是在本發(fā)明的范圍內(nèi)的。除非有其它陳述，本發(fā)明的化合物的所有互變異構(gòu)體形式是在本發(fā)明的范圍內(nèi)的。而且，除非有其它陳述，本文描繪的結(jié)構(gòu)也意在包括這樣的化合物，所述化合物的區(qū)別僅在于存在一種或多種同位素富集的原子。例如，具有本發(fā)明的結(jié)構(gòu)但用氘或氚代替氫或者用。C富集的碳或14C富集的碳代替碳的化合物是在本發(fā)明的范圍內(nèi)的。這樣的化合物是有用的，例如作為生物學(xué)測定中的分析工具或者探針。具體實施例方式總體上，本發(fā)明的特征為式(I)的化合物，所述化合物調(diào)節(jié)IRAK蛋白的功能。式(I)化合物的合成式(I)的化合物可通過已知方法，用可商購獲得或已知的起始原料合成。下面在方案1至4中提供了制備式(I)化合物的示例性的合成路線。這些一般性方案是非限制性的，并且可以用于制備具有不同變量的其它化合物<下面的方案1描述了合成式(I)化合物的一般路徑，其中K是NRX、O或s'方案1R2zJ、b、.N》R1-KH+R2(R6)n參考方案l，Z是離去基團，例如卣素(如碘)或磺酸酯基團，苯并咪唑i與吲唑ii在存在釔催化劑例如Pd2(dba)2的情況下，在存在配體如9,9-二曱基—4,5-二(二苯基膦基)咕P屯(xantphos)的情況下進行反應(yīng)，提供式(I)的化合物?？商鎿Q地，可使用銅催化劑例如石典化亞銅，在存在二胺配體例如N',N2-二曱基環(huán)己烷-l,2-二胺的情況下實現(xiàn)i與ii的偶聯(lián)。例如參見J.C.Antilla，J.M.Baskin，T.E.Barder,S.L.Buchwald,J.Org.Chem.,2004，69,5578-5587。如方案1中所使用的式(i)的苯并咪唑(其中K是NRX'、O或S)是可根據(jù)已知方法例如如方案2中示意性描述的方法制備的。方案2b、,Fiii+R'NH2ivR2zJvC^iJH2VIiaK=NRX'ibK=SicK=0在方案2中，任選地在存在微波輻射的情況下，式iii的硝基-氟化合物與式iv的胺反應(yīng)，提供了式v的化合物。通過例如已知的氬化條件，如在存在鈀/碳的情況下用氬氣進行氫化，對式v中的硝基基團進行還原，提供了式vi的二胺。二胺vi與溴化氰反應(yīng)，提供了式ia的苯并咪唑。二胺vi與二硫化碳反應(yīng)，提供了式ib的苯并咪唑(Valdez，J.等人，BioorganicandMedicinalChemistryLetters,2002,2221)。二胺vi與羰基二咪唑反應(yīng)，提供了式ic的苯并咪峻(Mewshaw，R.E.等人,BioorganicandMedicinalChemistryLetters,2002，271)。在一些實施方案(其中K是-CH2-或-C(0)-)中，按照方案3中的示意性描述，制備式id和ie的苯并咪唑。方案3R4R2Vllb、—3VI,NH7NHR1參考方案3，吲唑乙酸vii與二胺Vi在存在酸催化劑的情況下，在高溫反應(yīng)，才是供苯并咪唑-口引唑id。參見例如C.Ainsworth，J.Amer.ChemSoc.，1958,80:967-970。使用例如先前描述的方法對id進行氧化，提供了苯并咪哇-p引唑-酮ie。參見例如J.Het.Chem.,1986,1109-1113。在一些實施方案(其中RS是例如卣素)中，可按照方案4中的示意性描述，做進一步修飾，提供式(I)的額外實例。方案4+Ar(BOH)2參考方案4，式(I)化合物(其中RS是例如溴)與芳基硼酸或雜芳基硼酸在存在鈀催化劑的情況下反應(yīng)，提供式(I)的化合物(其中RS是任選取代的芳基或雜芳基)。在其它實施方案中，式(I)化合物的進一步實施例可通過對W進行修飾來制備，其中R"是例如胺衍生基團、醇衍生基團、醛衍生基團或羧酸酯衍生基團。式(I)化合物的組合物、施用和用途A.可藥用組合物本發(fā)明在其范圍內(nèi)包括本發(fā)明所述化合物的可藥用前藥。"可藥用前藥(pharmaceuticallyacceptableprodrug)，，指本發(fā)明所述化合物的任何可藥用鹽、酯、酯的鹽或其它衍生物，所述前藥一旦被施用給受試者，就能提供(直接或間接)本發(fā)明的化合物或其活性代謝物或殘余物。前藥的實例包括當(dāng)本發(fā)明所述化合物被施用給哺乳動物時增加本發(fā)明所述化合物的生物利用度的那些前藥或者相對于母體物質(zhì)提高母體化合物向生物隔室的遞送的那些前藥。術(shù)語"可藥用載體、輔料或賦形劑"指不會破壞與其一起配制的化合物的藥理活性的無毒性載體、輔料或賦形劑。可在本發(fā)明的組合物中使用的可藥用載體、輔料或賦形劑包括但不限于離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白諸如人血清白蛋白、緩沖物質(zhì)諸如磷酸鹽、甘氨酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、鹽或電解質(zhì)諸如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠體二氧化硅、三硅酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、基于纖維素的物質(zhì)、聚乙二醇、羧曱基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段共聚物、聚乙二醇和羊毛脂。本發(fā)明的化合物的可藥用鹽包括源于可藥用無機酸和堿以及有機酸和堿的那些鹽。合適的酸加成鹽的實例包括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、天冬氨酸鹽、苯曱酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊基丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、曱酸鹽、富馬酸鹽、葡庚酸鹽、甘油磷酸鹽、甘醇酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴氯酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、曱磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、石克酸鹽、酒石酸鹽、碌^氰酸鹽、曱苯磺酸鹽和十一酸鹽。其它酸諸如草酸，盡管它們本身不是可藥用的，但是可在以下鹽的制備中使用，所述鹽可作為中間體在獲得本發(fā)明的化合物及它們的可藥用酸加成鹽的過程中使用。30源于合適的堿的鹽包括堿金屬(例如鈉和鉀)鹽、堿土金屬(例如鎂)鹽、銨鹽和N+(C,4烷基)4鹽。本發(fā)明也預(yù)想到了對本文公開的化合物的任何堿性含氮基團的季銨化作用。可通過這樣的季銨化作用，得到水溶性或油溶性或者水分散性或油分散性的產(chǎn)物。本發(fā)明的組合物可通過口服、腸胃外、吸入噴霧、局部、直腸、經(jīng)鼻、口腔、陰道或植入式儲庫來施用。本文所用的術(shù)語"腸胃外"包括皮下、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、滑膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、鞘內(nèi)、肝內(nèi)、損傷部位內(nèi)和顱骨內(nèi)注射或輸注技術(shù)。優(yōu)選地，這些組合物通過口服、腹腔內(nèi)或靜脈內(nèi)來施用。本發(fā)明組合物的無菌注射形式可以是含水混懸劑或含油混懸劑?？筛鶕?jù)本
技術(shù)領(lǐng)域：
已知的技術(shù)使用合適的分散劑或潤濕劑以及助懸劑來配制這些混懸劑。無菌注射制劑也可以是在無毒性的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌注射溶液劑或混懸劑，例如在1，3-丁二醇中的溶液劑。在這些可接受的載體和溶劑中，可使用的是水、林格(Ringer)溶液和等張氯化鈉溶液。此外，無菌的非揮發(fā)性油(fixedoil)通常被用作溶劑或懸浮介質(zhì)。為了該目的，可使用任何溫和的非揮發(fā)性油，包括合成的甘油單酯或甘油二酯。脂肪酸如油酸及其甘油酯衍生物可在注射劑的制備中使用，這是因為脂肪酸是天然的可藥用油，如橄欖油或蓖麻油，尤其是它們的聚氧乙晞化衍生物。這些油溶液劑或混懸劑也可包含長鏈醇稀釋劑或分散劑，如羧曱基纖維素或類似的分散劑，它們通常在可藥用劑型的制備中使用，所述劑型包括乳劑或混懸劑。其它常用的表面活性劑也可用于配制目的，如吐溫(Tween)、司盤(Span)和其它乳化劑或生物利用度提高劑，它們通常在可藥用固體劑型、液體劑型或其它劑型的生產(chǎn)中使用。B.含式(I)化合物的組合物的施用正如上面所定義，有效量是對被治療患者產(chǎn)生療效所要求的量。對于式(I)的化合物，有效量的范圍可在例如大約lmg/kg至大約150mg/kg(例如大約lmg/kg至大約100mg/kg)。正如本領(lǐng)域的技術(shù)人員所認(rèn)識到的那樣，有效量也可變化，這取決于施用路徑、賦形劑使用以及與其它治療處置共同使用的可能性，所述其它治療處置包括使用其它的治療性藥劑和/或放射治療法。可與載體材料組合以制備呈單一劑量形式的組合物的本發(fā)明所述化合物的量可根據(jù)被治療宿主、具體施用模式來變化。舉例而言，這些組合物可配置成以0.01-100mg/kg體重/天的調(diào)節(jié)劑劑量被施用給接受這些組合物的患者。也應(yīng)該理解的是，用于任何具體患者的特定劑量和治療方案可取決于多種因素，這些因素包括所使用的特定化合物的活性、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、施用時間、排泄速率、藥物聯(lián)用和治療醫(yī)師的判斷以及被治療的特定疾病的嚴(yán)重程度。本發(fā)明所述化合物在組合物中的量也可取決于組合物中的特定化合物?；趯⒈恢委熁蝾A(yù)防的特定病癥或疾病，通常被施用以便治療或預(yù)防病癥的額外治療劑也可存在于本發(fā)明的組合物中。正如本文所用，通常被疾病或者病癥"。式(I)的化合物可以按任何適合于施用藥物化合物的方式被施用，包括但不限于丸劑、片劑、膠嚢劑、氣霧劑、栓劑、用于吞服或注射或者用作滴眼劑或滴耳劑的液體制劑、飲食補充劑和局部用制劑?？伤幱媒M合物包括所述活性物在等滲鹽水、5%葡萄糖或者其它廣為知曉的可藥用賦形劑中的含水溶液劑。增溶劑，例如環(huán)糊精或者本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的其它增溶劑，可以被用作藥物賦形劑，用于遞送這些治療化合物。關(guān)于施用途徑，所述組合物可以^皮如此施用口服地、鼻內(nèi)地、經(jīng)皮地、皮內(nèi)地、陰道地、耳內(nèi)地、目艮內(nèi)地、口腔地、直腸地、經(jīng)粘膜地或者經(jīng)吸入地、移植地(例如外科手術(shù)地)或者靜脈內(nèi)地施用。所述組合物可以被施用給動物(例如哺乳動物，諸如人、非人類靈長動物、馬、狗、牛、豬、綿羊、山羊、貓、小鼠、大鼠、豚鼠、兔、倉鼠、沙鼠或者雪貂；或者鳥；或者爬行動物，例如蜥蜴)。在某些實施方式中，式(I)的化合物可以被如此施用以任何允許遞送所述化合物從而抗擊脈管損傷的方法施用。舉例而言，式(I)的化合物可以被以任何上面描述的方法遞送。而且，式(I)的化合物可以被如此施用憑借可植入的裝置以植入的方法(例如以手術(shù)的方法)施用?？芍踩氲难b置的實例包括但不限于支架、遞送泵、脈管過濾器和可植入的控釋組合物。任意可植入的裝置可以被使用，以便遞送所述化合物，條件是(i)所述裝置、化合物和任何包含所述化合物的藥物組合物是生物相容性的，并且(ii)所述裝置可以遞送或者釋放有效量的所述化合物，以便對受治療的患者產(chǎn)生療效。經(jīng)由支架、遞送泵(例如微型滲透泵)和其它可植入的裝置進行治療劑的遞送在本4頁i或是已#口的。參見侈'J3口Hofma,etal.，CurrentInterventionalCardiologyReports,3:28-36(2001)，在此將其全部內(nèi)容引入作為參考，包括其中所引用的參考資料。對可植入的裝置(例如支架)的其它描述可以參見美國專利號6,569,195和6,322,847以及PCT國際公開號WO04/0044405、WO04/0018228、WO03/0229390、WO03/0228346、WO03/0225450、WO03/0216699和WO03/0204168,在此將它們完整引入作為參考。.遞送裝置，例如支架，包括式(I)的化合物?？梢允褂帽绢I(lǐng)域已知的方法將所述化合物整合到所述支架中或者整合到所述支架上。在一些實施方案中，支架可包括互鎖有網(wǎng)眼纜索。每條纜索可以包括用于結(jié)構(gòu)支撐的金屬線和用于遞送所述治療劑的聚合物線。聚合物線可以如下被加載藥物將所述聚合物浸泡在所述治療劑的溶液中?？商鎿Q地，可以在從聚合物前體的溶液制備所述線期間，將所述治療劑包埋在聚合物線中。