專利名稱：：取代的二氫咪唑類及其在治療腫瘤中的用途的制作方法取代的二氫咪唑類及其在治療腫瘤中的用途本發(fā)明涉及取代的二氫咪唑類，它們作為MDM2蛋白與p53-樣肽相互作用的抑制劑的用途，包含所述化合物的新藥物制劑，用于治療溫血動物、特別是人的所述化合物，它們在治療增殖性疾病或制備用于治療對調(diào)節(jié)MDM2蛋白與p53-樣肽相互作用有響應(yīng)的增殖性疾病的藥物制劑中的用途，例如用于治療對調(diào)節(jié)MDM2蛋白與p53-樣應(yīng)bf目互作用有響應(yīng)的增殖性疾病的包含所述化合物的藥物制劑，治療方法，該方法包括給溫血動物施用所述化合物，和/或制備所述化合物的方法。
背景技術(shù)：
：p53是在防止癌發(fā)生中起關(guān)鍵作用的腫瘤抑制蛋白。其保護(hù)細(xì)胞的完整性并且防止因誘導(dǎo)生長停滯或細(xì)胞凋亡導(dǎo)致的細(xì)胞永久性損傷克隆增殖。在分子水平上，p53是可以活化一組涉及調(diào)節(jié)細(xì)胞周期和細(xì)胞凋亡的基因的轉(zhuǎn)錄因子。p53是在細(xì)胞水平上受到MDM2緊密調(diào)節(jié)的有效細(xì)胞周期抑制劑。MDM2和p53形成了反饋控制環(huán)。MDM2可以結(jié)合p53并且抑制其反式激活p53-調(diào)節(jié)的基因的能力。另夕卜，MDM2介導(dǎo)p53的依賴泛素的降解。p53可以活化MDM2基因的表達(dá)，從而升高M(jìn)DM2蛋白的細(xì)胞水平。這種反饋控制環(huán)確保MDM2和p53在正常增殖細(xì)胞中以低水平得到保持。MDM2還是在細(xì)胞周期調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用的E2F的輔因子。MDM2與p53(E2F)的比在許多癌癥中是失調(diào)的。例如，已經(jīng)顯示在pWINKVpWARF基因座中頻繁出現(xiàn)的分子缺陷影響MDM2蛋白降解。抑制腫瘤細(xì)胞中MDM2-p53與野生型p53的相互作用應(yīng)導(dǎo)致p53蓄積，細(xì)胞周期停滯和/或細(xì)胞凋亡。因此，MDM2拮抗劑可以作為單一物質(zhì)或與廣^"的其它抗腫瘤治療組合為癌癥治療提供新的手段。已經(jīng)通過應(yīng)用用于抑制MDM2-p53相互作用的不同大分子工具(例如抗體、反義寡核苷酸、肽類)顯示了該策略的可行性。MDM2還作為p53通過保守結(jié)合區(qū)結(jié)合E2F并且活化細(xì)胞周期蛋白A的E2F-依賴性轉(zhuǎn)錄，從而提示MDM2拮抗劑可以在p53突變細(xì)胞中具有作用?，F(xiàn)有4支術(shù)、例如WO2003051359A1中描述了為MDM2拮抗劑的順式-2，4，5-三苯基-咪唑啉類。目前發(fā)現(xiàn)本文所述的式外消旋-(I)的二氫咪唑類在它們的藥代動力學(xué)類型方面優(yōu)于已知的MDM2拮抗劑，它們的藥代動力學(xué)類型使本文所述的式外消旋-(I)的二氫咪唑類更好地適合于研發(fā)用于治療增殖性疾病的藥物制劑。發(fā)明詳述本發(fā)明特別涉及式外消旋-(I)的二氫咪唑類及其互變異構(gòu)體和該二氫咪唑類或該互變異構(gòu)體的鹽，其中R是(a)-C(O)R,，其中Ri表示NRaRb，其中Ra和Rb彼此獨(dú)立地表示氫；未取代或取代的C1-C10烷基；包含5至10個(gè)碳原子并且是部分飽和的或完全部分飽和的未取代或取代的單環(huán)或二環(huán)環(huán)系；或者完全飽和的或完全不飽和的并且包含2至5個(gè)碳原子和1或2個(gè)選自N和O的雜原子的未取代或取代的單環(huán)環(huán)系；或者其中Ra和Rb與它們連接的氮原子一^示完全飽和的或部分飽和的并且包含2至5個(gè)碳原子和1或2個(gè)選自N和O的雜原子的未取代或取代的單環(huán)環(huán)系；或者Rj表示未取代或取代的Cl-C8烷基、未取代或取代的C3-C4-環(huán)烷基、未取代或取代的芳基或者完全不飽和的、部分飽和的或完全飽和的并且包含2至8個(gè)碳原子和1、2或3個(gè)選自N、S和O的雜原子的未取代或取代的單或二環(huán)環(huán)系；(b)Cl-C6烷基，其是未取代的或者被以下基團(tuán)取代未取代或取代的芳基或者完全不飽和的并且包含2至6個(gè)碳原子和1、2或3個(gè)選自N和O的雜原子的單或二環(huán)環(huán)系；(c)C3-C5鏈烯基；(d)-S02-R6,其中R6表示未取代或取代的Cl-C4烷基、C3-C5鏈烯基或者未取代或取代的芳基；或者(e)氫;R，表示Cl-C6烷基，m是0或l，條件是如果m是l，那么R，連接的氮原子帶正電荷，X—是衍生自有機(jī)酸或無機(jī)酸的陰離子，X，、X2和X3獨(dú)立地選自-OH、Cl-C2烷基、Cl-C6烷氧基、Cl、Br、F、CH20CH3和-CH20CH2CH3，或者X"乂2和乂3之一是H并且另外兩個(gè)獨(dú)立地選自羥基、C1-C6烷基、Cl-C6烷氧基、Cl、Br、F、CF3、-CH20CH3、-CH2OCH2CH3、-OCH2CH2R3、OCH2CF3和-ORt,或者X、乂2和乂3之一是H并且另外兩個(gè)與它們連接的兩個(gè)碳原子一起形成包含至少一個(gè)選自S、N和0的雜原子的5或6元飽和環(huán)，其中R3選自F、OCH3、-N(CH3)CH3、Cl、Br、包含至少一個(gè)選自N和O的雜原子的不飽和的5和6元環(huán)，并且R4是3至5元飽和環(huán)；Y，表示卣素、N02、CN或-CCH;Y2表示氫或卣素；￥3表示氫或羥基；A是烷基、未取代或被烷基取代的環(huán)烷基或者亞式(Ia)的基團(tuán)，其中Y4表示鹵素、N02、CN或-CCH;并且E表示卣素、氰基、羥基、巰基、烷l^fL代、苯J^fL代、B(OH)2、甲酰基、羧基、Cl-C4烷氧基、Cl-C4烷基、C2-C5鏈烯基、C2-C5烷?；?、羥基Cl-C4烷基、二-Cl-C4烷基氨基烷基、芳基、芳基氧基、雜芳基、氨基、Cl-C4烷基氨基、二-Cl-C4烷基氨基、芳基氨基、芳基(C1-C4烷基)氨基、C(0)C(0)C1-C4烷氧基、C(S)N(H)芳基；或者C(O)Z，其中Z表示羥基、Cl-C4烷氧基、被未取代或取代的Cl-C6烷基單或二取代的氨基或者完全不飽和的、部分飽和的或完全飽和的并且包含2至8個(gè)碳原子和l、2或3個(gè)選自N、S和O的雜原子的未取代或取代的單或二環(huán)環(huán)系，此類環(huán)系。本發(fā)明特別涉及式外消旋-(I)的二氫咪唑，其中R是(a)-C(O)Rj，其中R，表示NRaRb，其中Ra和Rb彼此獨(dú)立地表示氫；未取代或取代的C1-C10烷基；包含5至IO個(gè)碳原子并且是部分飽和的或完全部分飽和的未取代或取代的單環(huán)或二環(huán)環(huán)系；或者完全飽和的或完全不飽和的并且包含2至5個(gè)碳原子和1或2個(gè)選自N和O的雜原子的未取代或取代的單環(huán)環(huán)系；或者其中Ra和Rb與它們連接的氮原子一M示完全飽和的或部分飽和的的單環(huán)環(huán)系；或者R!表示未取代或取代的Cl-C8烷基、未取代或取代的C3-C4-環(huán)烷基、24未取代或取代的芳基或者完全不飽和的、部分飽和的或完全飽和的并且包含2至8個(gè)碳原子和1、2或3個(gè)選自N、S和O的雜原子的未取代或取代的單或二環(huán)環(huán)系；(b)Cl-C4烷基，其是未取代的或者被以下基團(tuán)取代未取代或取代的芳基或者完全不飽和的并且包含2至6個(gè)碳原子和1、2或3個(gè)選自N和O的雜原子的單或二環(huán)環(huán)系；(c)C3-C5鏈烯基；(d)-S02-R6，其中R6表示未取代或取代的Cl-C4烷基、C3-C5鏈烯基或者未取代或取代的芳基；或者(e)氫；R，表示Cl-C6烷基，m是0或l，條件是如果m是l，那么R，連接的氮原子帶正電荷，X—是衍生自有機(jī)酸或無機(jī)酸的陰離子，X,、X2和X3獨(dú)立地選自-OH、Cl-C2烷基、Cl-C6烷氧基、Cl、Br、F、CH20CH3和-CH20CH2CH3，或者X"X:和X3之一是H并且另外兩個(gè)獨(dú)立地選自羥基、C1-C6烷基、Cl-C6烷氧基、Cl、Br、F、CF3、-CH20CH3、-CH2OCH2CH3、-OCH2CH2R3、OCH2CF3和-OR4,或者X,、乂2和乂3之一是H并且另外兩個(gè)與它們連接的兩個(gè)碳原子一起形成包含至少一個(gè)選自S、N和0的雜原子的5或6元飽和環(huán)，其中R3選自F、-OCH3、-N(CH3)CH3、Cl、Br、包含至少一個(gè)選自N和O的雜原子的不飽和的5和6元環(huán)，并且Rt是3至5元飽和環(huán)；Y表示卣素、N02、CN或-CCH;Y2和Y3表示氫；A是亞式(Ia)的基團(tuán)，其中Y4表示鹵素、N02、CN或-CCH;并且E表示鹵素、氰基、羥基、巰基、烷1^危代、苯J^克代、B(OH)2、曱?；Ⅳ然?、Cl-C4烷氧基、Cl-C4烷基、C2-C5鏈烯基、C2-C5烷?；?、羥基Cl-C4烷基、二-Cl-C4烷基M烷基、芳基、芳基氧基、雜芳基、氨基、Cl-C4烷基氨基、二-Cl-C4烷基氨基、芳基氨基、芳基(C1-C4烷基)氨基、C(0)C(0)C1-C4烷氧基、C(S)N(H)芳基；或者C(O)Z，其中Z表示羥基、Cl-C4烷氧基、被未取代或取代的Cl-C6烷基單或二取代的氨基或者完全不飽和的、部分飽和的或完全飽和的并且包含2至8個(gè)碳原子和l、2或3個(gè)選自N、S和O的雜原子的未取代或取代的單或二環(huán)環(huán)系，此類環(huán)系。更特別的是，本發(fā)明提供了式外消旋-(I)的二氫咪唑類或其互變異構(gòu)體或者該二氫咪唑或其互變異構(gòu)體的鹽，其中R是(a)-C(O)R"其中R，表示NRaRb，其中Ra和Rb彼此獨(dú)立地表示-CI-CIO烷基，其是未取代的或者被以下基團(tuán)單、二或三取代氰基、未取代或被苯基取代的Cl-C4烷氧基、C3-C6環(huán)烷基、羥基、氨基甲?；-C1-C4烷基氨基甲?；?、二(C1-C4烷基)-氨基；不飽和的、部分飽和的或完全飽和的并且包含2至10個(gè)碳原子和1或2個(gè)選自N、O和S的雜原子的單環(huán)或二環(huán)環(huán)系，此類環(huán)系是未取代的或者被C1-C4烷基、C2-C4烷?；蜓醮〈换蛘弑交?，其是未取代的或者被以下基團(tuán)單或二取代鹵素、M磺?；蛘咄耆柡偷牟⑶野?至5個(gè)碳原子和1或2個(gè)選自N和O的雜原子的單環(huán)環(huán)系，此類環(huán)系是未取代的或者被C1-C4烷基取代；-氫；-包含5至10個(gè)碳原子并且是部分飽和的或完全部分飽和的并且任選被羥基、羥基C1-C4烷基或氨基甲?；〈膯苇h(huán)或二環(huán)環(huán)系；或者-完全飽和的或完全不飽和的并且包含2至5個(gè)碳原子和1或2個(gè)選自N和O的雜原子的單環(huán)環(huán)系，此類環(huán)系是未取代的或者被Cl-C4烷基取代；或者其中Ra和Rb與它們連接的氮原子一^^示完全飽和的或部分飽和的并且包含2至5個(gè)碳原子和1或2個(gè)選自N和O的雜原子的單環(huán)環(huán)系，此類環(huán)系是未取代的或者被以下基團(tuán)單或二取代羥基、C2-C4烷?；被柞；l-C4烷氧基羰基、未取代或被羥基、二(C1-C4烷基)-氨基、嗎啉基羰基、哌^&羰基或吡咯烷基羰基取代的Cl-C4烷基；嘧咬基、苯基、Cl-C4烷基哌咬基或氧代；苯基、吡咯烷基、(1H)-2，3-二氫-2-氧代-苯并咪唑基，或者R、表示畫C1-C8烷基，其是未取代的或者被以下基團(tuán)取代絲、C1國C4烷基羰基氨基、Cl-C4烷基-苯基g氨基、二(C1-C4烷基)-氨基、完全不飽和的或完全飽和的并且包含2至8個(gè)碳原子和1、2或3個(gè)選自N、S和O的雜原子的單或二環(huán)環(huán)系，此類環(huán)系是未取代的或者被Cl-C4烷基或氧代取代；或者苯基，其被二(C1-C4烷基)-J^取代；-C3-C4-環(huán)烷基，其是未取代的或者被Cl-C4烷基取代；-苯基，其被嗎啉基、二(C1-C4烷基)-氨基或二(Cl-C4烷基)-#^-磺?；〈?；或者-完全不飽和的、部分飽和的或完全飽和的并且包含2至8個(gè)碳原子和1、2或3個(gè)選自N、S和O的雜原子的單或二環(huán)環(huán)系，此類環(huán)系是未取代的或者被以下基團(tuán)取代卣素、氧代、Cl-C4烷基、噻吩基-Cl-C4烷基、卣苯基-Cl-C4烷基、Cl-C4烷基羰基或苯基；(b)Cl-C4烷基，其被以下基團(tuán)取代-苯基，其被Cl-C4烷基、三氟甲基、Cl-C4烷氧基、三氟甲氧基或氰基單或二取代；或者-完全不飽和的并且包含2至6個(gè)碳原子和1、2或3個(gè)選自N和O的雜原子的單或二環(huán)環(huán)系；(c)C3-C5鏈烯基；(d)-S02-R6，其中R6表示-C1-C4烷基，其被以下基團(tuán)取代二(C1-C4烷基)-氨基、完全飽和的并且包含4至5個(gè)碳原子和2個(gè)選自N和O的雜原子的單環(huán)環(huán)系，此類環(huán)系被C1-C4烷基、羥基Cl-C4烷基或氧代取代；-C3-C5鏈烯基；-萘基；或者-苯基，其被卣素取代；或者(e)氫；R，表示Cl-C6烷基，m是0或l，條件是如果m是l，那么R，連接的氮原子帶正電荷，X—是衍生自有機(jī)酸或無機(jī)酸的陰離子，X，、X2和X3獨(dú)立地選自-OH、Cl-C2烷基、Cl-C6烷氧基、Cl、Br、F、CH20CH3和-CH20CH2CH3，或者X，、X2和乂3之一為H并且另外兩個(gè)獨(dú)立地選自羥基、Cl-C6烷基、Cl-C6烷氧基、CI、Br、F、CF3、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、OCH2CH2R3、OCH2CF3—OR4，或者X，、義2和乂3之一為H并且另外兩個(gè)與它們連接的兩個(gè)碳原子一起形成包含至少一個(gè)選自S、N和O的雜原子的5或6元飽和環(huán)，其中R3選自F、-OCH3、-N(CH3)CH3、Cl、Br、包含至少一個(gè)選自N和O的雜原子的不飽和的5和6元環(huán)，并且R4是3至5元飽和環(huán)；Y，表示C1、Br、N02、CN或-CCH;Y2和Y;j表示氫；A是亞式(Ia)的基團(tuán)，其中Y4表示C1、Br、N02、CN或-CCH;并且E表示囟素、絲、羥基、巰基、烷^5克代、苯^P危代、B(OH)2、曱酰基、羧基、Cl-C4烷氧基、Cl-C4烷基、C2-C5鏈烯基、C2-C5烷?；?、羥基Cl-C4烷基、二-Cl-C4烷基氨基烷基、芳基、芳基氧基、雜芳基、氨基、Cl-C4烷基氨基、二-Cl-C4烷基氨基、芳基氨基、芳基(C1-C4烷基)氮基、C(0)C(0)C1-C4烷氧基、C(S)N(H)芳基；或者C(O)Z，其中Z表示-羥基或Cl-C4烷氧基；-被Cl-C6烷基單或二取代的氨基，所述的Cl-C6烷基是未取代的或者被以下基團(tuán)取代氟、二(C1-C4烷基)-氨基、M羰基、Cl-C4烷基氨基羰基、Cl-C4烷基羰基絲、Cl-C4烷氧基、Cl-C4烷氧基絲、絲、C3-C6環(huán)烷基、完全不飽和的、部分飽和的或完全飽和的并且包含2至8個(gè)碳原子和l、2或3個(gè)選自N、S和O的雜原子的單或二環(huán)環(huán)系，此類環(huán)系是未取代的或者被Cl-C4烷基、Cl-C4烷基羰基和氧代取代；或者苯基，其是未取代的或者被Cl-C4烷基哌噪基、鹵素或M磺?；〈籆3-C5炔基；1，2-二氫-茚滿基、苯基或C4-C6環(huán)烷基；或者-完全不飽和的、部分飽和的或完全飽和的并且包含2至8個(gè)碳原子和1、2或3個(gè)選自N、S和O的雜原子的單或二環(huán)環(huán)系，此類環(huán)系是未取代的或者被以下基團(tuán)取代Cl-C4烷基、二(C1-C4烷基)-氨基Cl-C4烷基、Cl-C4烷基羰基、Cl-C4烷基哌#、氧代、苯基、吡咯烷基、M羰基、Cl-C4烷氧基羰基或嘧《基。