在其它實施方案中，支架或者可植入的裝置可以被聚合物涂層涂敷，所述聚合物涂層治療劑的控制釋放可以使用各種技術(shù)。下面的裝置是已知的，所述裝置具有單片(monomhic)層或者單片涂層，其中整合有活性劑在聚合物物質(zhì)中的非勻質(zhì)溶液和/或分散液，其中當(dāng)所述活性劑擴散通過所述聚合物到達聚合物-流體界面并且被釋放到周圍流體中時，所述活性劑的擴散是速率限制性的。在一些裝置中，可溶性物質(zhì)也可以溶解于或者分散于所述聚合物物質(zhì)中，從而在所述物質(zhì)溶解后形成額外的孔或者通道。基質(zhì)裝置一般也是擴散限制性的，但是所述裝置中的通道或者其它內(nèi)部幾何構(gòu)造在活性劑釋放到流體中時也發(fā)揮作用。通道可以是預(yù)先存在的通道或者在釋放活性劑或者其它可溶性物質(zhì)后形成的通道。易蝕性或者可降解性裝置典型地具有物理上固定在所述聚合物中的活性劑。所述活性劑可以被溶解于和/或分散于整個所述聚合物物質(zhì)中。所述聚合物物質(zhì)通常隨著時間推移以水解方式通過水解不穩(wěn)定鍵來降解，這允許所述聚合物被侵蝕到所述流體中，釋放所述活性劑到所述流體中。親水性聚合物相對于疏水性聚合物而言具有總體上較快的侵蝕速率。疏水性聚合物被認(rèn)為具有幾乎完全的活性劑表面擴散，具有從所述表面向內(nèi)的侵蝕。親水性聚合物被認(rèn)為允許水穿透所述聚合物的表面，允許所述表面下的不穩(wěn)定鍵發(fā)生水解，這可以導(dǎo)致對聚合物的均勻侵蝕或者整體侵蝕。可植入的裝置涂層可以包括聚合物的共混物，每種聚合物對于所述治療劑而言具有不同的釋放速率。舉例而言，所述涂層可以包括聚乳酸/聚氧化乙烯(PLA-PEO)共聚物和聚乳酸/聚己酸內(nèi)酯(PLA-PCL)共聚物。聚乳酸/聚氧化乙烯(PLA-PEO)共聚物相對于聚乳酸/聚己酸內(nèi)酯(PLA-PCL)共聚物而言能夠表現(xiàn)出更高的治療劑釋放速率。治療劑隨著時間推移釋放的相對量和劑量速率可以通過以下方法受到控制控制較快釋放聚合物相對于較慢釋放聚合物的相對量。對于較高初始釋放速率來說，較快釋放聚合物的比例相對于較慢釋放聚合物可以被增加。如果劑量的大部分被期望在長時間內(nèi)予以釋放，那么聚合物的大部分可以是較慢釋放聚合物。支架可以如下被涂敷用聚合物、活性劑和溶劑的溶液或者分散液噴涂所述支架。溶劑可以被蒸發(fā)，留下聚合物和活性劑的涂層。所述活性劑可以被溶解和/或分散在所述聚合物中。在一些實施方案中，所述共聚合物可以被擠壓到支架主體上。任選地，式(I)的化合物可以與一種或者多種其它藥劑聯(lián)合施用，所述一種或者多種其它藥劑抑制TGF(3信號傳導(dǎo)途徑或者治療相應(yīng)的病理障礙(例如纖維變性或者進行性癌癥)，且是經(jīng)由不同作用機制進行的。這些藥劑的實例包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、非甾體抗炎劑和甾體抗炎劑、以及拮抗配體結(jié)合或者拮抗TGF(3受體活化的藥劑，例如抗-TGF(3、抗-TGF(3受體抗體或者TGF(3II型受體的拮抗劑。C.式(I)的化合物的用途根據(jù)仍然另一個實施方案，本發(fā)明提供了在患者中治療或者降低疾病嚴(yán)重性的方法，所述方法使用如上所述的式(I)的化合物，其中所述疾病選自IRAK介導(dǎo)的病理狀態(tài)，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、敗血癥、骨關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、骨質(zhì)疏松癥、重癥肌無力、中風(fēng)、阿爾茨海默病、帕金森病、心臟收縮障礙、I型糖尿病、II型糖尿病或者家族性寒冷型自身炎癥綜合征、變應(yīng)性疾病、癌癥、牛皮癬、哮喘或者移植物排斥。所述治療方法的功效可能相關(guān)于式(I)的化合物的以下活性調(diào)節(jié)IRAK4使IRAKI肽磷酸化的激酶活性，這可以由本領(lǐng)域已知的方法確定。舉例而言，生物素標(biāo)記的IRAKI，AA358-389可以被IRAK4磷酸化(在Ser和Thr位置)，隨后通過檢測步驟檢測磷酸化，所述檢測步驟使用TR-FRET作為工具。以下混合物產(chǎn)生FRET信號，所述混合物包括與IRAKI中磷酸化的蘇氨酸結(jié)合的兩種抗體(例如兔來源的多克隆抗-p-thr和Eu-抗兔IgG)和可與所述生物素-肽結(jié)合的SA-APC。Eu(供體)被激發(fā)，例如在340nm被激發(fā)，并且熒光能量被轉(zhuǎn)移給APC(受體)，例如在615nm被轉(zhuǎn)移給APC(受體)，其接下來被激發(fā)并發(fā)光，例如在665nm纟皮激發(fā)并發(fā)光。本申請所引用的全部參考文獻在此完整引入作為參考。實施例為了使本文描述的本發(fā)明更充分地被理解，下述實施例被闡述。應(yīng)該理解的是，這些實施例僅用于示例性說明的目的，不應(yīng)該被解釋為以任意方式限制本發(fā)明。通常使用BrukerAMX-300在300MHz記錄^-NMR光譜。在以單一MS模式以及電噴霧操作的MicroMassZQ或QuattroII質(zhì)譜儀上分析質(zhì)譜樣品。使用色譜法將樣品引入到質(zhì)譜儀中，所述色譜法使用ZorbaxSBC18柱，3.0x150mm。流速l.OmL/分鐘。檢測254和214nm。用于所有質(zhì)譜分析的流動相包括乙腈-水混合物，包含0.2%曱酸作為改性劑，使用10-90%乙腈和水梯度。正如本文所用，術(shù)語"Rt"指與化合物相關(guān)的HPLC保留時間，以分鐘為單位。HPLC純化指C-18反相HPLC純化，其使用Gilson儀器和YMCCombiprepProC18柱，20x100mm。流速為20mL/分鐘。流動相包括含有0.1。/。TFA(三氟乙酸)的水和含有0.1%TFA的乙腈。運行時間為10分鐘。本文的化合物名稱與計算機程序ChemDrawUltra,9.0.1版本程序(參見www.cambridgesoft.com)一致。制備l5-溴-3-碘-2-((2-(三曱基曱硅烷基)-乙氧基)曱基)-lH-吲唑\步驟l:5-溴-3-碘-lH-丐l唑在圓底燒瓶中，將5-溴-lH-吲唑(1.99克(g)，0.0101摩爾(mol))溶解在N,N-二曱基曱酰胺(IO.O毫升(mL))中。在該攪拌溶液中加入氫氧化鉀(2.03g,0.0362mol),然后滴加碘(2.82g,0.0111mol)在N,N-二曱基曱酰胺(12.0mL,0.155mol)中的冷溶液。將混合物在室溫攪拌2小時，然后將混合物滴加到氳氧化銨(150mL，3.8mol)在水(2.0L)中的溶液，得到沉淀物。收集沉淀物，在真空下干燥18小時，得到3.00g(92。/。)的5-溴-3-碘-lH-吲唑。&NMR(300MHz,DMSO-d6):$13.681，s(br)，1H;7.603,dd,J=1.2,1.2Hz,1H;7.550-7.527,m,2H。MS(ESI(+)m/z):322.52/324.74(M+H+)。步驟2:5-溴-3-碘-l-((2-(三曱基甲硅烷基)-乙氧基)曱基)-lH-吲唑和5-溴—3-碘-2-((2-(三曱基甲硅烷基)-乙氧基)曱基)-lH-吲唑在圓底燒瓶中，將5-溴-3-碘-lH-吲唑(來自步驟1，3.00g，0.00929摩爾(mol))溶解在四氫呔喃(25mL，0.31mol;Acros)中。將混合物冷卻至0。C，加入氫化鈉(485mg，0.0121mol)。出現(xiàn)劇烈的氣泡。然后在室溫將混合物攪拌10分鐘，之后冷卻至0°C。滴加((3-(三曱基曱硅烷基)乙氧基)曱基氯(1.77g，0.0106mol)，在室溫攪拌混合物2小時。然后用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，用飽和碳酸氫鈉洗滌，用硫酸鈉干燥有機相。將硅膠加至溶液中，在減壓下去除溶劑，得到負(fù)載有粗物質(zhì)的硅膠。然后將硅膠加載到負(fù)載有ISCO固體的筒中，通過ISCOCombiFlash硅膠色譜純化，得到兩種產(chǎn)物，鑒定為區(qū)域異構(gòu)體(^^(^01^1")5-溴-3-碘-1-((2-(三曱基曱硅烷基)-乙氧基)曱基)-1H-吲唑和5-溴-3-碘-2-((2-(三曱基曱硅烷基)-乙氧基)曱基)-lH-吲唑，這兩種產(chǎn)物在混合物中的比例為3:1，總收率為3.936g(94%)。隨后的所有反應(yīng)使用該物質(zhì)，其為各種比例的混合物。高Rf產(chǎn)物被鑒定為5-溴-3-碘-l-((2-(三曱基曱硅烷基)-乙氧基)曱基)—lH-卩引唑，是通過SEM亞曱基1H與C-71H的期望的NOE相互作用而鑒定的。'HNMR(300MHz,DMSO-d6):$7.662,dd,J=0.6,1.8Hz,1H;7.551，ddJ=1.7,8.8Hz，1H;7.441,dd,風(fēng)6，8.8Hz,1H;5.694,s,2H;3.546，dd,J=8.2，8.2Hz，2H;0.919-0.820,m,2H;-0.061，s,9H。LCMS(m/z):452.47/454.88(M+H)。TLCR尸0.67，是在3:1己烷/乙酸乙酯中。低Rf產(chǎn)物被鑒定為5-溴-3-碘-2-((2-(三曱基曱硅烷基)-乙氧基)曱基)-lH-口引唑。'HNMR(300MHz,DMSO陽d6):$7.630，dd,JK).7，1.8Hz，1H;7.584，dd，風(fēng)8,9.2Hz，1H;7.384，dd,J=1.9，9.2Hz,1H;5.802,s,2H;3.640,dd,J=8.1,8.1Hz,2H;0.983-0.811,m,2H;-0.040，s，9H。LCMS(m/z):452.50/454.49(M+H)。TLCR尸0.60，是在3:1己烷/乙酸乙酯中。實施例13-(2-(5-溴-lH-吲唑-3-基氨基)-lH-苯并[d咪唑-l-基)丙-l-醇步驟1:l-(3-(叔丁基二曱基曱硅烷基氧基)丙基)-lH-苯并[d咪唑-2-胺將1H-苯并咪唑-2-胺(lg，7.5mmol)溶解在丙酮(30mL)中，且加入粉狀氫氧化鉀(2.12g,37.5mmo1)。使反應(yīng)混合物在室溫攪拌幾分鐘，然后加入(3-溴丙氧基)(叔丁基)二曱基曱硅烷(1.75mL,7.5mmo1)。l小時后，加入二氯曱烷，用水、鹽水洗滌混合物，用硫酸鎂干燥。濃縮后，將粗產(chǎn)物溶解在二氯曱烷中，通過CombiFlash色譜(二氯曱烷至二氯曱烷6%MeOH梯度)純化，得到l-(3-(叔丁基二曱基曱硅烷基氧基)丙基)-lH-苯并[d]咪唑-2-胺(O，g，1.3mmo1)。MS(ESI(+)m/z):306.1(M+H+)。步驟2:5-溴-l-(3-(叔丁基二曱基甲硅烷基氧基)丙基)-N-(l-(3-(叔丁基二曱基曱硅烷基氧基)丙基)-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-lH-吲唑-3-胺將l-[3-(叔丁基-二曱基-曱硅烷基氧基)-丙基]-lH-苯并咪唑-2-胺(0.030g，O細(xì)lmol)、5-溴-3-碘-1-((2-(三曱基曱硅烷基)-乙氧基)曱基)-11^口引唑(0.054g，0.00012mol)、9,9-二曱基-4,5-二(二苯基膦基)咕噸(xantphos)(0.014g,O.OOOOlmol)、三(二亞千基丙酮)二釔(O)(tris畫(dibenzylideneacetone)dipalladium(0))(0.009g,0.00001mol)和叔丁醇鉀(potassiumt-butoxide)(O.017g，0.00015mol)在曱苯(1.OmL)中的混合物脫氣，然后在130°C經(jīng)受微波輻射15分鐘。將混合物溶解在DMSO中，通過制備型HPLC純化。產(chǎn)物餾分經(jīng)過濃縮，然后再次經(jīng)受HPLC純化，得到標(biāo)題化合物。這些HPLC條件導(dǎo)致甲硅烷基保護基團的去除。'HNMR(300MHz，DMSO-d6):$13.14,s，1H;8.15,s,1H;7.62,m，1H;7.58-7.52，m,3H;7.33，m,2H;4.43，m，2H;3.54,m,2H;2.01,m,2H。MS(ESI(+)m/z):385.75(M+H+)。實施例23-{2-[5-(4-甲氧基-吡啶-3-基)-111-11引唑-3-基氨基-苯并咪唑-1-基}-丙-1-醇步驟1:5-溴-N-(l-(:3-(叔丁基二曱基曱硅烷基氧基)丙基)-lH-苯并[d咪唑-2-基)-1-((2-(三曱基曱硅烷基)乙氧基)甲基)-lH-吲唑-3-胺將1-[3-(叔丁基二曱基曱硅烷基氧基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-胺(0.400g,0.00131mol)、5-溴-3-碘-l-((2-(三曱基曱硅烷基)乙氧基)曱基)-lH-P引唑(0.71g,0.0016mol)、9,9-二曱基-4,5-二(二苯基膦基)咕噸(0.18g，0.00031mol)、三(二亞千基丙酮)二鈀(0)(0.120g，0.00013lmol)和磷酸鉀(0.42g，0.0020mol)在1，4-二碌、烷(3.0mL)中的混合物脫氣，在130°C經(jīng)受微波輻射15分鐘。過濾混合物，濃縮，將殘余物溶解在二氯曱烷中，通過CombiFlash進行純化。使用40g柱以及10至40°/。乙酸乙酯/己烷梯度。濃縮產(chǎn)物餾分，得到191mg的標(biāo)題化合物。MS(ESI(+)m/z)629.94(M+H+)。步驟2:N-(l-(3-(叔丁基二曱基甲硅烷基氧基)丙基)-lH-苯并[d咪唑-2-基)-5-(4-曱氧基吡啶-3-基)-1-((2-(三曱基曱硅烷基)乙氧基)曱基)-lH-吲唑-3-胺將5_溴^—(1-(3_(叔丁基二曱基曱硅烷基氧基)丙基)_111-苯并問咪唑-2-基)-l-(P-(三曱基曱硅烷基)乙氧基)曱基)-lH-吲唑；胺(來自步驟1，lWmg，0.000303mol)、4-曱氧基吡夂-3-基-硼酸(64mg，0.00042mol)和(l，l，-二(二苯基膦基)-二茂鐵)二氯化釔(II)合二氯曱烷(l:l)(41mg，0.000050mol)的混合物溶解在1,4-二噁烷(3.04mL)中。在攪拌下，在該混合物中加入2.0M碳酸鈉的水(0.76mL)溶液。用氬氣吹洗混合物，密封，在110。C加熱。3小時后，用二氯曱烷稀釋混合物，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥有機相，過濾且濃縮。將殘余物溶解在二氯曱烷中，通過快速色鐠(50-100%(乙酸乙酯-0.3%三乙胺)/己烷)純化，得到13Zmg(66。/。)的標(biāo)題化合物。MS(ESI(+)m/z):659.01(M+H+)。步驟3:3-(2-(5-(4-曱氧基吡啶-3-基)-lH-P引唑-3-基氨基)-lH-苯并[d]咪唑-l-基)丙-l-醇向{1-[3-(叔丁基-二甲基-曱硅烷基氧基)-丙基]-111-苯并咪唑-2-基}—[5-(4-曱氧基-吡啶-3-基)-1-((2-(三曱基曱硅烷基)-乙氧基)曱基)-1H-吲唑-3-基]-胺(132mg，0.000200mol)在乙醇(12.0mL)中的溶液中加入12MHCl(4.0mL),在回流下加熱混合物1小時。將混合物蒸發(fā)至干，將殘余物吸收在DMSO(二曱基亞砜)中，通過制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物，是TFA鹽。'HNMR(300MHz,DMSO-d6):$13.27，s,1H;8.82,d，1HJ=7Hz;8.73,s，1H,8.24,s,1H;7.69，m,4H;7.59,d，1HJ=7Hz;7.37,m,2H;4.57,m,2H;4.08，s,3H;3.56，d，2H，J=6Hz;2.02,m,1H。MS(ESI(+)m/)z414.90(M+H+)。實施例3(2-(5-(4-曱氧基吡啶-3-基)-lHJ引唑-3-基氨基)-l-苯基-lH-苯并[d]咪唑畫5-基)曱醇步驟l:((3-硝基-4-(苯基氨基)苯基)曱醇將(4-氟-3-硝基苯基)曱醇(1.500g,0.008765mol)、N,N-二異丙基乙胺(3.054mL,0.01753mol)、N，N-二曱基曱酰胺(3.688mL，0.04764mol)和苯胺(2.40mL,0.0263mol)置于三個獨立的微波瓶中。每個瓶在150°C反應(yīng)30分鐘。將得到的凝膠溶解在乙酸乙酯中，用5%檸檬酸洗滌一次，用鹽水洗滌一次，干燥且濃縮。殘余物被直接用于下一步驟中。MS(ESI(+)m/z):245.1(M+H")。步驟2:(3-氨基-4-(苯基氨基)苯基)甲醇將((3-硝基-4-(苯基氨基)苯基)曱醇(2.141g，0.008766mol)在氮氣氛圍下溶解在曱醇(40mL)中加入10%鈀/碳(1:9的把:炭黑，0.500g)。在氫氣氛圍下攪拌混合物3小時。過濾反應(yīng)混合物，濃縮，將殘余物溶解在乙酸乙酯中，用飽和碳酸氬鈉洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮，得到粗產(chǎn)物，該粗產(chǎn)物被直接用于下一步驟中。MS(ESI(+)m/z):215.3(M+lT)。步驟3:(2-氨基-l-苯基-lH-苯并[d咪唑-S-基)甲醇將5M溴化氰的乙腈(2.63mL)溶液加至水(100mL)中，歷時1小時將(3-氨基—4-(苯基氨基)苯基)曱醇(1.878g，0.008765mol)的曱醇(200mL)溶液滴加到上述溴化氰溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌過夜，然后濃縮。將殘余物溶解在乙酸乙酯中，用飽和碳酸氬鹽、鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，且濃縮。所得到的殘余物通過快速色譜(使用6。/。曱醇/DCM(二氯曱烷))純化，得到450mg的最終產(chǎn)物。MS(ESI(+)m/z):240.1(M+H+)。步驟4:(2-(5-溴-1-((2-(三曱基曱硅烷基)乙氧基)曱基)-111-吲唑-3-基氨基)-l-苯基-lH-苯并[d]咪唑-5-基)曱醇將5-溴-3-碘-l-(口-(三曱基曱硅烷基)乙氧基)曱基)-lH-吲唑(卯6mg，0.00200mol)、(2-氨基-l-苯基-lH-苯并咪唑-5-基)曱醇(435mg,0.00182mol)、碘化亞銅(I)(110mg，0.00056mol)、反式-N',N2-二甲基環(huán)己烷-l，2-二胺(160mg,0.001lmol)和磷酸鉀(772mg，0.00364mol)在四氫呋喃(19.4mL)中混合物在氬氣吹掃下攪拌，直到形成呈現(xiàn)綠色的懸浮液。然后將混合物在140。C用微波處理3小時。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，用5%檸檬酸、飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，且濃縮。殘余物用快速色譜(使用0-100%乙酸乙酯/己垸)純化。將產(chǎn)物吸收在乙酸乙酯中，用1NHC1洗滌，除去殘余的銅，再次進行色譜處理，得到75mg產(chǎn)物。39MS(ESI(+)m/z):564.3(M+H+)。步驟5:(2-(5-(4-曱氧基吡啶-3-基)-l-((2-(三曱基曱硅烷基)乙氧基)曱基)-lH-吲唑-3-基氨基)-l-苯基-lH-苯并[dl咪唑-5-基)曱醇在攪拌下向(2-(5-溴-1-((2-(三曱基曱硅烷基)乙氧基)曱基)-111-吲唑-3-基氨基)-l-苯基-lH-苯并[d]咪唑-5-基)曱醇(74mg，0.00013mol)、4-曱氧基吡啶-3-基硼酸(28mg,0.00018mol)和[U，-二(二苯基膦基)二茂鐵]-二氯化鈀(n)合二氯曱烷(l:l)(18mg，0.000022mol)在1，4-二噁烷(1.32mL，0.0169mol)中的混合物中加入2.0M碳酸鈉的水(0.3mL)溶液。在氬氣氛圍下沖洗反應(yīng)混合物，密封，于100。C保持12-14小時。然后冷卻混合物，用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，且濃縮。將殘余物吸收在二氯曱烷中，且通過ISCOCombiFlash硅膠色譜(0-100%(含0.2%氬氧化銨的乙酸乙酯)/己烷)純化，得到24mg的標(biāo)題化合物。MS(ESI(+)m/z):593.2(M+H+)。步驟6:(2-(5-(4-曱氧基吡啶-3-基)-111-吲唑-3-基氨基)-1-苯基-111-苯并d咪唑-5-基)曱醇將(2-(5-(4-曱氧基吡啶-3-基)-1-((2-(三曱基曱硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-口引唑-3-基氨基)-l-苯基-lH-苯并[d]咪唑-5-基)曱醇(0.024g，0.000040mol)和0.03MHCl(lmL)在乙醇(3mL)中的混合物于100°C加熱2小時。濃縮反應(yīng)混合物，將殘余物溶解在DMSO中，且通過HPLC純化。'HNMR(300MHz,DMSO-d6)S13.20，s，1H;8.79,d，1HJ=7Hz;8.66,s,1H,8.24，s,1H;7.97，s,1H;7.81,m，2H;7.76-7.53，m，6H;7.21,m，1H;7.01，d，1H,J=8Hz;4.59,s,2H;4.05,s，3H。MS(ESI(+)m/z):463.61(M+H+)。實施例4l-(反式-4-羥基環(huán)己基)-2-(5-(4-甲氧基吡啶-3-基)-lH-吲唑-3-基氨基)-lH-苯并[d咪唑-5-羧酸乙酯步驟l:4-氟-3-硝基苯曱酸乙酯將4-氟-3-硝基苯曱酸(5.3g，0.029mol)、乙醇(15mL,0.26mol)、曱苯(40mL，0.4mol)和硫酸(1.75mL，0.0328mol)加至100mL的圓底燒瓶中，該燒瓶帶有迪安-斯托克分水器(DeanStarktrap)和回流冷凝器。在攪拌下在氮氣下加熱反應(yīng)混合物至回流，且保持在回流5小時。將反應(yīng)混合物濃縮至大約一半的體積，用乙酸乙酯稀釋。用飽和碳酸氬鈉、水洗滌有機層，且用硫酸鈉干燥。濃縮得到淺黃色油狀物(5.68g，93%)，所述淺黃色油狀物無需進一步純化就在下一步驟中被使用。步驟2:(反式-4-羥基環(huán)己基氨基)-3-硝基苯曱酸乙酯在三個20mL微波反應(yīng)容器中，將4-氟-3-硝基苯曱酸乙酯(5.18g，0.0243mol)、反式-4-氨基環(huán)己醇(3.1g，0.027mol)和N,N-二異丙基乙胺(12.5mL,0.0718mol)在N，N-二曱基曱酰胺(25mL)中的混合物于130。C用微波處理7分鐘。用乙酸乙酯稀釋合并的混合物，用5%檸檬酸水溶液、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，且濃縮得到7.94g的黃色固體。MS(ESI(+)m/z):308.8(M+H+)。步驟3:3-氨基-4-(反式-4-羥基環(huán)己基氨基)苯曱酸乙酯將(反式-4-羥基環(huán)己基氨基)-3-硝基苯曱酸乙酯(1.04g,0.00337mol)溶解在15mL乙醇中。用氮氣吹掃溶液，隨后加入5%4巴/活性碳。將反應(yīng)混合物在50磅(lbs)氫氣下攪拌，直到氫氣吸收終止。通過硅藻土過濾反應(yīng)混合物，濃縮得到灰白色固體(0.91g,97%)。MS(ESI(+)m/z):278.56(M+H+)。步驟4:2-氨基-l-(反式-4-羥基環(huán)己基)-lH-苯并咪唑-5-羧酸乙酯在250mL圓底燒瓶中，在室溫將5.0M溴化氰在乙腈(1.0mL)中的溶液加至水(35mL)中，同時攪拌。歷時1小時向上述混合物中滴加3-氨基-4-(反式_4-羥基環(huán)己基氨基)苯曱酸乙酯(0.9lg，0.0033mol)在曱醇(70mL)中的溶液，滴加是通過加液漏斗進行的。3小時后，濃縮反應(yīng)混合物得到灰白色殘余物。用乙酸乙酯研磨殘余物，在真空中干燥過夜，得到標(biāo)題化合物(0.97g,98%)，為灰白色固體。MS(ESI(+)m/z):303.75(M+H+)。步驟5:2-氨基-l-(反式-4-(叔丁基二曱基曱硅烷基氧基)環(huán)己基)-lH-苯并[d咪唑-5-羧酸乙酯將2-氨基-l-(反式-4-羥基環(huán)己基)-lH-苯并咪唑-5-羧酸乙酯(0.97g，0.0032mol)于室溫溶解在N,N-二曱基曱酰胺(10mL,0.2mol)中。加入1H-咪唑(0.50g，0.0074mol)和叔丁基二曱基曱硅烷基氯(0.53g,0.0035mol)，將混合物在室溫攪拌l小時。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，且用飽和碳酸氫鹽洗涂，然后用鹽水洗滌。收集有機相，用硫酸鈉干燥，且濃縮。粗固體通過CombiFlash色譜(使用二氯曱烷和曱醇作為洗脫劑)純化。濃縮產(chǎn)物餾分，得到灰白色固體(1.099g)。MS(ESI(+)m/z)418.04(M+H+)。步驟6::2-(5-溴-l-((2-(三曱基曱硅烷基)乙氧基)曱基)-lH-吲唑-3-基氨基)-l-(反式-4-(叔丁基二曱基曱硅烷基氧基)環(huán)己基)-lH-苯并[d咪唑-5-羧酸乙酯將2-氨基-l-(反式-4-(叔丁基二曱基曱硅烷基氧基)環(huán)己基)-lH-苯并[d]咪唑-5-羧酸乙酯(102mg,0.000244mol)、5-溴-3-碘-l-((2-(三曱基曱硅烷基)乙氧基)曱基)-lH-吲唑(130mg，0.00029mol)、1，4-二噁烷(0.6mL，0.007mol)、磷酸鉀(78mg，0.00037mol)、9，9-二曱基-4，5-二(二苯基膦基)咕噸(xantphos)(34mg,0.000059mol)和三(二亞千基丙酮)二鈀(0)(tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0))(20mg,0.00002mol)的混合物置于微波反應(yīng)容器中。在氮氣下攪拌反應(yīng)混合物，用額外的1，4-二碌-烷(0.5mL)洗滌側(cè)壁(side)。在微波輻射下于130。