優(yōu)選式外消旋-(I)的二氫咪唑，其中R是(a)-C(O)R,，其中R,表示NRaRb，其中Ra和Rb彼此獨(dú)立地表示-CI-CIO烷基，其是未取代的或者被以下基團(tuán)單、二或三取代氰基、未取代或被苯基取代的Cl-C4烷氧基、C3-C6環(huán)烷基、羥基、氨基甲?；?、N-C1-C4烷基氨基甲?；⒍?C1-C4烷基)-氨基；不飽和的、部分飽和的或完全飽和的并且包含2至10個(gè)碳原子和1或2個(gè)選自N、O和S的雜原子的單環(huán)或二環(huán)環(huán)系，此類環(huán)系是未取代的或者被C1-C4烷基、C2-C4烷?；蜓醮〈换蛘弑交?，其是未取代的或者被以下基團(tuán)單或二取代鹵素、M磺?；蛲耆柡偷牟⑶野?至5個(gè)碳原子和1或2個(gè)選自N和O的雜原子的單環(huán)環(huán)系，此類環(huán)系是未取代的或者被Cl-C4烷基取代；-氫；-包含5至10個(gè)碳原子并且是部分飽和的或完全部分飽和的并且任選被輕基、羥基C1-C4烷基或氨基曱酰基取代的單環(huán)或二環(huán)環(huán)系；或者-完全飽和的或完全不飽和的并且包含2至5個(gè)碳原子和1或2個(gè)選自29N和O的雜原子的單環(huán)環(huán)系，此類環(huán)系是未取代的或者被C1-C4烷基取代；或者其中Ra和Rb與它們連接的氮原子一M示完全飽和的或部分飽和的并且包含2至5個(gè)碳原子和1或2個(gè)選自N和O的雜原子的單環(huán)環(huán)系，此類環(huán)系是未取代的或者被以下基團(tuán)單或二取代羥基、C2-C4烷?；被柞；l-C4烷氧基羰基、未取代或被幾基、二(C1-C4烷基)-氨基、嗎啉基羰基、哌^羰基或吡咯烷基羰基取代的Cl-C4烷基；嘧咬基、苯基、Cl-C4烷基哌啶基或氧代；苯基、p比咯烷基、(1H)-2，3-二氬-2-氧代-苯并咪哇基，或者R,表示-Cl-C8烷基，其是未取代的或者被以下基團(tuán)取代氨基、Cl-C4烷基羰基氨基、Cl-C4烷基-苯基皿氨基、二(C1-C4烷基)-氨基、完全不飽和的或完全飽和的并且包含2至8個(gè)碳原子和1、2或3個(gè)選自N、S和O的雜原子的單或二環(huán)環(huán)系，此類環(huán)系是未取代的或者被Cl-C4烷基或氧代取代；或者苯基，其被二(C1-C4烷基)-M取代；《3《4-環(huán)烷基，其是未取代的或者被C1-C4烷基取代；-苯基，其凈皮嗎啉基、二(C1-C4烷基)-氨基或二(Cl-C4烷基)-tJ^磺?；〈?；或者-完全不飽和的、部分飽和的或完全飽和的并且包含2至8個(gè)碳原子和1、2或3個(gè)選自N、S和O的雜原子的單或二環(huán)環(huán)系，此類環(huán)系是未取代的或者被以下基團(tuán)取代卣素、氧代、Cl-C4烷基、遙吩基-Cl-C4烷基、卣苯基-Cl-C4烷基、Cl-C4烷基羰基或苯基；(b)Cl-C4烷基，其被以下基團(tuán)取代畫苯基，其被C1畫C4烷基、三氟甲基、Cl-C4烷氧基、三氟甲氧基或l基單或二取代；或者-完全不飽和的并且包含2至6個(gè)碳原子和1、2或3個(gè)選自N和O的雜原子的單或二環(huán)環(huán)系；(c)C3-C5鏈烯基；(d)-S02-R6，其中R6表示Cl-C4烷基，其被以下基團(tuán)取代二(C1-C4烷基)-^J^、完全飽和的并且包含4至5個(gè)碳原子和2個(gè)選自N和O的雜原子的單環(huán)環(huán)系，此類環(huán)系被C1-C4烷基、羥基Cl-C4烷基或氧代取代；C3-C5鏈烯基；萘基；或者苯基，其被卣素取代；或者(e)氫；R，表示Cl-C6烷基，m是0或l，條件是如果m是l，那么R，連接的氮原子帶正電荷，x-是衍生自有機(jī)酸或無機(jī)酸的陰離子，XpX2和X3獨(dú)立地選自氫和C1-C4烷氧基，Y，表示鹵素；Y2和Ys表示氫；A是亞式(Ia)的基團(tuán)，其中￥4表示鹵素；并且E表示卣素、絲、羥基、巰基、烷1^克代、苯J^危代、B(OH)2、甲酰基、^&、Cl-C4烷氧基、Cl-C4烷基、C2-C5鏈烯基、C2-C5烷酰基、羥基Cl-C4烷基、二-Cl-C4烷基氨基烷基、芳基、芳基氧基、雜芳基、氨基、Cl-C4烷基氨基、二-Cl-C4烷基氨基、芳基氨基、芳基(C1-C4烷基)氨基、C(0)C(0)C1-C4烷氧基、C(S)N(H)芳基；或者C(O)Z,其中Z表示Cl-C4烷氧基；被Cl-C6烷基單或二取代的M，所述的Cl-C6烷基是未取代的或者被以下基團(tuán)取代氟、二(C1-C4烷基)-氨基、M羰基、C1-C4烷基M羰基、Cl-C4烷基羰基氨基、Cl-C4烷氧基、Cl-C4烷氧基羰基、M、C3-C6環(huán)烷基、完全不飽和的、部分飽和的或完全飽和的并且包含2至8個(gè)碳原子和l、2或3個(gè)選自N、S和O的雜原子的單或二環(huán)環(huán)系，此類環(huán)系是未取代的或者被Cl-C4烷基、Cl-C4烷基羰基和氧代取代；或者苯基，其是未取代的或者被Cl-C4烷基哌溱基、鹵素或M磺?；〈?；C3-C5炔基；1，2-二氫-茚滿基、苯基或C4-C6環(huán)烷基；或者完全不飽和的、部分飽和的或完全飽和的并且包含2至8個(gè)碳原子和1、2或3個(gè)選自N、S和O的雜原子的單或二環(huán)環(huán)系，此類環(huán)系是未取代的或者被以下基團(tuán)取代Cl-C4烷基、二(C1-C4烷基)-氨基Cl-C4烷基、Cl-C4烷基羰基、Cl-C4烷基哌咬基、氧代、苯基、吡咯烷基、^J^羰基、Cl-C4烷氧基羰基或嘧咬基。更優(yōu)選式外消旋-(I)的二氫咪唑，其中R是(a)-C(O)R"其中R,表示NRaRb,其中Ra和Rb彼此獨(dú)立地表示Cl-C10烷基，其是未取代的或者被以下基團(tuán)單、二或三取代氰基、未取代或被苯基取代的Cl-C4烷氧基、羥基、氨基甲?；?、N-C1-C4烷基氨基曱?；⒍?C1-C4烷基)-氨基、吡咬基、吡咯基、Cl-C4烷基咪唑基、呋喃基、吲哚基、異苯并二氫吡喃基、苯并噻吩基；苯基，其是未取代的或者被囟素、嗎啉基、哌^、M磺酰基或Cl-C4烷基旅噪基單或二取代；C3-C6環(huán)烷基；嗎啉基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、苯并[1，3間二氧雜環(huán)戊烯基、Cl-C4烷基哌喚基、未取代或者被C1-C4烷基或氧代取代的吡咯烷基；Cl-C4烷基-吡溱基，或未取代或者被C1-C4烷基或C2-C4烷?；〈倪遲基；C5-C6環(huán)烷基，其是未取代的或者被羥基、羥基C1-C4烷基或氨基甲?；〈?；氫，茚滿基、2，3-二氫-羥基-茚滿基、2，3-二氫-2-茚滿基，Cl-C4烷基-吡唑基，或者被Cl-C4烷基取代的哌咬基；或者其中Ra和Rb與它們連接的氮原子一起表示哌嗪，其是未取代的或者被以下基團(tuán)單或二取代C2-C4烷?；?、未取代或者被羥基、二(C1-C4烷基)-氨基、嗎啉基羰基、哌^羰基或吡咯32烷基羰基取代的Cl-C4烷基；嘧咬基、苯基、Cl-C4烷基哌咬基或氧代；吡咯烷，其被羥基Cl-C4烷基取代，哌啶，其是未取代的或者被以下基團(tuán)取代苯基、節(jié)基、吡咯烷基、(1H)-2，3-二氫-2-氧代-苯并咪唑基、氨基甲?；l-C4烷氧基羰基、羥基或羥基Cl-C4烷基；四氬-嘧吱；Cl-C4烷基-l,4-二氮雜-環(huán)庚烷、苯基Cl-C4烷基-l，4-二氮雜-環(huán)庚烷或嗎啉；或者R,表示Cl-C8烷基，其是未取代的或者被以下基團(tuán)取代氨基、Cl-C4烷基羰基氨基、Cl-C4烷基-苯基羰基氨基、二(C1-C4烷基)-氨基、咪唑基、Cl-C4烷基-咪唑基、吡唑基、哌咬基、吡咯烷基、l，l-二氧代-硫代嗎啉基、吡紐、吲咮基、N-C1-C4烷基-丐l咮基；或者苯基，其被二(C1畫C4烷基)畫絲取代；C3-C4-環(huán)烷基，其是未取代的或者被C1-C4烷基取代；苯基，其被嗎啉基、二(C1-C4烷基)-氨基或二(Cl-C4烷基)-iJ^-磺?；〈籒-C1-C4烷基-吲味基；N-C1-C4烷基-咪喳基；喹喔啉基；被Cl-C4烷基單或二取代的吡唑并[l，5-a嘧咬基；[1,6]萘咬基；被苯基或Cl-C4烷基取代的喁唑基；被C1-C4烷基和卣素單、二或三取代的吡峻基；哌咬基，其是未取代的或者被Cl-C4烷基或Cl-C4烷基羰基取代；四氫嘧咬基，其被氧代二取代，或吡咯烷基，其被獨(dú)立地選自Cl-C4烷基、噻吩基-Cl-C4烷基、氯苯基-Cl-C4烷基和氧代的基團(tuán)單或二取代；(b)Cl-C4烷基，其被以下基團(tuán)取代苯基，其被C1-C4烷基、三氟曱基、Cl-C4烷氧基、三氟曱fl^或氰基單或二取代；吡"^^;或者苯并[c卜l-氧雜-2，5-二唑基；(c)C3-C5鏈烯基；(d)-S02-R6，其中R6表示Cl-C4烷基，其被以下基團(tuán)取代二(C1-C4烷基)-M、嗎啉基或哌嗪基，其進(jìn)一步被Cl-C4烷基、羥基Cl-C4烷基或氧代取代；C3-C5鏈烯基；萘基；或者苯基，其被卣素取代；或者(e)氫;R，表示Cl-C6烷基，m是0或l，條件是如果m是l，那么R，連接的氮原子帶正電荷，x-是衍生自有機(jī)酸或無機(jī)酸的陰離子，XpX2和X3獨(dú)立地選自氫和C1-C4烷氧基，Y,表示鹵素；Y2和Y3表示氫；A是亞式(Ia)的基團(tuán)，其中Y4表示鹵素；并且E表示囟素、H&、羥基、巰基、烷1^危代、苯J^克代、B(OH)2、甲?；?、J^、Cl-C4烷氧基、Cl-C4烷基、C2-C5鏈烯基、C2-C5烷酰基、羥基Cl-C4烷基、二-Cl-C4烷基氨基烷基、芳基、芳基氧基、雜芳基、氨基、Cl-C4烷基氨基、二-Cl-C4烷基氨基、芳基氨基、芳基(C1-C4烷基)氨基、C(0)C(0)C1-C4烷氧基、C(S)N(H)芳基；或者C(O)Z，其中Z表示Cl-C4烷氧基；被Cl-C6烷基單或二取代的氨基，所述的Cl-C6烷基是未取代的或者被以下基團(tuán)取代氟、二(C1-C4烷基)-氨基、^羰基、Cl-C4烷基^羰基、Cl-C4烷基羰基氨基、Cl-C4烷氧基、Cl-C4烷氧基羰基、氰基、C3-C6環(huán)烷基、吡咬基、吡咯基、咪唑基、Cl-C4烷基咪唑基、Cl-C4烷基嘧啶基、Cl-C4烷基吡嗪基、呋喃基、二氫異苯并二氫吡喃基、四氫-吡喃基、四氫呋喃基、嗎啉基、吡咯烷基、Cl-C4烷基吡咯烷基、2-氧代-吡咯烷基、哌t基、Cl-C4烷基lt&哌^^、Cl-C4烷基哌咬基、Cl-C4烷基哌嗪基；或者苯基，其是未取代的或者被C1-C4烷基哌溱基、鹵素或氨基磺?；〈?；或者C3-C5炔基；吡吱基、噻唑基、Cl-C4烷基嗜、哇基、異噁唑基、吡,基、嘧咬基、Cl-C4烷基吡唑基、1，2-二氬-茚滿基、苯基或C4-C6環(huán)烷基；吡咯烷基；派。秦基，其是未取代的或者被Cl-C4烷基、二(C1-C4烷基)-氨基Cl-C4烷基、Cl-C4烷基羰基、Cl-C4烷基哌咬基、氧代或嘧^取代；哌咬基，其是未取代的或者被苯基、吡咯烷基、M羰基或C1-C4烷氧基羰基取代；嗎啉基；四氫瘞唑基；或者Cl-C4烷基-l，4-二氮雜-環(huán)庚烷。進(jìn)一步非常優(yōu)選式外消旋-(I)的二氫咪唑或其互變異構(gòu)體或該二氫咪唑或其互變異構(gòu)體的鹽，其中R是(a)-C(O)R,,其中R,表示NRaRb，其中Ra和Rb彼此獨(dú)立地表示Cl-C10烷基，其是未取代的或者被以下基團(tuán)單、二或三取代氰基、未取代或被苯基取代的Cl-C4烷氧基、羥基、M甲?；-甲基M曱?；?、二(C1-C4烷基)-氨基、吡咬基、1-p比咯基、Cl-C4烷基咪唑基、吹喃基、3-吲哚基、異苯并二氫吡喃基、苯并噻吩基；苯基，其是未取代的或者被氯、嗎啉基、哌咬基、^J^磺?；駽l-C4烷基哌,基單或二取代；C3-C6環(huán)烷基；嗎啉-4-基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、苯并[1,3]間二氧雜環(huán)戊烯基、Cl-C4烷基哌溱基、未取代或被C1-C4烷基或氧代取代的吡咯烷基；Cl-C4烷基-吡溱基或者未取代或被Cl-C4烷基或C2-C4烷酰基取代的哌咬基；C5-C6環(huán)烷基，其是未取代的或者被羥基、羥基C1-C4烷基或氨基甲?；〈?；氫，茚滿基、2，3-二氫-2-羥基-茚滿基、2，3-二氫-2-茚滿基，1-C1-C4烷基-吡唑基，或者被Cl-C4烷基取代的4-哌梵基；或者其中Ra和Rb與它們連接的氮原子一起表示派喚，其是未取代的或者被以下基團(tuán)單或二取代C2-C4烷酰基、未取代或者被羥基、二(C1-C4烷基)-氨基、嗎啉基羰基、哌^羰基或l-吡咯烷基羰基取代的Cl-C4烷基；2-嘧咬基、苯基、Cl-C4烷基哌咬基或氧代；吡咯烷，其被羥基Cl-C4烷基取代，哌啶，其是未取代的或者被以下基團(tuán)取代苯基、卡基、l-吡咯烷基、(1H)-2，3-二氫-2-氧代-苯并咪唑-l-基、絲曱酰基、Cl-C4烷氧基絲、羥基或羥基Cl-C4烷基；四氬-嘧咬；4-C1-C4烷基-l，4-二氮雜-環(huán)庚烷、4-千基-l，4-二氮雜-環(huán)庚烷，或嗎啉；或者Cl-C8烷基，其是未取代的或者被以下基團(tuán)取代氨基、Cl-C4烷基羰基氨基、Cl-C4烷基-苯基羰基M、二(C1-C4烷基)-氨基、咪唑基、Cl-C4烷基-咪唑基、吡唑基、哌咬基、吡咯烷基、l，l-二氧代-硫代嗎啉基、吡^基、吲咪基、N-Cl-C4烷基-吲咮基；或者苯基，其被二(C1-C4烷基)-氨基取代；C3-C4-環(huán)烷基，其是未取代的或被Cl-C4烷基取代；苯基，其被嗎啉基、二(C1-C4烷基)-氨基或二(Cl-C4烷基)-M-磺酰基取代；N-C1-C4烷基-P引咮基；N-C1-C4烷基-咪唑基；會鬼啉基；被Cl-C4烷基二取代的吡唑并[l，5-aj嘧咬基；[1，6萘咬基；被苯基或Cl-C4烷基取代的噁唑基；被C1-C4烷基和氯二或三取代的吡喳基；哌咬基，其是未取代的或者被C1-C4烷基或C1-C4烷基羰基取代；四氫嘧M，其被氧代二取代，或者被獨(dú)立地選自Cl-C4烷基、噻吩基-Cl-C4烷基、氯苯基-Cl-C4烷基和氧代的基團(tuán)單或二取代的吡咯烷基；(b)Cl-C4烷基，其被以下基團(tuán)取代苯基，其被C1-C4烷基、三氟甲基、Cl-C4烷氧基、三氟甲氧基或氰基單或二取代；吡梵基；或者苯并[c]-l-氧雜-2，5-二唑基；(c)C3-C4鏈烯基；(d)S02-R6，其中R6表示Cl-C4烷基，其被以下基團(tuán)取代二(C1-C4烷基)-氨基、嗎啉基或哌溱基，其進(jìn)一步被Cl-C4烷基、羥基Cl-C4烷基或氧代取代；C3-C4鏈烯基；萘基；或者苯基，其被氟取代；或者(e)氫；R，表示Cl-C6烷基，m是0或l，條件是如果m是l，那么R，連接的氮原子帶正電荷，x-是衍生自有機(jī)酸或無機(jī)酸的陰離子，Xj、X2和X3獨(dú)立地選自氫和C1-C4烷氧基，Y,表示鹵素；Y2和Y3表示氫；A是亞式(Ia)的基團(tuán)，其中￥4表示鹵素；并且E表示卣素、M、羥基、巰基、烷1^克代、苯1^充代、B(OH)2、曱?；?、^&、Cl-C4烷氧基、Cl-C4烷基、C2-C5鏈烯基、C2-C5烷?；?、羥基Cl-C4烷基、二-Cl-C4烷基氨基烷基、芳基、芳基氧基、雜芳基、氨基、Cl-C4烷基M、二-Cl-C4烷基氨基、芳基M、芳基(C1-C4烷基)^tJ^、C(0)C(0)C1-C4烷氧基、C(S)N(H)芳基；或C(O)Z，其中Z表示37Cl-C4烷氧基；Cl-C4烷基；被Cl-C6烷基單或二取代的氨基，所述的Cl-C6烷基是未取代的或者被以下基團(tuán)取代氟、二(C1-C4烷基)-氨基、M羰基、C1-C4烷基M羰基、Cl-C4烷基羰基氨基、Cl-C4烷氧基、Cl-C4烷氧基羰基、M、C3-C6環(huán)烷基、吡咬基、p比咯基、咪唑基、Cl-C4烷基咪唑基、Cl-C4烷基嘧t基、Cl-C4烷基吡溱基、呋喃基、二氫-異苯并二氫吡喃基、四氫-吡喃基、四氬呋喃基、嗎啉基、吡咯烷基、Cl-C4烷基吡咯烷基、2-氧代-吡咯烷基、哌咬基、Cl-C4烷基羰基哌咬基、Cl-C4烷基派5^、Cl-C4烷基哌溱基；或者苯基，其是未取代的或者被C1-C4烷基哌溱基、氟或氨基磺?；〈?；或C3-C5炔基；吡咬基、漆唑基、Cl-C4烷基噴、哇基、異噁唑基、吡溱基、嘧咬基、Cl-C4烷基吡唑基、1，2-二氫-茚滿基、苯基或C4-C6環(huán)烷基；吡咯烷基；哌噪基，其是未取代的或者被Cl-C4烷基、二(C1-C4烷基)-氨基Cl-C4烷基、Cl-C4烷基羰基、Cl-C4烷基哌咬基、氧代或嘧^取代；哌咬基，其是未取代的或者被苯基、吡咯烷基、M羰基或C1-C4烷氧基羰基取代；嗎啉基；四氫漆峻基；或者4-C1-C4烷基-l，4-二氮雜-環(huán)庚烷。特別優(yōu)選下文實(shí)施例中描述的化合物。除上述外，在式外消旋-(I)中，獨(dú)立、共同或以任何組合或亞組合的方式優(yōu)選下列意義1.在式外消旋-(I)的二氫咪唑的二氫咪唑環(huán)中C-5的絕對構(gòu)型是"R",2.E表示C(O)Z，其中Z具有本文所定義的含義，3.Z表示Cl-C4烷氧基；被Cl-C6烷基單或二取代的M，所述的Cl-C6烷基是未取代的或者被以下基團(tuán)取代氟、二(C1-C4烷基)-氨基、絲羰基、Cl-C4烷基絲羰基、C1畫C4烷基羰基氨基、C1誦C4烷氧基、Cl-C4烷氧基羰基、絲、C3-C6環(huán)烷基、吡咬基、吡咯基、咪唑基、Cl-C4烷基咪唑基、Cl-C4烷基嘧咬基、Cl-C4烷基吡溱基、呋喃基、二氫-異苯并二氫吡喃基、四氫-吡喃基、四氫呋喃基、嗎啉基、吡咯烷基、Cl-C4烷基吡咯烷基、2-氧代-吡咯烷基、哌^&、Cl-C4烷基羰基哌^&、Cl-C4烷基派1^、Cl-C4烷基艱溱基；或者苯基，其是未取代的或者被C1-C4烷基p底溱基、氟或氨基磺?；〈?；或C3-C5炔基；吡咬基、嚷唑基、Cl-C4烷基鳴唑基、異喁唑基、吡溱基、嘧咬基、Cl-C4烷基吡唑基、1，2-二氫-茚滿基、苯基或C4-C6環(huán)烷基；吡咯烷基；哌溱基，其是未取代的或者被Cl-C4烷基、二(C1-C4烷基)-氨基Cl-C4烷基、Cl-C4烷基羰基、Cl-C4烷基哌咬基、氧代或嘧M取代；哌M(jìn)，其是未取代的或者被苯基、吡咯烷基、M羰基或C1-C4烷氧基羰基取代；嗎啉基；四氫蓬唑基；或者4-C1-C4烷基-l，4-二氮雜-環(huán)庚烷。除非另有說明，否則上文和下文中應(yīng)用的通用術(shù)語具有本公開上下文中的含義前綴"低級"表示具有至多并且包括最大值7個(gè)碳原子、特別是至多且包括最大值4個(gè)碳原子的基團(tuán)，所述的基團(tuán)是直鏈的或者帶有一個(gè)或多個(gè)分支的支鏈的。如果復(fù)數(shù)形式用于化合物、鹽等，那么它也指的是單一的化合物、鹽等。任何不對稱碳原子可以以(R)-、(S)-或(R，S)-構(gòu)型、優(yōu)選以(R)-或(S)-構(gòu)型存在。因此，化合物可以作為異構(gòu)體混合物或作為純的異構(gòu)體、優(yōu)選作為對映異構(gòu)體-純的非對映異構(gòu)體存在。本發(fā)明還涉及式外消旋-(I)的二氫咪唑類的可能的互變異構(gòu)體。如果沒有另外定義，囟素優(yōu)選是氟、氯、溴或碘，最優(yōu)選氟、氯或溴。烷基優(yōu)選是具有從并且包括1至至多并且包括10、優(yōu)選從并且包括1至并且包括8個(gè)碳原子并且是直鏈或支鏈的烷基；優(yōu)選烷基是曱基、乙基、l，l-二甲基-乙基、丙基(例如正-丙基或異丙基)、丁基(例如正-丁基、仲-丁基、異丁基、叔-丁基)或l，5-二曱基-己基。未取代或取代的烷基表示如以上定義的烷基，其優(yōu)選是未取代的或者被以下基團(tuán)單、二或三取代未取代或取代的芳基、氰基、未取代或被苯基取代的Cl-C4烷氧基、羥基、氛基甲?；?、N-甲基氨基曱?；?、氨基、Cl-C4烷基羰基氨基、Cl-C4烷基-苯基羰基氨基、二(C1-C4烷基)-氨基、吡咬基、1-p比咯基、咪唑基、Cl-C4烷基咪唑基、吡唑基、吹喃基、丐l咮基、N-Cl-C4烷基-吲咮基、異苯并二氫吡喃基、苯并噻吩基；苯基，其是未取代的或者被氯、二(C1-C4烷基)-氨基、嗎啉基、哌咬基、M磺?；駽l-C4烷基哌溱基單或二取代；C3-C6環(huán)烷基；嗎啉-4-基、l，l-二氧代-硫代嗎啉基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、苯并[1，3間二氧雜環(huán)戊烯基、Cl-C4烷基哌溱基、未取代或者被C1-C4烷基或氧代取代的吡咯烷基；Cl-C4烷基-吡溱基；未取代的或者被Cl-C4烷基或C2-C4烷?；〈倪咭Щ?；或者完全不飽和的并且包含2至6個(gè)碳原子和1、2或3個(gè)選自N和O的雜原子的單或二環(huán)環(huán)系。烷氧基優(yōu)選是Cl-C6烷氧基，特別是曱氧基和異丙氧基。羥基烷基特別是羥基-Cl-C4烷基，優(yōu)選羥基曱基、2-羥基乙基或2-羥基-2-丙基。鏈烯基優(yōu)選是C2-C5鏈烯基，更優(yōu)選C3-C5鏈烯基，并且特別指的是2-丙烯基或2-丁烯基。烷?；鶅?yōu)選是甲?；駽l-C4烷基羰基，特別是乙?；?。未取代或取代的C3-C4-環(huán)烷基特別指的是環(huán)丙基或環(huán)丁基，其是未取代的或者被Cl-C4烷基取代。芳基可以是未取代的或取代的并且特別指的是未取代的或者被CI-C4烷基、三氟甲基、Cl-C4烷氧基、三氟甲氧基、氰基、嗎啉基、二(C1-C4烷基)-氨基或二(Cl-C4烷基)-iL^-磺?；鶈位蚨〈谋交０?至IO個(gè)碳原子并且是部分飽和的或完全飽和的未取代或取代的單環(huán)或二環(huán)環(huán)系特別指的是單環(huán)C5-C6環(huán)烷基，其優(yōu)選是未取代的或者被羥基、羥基C1-C4烷基或氨基甲酰基取代；茚滿基、2，3-二氫-2-羥基-茚滿基或2，3-二氫-2-茚滿基。完全或部分飽和的或完全不飽和的并且包含2至5個(gè)碳原子和1或2個(gè)選自N和O的雜原子的未取代或取代的單環(huán)環(huán)系特別指的是未取代或被以下基團(tuán)單或二取代的派、秦C2-C4烷?；?、未取代或被羥基、二(C1-C4烷基)-氨基、嗎啉基羰基、哌^羰基或1-吡咯烷基羰基取代的Cl-C4烷基；2-嘧吱基、苯基、Cl-C4烷基哌咬基或氧代；被羥基C1-C4烷基取代的吡咯烷，未取代或者被苯基、千基、l-吡咯烷基、(1H)-2，3-二氫-2-氧代-苯并咪唑-l-基、氨基甲?；?、Cl-C4烷氧基羰基、幾基或羥基C1-C4烷基取代的嗛咬；四氫-嘧咬；4-Cl-C4烷基-l，4-二氮雜-環(huán)庚烷、4-節(jié)基-l，4-二氮雜-環(huán)庚烷、嗎啉或1-C1-C4烷基-吡唑基。完全不飽和的、部分飽和的或完全飽和的并且包含2至8個(gè)碳原子和1、2或3個(gè)選自N、S和O的雜原子的未取代或取代的單或二環(huán)環(huán)系特別指的是N-C1-C4烷基-巧l咮基；N-C1-C4烷基-咪唑基；會喔啉基；被C1-C4烷基取代的吡唑并[l，5-a]嘧咬基；1，6]萘咬基；被苯基或Cl-C4烷基取代的5惡哇基；被C1-C4烷基和氯二或三取代的吡唑基；哌咬基，其是未取代的或者被Cl-C4烷基、Cl-C4烷基羰基、苯基、吡咯烷基、M羰基或Cl-C4烷氧基皿取代；4-C1-C4烷基-l，4-二氮雜-環(huán)庚烷基；四氫瘞唑基；四氫嘧咬基，其被氧代二取代，吡咯烷基，其是未取代的或者被獨(dú)立地選自Cl-C4烷基、噻吩基-Cl-C4烷基、氯苯基-Cl-C4烷基和氧代的基團(tuán)單或二取代；嗎啉基；p底喚基，其是未取代的或者被Cl-C4烷基、二(C1-C4烷基)-氨基Cl-C4烷基、Cl-C4烷基羰基、Cl-C4烷基哌咬基、氧代或嘧錄取代；完全不飽和的并且包含2至6個(gè)碳原子和1、2或3個(gè)選自N和0的雜原子的未取代或取代的單或二環(huán)環(huán)系特別指的是苯并[c-l-氧雜-2，5-二唑基。鑒于例如在純化或鑒定新化合物中游離形式的新化合物與它們的鹽形式的那些化合物、包括可以作為中間體應(yīng)用的那些鹽之間的緊密相關(guān)性，41所以如果適合和便利，應(yīng)將上文和下文中任何涉及的游離化合物理解為還指的是相應(yīng)的鹽。例如，此類鹽作為酸加成鹽，優(yōu)選由含有堿性氮原子的式外消旋-(I)的二氫咪唑類與有機(jī)酸或無機(jī)酸的酸加成鹽形成，特別是可藥用鹽。適合的無機(jī)酸例如是氬由酸(例如鹽酸)、硫酸或磷酸。對于分離或純化目的，還能夠應(yīng)用不可藥用鹽，例如苦P木酸鹽或高氯酸鹽。對于治療應(yīng)用，僅應(yīng)用可藥用鹽或游離化合物(如果適合，以藥物制劑的形式)，并且因此優(yōu)選它們。式外消旋-(I)的二氫咪唑類具有如上文和下文中所述的有價(jià)值的藥理學(xué)特性。本發(fā)明化合物表現(xiàn)出對多種腫瘤細(xì)胞系的強(qiáng)抗腫瘤活性。這種抗腫瘤活性表明"本發(fā)明化合物及其可藥用鹽可以是抗肺瘤劑。例如可以通過ELISA(酶聯(lián)免疫吸附測定)測定式外消旋-(I)的二氫咪唑類抑制p53與MDM2蛋白相互作用的能力，其中重組GST-標(biāo)記的MI)M2與類似于p53的MDM2-相互作用區(qū)的肽結(jié)合(Bottger等人，J.Mol.Bio.1997，第269巻，第744-756頁)。通過與鏈霉抗生物素-包被的孔結(jié)合的N-末端生物素將這種肽固定在96孔板的表面。將MDM2加入至有抗-MDM2小鼠單克隆抗體(SMP-14，SantaCruzBiotech)存在的各孔中。在除去未結(jié)合的MDM2蛋白后，通過加入過氧化物酶底物(MTBMicrowellPeroxydaseSubstrateSystem,Kirkegaard&PerryLabs)k乂量熱法觀'J定過氧化物酶-連接的二抗(抗-小鼠IgG，RocheMolecularBiochemicals)和肽-結(jié)合的MDM2的量。通過用鏈霉抗生物素(在PBS中5mg/mL)包被2小時(shí)，隨后進(jìn)行PBS(磷酸-緩沖鹽水)洗滌并且在4。C下用在PBS中包含2mg/mL牛血清白蛋白(Sigma)和0.05%Tween20(Sigma)的150mL封閉緩沖液封閉過夜制備試驗(yàn)板。將生物素化的肽(lmM)加入至各孔中的50mL封閉緩沖液中并且在1小時(shí)培養(yǎng)后充分洗滌。在單獨(dú)的96孔板中稀釋試驗(yàn)化合物并且一式三份加入至包含MDM2蛋白和抗-MDM2抗體混合物的化合物培養(yǎng)板中。培養(yǎng)20分鐘后，將板的內(nèi)含物轉(zhuǎn)入至試驗(yàn)板并且再培養(yǎng)l小時(shí)。在進(jìn)行中的試驗(yàn)板中加入二抗-小鼠IgG抗體并且隨后用在PBS中的0.05%Tween20洗滌三次。最終，在各孔中加入過氧化物酶底物并且應(yīng)用讀板器(MR7000，Dynatech)在450nm處讀取吸收。將試驗(yàn)化合物的抑制活性測定為在處理與未處理孔中結(jié)合的MDM2相比的百分比并且計(jì)算IC50。在如上描述的試驗(yàn)中，作為示例性的本發(fā)明化合物表現(xiàn)出約70nM至約2mM的IC50?；谶@些研究，式外消旋-(I)的二氫咪唑表現(xiàn)出特別對增殖性疾病的治療功效。優(yōu)選的是，增殖性障礙是癌癥并且最優(yōu)選癌癥是乳腺癌、結(jié)腸癌、肺癌或前列腺癌。在以下所述的試驗(yàn)中可以獲得藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)通過下列步驟配制用于施用于來自IFACREDO，F(xiàn)rance的雌性O(shè)F1小鼠的試驗(yàn)用式外消旋-(I)的二氫咪唑首先溶于N-曱基-吡咯烷酮(NMP)，然后用PEG300稀釋至終濃度為10。/。v/vNMP:卯。/。v/vPEG300，得到化合物的澄清溶液。調(diào)整濃度以便遞送10mL/kg體重的恒定體積。在應(yīng)用前即刻制備化合物。通過管飼法經(jīng)口月良施用配制的化合物以便提供50mg/kg的劑量。在分開的時(shí)間點(diǎn)，用在醫(yī)用氧中的3%異氟烷麻醉小鼠(每次4只)并且通過心臟穿刺獲得血樣，將其采集入肝素化試管(約30IU/mL)。隨后在不從麻醉中恢復(fù)的情況下處死動物。通過離心(10,000g，5分鐘)由血液制備血漿并且即刻分析或儲存在70。C下。例如用與在1.5mLEppendorf管中的2000.1MNaOH和500|iL氯仿混合并且在Eppendorf混合器上劇烈振搖10分鐘的5內(nèi)標(biāo)摻入血漿樣品(10-250pL)。然后，將混合物離心(在lO，OOOxg下3分鐘)，將有機(jī)相轉(zhuǎn)入至第二支Eppendorf管中并且在真空離心機(jī)(Speedvac5301)中蒸發(fā)至干。例如，將干燥的殘留物溶于在包含0.1%甲酸的水中的25010%v/v乙腈中。隨后，例如通過高壓液相色鐠/串聯(lián)質(zhì)譜法(HPLC/MS-MS),應(yīng)用帶有真空脫氣機(jī)、二元泵和組合了冷卻的自動進(jìn)樣系統(tǒng)(HTSPAL,CTCAnalytics，Zwingen，Switzerland)的恒溫柱隔室的Agilent1100Series(Agilent,PaloAlto，CA,USA)HPLC系統(tǒng)進(jìn)行分析。例如，將樣品(5-15pL)注射至UltraPhenyl柱(粒徑3拜，50x1,;Restek,Bellefonte，USA)上，該柱帶有相同材料的保護(hù)柱(4x2mm)(Phenomenex,Torrance，USA)。例如用水平衡并且持續(xù)1分鐘等待期后，例如通過在包含0.2°/^曱酸的水中的0-100%乙腈的線性梯度，歷經(jīng)11分鐘期限內(nèi)以60^L/分鐘的流速洗脫樣品。對下一份樣品而言，例如通過用100%水再平衡3分鐘至起始條件制備柱。例如，在4(TC的柱溫下進(jìn)行分離。例如應(yīng)用電噴射離子化正模式(ESI+)作為離子化技術(shù)，將柱流出液直接導(dǎo)入MasslynxTM3.5軟件(Micromass，Manchester,UK)控制的三級四極桿質(zhì)^普儀(QuattroUltimaTM，Micromass，Manchester,UK)的離子源。在母體離子碎片化后通過MS/MS檢測化合物。以例如0.002nmol/L測定定量限。用已知量的化合物、包括在如上所述加工的血漿中固定量的內(nèi)標(biāo)構(gòu)建校正曲線。由選擇的分析物的子離子與其內(nèi)標(biāo)產(chǎn)物峰面積之比(縱坐標(biāo))對標(biāo)稱濃度(橫坐標(biāo))的曲線圖計(jì)算未知樣品的濃度。應(yīng)用QuanlynxTM,MasslynxTM軟件3.5(Micromass，Manchester,UK)進(jìn)4亍回歸分才斤?？梢詥为?dú)或與一種或多種其它治療劑組合施用式外消旋-(I)的二氫咪唑，可能的組合治療采用固定組合形式或者交錯(cuò)施用本發(fā)明化合物和一種或多種其它治療劑，或者彼此獨(dú)立地施用，或組合施用固定組合和一種或多種其它治療劑。式外消旋-(I)的二氫咪唑可以另外特別是還與化療、放療、免疫治療、手術(shù)介入或這些的組合組合施用，用于胂瘤治療。長期治療可能是等同的，因?yàn)槭侨缟纤龅钠渌呗院x中的輔助治療。其它可能的治療是例如在處于危險(xiǎn)中的患者中在肺瘤退化甚至化學(xué)預(yù)防治療后維持患者狀態(tài)的治療。