C將反應(yīng)容器輻射60分鐘。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，且用飽和碳酸氬鈉水溶液洗滌，然后用鹽水洗滌。用硫酸鈉干燥有機相，且濃縮得到褐色殘余物，其通過CombiFlash色譜(在40g硅膠筒上，使用10%乙酸乙酯-90%己烷作為初始洗脫劑保持5分鐘，然后在接下來的15分鐘內(nèi)梯度變?yōu)?0%乙酸乙酯)純化。濃縮產(chǎn)物餾分，得到黃色油狀物(99.1mg)。MS(ESI(+)m/z):741.82(M+H+)。步驟7:l-(反式-4-(叔丁基二曱基曱硅烷基氧基)環(huán)己基)-2-(5-(4-曱氧基吡啶-3-基)-l-((2-(三曱基甲硅烷基)乙氧基)曱基)-lH-吲唑-3-基氨基)-lH-苯并[d咪唑-5-羧酸乙酯將2-(5-溴-l-((2-(三曱基曱硅烷基)乙氣基)曱基)-1H-吲唑-3-基氨基)-l-(反式-4-(叔丁基二曱基曱硅烷基氧基)環(huán)己基)-lH-苯并[d]咪唑-5-羧酸乙酯(卯.lmg，0.000121mol)和4-曱氧基吡。定-3-基-硼酸(22mg,0.00014mol)加至20mL小瓶中，溶解在1,4-二噁烷(2mL,0.02mol)。在反應(yīng)混合物中加入2M碳酸鈉的水(0.3mL)溶液，隨后加入[l，l，-二(二苯基膦基)-二茂鐵]二氯化釔(n)合二氯曱烷(l:l)(10mg，O.OOOOlmol)。在氮氣下于90°C將反應(yīng)混合物加熱1小時。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，用飽和碳酸氬鈉溶液和鹽水洗滌。用硫酸鈉干燥有機相，且濃縮。殘余物通過CombiFlash色譜(使用曱醇/二氯曱烷作為洗脫劑和40g硅膠筒)純化。梯度為歷時20分鐘從0%曱醇變?yōu)?%曱醇。在高真空下濃縮產(chǎn)物餾分，得到56.8mg的標(biāo)題化合物，為泡沫狀物。MS(ESI(+)m/z):771.07(M+H+)。步驟8:l-(反式-4-羥基環(huán)己基)-2-(5-(4-曱氧基吡啶-3-基)-lH-P引唑-3-基氨基)-lH-苯并[dl咪唑-5-羧酸乙酯在20mL小瓶中將l-(反式-4-(叔丁基二曱基曱硅烷基氧基)環(huán)己基)_2_(5_(4_曱氧基吡啶-3-基)-1-((2-(三曱基曱硅烷基)乙氧基)曱基)-1H-吲唑-3-基氨基)-lH-苯并[d]咪唑-5-羧酸乙酯(25mg，0.000032mol)溶解在乙醇(2mL)和12MHCl(0.75mL)中。將得到的混合物于100°C加熱1小時，然后濃縮得到淺黃色固體，且通過HPLC純化。將所要的餾分冷凍干燥，得到標(biāo)題化合物，為TFA鹽，收率為62%。'HNMR(DMSO-d6，300MHz)，S12.4(s,lH),8.71(d，J=5.7Hz，2H)，7.78(d,J=5.9,2H),7.58-7.42(m,5H),4.97(t,1H),4.13(q,2H),4.01(s，3H),2.39(m,2H)，1.94(d,J=9,9Hz，2H),1.75(d，J=9.9Hz,2H)，1.36(m，2H),1.23(t，J=21Hz,3H)。MS(ESI(+)m/z):527.05(M+H+)。實施例5N-(l-環(huán)己基-5-(嗎啉代曱基)-111-苯并[(1咪唑-2-基)-5-(4-曱氧基吡啶-3-基)-lH-丐l唑-3-胺步驟l:4-(環(huán)己基氨基)-3-硝基苯曱酸乙酯將4-氟-3-竭基苯曱酸乙酯(5.73g，0.0269mol)溶解在25mL的DMF中。在攪拌下在氮氣氣氛下，經(jīng)由兩個獨立的注射器將環(huán)己胺(3.4mL,0.030mol)在5mL的DMF中的溶液和N,N-二異丙基乙胺(14mL，0.080mol)同時加入。反應(yīng)混合物立刻變?yōu)樯铧S色/橙色凝膠，用另外的5mL的DMF稀釋。反應(yīng)混合物輕微放熱，且維持?jǐn)嚢瑁钡椒磻?yīng)結(jié)束(通過LC/MS確定)。然后用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，用5%檸檬酸洗滌，然后用鹽水洗滌。收集有機相，用硫酸鈉干燥，濃縮得到黃色油狀物，該黃色油狀物在高真空下固化，得到8.47g的標(biāo)題化合物。MS(ESI(+)m/z):292.63(M+ET)。步驟2:3-氨基-4-環(huán)己基氨基苯曱酸乙酯在250mL圓底燒瓶中，將4-(環(huán)己基氨基)-3-硝基苯曱酸乙酯(3.01g，0.0103mol)溶解在乙醇(40mL)中加入1克的5%鈀/碳(54.62%水)。然后加入環(huán)己烯(7mL,0.07mol),將反應(yīng)混合物于83°C加熱3小時。通過硅藻土過濾反應(yīng)混合物，用乙醇洗滌濾餅。濃縮合并的濾液，得到2.3g標(biāo)題化合物，為呈現(xiàn)褐色的棕黃色固體。MS(ESI(+)m/z):263.11(M+H+)。步驟3:2-氨基-l-環(huán)己基-lH-苯并[d咪唑-5-羧酸乙酯在室溫在攪拌下，在50mL圓底燒瓶中將5M溴化氰的乙腈(2.25mL)溶液加到水(25mL，1.4mol)中。經(jīng)由加液漏斗歷時45分鐘向上述混合物中滴加3-氨基-4-環(huán)己基氨基苯曱酸乙酯(2.25g，0.00858mol)在乙醇(25mL，0.43mol)中的溶液。3小時后濃縮反應(yīng)混合物。將殘余物溶解在乙酸乙酯中，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，然后用鹽水洗滌。用硫酸鈉干燥有機相，濃縮得到深色固體。用乙醇研磨固體，過濾，用乙醇洗滌，得到1.747g標(biāo)題化合物，為淺灰色固體。MS(ESI(+)m/z):287.61(M+lT)。步驟4:(2-氨基-1-環(huán)己基-lH-苯并咪唑-S-基)甲醇在20mL小瓶中，將2-氨基-l-環(huán)己基-lH-苯并[d]咪唑-5-羧酸乙酯(101.5mg,0.0003532mol)溶解在四氫呋喃(2mL,0.02mol)中。在攪拌下在氮氣下，通過注射器將l.OM四氫化鋁鋰(lithiumtetrahydroaluminate)在四氫呋喃(1.0mL)中的溶液滴加至反應(yīng)混合物中。初始呈現(xiàn)微紅色，隨后反應(yīng)混合物變?yōu)闇\黃色，形成沉淀物。l小時后，通過滴加飽和氯化銨(lmL)猝滅反應(yīng)?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿∪?，將合并的有機相用硫酸鈉干燥，濃縮，得到標(biāo)題化合物(79.4mg)，為灰白色固體。MS(ESI(+)m/z):245.68(M+H+)。步驟5:(2-(5-溴-1-((2-(三曱基曱硅烷基)乙氧基)曱基)-111-吲唑-3-基氨基)-l-環(huán)己基-lH-苯并[d咪唑-S-基)曱醇在20mL微波反應(yīng)管中稱取5-溴-3-碘-l-((2-(三曱基曱硅烷基)乙氧基)曱基)-lH-吲唑(653mg,0.00144mol)。向其中加入(2-氨基-l-環(huán)己基-lH-苯并咪唑-5-基)曱醇(322.1mg，0.001313mol)、反式-N'，N2-二曱基環(huán)己烷-l,2-二胺(121mg,0.000851mol)、碘化亞銅(I)(78mg，0.00041mol)和磷酸鉀(554mg，0.00261mol)。所述管用氬氣清洗，然后加入四氫呋喃(14mL，O.Hmol)。在室溫在氬氣吹掃下，將反應(yīng)混合物攪拌數(shù)分鐘。然后在微波輻射下于140°C將反應(yīng)混合物加熱5小時。冷卻反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯稀釋，用碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次，用稀HC1洗滌一次，最后用稀石友酸氫鈉洗滌一次。用硫酸鈉干燥有機相，且濃縮。殘余物(750mg)通過快速色譜(使用120g硅膠筒以及己烷和乙酸乙酯洗脫液)純化。將產(chǎn)物用二氯曱烷加載到柱上，洗脫液最初是10%乙酸乙酯保持2分鐘，然后是在20分鐘內(nèi)梯度變?yōu)?0%乙酸乙酯。合并產(chǎn)物餾分，濃縮，得到334.6mg略呈淡綠色的白色固體。MS(ESI(+)m/z):570.27(M+H+)。步驟6:(1-環(huán)己基-2-(5-(4-曱氧基吡啶-3-基)-1-((2_(三曱基曱硅烷基)乙氧基)曱基)-lH-吲唑-3-基氨基)-lH-苯并[d咪唑-5-基)曱醇在小微波管中加入(2-(5-溴-1-((2-(三曱基曱硅烷基)乙氧基)曱基)-1H-吲唑-3-基氨基)-l-環(huán)己基-lH-苯并[d]咪唑-5-基)曱醇(164mg,0.000287mol)、4-甲氧基吡咬-3-基硼酸(79.1mg,0.000517mol)和[l，l，-二(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化釔(II)合二氯曱烷(l:l)(47mg，0.000057mol)。在該混合物中加入l，4-二碌-烷(4.3mL，0.055mol),在氬氣氣氛下攪拌所得到的混合物。然后在該混合物中加入2M碳酸鈉在水(700(iL)中的溶液，于120。C將反應(yīng)混合物用微波處理21分鐘。通過注射過濾筒過濾反應(yīng)混合物，用曱醇將筒洗滌3次。濃縮后的殘余物通過快速色譜(使用40g硅膠筒和10-60%乙酸乙酯/己烷梯度)純化。濃縮產(chǎn)物餾分，得到標(biāo)題化合物(29mg)。MS(ESI(+)m/z):598.83(M+H+)。步驟7:l-環(huán)己基-2-(5-(4-曱氧基吡啶-3-基)-l-((2-(三曱基曱硅烷基)乙氧基)曱基)-lH-吲唑-3-基氨基)-lH-苯并[d]咪唑-5-甲醛在20mL小瓶中加入(2-(1-((2-(三曱基曱硅烷基)乙氧基)曱基)_5-(4-曱氧基吡啶-3-基)-lH-口引唑-3-基氨基)-l-環(huán)己基-lH-苯并[d]咪唑-5-基)曱醇(29mg，0.048mmol)和2mL二氯曱烷。在水水浴中冷卻反應(yīng)混合物，隨后加入戴斯-馬丁氧化劑(Dess-Martinperiodinane)(29mg,0.68mmol)。1小時后，用二氯曱烷稀釋反應(yīng)混合物，用亞硫酸鈉水溶液和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。用硫酸鈉干燥有機相，濃縮得到褐色殘余物(28mg),該褐色殘余物直4妄用于下一步驟中。MS(ESI(+)m/z):596.94(M+H+)。步驟8:N-(l-環(huán)己基-5-(嗎啉代曱基)-lH-苯并[d咪唑-2-基)-5-(4-曱氧基吡啶-3-基)-l-(P-(三曱基曱硅烷基)乙氧基)曱基)-lH-吲唑-3-胺在20mL小瓶中加入1-環(huán)己基-2-(5-(4-曱氧基吡啶-3-基)-1-((2_(三曱基曱硅烷基)乙氧基)曱基)-lH-吲唑-3-基氨基)-lH-苯并[d]咪唑-5-曱醛p8mg,0.047mmo1)、嗎啉(10mg，0.11mmol)和二氯曱烷(2mL)。加入催化量的乙酸，在室溫攪拌反應(yīng)混合物IO分鐘。然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(sodiumtriacetoxyborohydride)(30mg，0.14mmo1)，在室溫〗覺"l半反應(yīng)混合物過4艾。用二氯曱烷稀釋反應(yīng)混合物，用水、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。用硫酸鈉干燥有機層，濃縮，得到標(biāo)題化合物(15mg)，所述化合物在下一步驟中被直接使用。MS(ESI(+)m/z):668.12(M+H+)。步驟9:N-(l-環(huán)己基-5-(嗎啉代曱基)-lH-苯并[d咪唑-2-基)-5-(4-曱氧基吡咬-3-基)-lH-丐l峻-3-胺在帶有隔片蓋子的5mL試管中，將(l-環(huán)己基-5-(嗎啉-4-基曱基)-lH-苯并咪唑-2-基)-[5-(4-曱氧基-他啶-3-基)-1-((2-(三曱基曱硅烷基)-乙氧基)曱基)-lH-。引唑-3-基]-胺(15mg，0.000022mol)、氯化氬(300nL,O.Olmol)和乙醇(1.2mL，0.020mol)的混合物于78。C加熱2小時。濃縮反應(yīng)混合物，通過HPLC純化，在冷凍干燥后得到1.5mg。MS(ESI(+)m/z):538.52(M+H+)。實施例6l-((l-(反式-4-羥基環(huán)己基)-2-(5-(4-曱氧基吡啶-3-基)-lH-吲哇-3-基氨基)-lH-苯并[dl咪唑-5-基)甲基)哌啶-4-羧酸乙酯步驟1:l-((l-(反式-4-(叔丁基二曱基甲硅烷基氧基)環(huán)己基)-2-(5-(4-曱氧基吡啶-3-基)-l-((2-(三甲基曱硅烷基)乙氧基)曱基)-lH-吲唑-3-基氨基)-lH-苯并[d咪唑-5-基)曱基)哌啶-4-羧酸乙酯在20mL小瓶中加入l-(4-反式-(叔丁基二曱基曱硅烷基氧基)環(huán)己基)_2_(5-(4_曱氧基吡啶-3-基))-1-((2-(三曱基曱硅烷基)乙氧基)曱基)-1H-吲唑-3-基氨基)-lH-苯并[d]咪唑-5-曱醛((36mg,0.000050mol，如實施例7步驟7中制備，來自相應(yīng)的醇，并且被直接使用；MS(ESI(+)m/z):727.46(M+H+))、哌啶-4-羧酸乙S旨(12mg,0.000074mol)和二氯曱烷(2mL，0.03mol)。