用于可能的組合的治療劑特別是一種或多種抗增殖、細(xì)胞生長抑制或細(xì)胞毒性化合物，例如化療劑或選自以下的幾種物質(zhì)，包括但不限于聚胺生物合成抑制劑、蛋白激酶抑制劑(特別是絲氨^/蘇氨酸蛋白激酶抑制劑、例如蛋白激酶C抑制劑，或酪氨酸蛋白激酶抑制劑、例如EGF受體酪氨酸激酶抑制劑、VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑、例如PTK787、Avastin,或PDGF受體酪氨酸激酶抑制劑、例如STI571)、細(xì)胞因子、負(fù)生長調(diào)節(jié)劑(例如TGF-P或IFN-I3)、芳香酶抑制劑(例如來曲唑或阿那曲哇)、SH2結(jié)構(gòu)域與磷酸化蛋白的相互作用抑制劑、抗雌激素劑、拓樸異構(gòu)酶I抑制劑(例如伊立替康)、拓樸異構(gòu)酶II抑制劑、微管活性劑(例如紫杉醇、discodermolide或埃坡霉素(epothilone))、烷化劑、抗腫瘤抗代謝物(例如吉西他濱或卡培他濱)、柏化合物(例如卡鉑或順鉑)、抗血管生成化合物、戈那瑞林激動劑、抗雄激素劑、二膦酸鹽(例如AREDIA⑧或ZOMETA⑧)和曲妥珠單抗。通過代碼、通用名或商品名確定的活性劑結(jié)構(gòu)可以從現(xiàn)行版本的"TheMerckIndex"標(biāo)準(zhǔn)概要或數(shù)據(jù)庫例如PatentsInternational(例如IMSWorldPublications)中得到。將其相應(yīng)的內(nèi)容并入本文作為參考。根據(jù)本發(fā)明，式外消旋-(I)的二氫咪唑或其互變異構(gòu)體或者該二氫咪唑或其互變異構(gòu)體的可藥用鹽可以用于治療患有增殖性疾病的動物、優(yōu)選溫血動物、特別是人。更特別的是，本發(fā)明涉及式外消旋-(I)的二氫咪唑或其互變異構(gòu)體或者該二氫咪唑或其互變異構(gòu)體的可藥用鹽在制備用于治療增殖性疾病的藥物中的用途。另外，本發(fā)明提供了用于治療對調(diào)節(jié)MDM2蛋白與p53-樣肽相互作用有響應(yīng)的疾病的方法，該方法包括給需要該治療的溫血動物施用對抗所述疾病有效量的式外消旋-(I)的二氫咪唑或其互變異構(gòu)體或者該二氫咪唑或其互變異構(gòu)體的可藥用鹽。盡管迄今為止對于本發(fā)明的新化合物未應(yīng)用，但是可以通過本身已知的方法，特別是特征在于合成式外消旋-(I)的化合物的方法制備本發(fā)明化合物，其中m是O并且其它符號和基團(tuán)具有式I化合物中定義的含義，其中將式外消旋-(II)的化合物其中符號和基團(tuán)具有式外消旋-(I)的化合物中定義的含義，與適合的試45劑在第一步中反應(yīng)以便用保護(hù)基PG代替環(huán)氮上的氫，并且在第二步中，在用強(qiáng)堿、例如丁基鋰以及二氧化碳脫質(zhì)子化后，得到式外消旋-(III)的羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>其中符號和基團(tuán)具有式外消旋-(I)的化合物中定義的含義。在適合的反應(yīng)條件下分裂保護(hù)基PG，得到式外消旋-(I)的化合物；其中如果需要，上述式外消旋-(II)和外消旋-(III)的起始化合物還可以以帶有進(jìn)一步的官能團(tuán)的保護(hù)形式存在，和/或以鹽形式存在，條件是存在鹽形成基團(tuán)并且以鹽形式的反應(yīng)是可能的；除去式外消旋-(I)的化合物的保護(hù)衍生物中任何額外的保護(hù)基；并且如果照此要求，那么將可獲得的式外消旋-(I)的化合物轉(zhuǎn)化為式外消旋-(l)的另外的化合物，將式外消旋-(I)的游離化合物轉(zhuǎn)化為鹽，將可獲得的式外消旋-(l)的化合物的鹽轉(zhuǎn)化為游離化合物或另外的鹽，和/或?qū)⑹酵庀?(I)的異構(gòu)體化合物的混合物分離為單獨(dú)的異構(gòu)體?？梢杂色@得的式外消旋-(I)的二氫咪唑類通過本領(lǐng)域公知的烷基化或?；磻?yīng)制備其它式外消旋-(I)的二氬咪唑類。已知式外消旋-(II)的原料來自現(xiàn)有技術(shù)，特別是US2004/0259867、US2004/0259884、WO03/051360Al、WO03/051359A1和WO2005/110996Al，或者可以按照與如本文所述方法類似的方法制備。保護(hù)基已經(jīng)在前體中存在并且應(yīng)保護(hù)涉及的官能團(tuán)免于發(fā)生不希望的繼發(fā)反應(yīng)，例如?；?、醚化、酯化、氧化、溶劑解和類似的反應(yīng)。這是保護(hù)基的特征，即它們易于使自身被除去，即在與生理?xiàng)l件類似的條件下不典型地通過溶劑解、還原、光解或酶活性發(fā)生不期望的繼發(fā)反應(yīng)，并且它們不存在于終產(chǎn)物中。專家已知或可以易于確定哪些保護(hù)基適合于上文和下文中提及的反應(yīng)。通過此類保護(hù)基保護(hù)此類官能團(tuán)，保護(hù)基自身以及它們的除去反應(yīng)例描述，例如J.F.W.McOmie，"ProtectiveGroupsinorganicChemistry沐機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基)"，PlenumPress,LondonandNewYork1973;"MethodenderorganischenChemie，，(Methodsoforganicchemistry(有機(jī)化學(xué)方法))，Houben-Weyl,第4版，第15/1巻，GeorgThiemeVerlag，Stuttgart1974;和T.W.Greene,"ProtectiveGroupsinorganicSynthesis(有機(jī)合成中的保護(hù)基)"，Wiley,NewYork。通常例如通過用適合的堿性試劑、例如用堿金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽或堿金屬氫氧化物、典型的是碳酸鉀或氫氧化鈉處理可以將鹽轉(zhuǎn)化為游離化合物?？梢砸员旧硪阎姆椒?，通過適合的分離方法將立體異構(gòu)體混合物、例如非對映異構(gòu)體混合物分離為它們相應(yīng)的異構(gòu)體。例如，可以通過分級結(jié)晶、色譜法、溶劑分配和類似方法將非對映異構(gòu)體混合物分離為它們單獨(dú)的非對映異構(gòu)體。這種分離可以在起始化合物水平上或在式I化合物自身上進(jìn)行?？梢酝ㄟ^形成非對映異構(gòu)體鹽、例如通過與對映異構(gòu)體-純的手性酸形成鹽或通過色鐠法、例如通過HPLC，應(yīng)用具有手性配體的色鐠底物分離對映異構(gòu)體。本文所述的所有操作步驟均可以在已知的反應(yīng)條件下進(jìn)行，優(yōu)選在那些特別提及的反應(yīng)條件下進(jìn)行，在沒有或通常有溶劑或稀釋劑、優(yōu)選例如對所用試劑而言為惰性并且能夠溶解它們的溶劑或稀釋劑的存在下，在沒有或有催化劑、縮合試劑或中和劑、例如離子交換劑、典型的是陽離子交換劑、例如以H+的形式的存在下，這取決于反應(yīng)類型和/或降溫、常溫或升溫、例如-100。C至約190。C、優(yōu)選約-80。C至約150。C、例如在-80至-60。C、在室溫、在-20-40。C或在所用溶劑的沸點(diǎn)，在大氣壓下或密閉容器內(nèi)，如果適合，在壓力下和/或惰性氣氛中、例如在氬氣或氮?dú)庀隆｛}可以以所有的起始化合物和過渡體存在，如果它們包含鹽形成基團(tuán)。鹽還可以在此類化合物的反應(yīng)過程中存在，條件是該反應(yīng)不會由此被破壞。在所有反應(yīng)階段，均可以將存在的異構(gòu)體混合物分離為它們單獨(dú)的異構(gòu)體、例如非對映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體，或者分離為異構(gòu)體的任何混合物、例如外消旋體或非對映異構(gòu)體混合物。本發(fā)明還涉及那些形式的方法，其中從任何階段可獲得的作為過渡體的化合物開始并且在任何階段進(jìn)行缺少的步驟或中斷方法，或者在反應(yīng)條件下形成原料，或應(yīng)用反應(yīng)衍生物或鹽形式的所述原料，或者通過本發(fā)明的方法生產(chǎn)可獲得的化合物并且在原位加工所述化合物。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，從產(chǎn)生作為優(yōu)選的、特別是作為特別優(yōu)選的、主要優(yōu)選的和/或特別是優(yōu)選的上文所述的化合物的那些原料開始。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，才艮據(jù)或類似于實(shí)施例中定義的方法或方法步驟制備式外消旋-(I)的二氫咪唑。本發(fā)明還涉及藥物組合物，該藥物組合物包含式外消旋-(I)的二氬咪唑作為活性成分并且特別可以用于治療開始部分提及的疾病。給溫血動物、特別是人經(jīng)腸施用，例如鼻部、口腔、直腸或特別是口服施用以及非腸道施用，例如靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下施用的組合物是特別優(yōu)選的。這些組合物單獨(dú)包含活性成分，或者優(yōu)選與可藥用載體一起?；钚猿煞值膭┝咳Q于所治療的疾病和種類、其年齡、體重和個(gè)體情況、個(gè)體藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)和施用方式。本發(fā)明特別涉及藥物組合物，該藥物組合物包含式外消旋-(I)的二氫咪唑、互變異構(gòu)體或可藥用鹽以及至少一種可藥用載體。本發(fā)明還涉及用于在預(yù)防性或特別是治療性處理人或動物體的方法中應(yīng)用的藥物組合物，本發(fā)明還涉及制備它們的方法(特別是用于治療腫瘤的組合物形式)和治療腫瘤疾病、特別是上文提及的那些重量疾病的方法。本發(fā)明還涉及制備包含式外消旋-(I)的二氫咪唑類作為活性組分(活性成分)的藥物制劑的方法和式外消旋-(I)的二氫咪唑在制備包含式外消旋-(I)的二氫咪唑類作為活性組分(活性成分)的藥物制劑中的用途。藥物組合物包含約1%至約95。/。的活性成分，單劑量施用形式在優(yōu)選48的實(shí)施方案中包含約20%至約90%活性成分，并且非單劑量類型的形式在優(yōu)選的實(shí)施方案中包含約5%至約20%活性成分。單位劑型是例如包衣片和未包衣片、安瓿、小瓶、栓劑或膠嚢劑。進(jìn)一步的劑型是例如軟膏劑、乳膏劑、糊劑、泡沫劑、酊劑、唇膏劑、滴劑、噴霧劑、M劑等。實(shí)例是包含約0.05g至約1.0g活性成分的膠嚢劑。按照本身已知的方法、例如通過常規(guī)的混合、制粒、包衣、溶解或凍干方法制備本發(fā)明的藥物組合物。用于口服施用的藥物組合物可以例如通過將活性成分與一種或多種固體栽體合并，如果需要將產(chǎn)生的混合物制粒，并且如果需要或必要，通過包含另外的賦形劑將混合物或顆粒加工以形成片劑或片芯而獲得。溶液劑、例如用于非腸道施用的溶液劑還可以用作輸注溶液劑。本發(fā)明同樣涉及治療上文提及的病理病癥之一、特別是相應(yīng)的腫瘤疾病的過程或方法?？梢越o需要該治療的溫血動物、例如人施用式外消旋-(I)的二氫咪唑類或其可藥用鹽本身或特別是預(yù)防或治療的藥物組合物形式，優(yōu)選以有效對抗所述疾病的量施用。在約70kg體重的個(gè)體的情況中，施用的日劑量為約0.05g至約5g、優(yōu)選約0.25g至約1.5g的本發(fā)明化合物。以下實(shí)施例用于說明本發(fā)明而不限制本發(fā)明的范圍?？s略語AcOH乙酸BEMP2-叔-丁基亞氨基-2-二乙基氨基-l，3-二曱基-全氫-l，3，2-二氮雜磷雜環(huán)己烯(phosphorine)BOC千基氧基羰基DMSO二甲亞砜EtOAc乙酸乙酯EtOH乙醇HPLC高壓液相色鐠IX掘液相色傳-質(zhì)鐠m.p.溶點(diǎn)MPLC中壓液相色i普MS質(zhì)謙MW分子量PTFA聚四氟乙烯TFA三氟乙酸TLC薄層色譜以下實(shí)施例用于說明本發(fā)明而不限制本發(fā)明的范圍。以攝氏度(°C)測定溫度。除非另有說明，否則反應(yīng)在室溫下進(jìn)行。實(shí)施例應(yīng)用以下分析系統(tǒng)制備型MPLC(系統(tǒng)1):LabomaticMPLC系統(tǒng)，線性梯度己烷/叔丁基甲基醚卯:IO至50:50(在50分鐘內(nèi))，隨后用己烷/叔丁基曱基醚50:50洗脫40分鐘，柱200g珪膠正相。分析型LC-MS系統(tǒng)(系統(tǒng)2):Waters2795HPLC系統(tǒng)，MicromassZQMS檢測-梯度為含0.05%TFA的7jC/含0.05%TFA的乙腈，95:5至5:95(在8分鐘內(nèi))，線性梯度，流速1.4mL/分鐘，柱Macherey-Nagel70/4.6Nucleosil100-3C18，預(yù)柱CC8/3Nucleosil100-3C18。制備型LC-MS(系統(tǒng)3):Waters2525HPLC系統(tǒng)，MicromassZQMS檢測。用含0.1。/。TFA的5。/o乙腈水溶液洗脫l分鐘，隨后線性梯度為均含0.1。/。TFA的5%乙腈水溶液至95。/。乙腈水溶液(7分鐘)，應(yīng)用流速為30mL/分鐘，在WatersSunfireTM制備型C-18柱19x100mm,5pm上進(jìn)行。基于質(zhì)量檢測，在一種級分中收集預(yù)期產(chǎn)物。分析型LC隱MS(系統(tǒng)4):Waters2795HPLC系統(tǒng)，MicromassZQMS檢測-梯度為含0.05%TFA的水/含0.05%TFA的乙腈，95:5至5:95(在4分鐘內(nèi))，線性梯度，流速1.8mL/分鐘，柱Macherey-Nagel70/4.6Nucleosil100-3C18，預(yù)柱CC8/3Nucleosil100-3C18。制備型LC-MS系統(tǒng)(系統(tǒng)5):Waters2525HPLC系統(tǒng)，MicromassZQMS檢測。用含0.1%TFA的20%乙腈水溶液洗脫2分鐘，隨后線性梯度為均含0.1%TFA的20%乙腈水溶液至75%乙腈水溶液(8分鐘)，應(yīng)用流速為30mL/分鐘，在WatersSunfireTM制備型C-18柱19x100mm，5|um上進(jìn)行?；诨旌霞壏之a(chǎn)生的質(zhì)量和UV(220nm)收集預(yù)期產(chǎn)物。制備型LC-MS系統(tǒng)(系統(tǒng)6):Waters2525HPLC系統(tǒng)，MicromassZQMS檢測。用含0.1。/。TFA的5。/。乙腈水溶液洗脫1分鐘，隨后線性梯度為均含0.1%TFA的20%乙腈水溶液至80%乙腈水溶液(7分鐘)，應(yīng)用流速為30mL/分鐘，在WatersSunfireTM制備型C-18柱19x100mm,5jam上進(jìn)行?；谫|(zhì)量檢測，在一種級分中收集預(yù)期產(chǎn)物。分析型LC-MS系統(tǒng)(系統(tǒng)7):Waters2795HPLC系統(tǒng)，MicromassZQMS檢測-梯度為含0.05%TFA的7jC/含0.05%TFA的乙腈，95:5至5:95(在8分鐘內(nèi))，線性梯度，流速1.4mL/分鐘，隨后用含0.05%TFA的95%水洗滌2分鐘，柱Macherey-Nagel70/4.6Nucleosil100-3C18,預(yù)柱CC8/3Nucleosil100-3C18。制備型LC-MS系統(tǒng)(系統(tǒng)8):Waters2525HPLC系統(tǒng)，MicromassZQMS檢測。將以下含0.1。/。三氟乙酸的組合物的乙腈水溶液用作流動相，流速30mL/分鐘，在WatersSunfireC-18柱19x100mm,5jim:線性梯度為5%乙腈水溶液至50%乙腈水溶液(1.5分鐘)，隨后線性梯度為50%乙腈水溶液至95%乙腈水溶液(7.5分鐘)，隨后線性梯度為95。/。乙腈水溶液至100%乙腈(l.O分4中)。通過MS信號收集產(chǎn)物。分析型LC-MS系統(tǒng)(系統(tǒng)9):Agilent1100LCHPLC系統(tǒng)，MicromassZMDMS檢測。將包含A(含5。/。乙腈和0.2。/o甲酸的7jC)和B(含0.2。/o甲酸的乙腈)的二元梯度用作流動相，流速為0.7mL/分鐘，在WatersXTerraC-18柱3x30mm,2.5上進(jìn)行95%A等度洗脫(0.5分鐘的過程中)，隨后是線性梯度為95%-5%A(3.0分鐘)，隨后是5%A等度洗脫(l.O分鐘的過程中)。實(shí)施例1:反式-4,5-二-(4-氯-苯基)-2-(2-異丙猛-4-曱|^-苯基)-4,5-二氫-3H-咪唑-4-曱酸乙酯三氟乙酸鹽在500mL圓底燒瓶中，將反式-4，5-二-(4-氯-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-曱氧基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-l，5-二曱酸1-叔丁酯5-乙酯(步驟1.9，14g，22.3mmol)加入至10%v/v三氟乙酸在二氯甲烷(100mL)中的冰冷溶液中。將反應(yīng)混合物在0。C下攪拌0.5小時(shí)，然后在室溫下攪拌10小時(shí)。在真空中濃51縮后，得到標(biāo)題化合物，為白色固體，HNMR(400Hz，DMSO-d6)81.28(3H.t)，1.37(6H,d)，3.91(3H，s)，4.36-4.41(2H，m)，4.93(1H，t)，6.16(1H，s)，6.84(2H，t)，7.05-7.12(4H，m)，7.28(4H，t)，7.86(1H，d)，10.6(1H，s)，11.29(1H，s)。步驟l,l:2-羥基-4-曱氧基-苯甲酰胺在500mL圓底燒瓶中，將4-甲氧基7JC楊酸(20g，118.9mmol)、草酰氯(20.5mL，237.88mmol)和二氯曱烷(100mL)在0。C下攪拌0.5小時(shí)，然后在40-5(TC下溫?zé)?小時(shí)。在減壓下蒸發(fā)溶劑和過量的草酰氯。再用二氯甲烷(200mL)稀釋殘留物并且將氨氣鼓入該溶液l小時(shí)，然后將其在室溫下攪拌48小時(shí)。除去溶劑并且將粗物質(zhì)再溶于熱乙酸乙酯中并且用飽和的碳酸鈉水溶液洗滌。經(jīng)無水硫酸鎂干燥乙酸乙酯層并且在減壓下蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，為淡黃色固體，HNMR(400Hz，DMSO-d6)S3.81(3H，s)，6.41(2H，s)，7.73(2H，t)，8.21(1H，s)，13.43(1H，s)。步驟1.2:2-羥基-4-曱氧基-千腈在1L圓底燒瓶中，將2-羥基-4-甲氧基-苯甲酰胺(步驟1.1，19.5g，116.76mmol)、三乙胺(33mL，234.12mmol)、三氟甲磺酸酐(23.3mL，140.48mmol)和干燥的二氯甲烷(500mL)混合并且將反應(yīng)混合物在水冷條件下攪拌0.5小時(shí)，然后在室溫下攪拌12小時(shí)。用蒸餾水(2xl00mL)洗滌反應(yīng)混合物，然后經(jīng)無水硫酸鎂干燥有機(jī)層，在減壓下蒸發(fā)并且將粗物質(zhì)進(jìn)行柱色"i普(100-200目硅膠，15%在己烷中的乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物，為淡黃色固體，H醒R(400Hz,CDC13)63.90(3H，s)，6.97(2H，t)，7.65(1H，d)。步驟1.3:2-異丙lL^-4-甲llJ^節(jié)腈在250mL圓底燒瓶中，將2-羥基-4-甲氧基-千腈(步驟1.2，9.11g，61.07mmol)、碳酸鉀(17g,122.3mmol)、2-碘丙烷(12mL，122.28mmol)和N，N-二曱基甲酰胺(70mL)在7(TC下攪拌12小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并且通過珪藻土過濾。用水(500mL)稀釋濾液并且用50。/。在己烷中的乙酸乙酯萃取；用水(2x200mL)洗涂有機(jī)層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，然后在減壓下蒸發(fā)。最終，通過柱色語(100-200目珪膠，10。/。在己烷中的乙酸乙酉旨)獲得純的標(biāo)題化合物，為淡黃色固體，'HNMR(400Hz，CDC13)81.37(6H，d)，3.82(3H，s)，4.55-4.62(1H，m)，6.43-6.49(2H，m)，7.45(1H，d)。步驟1.4:4-氯-N-[(S)-2-[(4-氯-亞芐基)-氨基H，2-二-(4-氯-苯基)-乙基-苯甲酰胺在1L圓底燒瓶中，將4-氯苯曱醛(100g，711.4mmol)和乙酸銨(200g)在20(TC下加熱5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻并且用7jC稀釋，將獲得的固體通過燒結(jié)漏斗過濾并且將固體在空氣中干燥數(shù)小時(shí)。用10%在己烷中的乙酸乙酯洗滌以除去未^^應(yīng)的4-氯苯曱醛，最終得到預(yù)期的標(biāo)題化合物，為結(jié)晶白色固體。步驟1.5:(lS，2R)-l，2-二-(4-氯-苯基)-乙-l，2-二胺在1L圓底燒瓶中，將4-氯-]\-[(8)-2-[(4-氯-亞節(jié)基)-氨基-1，2-二-(4-氯-苯基)-乙基-苯甲酰胺(步驟1.4，80g，156mmol)和70%硫酸(350mL)在160。C下回流4小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻并且傾倒入碎冰(500g)中。用乙酸乙酯洗滌水層以除去雜質(zhì)。用4M氬氧化鈉水溶液調(diào)整水層的pH并且用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層經(jīng)無7jO克酸鎂干燥并且在減壓下蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，為白色結(jié)晶固體。步驟1.6:2-異丙氧基-4-甲氧基-苯甲酰亞氨酸(benzimidicacid)乙酯鹽在250mL圓底燒瓶中，取2-異丙氧基-4-曱氧基-千腈(步驟1.3，16g，83.66mmol)和無水乙醇(70mL),將干燥的氯化氬氣體通過該溶液1小時(shí)并且在室溫下攪拌6小時(shí)。在減壓下濃縮反應(yīng)物質(zhì)，得到粘性液體，最終將其從曱基叔丁基醚中結(jié)晶。得到標(biāo)題化合物，為白色結(jié)晶固體，'HNMR(400Hz，DMSO-d6)31.35(6H，d)，1.43(3H，t),3.88(3H，s)，4.55(2H，q)，4.88-4.94(1H，m)，6.72-6.80(2H，m)，7.75(1H，d)，10.5(1H，brs)，11.1(1H，br，s)。步驟1.7:反式-4，5-二-(4-氯-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-曱氧基-苯基)-4，5-二氫-lH-咪唑在250mL圓底燒瓶中，將2-異丙氧基-4-曱氧基-苯甲酰亞氨酸乙酯鹽酸鹽(步驟1.6，14g，51.13mmol)、(lS，2R)-l，2-二-(4-氯-苯基)-乙-l，2-二胺(步驟1.5，14.4g,51.23mol)和無水乙醇(170mL)在9(TC下回流12小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻并且在減壓下蒸發(fā)。通過柱色鐠(100-200目硅膠，100%乙酸乙酯)獲得預(yù)期的化合物，為淡黃色固體，iHNMR(400Hz，CDC13)S1.37(6H，d)，3.86(3H，s)，4.70-4.73(1H，m),5.40(2H,s)，6.53(1H，s)，6.63(1H，dd)，6.89(4H，d)，7.03(4H，d)，8.39(1H，d)。步驟1.8:反式-4，5-二-(4-氯-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-l-甲酸叔丁酯在500mL圓底燒瓶中，將4，5-二-(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-曱氧基-苯基)-4，5-二氫-lH-咪唑(步驟1.7，15.5g，34mmo1)、二甲基氨基吡啶(6.2g，51mmol)、二碳酸二-叔丁基酯(15.6mL，68mmol)和四氬呋喃(150mL)在室溫下攪拌12小時(shí)。將反應(yīng)混合物在減壓下蒸發(fā)并且通過柱色語(100-200目硅膠，10%乙酸乙酯)獲得標(biāo)題化合物，為淡黃色固體，'HNMR(400Hz，CDC13)61.16(9H，s)，1.32(3H，d)，1.42(3H，d)，3.82(3H，s)，4.66(1H，t),5.50(1H,d)，5.60(1H，d)，6.48(2H，d)，6.94-7.08(8H，m)，7.43(1H，d)。步驟I.9:反式-4，5-二-(4-氯-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫-咪唑-l，5-二甲酸1-叔丁酯5-乙酯在氬氣氣氛下，在500mL雙頸圓底燒瓶中，將叔丁基鋰溶液(在四氬呋喃中1.7M)(25.42mL，43.21mmol)加入至冷(-78。C)攪拌的反式-4，5-二-(4-氯-苯基)-2-(2-異丙氧基畫4-甲氧基畫苯基)-4，5-二氫畫咪唑曙l國甲酸叔丁酉旨(步驟1.8，16g，28.8mmol)在干燥的四氫呋喃(60mL)中的溶液中。將混合物溫至40。C。0.5小時(shí)后，再將反應(yīng)混合物冷卻至-78。C并且加入溶于干燥的四氫呋喃(30mL)中的氯曱酸乙酯(3.75g，34.56mmol)。然后，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12小時(shí)。用飽和的氯化銨水溶液將反應(yīng)猝滅。濃縮后，用乙酸乙酯萃取殘留物。通過柱色語(中性氧化鋁，3。/。在己烷中的乙酸乙西旨)純化粗產(chǎn)物，HNMR(400Hz，CDC13)31.15(9H，s)，1.20-1.25(6H，m)，1.36(3H，d)，3.82(3H，s)，4.23-4.28(2H，q)，4.62(1H，t)，6.12(1H，s)，6.46-6.50(2H，m)，6.99-7.01(4H，m)，7.06-7.10(4H,m)，7.40(2H，d)。實(shí)施例2:l-(4-乙?；?艱溱-l-Jli^-反式-4,5-二-(4-氯-苯基V2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4,5-二氫-111-咪唑-4-曱酸乙酯將l-氯羰基-反式-4，5-二-(4-氯-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫-lH-咪唑-4-甲酸乙酯(30mg，0.051mmol)在1，2-二氯乙烷(1mL)中的溶液力口入至冷卻至5。C的1-乙?；蓡?10.2mg，0.08mmol)和三乙胺(28.4|LiL，0.203mmol)的攪拌混合物中。將反應(yīng)混合物在5'C下攪拌30分鐘。在減壓下蒸發(fā)溶液。應(yīng)用制備型LC-MS系統(tǒng)(系統(tǒng)3)純化粗產(chǎn)物，得到預(yù)期化合物，LC-MS(系統(tǒng)4)([M+H+=681.25，保留時(shí)間=3.22分鐘)。步驟2.1:反式-4，5-二-(4-氯-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫-1H-咪唑-4-甲酸乙酯將反式-4，5-二-(4-氯-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫-111-咪唑-4-曱酸乙酯三氟乙酸鹽(實(shí)施例1，1.746g，2.722mmol)溶于乙酸乙酯(100mL)中并且用飽和的碳酸鉀水溶液萃取4次(4x50mL)。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)層，過濾并且在真空下濃縮，得到反式-4，5-二-(4-氯-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-曱氧基-苯基)4，5-二氫-lH-咪唑-4-曱酸乙酯游離堿，為淡黃色粉末。通過LC-MS(系統(tǒng)4)鑒定分離的產(chǎn)物([1\1+11]+=527.08，保留時(shí)間=3.28分鐘)。步驟2.2:1-氯羰基-反式-4，5-二-(4-氯-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫-111-咪唑-4-曱酸乙酯在冷卻至0°C的反式-4，5-二-(4-氯-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-曱氧基-苯基)-4，5-二氫-lH-咪唑-4-甲酸乙酯(步驟2.1，2.5g,4.74mmol)在二氯甲烷(200mL)中的溶液中依次加入三乙胺(1.33mL，9.54mmol)和光氣(7.0mL,14.2mmoi,在甲苯中20%)。將反應(yīng)混合物在O'C、氬氣下攪拌30分鐘。在減壓下蒸發(fā)溶劑和過量試劑并且在MPLC制備型系統(tǒng)(系統(tǒng)l)上純化殘留物，得到預(yù)期的化合物，為白色泡沫狀物，LC-MS(系統(tǒng)2)(〖M+H+=589.01，保留時(shí)間=7.47分鐘)。實(shí)施例3:脲衍生物將l-氯羰基-反式-4，5-二-(4-氯-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫-lH-咪唑-4-甲酸乙酯(步驟2.2，15mg，0.025mmol)在1，2-二氯乙烷(0.5mL)中的溶液加入至在5'C下冷卻的不同的胺類(1.5當(dāng)量)和三乙胺(4當(dāng)量)在二氯曱烷(0.5mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在5'C下攪拌30分鐘。用針型氣流蒸發(fā)器蒸發(fā)溶液。應(yīng)用制備型LC-MS系統(tǒng)(系統(tǒng)5)純化殘留物并且用LC-MS(系統(tǒng)4)控制。實(shí)施例HNRaRb供應(yīng)商作為游離堿的最終化合物的MWLC-MS(系統(tǒng)4)的保留時(shí)間(分鐘)3.1H。~^-^FLUKA683.642.923.2H々^~N\HALDRICH653.573.053.3,N~^N—HALDRICH707.702.913.4^t^N乂、—H0ALDRICH770.723.293.5\(閃，、N\HALDRICH653.612.9857<table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table>3.270^0、ALDRICH728.723.703.28HALDRICH628.563.073.29HALDRICH674.633.513.30。、^HASDI689.652.883.31c》HHALDRICH702.643.383.32乂O、7HASDI711.652.973.33HALDRICH668.623.3061<table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table>實(shí)施例4:反式-4,5-二-(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-曱氧基苯基)-4,5-二氫-3H-咪唑-4-曱酸(吡啶-4-基曱基)-酰胺三氟乙酸鹽在反式-4，5-二-(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-曱氧基苯基)-4，5-二氫-311-咪唑-4-甲酸(步驟4.1;50mg，0.1mmol)在250|LiLN，N-二曱基曱酰胺中的攪拌溶液中加入0-苯并三唑-l-基-N，N，N，，N，-四甲基脲錯(cuò)六氟磷酸鹽(76mg，0.2mmol)和N，N-二異丙基乙基胺(35^L,0.2mmol)。