在該混合物中加入乙酸(100(iL，0.002mol)，在室溫攪拌反應(yīng)混合物5分鐘。然后加入三乙酰氧基硼氬化鈉(31mg，0.00015mol)，在室溫攪拌反應(yīng)混合物過4艾。之后用二氯曱烷稀釋反應(yīng)物，用水、飽和碳酸氬鈉水溶液和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮，得到標(biāo)題化合物(38mg)，所述化合物在下一步驟中被直接使用。MS(ESI(+)m/z):869.45(M+H+)。步驟2:l-((l-(反式-4-羥基環(huán)己基)-2-(5-(4-曱氧基吡啶-3-基)-lH-丐l唑-3-基氨基)-lH-苯并[d咪唑-5-基)曱基)哌啶-4-羧酸乙酯在20mL小瓶中加入l-((l-(反式-4-(叔丁基二曱基曱硅烷基氧基)環(huán)己基)_2_(5_(4_曱氧基吡啶_3-基)-1-((2_(三曱基曱硅烷基)乙氧基)曱基)-1H-吲唑-3-基氨基)-lH-苯并[d]咪唑-5-基)曱基)哌啶-4-羧酸乙酯(30mg,0.00003mol)、乙醇(1.20mL,0.0206mol)和氯化氫(300iaL，O.OIM)。使混合物回流，維持回流1小時。濃縮反應(yīng)混合物，得到呈現(xiàn)褐色的殘余物，直接通過HPLC純化，將產(chǎn)物餾分冷凍干燥后得到4.5mg標(biāo)題化合物，是白色固體，為二TFA鹽。&NMR(DMS0-d6,300MHz)S12.92(寬單峰，1H),9.71(寬單峰，1H),8.70(m，2H)，7.96(s，1H),7.73-7.44(m,5H)，7.27(m，1H)，4.70(m，1H)，4.3l(s，2H),3.97(m，5H),3.33(m，1H),2.82(m,1H)，2.44(m,1H),2.47-2.30(m,9H)，2.01-1.67(m，8H)，U3-1.0(m,2H)。MS(ESI(+)m/z):624.39(M+tf)。實施例74-(2-(5-(4-甲氧基吡啶-3-基)-lH-巧l唑-3-基氨基)-5-((4-(2-(吡啶-4-基)乙基)哌"秦-l-基)甲基)-lH-苯并d〗咪唑-l-基)環(huán)己醇步驟1:>}-(1-(4-(叔丁基二曱基甲硅烷基氧基)環(huán)己基)-5-((4-(2-(吡啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)甲基)-111-苯并問咪唑-2-基)-5-(4-甲氧基吡啶-3-基)-l-((2-(三曱基曱硅烷基)乙氧基)曱基)-lH-吲唑-3-胺在20mL小瓶中加入l-環(huán)己基-2-(5-(4-曱氧基吡啶-3-基)-l-((2-(三甲基曱硅烷基)乙氧基)曱基)-lH-吲唑-3-基氨基)-1H-苯并問咪唑-5-曱醛(36mg,0.000050mol)、l-(2-(吡咬-4-基)乙基)哌嗪(14mg,0.000074mol)和二氯曱烷(2mL,0.03mol)。在該混合物中加入乙酸(100jaL,0.002mol)，隨后攪拌5分鐘，然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(31mg，0.00015mol)。允許反應(yīng)在室溫進行過夜。用二氯曱烷稀釋反應(yīng)混合物，用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮得到33mg的標(biāo)題化合物，所述化合物被直接用于下一步驟。MS(ESI(+)m/z):903.57(M+H+)。步驟2:(反式)-4-(2-(5-(4-曱氧基吡啶-3-基)-lH-吲唑-3-基氨基)-5-((4-(2-(吡啶-4-基)乙基)哌嗪-l-基)曱基)-lH-苯并[d咪唑-l-基)環(huán)己醇在20mL的小瓶中加入N-(l-(4-(叔丁基二曱基曱硅烷基氧基)環(huán)己基)-5-((4-(2-(p比啶-4-基)乙基)哌嗪-l-基)甲基)-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(4-曱氧基吡啶-3-基)-l-((2-(三曱基甲硅烷基)乙氧基)曱基>1H-吲唑-3-胺(31mg,0.000034mol)、乙醇(1.20mL)和0.01M氯化氫(300(iL)。使反應(yīng)混合物回流，維持回流l小時。濃縮反應(yīng)混合物，得到呈現(xiàn)褐色的殘余物，通過HPLC純化，得到8.3mg的標(biāo)題化合物，為二TFA鹽，是白色固體。'HNMR(DMS0-d6，300MHz):512.卯(寬單峰，1H),8.77(m，1H)，8.69(m,3H),7.98(s,1H)，7,59-7.27(m,8H),7.19(m，1H),4.69(m,1H)，4.01(m,5H),3.66(m，1H)，2.80(m，4H)，2.47-2.20(m,IIH)，2.20-1.92(m,4H)，1.36(m，2H)。MS(ESI(+)m/z):658.54(M+H+)。實施例8(l-環(huán)己基-2-(S-(3-(甲氧基甲基)苯基)-lH-吲唑-3-基氨基)-lH-苯并[d咪唑-5-基)曱醇步驟1:(l-環(huán)己基(5-(3-(甲氧基甲基)苯基)-l-((2-(三曱基曱硅烷基)乙氧基)甲基)-lH-吲唑-3-基氨基)-lH-苯并d咪唑-5-基)甲醇在小微波管中加入P-(5-溴-l-((2-(三曱基曱硅烷基)乙氧基)甲基)-lH-吲唑-3-基氨基)-l-環(huán)己基-lH-苯并[d]咪唑-S-基)曱醇(52,4mg,0.0000918mol)、3-(曱氧基曱基)苯基硼酸(25.1mg，0.000151mol)和(l，l，-二(二苯基膦基)二茂鐵)二氯化釔(II)合二氯曱烷(l:l)(16.2mg，0.0000198mol)。用氬氣沖洗所述管，將內(nèi)容物溶解在1，4-二。惡烷(1.5mL)和2M碳酸鈉(150iuL)中。于120。C將反應(yīng)混合物用微波處理10分鐘。通過注射過濾器過濾冷卻的反應(yīng)混合物，用曱醇洗滌過濾物3次。濃縮合并的洗脫液，得到58mg粗產(chǎn)物，該粗產(chǎn)物被直接用于下一步驟。MS(ESI(+)m/z):612.36(M+H+)。步驟2:{1-環(huán)己基-2-5-(3-(曱氧基曱基)-苯基)-111-吲唑-3-基氨基-111-苯并咪唑-5-基}-曱醇在帶有隔片蓋子的20mL小瓶中加入{1-環(huán)己基-2-[5-(3-(甲氧基曱基)-苯基)-l-((2-(三曱基曱硅烷基)-乙氧基)曱基)-lH-吲唑-3-基氨基]-lH-苯并咪唑—5-基〉-曱醇(58mg,0.000095mol)、乙醇(6.0mL)和HCl(2.0mL,0.065M)。將混合物回流1.5小時。濃縮混合物，將殘余物溶解在大約1.5mL的DMSO中，通過HPLC純化。將產(chǎn)物餾分冷凍干燥，得到11.9mg標(biāo)題化合物，為灰白色固體。！HNMR(DMSO-d6，300MHz)S:11.28(寬單峰，1H)，9.17(寬單峰，1H),8.19(s，1H)，7.65(m,3H)，7.47-7.06(m，6H),4.92(m，1H)，4.84(s,1H)，3.49(s，3H)，2.22(m,1H),1.97(m，2H),1.35(m,2H)，1.24(m,6H)，0.94(m，4H)。MS(ESI(+)m/z):482.30(M+H+)。實施例9(2-(5-(3-氨基苯基)-111-吲唑J-基氨基)-l-環(huán)己基-lH-苯并dl咪唑-S-基)甲醇使用實施例8中描述的方法制備標(biāo)題化合物，但用3-氨基苯基硼酸替換3-(曱氧基曱基)苯基硼酸。'HNMR(MeOD-d4，300MHz)$8.19(s,1H),7.78-7.70(m，2H),7.62-7.30(m，6H)，7,14(d，J=6.9Hz，1H)，4.63(s，2H)，3.25(m，1H),2.38-2.27(m,3H),2.06-1.19(m,9H)。MS(ESI(+)m/z):453,33(M+H+)。實施例102-(5-(2-曱氧基苯基)-lH-吲唑-3-基氨基)-N-環(huán)戊基-l-(反式-4-羥基環(huán)己基)-lH-苯并[d咪唑-5-曱酰胺步驟1:2_(5-溴-1-((2-(三曱基曱硅烷基)乙氧基)甲基)-111-吲唑-3-基氨48基)-l-(4-(叔丁基二甲基曱硅烷基氧基)環(huán)己基)-lH-苯并[d咪唑-5-羧酸將2-(5-溴-1-(p-(三曱基曱硅烷基)乙氧基)曱基)-1H-吲唑_3_基氨基)-l-(4—(叔丁基二曱基曱硅烷基氧基)環(huán)己基)-lH-苯并[d]咪唑-5-羧酸乙酯(212.9mg,0.0002866mol)和1N氫氧化鉀在曱醇(10.0mL)中的混合物于80。C加熱6小時。用乙酸乙酯(60mL)稀釋冷卻的反應(yīng)混合物，用60mL的1NHC1、60mL水和60mL鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，且濃縮。通過硅膠色鐠(使用20-35%EtOAc/己烷(+1。/。AcOH))進行純化。MS(ESI(+)m/z):714.28和716.28(M+H+)。步驟2:!2-[5-溴-l-((H三曱基曱硅烷基)-乙氧基)曱基)-lH-吲唑-3-基氨基]-l-[4-(叔丁基-二曱基-曱硅烷基氧基)-環(huán)己基-lH-苯并咪唑-5-羧酸環(huán)戊酰胺將N，N-二異丙基乙胺(19.6pL，0.000112mol)加至2-(5-溴-l-((2-(三曱基曱硅烷基)乙氧基)曱基)-1H-吲唑-3-基氨基)-1-(4-(叔丁基二曱基曱硅烷基氧基)環(huán)己基)-lH-苯并[d]咪唑-5-羧酸(26.8mg，0.0000375mol)、碘化2-氯-l-曱基吡咬4翁(19.2mg，0.0000750mol)和l-羥基苯并三唑(10.1mg，0.0000750mol)在四氬呋喃(0.40mL)中的溶液中。在室溫攪拌混合物20分鐘。然后加入環(huán)戊胺(0.000112mo1)，攪拌混合物2小時。用乙酸乙酯稀釋混合物，用水洗滌，用硫酸鎂干燥，通過快速色譜純化。MS(ESI(+)m/z):781.46和783.48(M+H+)。步驟3:l-(4-(叔丁基二甲基曱硅烷基氧基)環(huán)己基)-N-環(huán)戊基-2-(5-(2-曱氧基苯基)-l-((2-(三曱基曱硅烷基)乙氧基)曱基)-lH-吲唑-3-基氨基)-lH-苯并[d咪唑-5-甲酰胺將以下混合物于120。C加熱4小時，所述化合物包括(l,l，-二(二苯基膦基)二茂鐵)二氯化4巴(II)合二氯曱烷(l:l)(1.9mg,0.0000023mol)、50(iL的0.20M2-(5-溴-1-((2-(三曱基曱硅烷基)-乙氧基)曱基)-1H-吲唑-3-基氨基)^—(4-(叔丁基-二曱基-曱硅烷基氧基)-環(huán)己基)-lH-苯并咪唑-5-羧酸環(huán)戊酰胺(0.0000116mol)在二。惡烷中的溶液和92fiL的0.25M2-曱氧基苯基硼酸(3.54mg，0.0000233mol)在二碌-烷中的溶液以及29|aL的2.0M碳酸鈉在水中的溶液。冷卻反應(yīng)混合物，加入2mL的H20，隨后用2mL的二氯曱烷萃取三次。濃縮合并的有機相，通過快速色語(使用50。/。EtOAc/己烷)純化，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI(+)m/z):809.6(M+H+)。步驟4:2-(5-(2-曱氧基苯基)-111-吲唑-3-基氨基)-]\-環(huán)戊基-1-(反式-4-羥基環(huán)己基)-lH-苯并[d]咪哇-S-甲酰胺將i-(4-(叔丁基二曱基曱硅烷基氧基)環(huán)己基)-N-環(huán)戊基-2-(5-(2-曱氧基苯基)-1-((2-(三曱基曱硅烷基)乙氧基)曱基)-1H-吲唑-3-基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-曱酰胺(15mg,0.000018mol)、HCl(300|iL，0.01M)和乙醇(1.2mL)的混合物于78。C加熱回流2小時。濃縮混合物，通過HPLC純化。冷凍干燥產(chǎn)物餾分，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI(+)m/z):565.10(M+H+)。實施例11l-(4-羥基-環(huán)己基)-2-[5-(2-三氟甲氧基-苯基)-lH-吲唑-3-基氨基-lH-苯并咪唑-5-羧酸(3-曱基-丁基)-酰胺按照實施例10中描述的方法和步驟得到標(biāo)題化合物，但用異戊胺替換環(huán)戊胺，用2-三氟曱氧基苯基硼酸替換2-曱氧基苯基硼酸。MS(ESI(+)m/z):621.48(M+H^。