將反應(yīng)在室溫下攪拌1小時(shí)。加入4-氮基甲基吡啶(21pL，0.2mmol)與N，N-二異丙基乙基胺(35pL，0.2mmol)在250|iLN，N-二甲基甲酰胺中的溶液。將反應(yīng)在室溫下攪拌過夜。應(yīng)用制備型LC-MS系統(tǒng)(系統(tǒng)3)直接純化粗物質(zhì)，得到預(yù)期的化合物，1^-]>18(系統(tǒng)2)([1^+11+=598.09,保留時(shí)間=2.63分鐘)。步驟4.1:反式-4,5-二-(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-曱氧基苯基)-4，5-二氫-3H-咪唑-4-曱酸在反式-4，5-二-(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基苯基)-4，5-二氫-311-咪唑_4-甲酸乙酯三氟乙酸鹽(實(shí)施例1，lg，1.56mmol)在7jC(3mL)和乙醇(3mL)中的溶液中加入1N氬氧化鉀溶液(7.8mL，7.8mmol)。應(yīng)用BiotageInitiatorTM(預(yù)攪拌15秒，吸收水平高)在120。C下密封容器微波加熱下進(jìn)行反應(yīng)10分鐘。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯(25mL)中稀釋，然后用固體檸檬酸中和至pH=7。用乙酸乙酯(3x25mL)萃取水層。用鹽水(30mL)洗滌合并的有機(jī)層，經(jīng)無7JC硫酸鈉干燥，過濾并且在真空下濃縮，得到預(yù)期的化合物，為灰白色固體。通過LC-MS(系統(tǒng)4)鑒定分離的產(chǎn)物([]\1+11+=499.01，4呆留時(shí)間=3.03分鐘)。實(shí)施例5:酰胺f汴生物在反式-4，5-二-(4-氯苯基)-2-(2-異丙氧基-4-曱氧基苯基)-4，5-二氫-311-咪唑-4-甲酸(實(shí)施例1，1.68g，3.36mmol)在22mLN，N-二甲基甲酰胺的攪拌溶液中加入O-苯并三唑-l-基-N，N，N，，N，-四甲基脲錯(cuò)六氟磷酸鹽(2.55g，6.73mmol)和N，N-二異丙基乙基胺(2.35mL，13.5mmol)。將反應(yīng)在室溫下攪拌l小時(shí)。然后將溶液分配在96孔架的每支試管中(250^L，0.04mmol)。在每支試管中加入N，N-二異丙基乙基胺(14^L，0.08mmol)，隨后加入85種胺之一(0.08mmo1，2當(dāng)量)。在室溫下將架振搖過夜。應(yīng)用制備型LC-MS系統(tǒng)(系統(tǒng)3)純化粗產(chǎn)物。OMe<table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table>5.27HNALDRICH575.502.835.28HALDRICH575.503.25.29HALDRICH582.533.145.30HS~~^ALDRICH581.533.165.31《)^VhHALDRICH578.503.195.32HALDRICH576.493."5.33H)V、ACROS576.493.0372<table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>實(shí)施例6:反式-4,5-二-(4-氯-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-1-(3-曱氧基-節(jié)基)-4，5-二氬-111-咪唑-4-曱酸乙酯在反式-4，5畫二-(4畫氯-苯基)-2畫(2-異丙氧基畫4國甲氧基-苯基)畫4，5-二氫-lH畫咪唑-4-甲酸乙酯(實(shí)施例1，25mg,0.047mmol)在N,N-二曱基曱酰胺(0.5mL)中的溶液中依次加入碳酸銫(31.2mg，0.0948mmol)和l-溴曱基-3-曱氧基-苯(15.3mg，1.2mmo1)。將該反應(yīng)混合物在室溫下劇烈攪拌過夜。在用多孔玻璃過濾后，應(yīng)用制備型LC-MS系統(tǒng)(系統(tǒng)5)直接純化溶液，得到預(yù)期的化合物，為三氟乙酸鹽，1^-1\18(系統(tǒng)4)([1\1+11+=647.23，保留時(shí)間=3.60分鐘)。實(shí)施例7:N-烷基化衍生物根據(jù)實(shí)施例6中描述的方法制備以下化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table>實(shí)施例8:l-?；?反式-4,5-二氬咪唑類在一列玻璃試管中加入在每支試管中的55種羧酸RCOOH之一(0.08mmol)。在每支試管中加入200pL反式-4，5-二-(4-氯-苯基)-2-(4-曱基)-4，5-二氫畫lH-咪唑畫4-甲酸乙酯(1.44g，2.73mmol)在19.2mLN,N國二曱基曱酰胺中的溶液，隨后在每支試管中加入三乙胺(11.8pL，0.085mmol)。在室溫下在反應(yīng)混合物中緩慢加入50。/。丙基膦酸酐(54^L，0.085mmol)在N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。用鋁蓋密封所有試管并且使其在室溫下、在300rpm連續(xù)定軌振蕩下反應(yīng)80小時(shí)。然后在50。C下將該列試管培養(yǎng)17小時(shí)并且在65。C下再培養(yǎng)48小時(shí)。在每支試管中加入甲醇(0.8mL)并且經(jīng)0.45|umPTFA膜分別過濾反應(yīng)混合物。然后通過制備型LC-MS方法(系統(tǒng)8)純化濾液。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table>(a)相應(yīng)的N-BOC保護(hù)的羧酸用于合成N-BOC脫保護(hù)方法收集包含預(yù)期的N-BOC保護(hù)的化合物的級分并且蒸發(fā)溶劑。加入三氟乙酸(400pl)、二氯甲烷(500nL)和水(100pL)的混合物。將反應(yīng)混合物在室溫下放置17小時(shí)，然后除去溶劑。實(shí)施例9:反式-4，5-二-(4-氯-苯基)-l-乙烯磺?；?2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氬-111-咪唑-4-曱酸乙酯將三乙胺(712.5^L，5.12mmol)和2-氯乙磺酰氯(549pL，5.12mmol)依次加入至反式_4，5-二-(4-氯-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-曱氧基-苯基)4，5-二氬-lH-咪唑-4-甲酸乙酯(步驟2.1，450mg，0.853mmol)在二氯甲烷(13mL)中的溶液中。將反應(yīng)在室溫下攪拌過夜。通過IscoCombiflashCompanion正相快速色鐠系統(tǒng)(40gSi02，流速40mL/分鐘)純化蒸發(fā)后獲得的殘留物，線性梯度己烷/叔丁基曱基醚50:50達(dá)2分鐘，隨后是50:50至100%叔丁基甲基醚的16分鐘洗脫。產(chǎn)物分離為白色固體并且通過1^:-1\18(系統(tǒng)4)鑒定([1\1+印+=617.06，保留時(shí)間=3.84分鐘)。實(shí)施例10:反式-4,5-二-(4-氯-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-曱氧基-苯基)_1_(2-嗎啉-4-基-乙磺?；?-4，5-二氫-111-咪唑-4-曱酸乙酯在反式-4，5-二-(4-氯-苯基)-1-乙烯磺?；?2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4，5-二氫-lH-咪唑-4-甲酸乙酯(實(shí)施例11，18mg，0.029mmol)在甲苯(700pL)中的溶液中加入嗎淋(9^L，0.1mmol)。應(yīng)用BiotageInitiatorTM(預(yù)攪拌15秒，吸收水平標(biāo)準(zhǔn)，微波瓶大小0.5-2mL)在120。C密封容器微波加熱下進(jìn)行反應(yīng)10分鐘。通過IscoCombiflashCompanion正相快速色譜系統(tǒng)(4gSi02，流速18mL/分鐘)純化蒸發(fā)后獲得的殘留物，線性梯度二氯曱烷100%達(dá)2分鐘，隨后是二氯甲烷/叔丁基甲基醚50:50的13分鐘洗脫，然后是二氯曱烷/叔丁基曱基醚50:50的5分鐘洗脫。產(chǎn)物分離為白色固體并且通過LC-MS(系統(tǒng)4)鑒定([M+H廣=704.22，保留時(shí)間=3.30分鐘)。實(shí)施例11:反式-4,5-二-(4-氯-苯基)-1-{2-『4-(2-羥基-乙基)-旅溱-1-基1-乙磺?；鵙2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)-4,5-二氫-111-咪唑-4-曱酸乙酯在反式-4，5-二-(4-氯-苯基)-1-乙烯磺?；?2-(2-異丙氧基-4-曱氧基-苯基)—4，5-二氫-lH-咪唑-4-曱酸乙酉旨(實(shí)施例11，30mg，0.049mmol)在甲苯(700pL)中的溶液中加入羥基乙基派喚(20.9nL，0.17mmo1)。應(yīng)用BiotageInitiatorTM(預(yù)攪拌15秒，吸收水平標(biāo)準(zhǔn)，微波瓶大小0.5-2mL)在120。C密封容器孩i波加熱下進(jìn)行反應(yīng)10分鐘。通過IscoCombiflashCompanion正相快速色譜系統(tǒng)(4gSi02，流速18mL/分鐘)純化蒸發(fā)后獲得的殘留物，線性梯度二氯曱烷100%達(dá)2分鐘，隨后是二氯甲烷/叔丁基甲基醚50:50的13分鐘洗脫，然后是二氯曱烷/叔丁基甲基醚50:50的5分鐘洗脫。產(chǎn)物分離為白色固體并且通過LC-MS(系統(tǒng)4)鑒定([1\1+11+=747.30，保留時(shí)間=3.17分鐘)。實(shí)施例12:反式-4，5-二-(4-氯-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-曱氧基-苯基)-1-『2-(3-氧代-哌溱-1-基)-乙磺?；?-4,5-二氬-111-咪唑-4-曱酸乙酯在反式-4，5-二-(4-氯-苯基)-1-乙烯磺?；?2-(2-異丙氧基-4-甲氧基-苯基)—4，5-二氬-lH-咪唑-4-甲酸乙酯(實(shí)施例11，30mg，0.049mmol)在甲苯(700pL)中的溶液中加入2-氧代-派喚(17mg,0.17mmol)。應(yīng)用BiotageInitiatorTM(預(yù)攪拌15秒，吸收水平標(biāo)準(zhǔn)，微波瓶大小0.5-2mL)在120。C密封容器孩吏波加熱下進(jìn)行反應(yīng)10分鐘。通過IscoCombiflashCompanionTM正相快速色諳系統(tǒng)(4gSi02，流速18mL/分鐘)純化蒸發(fā)后獲得的殘留物，線性梯度二氯曱烷100%達(dá)2分鐘，隨后是二氯甲烷/甲醇90:10的20分鐘洗脫。產(chǎn)物分離為白色固體并且通過LC-MS(系統(tǒng)4)鑒定([1\1+11+=717.21，保留時(shí)間=3.40分鐘)。實(shí)施例13:反式-4,5-二-(4-氯-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-曱氧基-苯基)—l-2-(4-甲基-哌溱-l-基)-乙磺酰基l-4,5-二氫-lH-咪唑-4-曱酸乙酯在反式-4，5-二-(4-氯-苯基)-1-乙烯磺酰基-2-(2-異丙氧基-4-曱氧基-苯基)一4，5-二氫-lH-咪唑-4-曱酸乙酉旨(實(shí)施例11，30mg,0.049mmol)在甲苯(700pL)中的溶液中加入N-甲基-派喚(18.9pL，0.17mmol)。應(yīng)用BiotageInitiatorTM(預(yù)攪拌15秒，吸收水平標(biāo)準(zhǔn)，微波瓶大小0.5-2mL)在120。C密封容器孩i波加熱下進(jìn)行反應(yīng)10分鐘。通過IscoCombiflashCompanion正相快速色鐠系統(tǒng)(4gSi02，流速18mL/分鐘)純化蒸發(fā)后獲得的殘留物，線性梯度二氯甲烷100%達(dá)2分鐘，隨后是二氯甲烷/曱醇80:20的18分鐘洗脫。產(chǎn)物分離為白色固體并且通過LC-MS(系統(tǒng)4)鑒定([1^+11+=717.25,保留時(shí)間=3.22分鐘)。實(shí)施例14:反式-4，5-二-(4-氯-苯基)-1-(2-二乙基氨基-乙磺酰基)-2-(2-異丙氧基-4-曱|^-苯基)-4,5-二氫-111-咪唑-4-曱酸乙酯在反式-4，5-二-(4-氯-苯基)-1-乙烯磺?；?2-(2-異丙氧基-4-曱氧基-苯基)-4，5-二氫-lH-咪唑-4-甲酸乙酯(實(shí)施例11，30mg,0.049mmol)在甲苯(700iuL)中的溶液中加入N，N畫二乙基胺(17.70.17mmol)。應(yīng)用BiotageInitiatorTM(預(yù)攪拌15秒，吸收水平標(biāo)準(zhǔn)，微波瓶大小0.5-2mL)在120。C密封容器孩吏波加熱下進(jìn)行反應(yīng)10分鐘。通過IscoCombiflashCompanion正相快速色語系統(tǒng)(4gSi02，流速18mL/分鐘)純化蒸發(fā)后獲得的殘留物，線性梯度二氯曱烷100%達(dá)2分鐘，隨后是二氯甲烷/叔丁基甲基醚45:55的20分鐘洗脫。產(chǎn)物分離為白色固體并且通過LC-MS(系統(tǒng)4)鑒定([1\1+11]+=690.24，保留時(shí)間=3.35分鐘)。實(shí)施例15:反式-4,5-二-(4-氯-苯基)-1-異丁基-2-(2-異丙氧基-4-曱氧基-苯基)-4，5-二氫-311-咪唑-4-曱酸在反式畫4,5畫二畫(4畫氯畫苯基)畫2國(2畫異丙氧基-4誦曱氧基-苯基)-4，5-二氫畫111-咪唑_4-甲酸乙酯(步驟2.1，50mg，0.095mmol)在N，N-二曱基曱酰胺(0.6mL)中的溶液中依次加入碳酸銫(62.4mg，0.190mmol)、異丁基溴(15.5^L，0.142mmol)和四丁J^化銨(3.50mg，0.00948mmol)。將反應(yīng)在80。C下在密封容器加熱下進(jìn)行過夜。用多孔玻璃過濾，應(yīng)用制備型LC-MS系統(tǒng)(系統(tǒng)5)直接純化獲得的溶液，得到預(yù)期的化合物，LC-MS(系統(tǒng)4)([M+Hl+二555.12，保留時(shí)間=3.46分鐘)。實(shí)施例16:反式-4，5畫二-(4-氯畫苯基)-5-乙氧基絲-2畫(2畫異丙氧基-4畫曱氧基-苯基)-l,3-二曱基-4,5-二氫-3H-咪唑-l-錯(cuò)在反式-4，5-二-(4-氯-苯基)-2-(2-異丙氧基-4-曱氧基-苯基)-4，5-二氫-111-咪峻-4-甲酸乙酯(50mg，0.095mmol)在硝基甲烷(0.4mL)中的溶液中依次加入氧化鋇(18.9mg,0.123mmol)和碘甲烷(29.5^L，0.474mmol)。將反應(yīng)在80。C、氬氣下在密封容器加熱下進(jìn)行4小時(shí)。用多孔玻璃過濾，應(yīng)用制備型LC-MS系統(tǒng)(系統(tǒng)5)直接純化獲得的溶液，得到預(yù)期的化合物，1^>1\18(系統(tǒng)4)([]\1+11]+=555.07，保留時(shí)間=3.50分鐘)。實(shí)施例17:軟膠嚢劑如下制備各自包含0.05g上述實(shí)施例中提及的式I化合物之一作為活性成分的5000粒軟明膠膠嚢劑組成活性成分250gLauroglycol2升制備方法將粉碎的活性成分懸浮于Lauroglykol⑧(丙二醇月桂酸酯，Gattefoss6S.A.，SaintPriest,France)中并且在濕粉碎機(jī)中研磨至產(chǎn)生約1至3pm粒徑。然后，應(yīng)用膠嚢填充機(jī)將0.419g部分的混合物導(dǎo)入軟明膠膠嚢中。權(quán)利要求1.式外消旋-(I)的二氫咪唑或其互變異構(gòu)體或者該二氫咪唑或其互變異構(gòu)體的鹽，id="icf0001"file="A2007800437650002C1.tif"wi="66"he="57"top="44"left="58"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>外消旋-(I)其中R是(a)-C(O)R1，其中R1表示NRaRb，其中Ra和Rb彼此獨(dú)立地表示氫；未取代或取代的C1-C10烷基；包含5至10個(gè)碳原子并且是部分飽和的或完全部分飽和的未取代或取代的單環(huán)或二環(huán)環(huán)系；或者完全飽和的或完全不飽和的并且包含2至5個(gè)碳原子和1或2個(gè)選自N和O的雜原子的未取代或取代的單環(huán)環(huán)系；或者其中Ra和Rb與它們連接的氮原子一起表示完全飽和的或部分飽和的并且包含2至5個(gè)碳原子和1或2個(gè)選自N和O的雜原子的未取代或取代的單環(huán)環(huán)系；或者R1表示未取代或取代的C1-C8烷基、未取代或取代的C3-C4-環(huán)烷基、未取代或取代的芳基或者完全不飽和的、部分飽和的或完全飽和的并且包含2至8個(gè)碳原子和1、2或3個(gè)選自N、S和O的雜原子的未取代或取代的單或二環(huán)環(huán)系；(b)C1-C6烷基，其是未取代的或者被以下基團(tuán)取代未取代或取代的芳基或者完全不飽和的并且包含2至6個(gè)碳原子和1、2或3個(gè)選自N和O的雜原子的單或二環(huán)環(huán)系；(c)C3-C5鏈烯基；(d)-SO2-R6，其中R6表示未取代或取代的C1-C4烷基、C3-C5鏈烯基或者未取代或取代的芳基；或者(e)氫；R’表示C1-C6烷基，m是0或1，條件是如果m是1，那么R’連接的氮原子帶正電荷，X-是衍生自有機(jī)酸或無機(jī)酸的陰離子，X1、X2和X3獨(dú)立地選自-OH、C1-C2烷基、C1-C6烷氧基、Cl、Br、F、-CH2OCH3和-CH2OCH2CH3，或者X1、X2和X3之一是H并且另外兩個(gè)獨(dú)立地選自羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、Cl、Br、F、CF3、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-OCH2CH2R3、OCH2CF3和-OR4，或者X1、X2和X3之一是H并且另外兩個(gè)與它們連接的兩個(gè)碳原子一起形成包含至少一個(gè)選自S、N和O的雜原子的5或6元飽和環(huán)，其中R3選自F、-OCH3、-N(CH3)CH3、Cl、Br、包含至少一個(gè)選自N和O的雜原子的不飽和的5和6元環(huán)，并且R4是C3-C5環(huán)烷基；Y1表示鹵素、NO2、CN或-CCH；Y2表示氫或鹵素；Y3表示氫或羥基；A是烷基、未取代或被烷基取代的環(huán)烷基或者亞式(Ia)的基團(tuán)，其中Y4表示鹵素、NO2、CN或-CCH；并且E表示鹵素、氰基、羥基、巰基、烷基硫代、苯基硫代、B(OH)2、甲?；?、羧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、C2-C5鏈烯基、C2-C5烷?；?、羥基C1-C4烷基、二-C1-C4烷基氨基烷基、芳基、芳基氧基、雜芳基、氨基、C1-C4烷基氨基、二-C1-C4烷基氨基、芳基氨基、芳基(C1-C4烷基)氨基、C(O)C(O)C1-C4烷氧基、C(S)N(H)芳基；或者C(O)Z，其中Z表示羥基、C1-C4烷氧基、被未取代或取代的C1-C6烷基單或二取代的氨基或者完全不飽和的、部分飽和的或完全飽和的并且包含2至8個(gè)碳原子和1、2或3個(gè)選自N、S和O的雜原子的未取代或取代的單或二環(huán)環(huán)系，此類環(huán)系。2.權(quán)利要求1的式外消旋-(I)的二氫咪唑或其互變異構(gòu)體或者該二氫咪唑或其互變異構(gòu)體的鹽，其中R是(a)-C(O)R"其中Rj表示NRaRb，其中Ra和Rb彼此獨(dú)立地表示氫；未取代或取代的C1-C10烷基；包含5至10個(gè)碳原子并且是部分飽和的或完全部分飽和的未取代或取代的單環(huán)或二環(huán)環(huán)系；或者完全飽和的或完全不飽和的并且包含2至5個(gè)碳原子和1或2個(gè)選自N和O的雜原子的未取代或取代的單環(huán)環(huán)系；或者其中Ra和Rb與它們連接的氮原子一^示完全飽和的或部分飽和的并且包含2至5個(gè)碳原子和1或2個(gè)選自N和O的雜原子的未取代或取代的單環(huán)環(huán)系；或者R,表示未取代或取代的Cl-C8烷基、未取代或取代的C3-C4-環(huán)烷基、未取代或取代的芳基或者完全不飽和的、部分飽和的或完全飽和的并且包含2至8個(gè)碳原子和1、2或3個(gè)選自N、S和O的雜原子的未取代或取代的單或二環(huán)環(huán)系；(b)Cl-C4烷基，其是未取代的或者被以下基團(tuán)取代未取代或取代的芳基或者完全不飽和的并且包含2至6個(gè)碳原子和1、2或3個(gè)選自N和O的雜原子的單或二環(huán)環(huán)系；(c)C3-C5鏈烯基；(d)-S02-R6，其中R6表示未取代或取代的Cl-C4烷基、C3-C5鏈烯基或者未取代或取代的芳基；或者(e)氫;R，表示Cl-C6烷基，m是0或l，條件是如果m是l，那么R，連接的氮原子帶正電荷，X—是衍生自有機(jī)酸或無機(jī)酸的陰離子，X，、X2和X3獨(dú)立地選自陽OH、Cl-C2烷基、Cl-C6烷氧基、Cl、Br、F、CH20CH3和-CH20CH2CH3，或者X，、X2和乂3之一是H并且另外兩個(gè)獨(dú)立地選自羥基、Cl-C6烷基、Cl-C6烷氧基、Cl、Br、F、CF3、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-OCH2CH2R3、OCH2CF3和-OR4，或者X,、乂2和乂3之一是H并且另外兩個(gè)與它們連接的兩個(gè)碳原子一起形成包含至少一個(gè)選自S、N和0的雜原子的5或6元飽和環(huán)，其中R3選自F、-OCH3、-N(CH3)CH3、Cl、Br、包含至少一個(gè)選自N和()的雜原子的不飽和的5和6元環(huán)，并且Rj是C3-C5環(huán)烷基；Y，表示囟素、N02、CN或-CCH;Y2和Y3表示氫；A是亞式(Ia)的基團(tuán)，其中Y4表示鹵素、N02、CN或-CCH;并且E表示卣素、絲、羥基、巰基、烷J^fL代、苯^P克代、B(OH)2、甲?；Ⅳ然?、Cl-C4烷氧基、Cl-C4烷基、C2-C5鏈烯基、C2-C5烷?；?、羥基Cl-C4烷基、二-Cl-C4烷基氨基烷基、芳基、芳基氧基、雜芳基、氨基、Cl-C4烷基氨基、二-Cl-C4烷基氨基、芳基氨基、芳基(C1-C4烷基>^、C(0)C(0)C1-C4烷氡基、C(S)N(H)芳基；或者C(O)Z，其中Z表示羥基、Cl-C4烷氧基、被未取代或取代的Cl-C6烷基單或二取代的氨基或者完全不飽和的、部分飽和的或完全飽和的并且包含2至8個(gè)碳原子和l、2或3個(gè)選自N、S和O的雜原子的未取代或取代的單或二環(huán)環(huán)系，此類環(huán)系。3.權(quán)利要求1的式外消旋-(I)的二氫咪唑或其互變異構(gòu)體或者該二氫咪唑或其互變異構(gòu)體的鹽，其中R是(a)-C(O)R,，其中R，表示NRaRb,其中Ra和Rb彼此獨(dú)立地表示-CI-CIO烷基，其是未取代的或者被以下基團(tuán)單、二或三取代氰基、未取代或被苯基取代的Cl-C4烷氧基、C3-C6環(huán)烷基、羥基、氨基甲?；?、N-C1-C4烷基氨基曱?；?、二(C1-C4烷基)-氨基；不飽和的、部分飽和的或完全飽和的并且包含2至10個(gè)碳原子和1或2個(gè)選自N、O和S的雜原子的單環(huán)或二環(huán)環(huán)系，此類環(huán)系是未取代的或者被C1-C4烷基、C2-C4烷?；蜓醮〈?；或者苯基，其是未取代的或者被以下基團(tuán)單或二取代鹵素、M磺?；蛘咄耆柡偷牟⑶野?至5個(gè)碳原子和1或2個(gè)選自N和O的雜原子的單環(huán)環(huán)系，此類環(huán)系是未取代的或者被C1-C4烷基取代；-氫；-包含5至10個(gè)碳原子并且是部分飽和的或完全部分飽和的并且任選被羥基、羥基C1-C4烷基或氨基曱?；〈膯苇h(huán)或二環(huán)環(huán)系；或者-完全飽和的或完全不飽和的并且包含2至5個(gè)碳原子和1或2個(gè)選自N和O的雜原子的單環(huán)環(huán)系，此類環(huán)系是未取代的或者被Cl-C4烷基取代；或者其中Ra和Rb與它們連接的氮原子一^示完全飽和的或部分飽和的并且包含2至5個(gè)碳原子和1或2個(gè)選自N和O的雜原子的單環(huán)環(huán)系，此類環(huán)系是未取代的或者被以下基團(tuán)單或二取代羥基、C2-C4烷?；被柞；?、Cl-C4烷氧基皿、未取代或被羥基、二(C1-C4烷基)-H&、嗎啉基羰基、哌^&羰基或吡咯烷基M^取代的Cl-C4烷基；嘧咬基、苯基、Cl-C4烷基派咬基或氧代；苯基、吡咯烷基、(1H)-2，3-二氫-2-氧代-苯并咪唑基，或者R，表示-Cl-C8烷基，其是未取代的或者被以下基團(tuán)取代氨基、Cl-C4烷基羰基氨基、Cl-C4烷基-苯基羰基氨基、二(C1-C4烷基)-氨基、完全不飽和的或完全飽和的并且包含2至8個(gè)碳原子和1、2或3個(gè)選自N、S和O的雜原子的單或二環(huán)環(huán)系，此類環(huán)系是未取代的或者被Cl-C4烷基或氧代取代；或者苯基，其被二(C1-C4烷基)-M取代；一C3-C4-環(huán)烷基，其是未取代的或者被Cl-C4烷基取代；-苯基，其被嗎啉基、二(C1-C4烷基)-氨基或二(Cl-C4烷基)-M-磺?；〈?；或者-完全不飽和的、部分飽和的或完全飽和的并且包含2至8個(gè)碳原子和1、2或3個(gè)選自N、S和O的雜原子的單或二環(huán)環(huán)系，此類環(huán)系是未取代的或者被以下基團(tuán)取代卣素、氧代、Cl-C4烷基、噻吩基-Cl-C4烷基、鹵苯基-Cl-C4烷基、Cl-C4烷基絲或苯基；(b)Cl-C4烷基，其被以下基團(tuán)取代-苯基，其被Cl-C4烷基、三氟甲基、Cl-C4烷氧基、三氟曱氧基或氰基單或二取代；或者-完全不飽和的并且包含2至6個(gè)碳原子和1、2或3個(gè)選自N和O的雜原子的單或二環(huán)環(huán)系；(c)C3-C5鏈?；?；(d)-S02-R6,其中R6表示-Cl-C4烷基，其被以下基團(tuán)取代二(C1-C4烷基)-氨基、完全飽和的并且包含4至5個(gè)碳原子和2個(gè)選自N和O的雜原子的單環(huán)環(huán)系，此類環(huán)系被Cl-C4烷基、羥基Cl-C4烷基或氧代取代；-C3-C5鏈烯基；-萘基；或者-苯基，其被鹵素取代；或者(e)氫;R，表示Cl-C6烷基，m是0或l，條件是如果m是l，那么R，連接的氮原子帶正電荷，X—是衍生自有機(jī)酸或無機(jī)酸的陰離子，X，、X2和X3獨(dú)立地選自-OH、Cl-C2烷基、Cl-C6烷氧基、Cl、Br、F、CH20CH3和-CH20CH2CH3，或者X，、X2和乂3之一為H并且另外兩個(gè)獨(dú)立地選自羥基、Cl-C6烷基、Cl-C6烷氧基、Cl、Br、F、CF3、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-OCH2CH2R3、OCH2CF3和-OR4,或者X,、乂2和乂3之一為H并且另外兩個(gè)與它們連接的兩個(gè)碳原子一起形成包含至少一個(gè)選自S、N和0的雜原子的5或6元飽和環(huán)，其中R3選自F、-OCH3、-N(CH3)CH3、CI、Br、包含至少一個(gè)選自N和0的雜原子的不飽和的5和6元環(huán)，并且Ri是C3-C5環(huán)烷基；Y,表示C1、Br、N02、CN或-CCH;Y2和Y3表示氫；A是亞式(Ia)的基團(tuán)，其中Y4表示C1、Br、N02、CN或-CCH;并且E表示鹵素、g、羥基、巰基、烷1^IL代、苯J^L代、B(OH)2、甲?；?、羧基、Cl-C4烷氧基、Cl-C4烷基、C2-C5鏈烯基、C2-C5烷?；⒘u基Cl-C4烷基、二-Cl-C4烷基氨基烷基、芳基、芳基氧基、雜芳基、氨基、Cl-C4烷基氬基、二-Cl-C4烷基氨基、芳基氨基、芳基(C1-C4烷基)氨基、C(0)C(0)C1-C4烷氧基、C(S)N(H)芳基；或者C(O)Z，其中Z表示-羥基或Cl-C4烷氧基；-被Cl-C6烷基單或二取代的氨基，所述的Cl-C6烷基是未取代的或者被以下基團(tuán)取代氟、二(C1-C4烷基)-氨基、M羰基、Cl-C4烷基氨基羰基、Cl-C4烷基羰基絲、Cl-C4烷氧基、Cl-C4烷氧基羰基、M、C3-C6環(huán)烷基、完全不飽和的、部分飽和的或完全飽和的并且包舍2至8個(gè)碳原子和l、2或3個(gè)選自N、S和O的雜原子的單或二環(huán)環(huán)系，此類環(huán)系是未取代的或者被Cl-C4烷基、Cl-C4烷基羰基和氧代取代；或者苯基，其是未取代的或者被Cl-C4烷基哌溱基、鹵素或M磺?；〈籆3-C5炔基；1，2-二氫-茚滿基、苯基或C4-C6環(huán)烷基；或者-完全不飽和的、部分飽和的或完全飽和的并且包含2至8個(gè)碳原子和1、2或3個(gè)選自N、S和O的雜原子的單或二環(huán)環(huán)系，此類環(huán)系是未取代的或者被以下基團(tuán)取代Cl-C4烷基、二(C1-C4烷基)-氨基Cl-C4烷基、Cl-C4烷基羰基、Cl-C4烷基哌咬基、氧代、苯基、吡咯烷基、M羰基、Cl-C4烷氧基羰基或嘧吱基。4.權(quán)利要求1的式外消旋-(I)的二氫咪唑或其互變異構(gòu)體或者該二氫咪唑或其互變異構(gòu)體的鹽，其中R是(a)-C(O)R"其中R,表示NRaRb,其中Ra和Rb彼此獨(dú)立地表示-CI-CIO烷基，其是未取代的或者被以下基團(tuán)單、二或三取代氰基、未取代或被苯基取代的Cl-C4烷氧基、C3-C6環(huán)烷基、羥基、氨基甲酰基、N-C1-C4烷基氨基甲?；⒍?C1-C4烷基)-氨基；不飽和的、部分飽和的或完全飽和的并且包含2至10個(gè)碳原子和1或2個(gè)選自N、O和S的雜原子的單環(huán)或二環(huán)環(huán)系，此類環(huán)系是未取代的或者被C1-C4烷基、C2-C4烷?；蜓醮〈?；或者苯基，其是未取代的或者被以下基團(tuán)單或二取代鹵素、M磺酰基或完全飽和的并且包含2至5個(gè)碳原子和l或2個(gè)選自N和O的雜原子的單環(huán)環(huán)系，此類環(huán)系是未取代的或者被C1-C4烷基取代；-氫；-包含5至10個(gè)碳原子并且是部分飽和的或完全部分飽和的并且任選被羥基、羥基C1-C4烷基或氨基曱酰基取代的單環(huán)或二環(huán)環(huán)系；或者-完全飽和的或完全不飽和的并且包含2至5個(gè)碳原子和1或2個(gè)選自N和O的雜原子的單環(huán)環(huán)系，此類環(huán)系是未取代的或者被Cl-C4烷基取代;或者其中Ra和Rb與它們連接的氮原子一^示完全飽和的或部分飽和的并且包含2至5個(gè)碳原子和1或2個(gè)選自N和O的雜原子的單環(huán)環(huán)系，此類環(huán)系是未取代的或者被以下基團(tuán)單或二取代羥基、C2-C4烷?；?、氨基曱?；?