實施例12:l-(4-羥基-環(huán)己基)-2-[5-(2-三氟曱氧基-苯基)-lH-吲唑-3-基氨基-lH國苯并咪唑-5-羧酸環(huán)戊酰胺按照實施例10中描述的方法和步驟得到標(biāo)題化合物，但用2-三氟曱氧基苯基硼酸替換2-曱氧基苯基硼酸。MS(ESI(+)m/z):619.44(M+H+)。實施例13{1-(4-羥基-環(huán)己基)-2-[5-(2-甲氧基-苯基)-lH-吲唑-3-基氨基-m-苯并咪唑-5-基}-(吡咯烷-1-基)-曱酮按照實施例10中描述的方法和步驟得到標(biāo)題化合物，但用吡咯烷替換環(huán)戊胺。MS(ESI(+)m/z):551.55(M+H+)。實施例14l-(4-羥基-環(huán)己基)-2-[5-(2-曱氧基-苯基)-lH-吲唑-3-基氨基HH-苯并咪唑-5-羧酸(3-曱基-丁基)-酰胺按照實施例10中描述的方法和步驟得到標(biāo)題化合物，但用異戊胺替換環(huán)戊胺。MS(ESI(+)m/z):567.27(M+lT)。實施例15N-(l-環(huán)己基-5-(哌啶-l-基曱基)-lH-苯并[d咪唑-2-基)-5-(4-曱氧基吡啶-3-基)畫111陽吲哇-3-胺步驟l:l-(4-氟-3-硝基-千基)-哌啶將4-氟-3-硝基-苯曱醛(3.39g，0.0200mol)溶解在二氯曱烷(100mL)和乙酸(3.50mL，0.0616mol)中，冷卻混合物至-10。C。然后歷時10分鐘將哌口定(2.4mL，0.024mol)加至冷卻的混合物中。三乙酰氧基硼氫化鈉(17.0g,0.0802mol)被一次性加入。于0°C攪拌18小時后，將反應(yīng)混合物倒入INHCl水溶液和冰的混合物中。除去有機相，通過加入NaOH顆粒，使水層變?yōu)閴A性。用二氯曱烷萃取水層兩次，用硫酸鎂干燥，過濾，且濃縮。將殘余物吸收在二氯曱烷中，通過硅膠色譜(乙酸乙酯/己烷作為洗脫液)純化，隨后通過制備型HPLC進一步純化，得到2.69g的l-(4-氟-3-硝基-千基)-哌啶，為TFA鹽。'HNMR(300MHz,CDC13)S:8.101，m，1H;7.卯2，m,1H;7.403，m,1H;7.243,m,1H;4.231,s,2H;3.583，m,2H;2.631,m,2H;2.082-1,794,m,5H;1.410,m，1H。MS(ESI(+)m/z):238.65(M+H+)。步驟2:N-環(huán)己基-2-硝基-4-(哌啶-l-基甲基)苯胺將l-(4-氟-3-硝基-千基)-哌咬TFA鹽(2.69g，0.00764mol)、環(huán)己胺(3.87mL,0.0339mol)和N,N-二異丙基乙胺(6.00mL，0,0344mol)溶解在N,N-二曱基曱酰胺(8.00mL，0.103mol)中。將混合物分配到四個小瓶中，將每個小瓶于300瓦特和130°C用微波處理7分鐘。用乙酸乙酯稀釋合并的反應(yīng)混合物，用5%檸檬酸和飽和氯化鈉洗滌，用碰酸鈉干燥，濃縮，得到3.40g標(biāo)題化合物，為檸檬酸鹽。MS(ESI(+)m/z):317.95(M+H+)。步驟3:NL環(huán)己基-4-(哌啶-l-基曱基)苯-l，2-二胺將呈檸檬酸鹽的N-環(huán)己基-2-硝基-4-(哌啶-l-基曱基)苯胺(3.40g,0.00681mol)溶解在乙醇(65mL)中。向其中加入5%Pd/C(406mg)。用氫氣沖洗溶液三次，然后在大氣壓下在氫氣氣嚢下氫化1小時。過濾混合物，濃縮至干，得到N^環(huán)己基-4-(哌啶-l-基甲基)苯-l,2-二胺，其被直接用在下一步驟中。步驟4:l-環(huán)己基-5-(哌啶-l-基曱基)-lH-苯并[d咪唑-2-胺在攪拌下歷時1小時將來自步驟3的N、環(huán)己基-4-(哌啶-l-基曱基)苯-1,2-二胺在曱醇(20011^)中的溶液滴加至5M溴化氰在乙腈(3.2mL)和水(100mL)中的混合物中。在4.5小時總反應(yīng)時間后，將混合物蒸發(fā)至干。通過制備型HPLC色譜純化殘余物，得到2.23g標(biāo)題化合物，為二TFA鹽。'HNMR(300MHz,CDC13)§:11.300，s(br),1H;8.199,s(br)，2H;7.551-7.401,m，3H;4.098,m，1H;3.577，m,2H;2.642,m,2H;2.197-1.769，14H;1.607-1.212，m，4H。MS(ESI(+)m/z):312.90(M+H十)。步驟5:5-溴-N-(l-環(huán)己基-5-(哌啶-l-基曱基)-lH-苯并[d咪唑-2-基)-l-((2-(三曱基曱硅烷基)乙氧基)曱基)-lH-吲唑-3-胺將l-環(huán)己基-5-(哌咬-l-基曱基)-lH-苯并[d]咪唑-2-胺(420mg,0.00134mol)、5-溴-3-碘-l-((2-(三曱基曱硅烷基)乙氧基)曱基)-lH-吲唑(916mg，0.00202mol)、9,9-二曱基-4，5-二(二苯基膦基)咕噸(xantphos)(237mg,0.000410mol)、三(二亞千基丙酮)二鈀(0)(147mg，0.000160mol)和磷酸鉀(51Omg,0.00240mol)在1，4-二碌、烷(6.0mL)中的混合物用氬氣沖洗。將混合物于300瓦特和130。C用孩"皮處理15分鐘。過濾反應(yīng)混合物，濃縮，且通過制備型HPLC純化，得到582mg的5-溴-N-(l-環(huán)己基-5-(哌啶-l-基曱基)-舊-苯并[(1]咪唑-2-基)-1-((2-(三曱基曱硅烷基)乙氧基)曱基)-111-吲唑-3-胺，為二TFA鹽。'HNMR(300MHz，CDC13)5;11.076，s(br)，1H;8.145-6.680,m,6H;5.795-5.497,m,2H;4.211,m，1H;3.843-3.455,m，4H;2.889-2.555，m,2H;2.295-1.143,m,20H,1.048-0.817，m,2H;-0.075,s，9H。MS(ESI(+)m/z):636.90(M+H+)。步驟6:N-(l-環(huán)己基-5-(哌啶-l-基甲基)-lH-苯并[d咪唑-2-基)-5-(4-曱氧基吡啶_3-基)-1-((2_(三曱基曱硅烷基)乙氧基)曱基)-lH-吲唑-3-胺用氬氣沖洗呈二TFA鹽的5-溴-N-(l-環(huán)己基-5-(哌啶-l-基曱基)-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-1-((2-(三曱基曱硅烷基)乙氧基)曱基)-1H-。引唑-3-胺(204mg,0.000235mol)、4-曱氧基吡。定-3-基-硼酸(63mg，0.00041mol)、[l,l，-二(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化4巴(II)合二氯曱烷(l:l)(27mg,0.000033mol)和0.75mL2.0M碳酸鈉在1,4-二。惡烷(3.0mL)中的混合物，且密封。于110。C將混合物加熱3小時，用二氯曱烷稀釋，用水、飽和碳酸氫鈉洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮，得到N-(l-環(huán)己基-5-(哌啶-l-基曱基)-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(4-曱氧基吡啶-3-基)-1-((2-(三曱基曱硅烷基)乙氧基)曱基)-1H-吲唑-3-胺，其被直接用在下一步驟中。步驟7:(1-環(huán)己基-5-(哌啶-1-基曱基)-111-苯并咪唑-2-基)-[5-(4-曱氧基-吡啶-3-基)-lH-丐l唑-3-基-胺將N-(l-環(huán)己基-5-(哌啶-l-基曱基)-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(4-曱氧基吡啶-3-基)-l-((2-(三曱基曱硅烷基)乙氧基)曱基)-lH-吲唑-3-胺(來自步驟6)溶解在乙醇(6.0mL)中。在該溶液中加入12MHCl(2.0mL),于100°C將混合物加熱1小時。蒸發(fā)混合物至干，通過制備型HPLC純化殘余物，得到36mg(2步得率為20%)的標(biāo)題化合物，為二TFA鹽。'HNMR(300MHz,DMSO-d6)S:9.266,s(br)，1H;8.807-8.662,m,2H;7.944,s(br)，1H;7.762-7.437，m,5H;7.261，m，1H;4.723,m,1H;4.310,m,2H;4.045，s，3H;3.399-3.251，m，2H;2.954-2.687，m，2H;2.482-2.186，m，2H;1.969-1.229,m,15H。LCMSm/z=536.09M+H。實施例16(l-環(huán)己基-2-(5-(4-曱氧基吡啶-3-基)-lH-吲唑-3-基氨基)-lH-苯并[d咪唑_5_基)曱醇步驟l:(4-(環(huán)己基氨基)-3-硝基-苯基)曱醇將(4-氟-3-硝基苯基)曱醇(l,00g,0.0058mol)、N，N-二異丙基乙胺(2.036mL,0.0117)和環(huán)己胺(2.005mL,0.0175mol)在N,N-二曱基曱酰胺(2.46mL)中的混合物置于微波小瓶中，充分混合內(nèi)容物，然后于130。C用微波處理7分鐘。將得到的凝膠狀物溶解在乙酸乙酯中，然后用5%檸檬酸、鹽水洗滌，干燥，且濃縮，得到標(biāo)題化合物。步驟2:(3-氨基-4-(環(huán)己基氨基)苯基)甲醇向(4-(環(huán)己基氨基)-3-硝基-苯基)曱醇(l,46g,0.0058mol)在乙醇(35mL,0.6mol)中的溶液中加入5%Pd/C(0.20g,0.00009mol)。用氫氣沖洗混合物，然后在室溫在1大氣壓的氫氣下攪拌2小時。濃縮反應(yīng)混合物，通過快速色譜(梯度為40至100%乙酸乙酯/己烷)純化殘余物，得到1.010g的標(biāo)題化合物。MS(ESI(+)m/z):220.48(M+H+)。步驟3:0氨基-l-環(huán)己基-lH-苯并咪唑-S-基)曱醇將(3-氨基-4-(環(huán)己基氨基)苯基)曱醇(1.010g，0.004S84mol)在曱醇(100mL)中的溶液歷時1小時滴加至溴化氰(1.4mL,0.5M在乙腈中)和水(50mL)的混合物中。3小時后，濃縮混合物，通過制備型HPLC(歷時20分鐘使用5-50%梯度)純化殘余物。濃縮產(chǎn)物餾分得到1.117g的標(biāo)題化合物的TFA鹽，為白色粉末。MS(ESI(+)m/z):245.75(M+H+)。步驟4:5-((叔丁基二曱基甲硅烷基氧基)曱基)-l-環(huán)己基-lH-苯并[d]咪哇-2-胺向(2-氨基-l-環(huán)己基-lH-苯并咪唑-5-基)曱醇(0.650g,0.00265mol)和1H-咪唑(0.4149g,0.006094mol)在N，N-二曱基曱酰胺(10mL)中的溶液中加入叔丁基二曱基曱硅烷基氯(0.4393g,0麓914mo1),將混合物攪拌l小時。用乙酸乙酯稀釋混合物，用飽和碳酸氫鈉洗滌，干燥且濃縮。將殘余物吸收在含0.1%三乙胺的二氯曱烷中，通過快速色譜(梯度為0-10%曱醇)純化。濃縮產(chǎn)物餾分，得到539mg產(chǎn)物。MS(ESI(+)m/z):360.08(M+H+)。步驟5:[5-溴-1-((2-(三曱基曱硅烷基)-乙氧基)曱基)-111-吲唑-3-基卜[5-(叔丁基-二曱基-曱硅烷基氧基曱基)-l-環(huán)己基-lH-苯并咪唑-2-基-胺將5-((叔丁基二曱基曱硅烷基氧基)曱基)-1-環(huán)己基-111-苯并間咪唑-2-胺(425mg,0.00118mol)、5-溴-3-碘-l-((2-(三曱基曱硅烷基)乙氧基)曱基)-lH-吲峻(850mg，0.0019mol)、9，9-二曱基-4,5-二(二苯基膦基)咭噸(169mg，0.000292mol)、三(二亞千基丙S同)二釔(0)(132mg，0.000144mol)和磷酸鉀(518mg，0麓44mol)在1,4-二噁烷(6.0mL)中的混合物于300瓦特和130。C用微波處理15分鐘。過濾反應(yīng)混合物，濃縮，通過快速色譜純化，得到448mg的標(biāo)題化合物。'HNMR(300MHz,CDC13)5:7.930，m，1H;7.628,m，1H;7.460,m，1H;7.233,m，2H;7.020,m,2H;5.625,m,1H;4.728,m,1H;3.692,m，1H;2.415-1.211，m,10H;0.936,s,9H;-0.100,s，6H。LCMSm/z=684.00/685.96M+H。步驟6:[5-(叔丁基-二曱基-甲硅烷基氧基曱基)-l-環(huán)己基-lH-苯并咪唑-2-基卜[5-(4-曱氧基-吡啶-3-基)-l-((2-(三曱基曱硅烷基)-乙氧基)曱基)-lH-吲唑-3-基-胺將[5-溴-1-((2-(三曱基曱硅烷基)-乙氧基)曱基)-1H-吲唑-3-基]-[5-(叔丁基-二曱基-曱硅烷基氧基曱基)-1-環(huán)己基-1H-苯并咪唑-2-基]-胺(448mg,0.000654mol)、4-曱氧基吡啶-3-基-硼酸(188mg,0.00123mol)、(l，l，-二(二苯基膦基)二茂鐵)二氯化釔(II)合二氯曱烷(l:l)(83mg，O.OOOlOmol)、1.5mL2.0M碳酸鈉在1,4-二碌-烷(6.0mL)中的混合物用氬氣沖洗，密封，于110°C用微波處理2小時。用二氯曱烷稀釋反應(yīng)混合物，用飽和碳酸氫鈉洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，得到標(biāo)題化合物，所述化合物被直接使用在下一步驟中。步驟7:(l-環(huán)己基-:2-(5-(^曱氧基吡啶-3-基)-lH-吲唑-3-基氨基)-lH-苯并[d咪峻-5-基)曱醇將[5-(叔丁基-二曱基-曱硅烷基氧基曱基)-l-環(huán)己基-lH-苯并咪唑-2-基]_[5_(4_曱氧基-吡啶-3-基)-1-((2-(三曱基曱硅烷基)-乙氧基)曱基)-1H-吲唑54-3-基]-胺(來自步驟6)和12MHCl(2.0mL)在乙醇(6.0mL)中的混合物于100。C加熱1小時。蒸發(fā)混合物至干，然后通過制備型HPLC純化兩次，得到4.1mg的標(biāo)題化合物，為TFA鹽。NMR(300MHz,DMSO-d6)$8.820-8.642,m,2H;8.024，m，1H;7.810，m，1H，7.723-7.578,m,3H;7.471，m，1H,7.239，m,1H;5.778，m,1H;4.738，m,2H;4.096，m，1H,4.020，s,3H;2.718，m，1H;2.718,m,1H;2.365-2.165,m,2H;2.079-1.841，m,3H;1.767-1.618,m,1H;1.575-1.348,m，3H。LCMSm/z=469.00M+H。實施例174-{5-(羥基曱基)-2-[5-(4-曱氧基-吡啶-3-基)-lH-吲唑-3-基氨基-苯并咪唑-1-基}-環(huán)己醇步驟1:4-反式-(4-(羥基曱基)-2-硝基苯基氨基)環(huán)己醇將(4-氟-3-硝基苯基)曱醇(2.00g,0.0117mol)、N，N-二異丙基乙胺(4.07mL,0.0234mol)和反式-4-氨基環(huán)己醇(2.02g,0.018mol)在N,N-二曱基曱酰胺(4.92mL)中的混合物等分到4個微波小瓶中，充分混合內(nèi)容物。將混合物于130。C用微波處理7分鐘。將凝膠狀產(chǎn)物溶解在乙酸乙酯中，用5%檸檬酸、飽和碳酸氬鹽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮，得到標(biāo)題化合物，其被直接用于下一步驟中。MS(ESI(+)m/z):266.75(M+H+)。步驟2:4-反式-(2-氨基-4-(羥基曱基)苯基氨基)環(huán)己醇向4-反式-(4-(羥基曱基)-2-硝基苯基氨基)環(huán)己醇(2.98g，0.0112mol)在乙醇(100mL)中的溶液中加入5。/。Pd/C(0.50g，0.0002mol)。用氬氣沖洗混合物，然后在室溫在氮氣下攪拌2小時。濃縮反應(yīng)混合物，通過快速色譜(使用10%曱醇/二氯曱烷)純化殘余物。濃縮產(chǎn)物餾分，得到1.59g標(biāo)題化合物。MS(ESI(+)m/z):236.23(M+H+)。步驟3:4-反式-(2-氨基-5-(羥基曱基)-lH-苯并[d咪唑-l-基)環(huán)己醇將4-反式-(2-氨基-4-(羥基曱基)苯基氨基)環(huán)己醇(1.59g，0.00673mol)在曱醇(200mL，4mol)中的溶液歷時1小時滴加至5M溴化氰在乙腈(2.0mL)和水(70mL)中的混合物中。將反應(yīng)混合物攪拌3小時，然后濃縮。通過制備型HPLC(2-35。/o梯度歷時20分鐘)純化殘余物。濃縮產(chǎn)物餾分，得到1.38克標(biāo)題化合物TFA鹽，為白色粉末。MS(ESI(+)m/z):261.69(M+H+)。步驟4:l-(4-反式-(叔丁基二曱基曱硅烷基氧基)環(huán)己基)-5-((叔丁基二曱基曱硅烷基氧基)曱基)-lH-苯并[d咪唑-2-胺將叔丁基二曱基曱硅烷基氯(1.0g,0.0069mol)加至4-反式-(2-氨基-5-(羥基曱基)-lH-苯并[d]咪唑-l-基)環(huán)己醇(0,855g,0.0032mol)和咪唑(0J4g,O.Ollmol)在N,N-二曱基曱酰胺(lOmL)中的混合物中，將混合物攪拌1小時。用乙酸乙酯稀釋混合物，用飽和碳酸氬鈉、鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，且濃縮。將殘余物溶解在含0.1%三乙胺的二氯曱烷中，且通過快速色譜(梯度為0-10%曱醇)純化。濃縮產(chǎn)物餾分，得到1.7g標(biāo)題化合物。MS(ESI(+)m/z):490.14(M+H+)。步驟5:5-溴-N-(l-(4-反式-(叔丁基二曱基甲硅烷基氧基)環(huán)己基)-5-((叔丁基二曱基曱硅烷基氧基)甲基)-lH-苯并[d咪唑-2-基)-l-((2-(三曱基曱硅烷基)乙氧基)曱基)-lH-吲唑-3-胺將l-(4-反式-(叔丁基二曱基曱硅烷基氧基)環(huán)己基)-5-((叔丁基二曱基曱硅烷基氧基)曱基)-lH-苯并[d]咪唑-2-胺(850mg，0.0017mol)、5-溴-3-碘-1-((2-(三曱基曱硅烷基)乙氧基)曱基)-11^-吲唑(20011^，0.0028mol)、9,9-二曱基-4,5-二(二苯基膦基)。占噸(248mg，0.000429mol)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(194mg,0.000212mol)和磷酸鉀(760mg，0.00358mol)在1，4-二碌-烷(8.8mL)中的混合物在300瓦特和130。C用微波處理15分鐘。用乙酸乙酯稀釋混合物，用飽和碳酸氫鹽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，且濃縮。將殘余的油狀物溶解在二氯曱烷中，通過快速色譜進行色譜純化，得到700mg的標(biāo)題化合物。MS(ESI(+)m/z):815.89(M+H+)。步驟6:[l-4-(叔丁基-二甲基-曱硅烷基氧基)-環(huán)己基-5-(叔丁基-二曱基-曱硅烷基氧基曱基)-111-苯并咪唑-2-基-[5-(4-曱氧基-吡啶-3-基)-l-((2-(三曱基甲硅烷基)-乙氧基)曱基)-lH-吲唑-3-基-胺將5-溴-N-(l-(4-反式-(叔丁基二曱基曱硅烷基氧基)環(huán)己基)-5-((叔丁基二曱基曱硅烷基氧基)曱基)-1H-苯并間咪唑-2-基)-1-((2-(三曱基曱硅烷基)乙氧基)曱基)-lH-吲唑-3-胺(505mg,0.000620mol)、4-曱氧基吡啶-3-基-硼酸(133mg，0.00087Omol)和(l，r-二(二苯基膦基)二茂鐵)二氯化釔(II)合二氯曱烷(l:l)(80mg，0.000098mol)的混合物溶解在1,4-二碌、烷(8.0mL)中。在攪拌下在該溶液中加入2.0M碳酸鈉的水(2.0mL)溶液。用氬氣沖洗混合物，密封，于110。C加熱1.5小時。然后用二氯甲烷稀釋混合物，用水、飽和碳酸氬鈉洗滌，用硫酸鎂干燥，且濃縮。通過快速色譜純化殘余物，得到165mg的標(biāo)題化合物。MS(ESI(+)m/z):843.12(M+H+)。步驟7:4-(5-(輕基曱基)-2-(5-(4-甲氧基吡啶-3-基)-lH-吲唑-l基氨基)-lH-苯并[d咪唑-l-基)環(huán)己醇將(1_(4-(叔丁基-二曱基-曱硅烷基氧基)-環(huán)己基)-5-(叔丁基-二曱基-甲硅烷基氧基曱基)-lH-苯并咪唑-2-基)-(5-(4-曱氧基-吡啶-3-基)-l-((2-(三曱基曱硅烷基)-乙氧基)曱基)-1H-。引唑-3-基)-胺(165mg,0.000196mol)溶解在乙醇(6.0mL)中。在該溶液中加入12MHCl(2.0mL),于100°C將反應(yīng)混合物攪拌1.5小時。蒸發(fā)反應(yīng)混合物至干，通過制備型HPLC純化殘余物，得到17.1mg標(biāo)題化合物，為TFA鹽。'HNMR(300MHz,DMSO-d6》13.212,s(br),1H;8.783,m,1H;8.692,s,1H;8.065,s,1H;7.773,m,1H;7.717-7.584,m,3H;7.478,s,1H;7.224,m,1H;;4.761,m,1H;4.555，s，2H;4.040，s，3H;3,723,m,1H;2.422-2.287,m,2H;2.068-1.898,m,4H;1.517-1.351，m,2H。MS(ESI(+)m/z):485.07(M+H+)?？赏ㄟ^下述實施例中描述的方法評價式(I)化合物調(diào)節(jié)IRAK蛋白活性的能力。實施例18IRAK4TR-FRET測定材料生物素化的IRAKI肽(IRAK1AA358-389,GLARFSRFAGSSPSQSSMVARTQTVRGTLA[SEQIDNO:l]，N-末端為生物素，C-末端為酰胺)是由AdvancedChemTech(Louisville,KY)合成的，鏈霉親和素別藻藍(lán)蛋白(SA-APC)是從ProZyme(SanLeandro，CA)得到的，多克隆抗磷酸蘇氨酸抗體是乂人CellSignalingTechnologies,Inc.(Danvers,MA)得到的，LANCEEu-W1024抗兔IgG和LANCE10x檢測緩沖液是從PerkinElmer(Wellesley,MA)得到的，SuperBlok的TBS溶液是從Pierce(Rockford，IL)得到的，ATP是從Invitrogen(Carlsbad,CA)購買的，以及DMSO是從FisherScientific(Fairlawn，NJ)4尋到的。IRAK4構(gòu)建體CH373是在BiogenIdee合成的。它的氨基酸序列是SSDGDDLCLVYVYMPNGSLLDRLSCLDGTPPLSWHMRCKIAQGAANGINFLHENHHIH腦KSANILLDEAFTAKISDFGLARASEKFAQTVMTSRIVGTTAYMAPEALRGEITPKSDIYSFGVVLLEIITGLPAVDEHREPOLLLDIKEEIEDEEKTIEDYIDKK畫DADSTSVEAMYSVASQCLHEKKNKRPDIKKVQQLLQEMTAS[SEQIDNO:2]。測定液加到96孔'/2面積黑色聚苯乙烯板(Costar3694)的孔中。反應(yīng)孔中的最終濃度為lOjiMATP、0.5nMIRAK4CH373、1.6pMIRAKI肽、1%DMS0、50mMHEPES、60mMNaCl、lmMMgCl2、2mMDTT、5mMMnCl2、0.01%BSA和0.01%Tween-20。反應(yīng)體積為45pL。將反應(yīng)混合物在室溫溫育30分鐘，然后通過添加5pL的100mMEDTA進行終止。檢測將各25iiL的以下兩種溶液加到每個孔中，所述一種溶液含有160nMSA-APC、GLANCE檢測緩沖液和l%Superblock的TBS溶液，以及所述另一種溶液含有l(wèi)OOnM多克隆抗p-Thr(磷酸蘇氨酸)、20nMEu-抗兔IgG、lxLANCE檢測緩沖液和l%Superblock的TBS溶液。板用金屬箔蓋子覆蓋，且在室溫溫育至少30分鐘。板在AnalystAD,LJLBioSystems,ID1615上讀數(shù)。推薦的設(shè)置是類型為MultiMethod;名稱為HTRF-EuK;板格式為LJLHE96ABlackPS;Z高度為2mm;原始單位為計數(shù)；比例為受體/供體；受體為HRTF(Packard)受體；激發(fā)為銪FRET330nm;發(fā)射為FRET受體665nm;供體為HRTF(Packard)供體；激發(fā)為銪FRET330nm;發(fā)射為FRET螯合供體；閃爍/孔(flashes/well)為100;積分時間為400^is;之間間隔為lxl0ms閃爍；閃爍后延遲為50|is。測量總信號的對照孔僅含有1。/。(v/v)DMSO(沒有任何測試化合物)。測量背景信號的對照孔含有l(wèi)%(v/v)DMSO/50mMEDTA。式(I)化合物通常表現(xiàn)出低于20"M的ICso值；一些所述化合物表現(xiàn)出低于l^M的IC5o值；并且本發(fā)明的實施例化合物的ICso值低于10nM。其它實施方案應(yīng)該理解的是，雖然已經(jīng)結(jié)合對本發(fā)明的詳細(xì)描述而對本發(fā)明進行了描述，但是前面的描述意在說明而非限制本發(fā)明的范圍，本發(fā)明的范圍是由所附權(quán)利要求權(quán)利要求1.式(I)的化合物其中R1是任選取代的脂肪族基團、任選取代的環(huán)脂肪族基團、任選取代的雜環(huán)脂肪族基團、任選取代的芳基或者任選取代的雜芳基；R2是H、任選取代的脂肪族基團、任選取代的環(huán)脂肪族基團、任選取代的雜環(huán)脂肪族基團、任選取代的芳基或者任選取代的雜芳基；a、a’、b和c各自獨立地是N或C(R3)；R3、R5和R6各自獨立地是H、任選取代的脂肪族基團、任選取代的烷氧基、?；Ⅺu素、羥基、氨基、硝基、氰基、胍基、脒基、羧基、磺基、巰基、硫基、亞磺?；?、磺酰基、磺酰胺基團、酰氨基、硫酰胺基團、脲基團、硫脲基團、氨甲?；?、環(huán)脂肪族基團、環(huán)烷基氧基、雜環(huán)脂肪族基團、雜環(huán)烷基氧基、芳基、芳烷基、芳基氧基、芳酰基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基氧基或雜芳酰基；R4是H；K是-O-、-S(O)i-、-N(RX’)-、-C(O)-或-C(RX’)(RY’)-；J是化學(xué)鍵、-O-、-S(O)i-、-N(RX’)-、亞烷基、-C(O)-、-C(O)-O-、-CO-N(RX’)-、-(CH2)p-N(RX’)-或-N(RX’)-C(O)-；RX’和RY’各自獨立地是H或任選取代的脂肪族基團；n是0、1、2或3；i是0、1或2；p是1、2、3或4；并且條件是當(dāng)R1是未取代的烷基且J是-O-時，那么R2是H、任選取代的脂肪族基團、任選取代的芳基或未取代的雜芳基。2.權(quán)利要求1的化合物，其中K是-N(RX')-。3.權(quán)利要求2的化合物，其中rX'是H。4.權(quán)利要求l的化合物，其中W是任選取代的脂肪族基團。5.權(quán)利要求4的化合物，其中R'是任選用卣素、氨基、酰氨基、羥基或烷氧基取代的烷基。6.權(quán)利要求1的化合物，其中Ri是任選取代的環(huán)脂肪族基團。7.權(quán)利要求6的化合物，其中Ri是任選用羥基、卣素、酰氨基、氨基、烷氧基、氰基、羧基、任選取代的脂肪族基團、任選取代的環(huán)脂肪族基團或任選取代的雜環(huán)脂肪族基團取代的環(huán)烷基。8.權(quán)利要求6的化合物，其中Ri是任選取代的二環(huán)脂肪族基團。9.權(quán)利要求l的化合物，其中R'是任選取代的雜環(huán)脂肪族基團。10.權(quán)利要求1的化合物，其中R'是任選取代的芳基。11.權(quán)利要求1的化合物，其中R'是任選取代的雜芳基。12.權(quán)利要求1至3中任一項的化合物，其中R'是環(huán)己基、苯基或烷基，所述基團中的每個任選被卣素、羥基、氨基、烷氧基、酰氨基、烷氧基或烷基取代。13.權(quán)利要求1至4中任一項的化合物，其中J是化學(xué)鍵、-0-、-N(RX')-、亞烷基、-c(o)陽、-c(o)-o-、陽c(o)-n(rx')-、-(ch2)p-n(rx，>^-n(rx')-c(o)-。14.權(quán)利要求13的化合物，其中J是-C(O)-。15.權(quán)利要求13的化合物，其中J是-ch2-。16.權(quán)利要求13的化合物，其中J是化學(xué)鍵或亞烷基。17.權(quán)利要求1-4中任一項的化合物，其中R"是H、任選取代的烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的(環(huán)烷基)烷基或任選取代的(雜環(huán)烷基)烷基。18.權(quán)利要求1至4中任一項的化合物，其中R、J-是H、任選取代的烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的(環(huán)烷基)烷基或任選取代的(雜環(huán)烷基)烷基。19.權(quán)利要求18的化合物，其中r2-J-是H、HO-CH2-、(4-(2-(p比咬-4-基)乙基)哌嗪-l-基)曱基-、CH3CH20-C(0)-、嗎啉代曱基、環(huán)戊基氨基羰基、異戊基氨基羰基、哌啶基甲基或吡咯烷羰基。20.權(quán)利要求1至4中任一項的化合物，其中RS是任選取代的芳基或任選取代的雜芳基。21.權(quán)利要求20的化合物，其中RS是任選用1個到3個以下取代基取代的雜芳基，所述取代基為烷基、烷氧基、氨基、羧基、酰氨基、面素或氰基。22.權(quán)利要求21的化合物，其中RS是任選用烷基、烷氧基、氨基、酰氨基、卣素或氰基取代的吡啶基。23.權(quán)利要求22的化合物，其中RS是4-曱氧基吡啶-3-基。24.權(quán)利要求21的化合物，其中rs是任選用烷基、烷氧基、氨基、卣素或氰基取代的芳基。25.權(quán)利要求24的化合物，其中RS是任選用烷基、烷氧基、氨基、卣素或氰基取代的苯基。26.權(quán)利要求25的化合物，其中RS是3-(曱氧基曱基)苯基、2-曱氧基苯基或2-三氟曱氧基苯基。27.權(quán)利要求1至4中任一項的化合物，其中rs是用-n(rx')(ry')、-N(RX')-C(0)-RY'或-N(rX')-S(0)2-RY'取代的笨基。28.權(quán)利要求27的化合物，其中RS是3-氨基苯基。29.權(quán)利要求1至4中任一項的化合物，其中115是溴。30.權(quán)利要求1至4中任一項的化合物，其中rs是h。31.權(quán)利要求1至4中任一項的化合物，其中n是0。32.權(quán)利要求1至4中任一項的化合物，其中n是1。33.權(quán)利要求1至32中任一項的化合物，其中a、a，、b和c各自獨立地是cr3。34.權(quán)利要求33的化合物，其中r是h。35.權(quán)利要求1至4中任一項的化合物，其中a、a，、b和c中的一個或兩個是n。36.權(quán)利要求1至3中任一項的化合物，其中r'是任選用羥基取代的環(huán)脂肪族基團；j是-CH2-或-CH2-n(rx')-;115是任選取代的苯基或吡啶基；a、a，、b和c各自獨立地是ch;且n是0。37.權(quán)利要求36的化合物，其中j是-CH2-;且k"是任選取代的雜環(huán)基團，所述雜環(huán)基團含有與j相連的至少一個n。38.權(quán)利要求1至3中任一項的化合物，其中r"是任選用輕基取代的環(huán)脂肪族基團；J是-C(0)R、或-CH2-N(RX')-;R5是任選取代的苯基或吡啶基；a、a，、b和c各自獨立地是CH;且n是0。39.權(quán)利要求38的化合物，其中R"是任選取代的雜環(huán)基團，所述雜環(huán)基團含有與J相連的至少一個N原子。40.權(quán)利要求1至4中任一項的化合物，其中R/是任選用羥基取代的脂肪族基團；R、J-是H;RS是H或卣素；a、a，、b和c各自獨立地是CH;且n是0。41.權(quán)利要求1的化合物，其中K是-NH-;R'是烷基或環(huán)己基，所述烷基或環(huán)己基任選用羥基取代；J是化學(xué)鍵或-CHb-;W是烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；Rs是雜芳基或氨基苯基；且n是0。42.權(quán)利要求l的化合物，其中所述化合物是0(5-(3-氨基苯基)-lH-吲唑-3-基氨基)-l-環(huán)己基-lH-苯并[d]咪唑-6-基)曱醇；(l-環(huán)己基-2-(5-(3-(曱氧基曱基)苯基)-lH-吲唑-3-基氨基)-lH-苯并[d]咪唑-5-基)曱醇；4-(2-(5-(4-曱氧基吡啶-3-基)-lH-吲唑-3-基氨基)-5-((4-(2-(吡啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)曱基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)環(huán)己醇；1_((2-(5-(4-曱氧基吡啶-3-基)-111-吲唑-3-基氨基)-1-(4-羥基環(huán)己基)-111-苯并[d]咪唑-5-基)曱基)哌啶-4-羧酸乙酯；(2-(5-(4-曱氧基吡啶-3-基)-lH-吲唑-3-基氨基)-l-苯基-lH-苯并[d]咪唑-5-基)曱醇；N-(l-環(huán)己基-5-(嗎啉代曱基)-lH-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(4-曱氧基吡啶-3-基)-lH-口引唑-3-胺；2-(5-(2-曱氧基苯基)-lH-吲唑-3-基氨基)-N-環(huán)戊基-l-(4-羥基環(huán)己基)-lH-苯并[d]咪唑-5-曱酰胺；1_(4_羥基環(huán)己基)-N-異戊基-2-(5-(2-曱氧基苯基)-lH-吲唑-3-基氨基)-lH-苯并[d]咪唑-5-曱酰胺；(l-(4-羥基環(huán)己基)-2-(5-(2-曱氧基苯基)-lH-吲唑-3-基氨基)-lH-苯并[d]咪唑-5-基)(吡咯烷-1-基)曱酮；N-環(huán)戊基-1-(4-羥基環(huán)己基)-2-(5-(2-(三氟曱氧基)苯基)-1H-吲唑-3-基氨基)-lH-苯并[d]咪唑-5-曱酰胺；2-(5-P-(三氟曱氧基)苯基)-lH-吲唑-3-基氨基)-l-H-羥基環(huán)己基)-N-異戊基-1&苯并間咪唑-5-曱酰胺；l-(4-羥基環(huán)己基)-2-(5-(4-甲氧基吡啶-3-基)-lH-P引唑-3-基氨基)-lH-苯并[d]咪唑-5-羧酸乙酯；4-(5-(羥基曱基)-2-(5-(4-曱氧基吡啶-3-基)-lH-吲唑-3-基氨基)-lH-苯并[d]咪唑-l-基)環(huán)己醇；(l-環(huán)己基-2-(5-(4-曱氧基吡啶-3-基)-lH-吲唑-3-基氨基)-lH-苯并[d]咪唑-5-基)曱醇；N-(1-環(huán)己基-5-(哌啶-1-基曱基)-1H-苯并問咪唑-2-基)-5-(4-甲氧基吡啶-3-基)-lH-p引唑-3-胺；3-p-(S-(^曱氧基吡啶-3-基)-lH-吲唑-3-基氨基)-lH-苯并[d]咪唑-l-基)丙-l-醇；或3-(2-(5-溴-lH-吲唑-3-基氨基)-lH-苯并[d]咪唑-l-基)丙-l-醇。43.—種藥物組合物，所述藥物組合物包含可藥用載體或賦形劑以及權(quán)利要求1至42中任一項的化合物。44.在對象中治療炎性病癥、細(xì)胞增殖性失調(diào)或免疫失調(diào)的方法，所述方法包括給需要這樣治療的對象施用治療有效量的權(quán)利要求1至42中任一項的化合物。45.在對象中治療以下疾病的方法，所述疾病為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、敗血癥、骨關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、骨質(zhì)疏松癥、重癥肌無力、中風(fēng)、阿爾茨海默病、帕金森病、心臟收縮障礙、I型糖尿病、II型糖尿病、家族性寒冷型自身炎癥綜合征、變應(yīng)性疾病、癌癥、牛皮癬、哮喘或移植物排斥，所述方法包括給需要這樣治療的對象施用治療有效量的權(quán)利要求1至42中任一項的化合物。46.在對象中治療IRAK反應(yīng)性病癥或失調(diào)的方法，所述方法包括給需要這樣治療的對象施用治療有效量的權(quán)利要求1至42中任一項的化合物。47.在對象中治療由IRAK介導(dǎo)的病癥或失調(diào)的方法，所述方法包括給需要這樣治療的對象施用治療有效量的權(quán)利要求1至42中任一項的化合物。48.在對象中治療由NF-kB介導(dǎo)的病癥或失調(diào)的方法，所述方法包括給需要這樣治療的對象施用治療有效量的權(quán)利要求1至42中任一項的化合49.權(quán)利要求46至48中任一項的方法，其中所述病癥或失調(diào)選自類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、變應(yīng)性疾病、癌癥、牛皮癬、哮喘、多發(fā)性硬化、移^ti物排斥和敗血癥。50.權(quán)利要求46至49中任一項的方法，其中所述化合物通過口服、腸胃外或局部施用。51.權(quán)利要求46至50中任一項的方法，其中所述化合物與第二種治療劑組合施用，所述第二種治療劑選自氨曱蝶呤、柳氮磺吡啶、COX-2抑制劑、羥氯喹、環(huán)孢霉素A、D-青霉胺、英夫利昔單抗、依那西普、金諾芬、金硫葡糖、柳氮磺吡啶、柳氮磺吡啶類似物、美沙拉嗪、皮質(zhì)類固醇、皮質(zhì)類固醇類似物、6-巰基嘌呤、環(huán)孢霉素A、氨曱蝶呤合英夫利昔單抗、干擾素p-l卩、干擾素p-l(X、硫唑噪呤、醋酸格拉默、糖皮質(zhì)激素和環(huán)磷酰胺。52.調(diào)節(jié)細(xì)胞中IRAK的方法，所述方法包括用權(quán)利要求1至42中任一項的化合物接觸所述細(xì)胞。53.降低細(xì)胞中NF-kB激活的方法，所述方法包括用權(quán)利要求1至42中任一項的化合物接觸所述細(xì)胞。54.調(diào)節(jié)IRAK的方法，所述方法包括用權(quán)利要求1至42中任一項的化合物接觸IRAK蛋白。55.權(quán)利要求54的方法，其中所述化合物抑制IRAK。56.權(quán)利要求54的方法，其中所述化合物激活I(lǐng)RAK。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)的IRAK激酶調(diào)節(jié)劑，且提供了包含上述調(diào)節(jié)劑的組合物以及用它們治療由IRAK介導(dǎo)或者與IRAK相關(guān)的病癥或者疾病的方法。文檔編號C07D401/14GK101616910SQ200780041379公開日2009年12月30日申請日期2007年9月7日優(yōu)先權(quán)日2006年9月7日發(fā)明者凱文·古基安,帕特里克·康蘭,林盈翔,查爾斯·朱厄爾,蒂莫西·錢申請人:比奧根艾迪克Ma公司