、Cl-C4烷氧基羰基、未取代或被羥基、二(C1-C4烷基)-氨基、嗎啉基、哌M(jìn)羰基或吡咯烷基M取代的Cl-C4烷基；嘧咬基、苯基、C1畫C4烷基哌咬基或氧代；苯基、p比咯烷基、(lH)畫2，3畫二氫-2-氧代畫苯并咪唑基，或者R,表示-C1-C8烷基，其是未取代的或者被以下基團(tuán)取代氨基、Cl-C4烷基羰基氨基、Cl-C4烷基-苯基羰基氨基、二(C1-C4烷基)-氨基、完全不飽和的或完全飽和的并且包含2至8個(gè)碳原子和1、2或3個(gè)選自N、S和O的雜原子的單或二環(huán)環(huán)系，此類環(huán)系是未取代的或者被Cl-C4烷基或氧代取代；或者苯基，其被二(C1-C4烷基)-M取代；-C3-C4-環(huán)烷基，其是未取代的或者被Cl-C4烷基取代；-苯基，其被嗎啉基、二(C1-C4烷基)-氨基或二(Cl-C4烷基)-KJ^-磺?；〈?；或者-完全不飽和的、部分飽和的或完全飽和的并且包含2至8個(gè)碳原子和1、2或3個(gè)選自N、S和O的雜原子的單或二環(huán)環(huán)系，此類環(huán)系是未取代的或者被以下基團(tuán)取代卣素、氧代、Cl-C4烷基、噻吩基-Cl-C4烷基、卣苯基-Cl-C4烷基、Cl-C4烷基羰基或苯基；(b)Cl-C4烷基，其被以下基團(tuán)取代曙苯基，其被Cl-C4烷基、三氟曱基、Cl-C4烷氧基、三氟甲氧基或氰基單或二取代；或者畫完全不飽和的并且包含2至6個(gè)碳原子和1、2或3個(gè)選自N和O的雜原子的單或二環(huán)環(huán)系；(c)C3-C5鏈烯基；(d)-S02-R6，其中R6表示Cl-C4烷基，其被以下基團(tuán)取代二(C1-C4烷基)-氨基、完全飽和的并且包含4至5個(gè)碳原子和2個(gè)選自N和O的雜原子的單環(huán)環(huán)系，此類環(huán)系被C1-C4烷基、羥基Cl-C4烷基或氧代取代；C3-C5鏈烯基；萘基；或者苯基，其被卣素取代；或者(e)氫;R，表示Cl-C6烷基，m是O或l，條件是如果m是l，那么R，連接的氮原子帶正電荷，x-是衍生自有機(jī)酸或無機(jī)酸的陰離子，X,、X2和X3獨(dú)立地選自氬和C1-C4烷氧基，Y,表示鹵素；Y2和Y3表示氫；A是亞式(Ia)的基團(tuán)，其中Y4表示鹵素；并且E表示卣素、絲、羥基、巰基、烷^i^!L代、苯J^L代、B(OH)2、甲酰基、^&、Cl-C4烷氧基、Cl-C4烷基、C2-C5鏈烯基、C2畫C5烷?；?、羥基Cl-C4烷基、二-Cl-C4烷基氨基烷基、芳基、芳基氧基、雜芳基、氨基、Cl-C4烷基氨基、二-Cl-C4烷基氨基、芳基氨基、芳基(C1-C4烷基)氨基、C(0)C(0)C1-C4烷氧基、C(S)N(H)芳基；或者C(O)Z，其中Z表示Cl-C4烷氧基；被Cl-C6烷基單或二取代的M，所述的Cl-C6烷基是未取代的或者被以下基團(tuán)取代氟、二(C1-C4烷基)-氨基、M羰基、C1-C4烷基M羰基、Cl-C4烷基羰基氨基、Cl-C4烷氧基、Cl-C4烷氧基羰基、氰基、C3-C6環(huán)烷基、完全不飽和的、部分飽和的或完全飽和的并且包含2至8個(gè)碳原子和l、2或3個(gè)選自N、S和O的雜原子的單或二環(huán)環(huán)系，此類環(huán)系是未取代的或者被Cl-C4烷基、Cl-C4烷基羰基和氧代取代；或者苯基，其是未取代的或者被Cl-C4烷基哌溱基、鹵素或M磺?；〈籆3-C5炔基；1，2-二氫-茚滿基、苯基或C4-C6環(huán)烷基；或者完全不飽和的、部分飽和的或完全飽和的并且包含2至8個(gè)碳原子和、1、2或3個(gè)選自N、S和O的雜原子的單或二環(huán)環(huán)系，此類環(huán)系是未取代的或者被以下基團(tuán)取代Cl-C4烷基、二(C1-C4烷基)-氨基Cl-C4烷基、Cl-C4烷基羰基、Cl-C4烷基哌梵基、氧代、苯基、吡咯烷基、M羰基、Cl-C4烷氧基羰基或嘧咬基。5.權(quán)利要求1的式外消旋-(I)的二氫咪唑或其互變異構(gòu)體或者該二氫咪唑或其互變異構(gòu)體的鹽，其中R是(a)畫C(O)Rp其中R，表示NRaRb，其中Ra和Rb彼此獨(dú)立地表示Cl-C10烷基，其是未取代的或者被以下基團(tuán)單、二或三取代氰基、未取代或被苯基取代的Cl-C4烷氧基、羥基、氨基甲?；?、N-C1-C4烷基氨基甲?；⒍?C1-C4烷基)-氨基、吡咬基、吡咯基、Cl-C4烷基咪唑基、呋喃基、吲哚基、異苯并二氫吡喃基、苯并噻吩基；苯基，其是未取代的或者被卣素、嗎啉基、哌#、M磺?；駽l-C4烷基哌溱基單或二取代；C3-C6環(huán)烷基；嗎啉基、四氫吹喃基、四氫吡喃基、苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基、Cl-C4烷基哌溱基、未取代或者被Cl-C4烷基或氧代取代的吡咯烷基；Cl-C4烷基-吡喚基，或未取代或者被C1-C4烷基或C2-C4烷?；〈倪哞蠡?；C5-C6環(huán)烷基，其是未取代的或者被羥基、羥基C1-C4烷基或氨基甲?；〈粴?，茚滿基、2，3-二氫-羥基-茚滿基、2，3-二氫-2-茚滿基，Cl-C4烷基-吡唑基，或者被C1-C4烷基取代的哌咬基；或者其中Ra和Rb與它們連接的氮原子一^示哌#，其是未取代的或者被以下基團(tuán)單或二取代C2-C4烷?；⑽慈〈蛘弑涣u基、二(C1-C4烷基)-氨基、嗎啉基羰基、哌M(jìn)羰基或吡咯烷基羰基取代的Cl-C4烷基；嘧咬基、苯基、Cl-C4烷基哌咬基或氧代；吡咯烷，其被羥基Cl-C4烷基取代，哌啶，其是未取代的或者被以下基團(tuán)取代苯基、千基、吡咯烷基、(lH)-2，3-二氫-2-氧代-苯并咪唑基、氨基曱?；l-C4烷氧基羰基、羥基或羥基Cl-C4烷基；四氫-嘧咬；Cl-C4烷基-l，4-二氮雜-環(huán)庚烷、苯基Cl-C4烷基-l，4-二氮雜-環(huán)庚烷或嗎啉；或者R,表示Cl-C8烷基，其是未取代的或者被以下基團(tuán)取代M、Cl-C4烷基羰基氨基、Cl-C4烷基-苯基羰基氨基、二(C1-C4烷基)-氨基、咪唑基、Cl-C4烷基-咪唑基、吡唑基、哌咬基、吡咯烷基、l，l-二氧代-硫代嗎啉基、吡咬基、吲哚基、N-C1-C4烷基-丐I咮基；或者苯基，其被二(C1-C4烷基)-M取代；C3-C4-環(huán)烷基，其是未取代的或者被Cl-C4烷基取代；苯基，其被嗎啉基、二(C1-C4烷基)-氛基或二(Cl-C4烷基)-^-磺?；〈籒-C1-C4烷基-丐l咮基；N-C1-C4烷基-咪唑基；會喔啉基；被Cl-C4烷基單或二取代的吡唑并[l，5-a嘧咬基；[1，6萘咬基；被苯基或Cl-C4烷基取代的惡唑基；被C1-C4烷基和卣素單、二或三取代的吡喳基；哌咬基，其是未取代的或者被C1-C4烷基或C1-C4烷基皿取代；四氫嘧咬基，其被氧代二取代，或吡咯烷基，其被獨(dú)立地選自Cl-C4烷基、噻吩基-Cl-C4烷基、氯苯基-Cl-C4烷基和氧代的基團(tuán)單或二取代；(b)Cl-C4烷基，其被以下基團(tuán)取代苯基，其被C1-C4烷基、三氟曱基、Cl-C4烷氧基、三氟曱氧基或氰基單或二取代；p比^&;或者苯并[c卜l-氧雜-2，5-二唑基；(c)C3-C5鏈烯基；(d)-S02-R6，其中R6表示Cl-C4烷基，其被以下基團(tuán)取代二(C1-C4烷基)-氨基、嗎啉基或哌嗪基，其進(jìn)一步被Cl-C4烷基、羥基Cl-C4烷基或氧代取代；C3-C5鏈烯基；萘基；或者苯基，其被囟素取代；或者(e)氬；R，表示Cl-C6烷基，m是0或l，條件是如果m是l，那么R，連接的氮原子帶正電荷，x-是衍生自有機(jī)酸或無機(jī)酸的陰離子，X,、X2和X3獨(dú)立地選自氫和C1-C4烷氧基，Y,表示鹵素；Y2和Y3表示氫；A是亞式(Ia)的基團(tuán)，其中￥4表示鹵素；并且E表示囟素、M、羥基、巰基、烷J^L代、苯^Jf危代、B(OH)2、曱?；?、^&、Cl-C4烷氧基、Cl-C4烷基、C2-C5鏈烯基、C2-C5烷?；?、羥基Cl-C4烷基、二-Cl-C4烷基氨基烷基、芳基、芳基氧基、雜芳基、氨基、Cl-C4烷基氨基、二-Cl-C4烷基氨基、芳基氨基、芳基(C1-C4烷基)氮基、C(0)C(0)C1-C4烷氧基、C(S)N(H)芳基；或者C(O)Z，其中Z表示Cl-C4烷氧基；被Cl-C6烷基單或二取代的氨基，所述的Cl-C6烷基是未取代的或者被以下基團(tuán)取代氟、二(C1-C4烷基)-氨基、^J^羰基、Cl-C4烷基^羰基、Cl-C4烷基羰基氨基、Cl-C4烷氧基、Cl-C4烷氧基羰基、M、C3-C6環(huán)烷基、吡吱基、吡咯基、咪唑基、Cl-C4烷基咪唑基、Cl-C4烷基嘧咬基、Cl-C4烷基他瘵基、呋喃基、二氫異苯并二氫吡喃基、四氫-吡喃基、四氫呋喃基、嗎啉基、吡咯烷基、Cl-C4烷基吡咯烷基、2-氧代-吡咯烷基、哌咬基、Cl-C4烷基R^哌^i^、Cl-C4烷基哌咬基、Cl-C4烷基哌溱基；或者苯基，其是未取代的或者被C1-C4烷基哌溱基、卣素或氨基磺?；〈?；或者C3-C5炔基；吡咬基、噢唑基、Cl-C4烷基噁哇基、異噁唑基、吡溱基、嘧咬基、Cl-C4烷基吡唑基、1，2-二氫-茚滿基、苯基或C4隱C6環(huán)烷基；吡咯烷基；哌溱基，其是未取代的或者被Cl-C4烷基、二(C1-C4烷基)-氨基Cl-C4烷基、Cl-C4烷基皿、Cl-C4烷基p底M、氧代或嘧^取代；哌梵基，其是未取代的或者被苯基、吡咯烷基、M羰基或C1-C4烷氧基羰基取代；嗎啉基；四氫瘞哇基；或者Cl-C4烷基-l，4-二氮雜-環(huán)庚烷。6.權(quán)利要求1至4中任意一項(xiàng)的式外消旋-(I)的二氫咪唑或其互變異構(gòu)體或者該二氫咪唑或其互變異構(gòu)體的鹽，其中R是(a)-C(O)R,，其中R,表示NRaRb，其中Ra和Rb彼此獨(dú)立地表示Cl-C10烷基，其是未取代的或者被以下基團(tuán)單、二或三取代氰基、未取代或被苯基取代的Cl-C4烷氧基、羥基、M甲?；?、N-甲基M曱酰基、二(C1-C4烷基)-氨基、吡咬基、l-吡咯基、Cl-C4烷基咪唑基、吹喃基、3-吲咪基、異苯并二氫吡喃基、苯并噻吩基；苯基，其是未取代的或者被氯、嗎啉基、哌t基、M磺?；駽l-C4烷基派溱基單或二取代；C3-C6環(huán)烷基；嗎啉-4-基、四氫吹喃基、四氫吡喃基、苯并[1，31間二氧雜環(huán)戊烯基、Cl-C4烷基哌溱基、未取代或被C1-C4烷基或氧代取代的吡咯烷基；Cl-C4烷基-吡溱基或者未取代或被Cl-C4烷基或C2-C4烷?；〈倪咭Щ籆5-C6環(huán)烷基，其是未取代的或者被羥基、羥基C1-C4烷基或氨基甲?；〈粴?，茚滿基、2，3-二氫-2-羥基-茚滿基、2,3-二氫-2-茚滿基，1-C1-C4烷基-吡唑基，或者被Cl-C4烷基取代的4-旅咬基；或者其中Ra和Rb與它們連接的氮原子一^示哌溱，其是未取代的或者被以下基團(tuán)單或二取代C2-C4烷?；?、未取代或者被羥基、二(C1-C4烷基)-氨基、嗎啉基羰基、哌^&羰基或1-吡咯烷基羰基取代的Cl-C4烷基；2-嘧咬基、苯基、Cl-C4烷基哌咬基或氧代；吡咯烷，其被羥基Cl-C4烷基取代，哌啶，其是未取代的或者被以下基團(tuán)取代苯基、芐基、l-吡咯烷基、(1H)-2，3-二氫-2-氧代-苯并咪唑-l-基、絲曱?；?、Cl-C4烷氧基羰基、羥基或羥基Cl-C4烷基；四氫-嘧吱；4-C1-C4烷基-l，4-二氮雜-環(huán)庚烷、4-千基-l，4-二氮雜-環(huán)庚烷，或嗎啉；或者Rj表示Cl-C8烷基，其是未取代的或者被以下基團(tuán)取代氨基、Cl-C4烷基羰基氨基、Cl-C4烷基-苯基羰基氨基、二(C1-C4烷基)-氨基、咪唑基、Cl-C4烷基-咪唑基、吡唑基、哌吱基、吡咯烷基、l，l-二氧代-硫代嗎啉基、吡吱基、p引味基、N-C1-C4烷基-丐I咮基；或者苯基，其被二(C1-C4烷基)-絲取代；C3-C4-環(huán)烷基，其是未取代的或被C1-C4烷基取代；苯基，其被嗎啉基、二(C1-C4烷基)-M或二(Cl-C4烷基)-#^-磺酰基取代；N-C1-C4烷基-叼l咮基；N-C1-C4烷基-咪唑基；會喔啉基；被Cl-C4烷基二取代的吡唑并[l，5-a]嘧咬基；[1，6]萘咬基；被苯基或Cl-C4烷基取代的噁唑基；被C1-C4烷基和氯二或三取代的吡唑基；哌咬基，其是未取代的或者被C1-C4烷基或C1-C4烷基羰基取代；四氫嘧^&，其被氧代二取代，或者凈皮獨(dú)立地選自Cl-C4烷基、噢吩基-Cl-C4烷基、氯苯基-Cl-C4烷基和氧代的基團(tuán)單或二取代的吡咯烷基；(b)Cl-C4烷基，其被以下基團(tuán)取代苯基，其被C1-C4烷基、三氟曱基、Cl-C4烷氧基、三氟甲氧基或氰基單或二取代；p比^&;或者苯并lcj-l-氧雜-2，5-二唑基；(c)C3-C4鏈烯基；(d)S02-R6，其中R6表示Cl-C4烷基，其被以下基團(tuán)取代二(C1-C4烷基)-氨基、嗎啉基或哌溱基，其進(jìn)一步被Cl-C4烷基、羥基Cl-C4烷基或氧代取代；C3-C4鏈烯基；萘基；或者苯基，其被氟取代；或者(e)氫；R，表示Cl-C6烷基，m是0或l，條件是如果m是l，那么R，連接的氮原子帶正電荷，X—是衍生自有機(jī)酸或無機(jī)酸的陰離子，X,、X2和X3獨(dú)立地選自氫和C1-C4烷氧基，Y，表示鹵素；Y2和Y3表示氫；A是亞式(Ia)的基團(tuán)，其中Y4表示閨素；并且E表示卣素、M、羥基、巰基、烷J^克代、苯1^危代、B(OH)2、曱?；Ⅳ然?、Cl-C4烷氧基、Cl-C4烷基、C2-C5鏈烯基、C2-C5烷?；?、羥基Cl-C4烷基、二-Cl-C4烷基氨基烷基、芳基、芳基氧基、雜芳基、氨基、Cl-C4烷基氨基、二-Cl-C4烷基氨基、芳基氨基、芳基(C1-C4烷基)^J^、C(0)C(0)C1-C4烷氧基、C(S)N(H)芳基；或C(O)Z，其中Z表示Cl-C4烷氧基；Cl-C4烷基；被Cl-C6烷基單或二取代的氨基，所述的Cl-C6烷基是未取代的或者被以下基團(tuán)取代氟、二(C1-C4烷基)-氨基、絲羰基、C1-C4烷基M羰基、Cl-C4烷基羰基氨基、Cl-C4烷氧基、Cl-C4烷氧基羰基、M、C3-C6環(huán)烷基、吡咬基、吡咯基、咪唑基、Cl-C4烷基咪哇基、Cl-C4烷基嘧^^基、Cl-C4烷基吡溱基、呋喃基、二氫-異苯并二氫吡喃基、四氫-吡喃基、四氫呋喃基、嗎啉基、吡咯烷基、Cl-C4烷基吡咯烷基、2-氧代-吡咯烷基、哌淀基、Cl-C4烷基羰基哌咬基、Cl-C4烷基艱咬基、Cl-C4烷基哌溱基；或者苯基，其是未取代的或者被C1-C4烷基哌，秦基、氟或氨基磺?；〈换駽3-C5炔基；吡咬基、^唑基、Cl-C4烷基噴、唑基、異噁唑基、吡溱基、嘧咬基、Cl-C4烷基處哇基、1，2-二氫-茚滿基、苯基或C4-C6環(huán)烷基；p比咯烷基；哌嗪基，其是未取代的或者被Cl-C4烷基、二(C1-C4烷基)-氨基Cl-C4烷基、Cl-C4烷基羰基、Cl-C4烷基哌咬基、氧代或嘧M取代；哌t基，其是未取代的或者被苯基、吡咯烷基、M羰基或C1-C4烷氧基羰基取代；嗎啉基；四氫瘞唑基；或者4-C1-C4烷基-l，4-二氮雜-環(huán)庚烷。7.權(quán)利要求1至6中任意一項(xiàng)的式外消旋-(I)的二氫咪唑，其中二氫咪唑環(huán)上的C-5的絕對構(gòu)型是"R"。8.權(quán)利要求1至7中任意一項(xiàng)的式外消旋-(I)的二氫咪唑，其中E表示C(O)Z,并且Z表示Cl-C4烷lL^;被Cl-C6烷基單或二取代的氨基，所述的Cl-C6烷基是未取代的或者被以下基團(tuán)取代氟、二(C1-C4烷基)-氨基、M羰基、C1-C4烷基M絲、Cl-C4烷基絲氨基、Cl-C4烷氧基、C1畫C4烷氧基羰基、IL^、C3-C6環(huán)烷基、吡咬基、吡咯基、咪唑基、Cl-C4烷基咪唑基、Cl-C4烷基嘧"!t^基、Cl-C4烷基吡溱基、呋喃基、二氫-異苯并二氫吡喃基、四氫-吡喃基、四氫呋喃基、嗎啉基、吡咯烷基、Cl-C4烷基吡咯烷基、2-氧代-吡咯烷基、哌^&、Cl-C4烷基羰基哌^&、Cl-C4烷基P底1^、Cl-C4烷基派溱基；或者苯基，其是未取代的或者被C1-C4烷基哌溱基、氟或氨基磺?；〈?；或C3-C5炔基；吡咬基、瘞唑基、Cl-C4烷基鳴喳基、異噁唑基、吡溱基、嘧咬基、Cl-C4烷基吡峻基、1，2-二氬-茚滿基、苯基或C4-C6環(huán)烷基；吡咯烷基；派溱基，其是未取代的或者被Cl-C4烷基、二(C1-C4烷基)-氨基Cl-C4烷基、Cl-C4烷基羰基、Cl-C4烷基哌咬基、氧代或嘧^取代；哌咬基，其是未取代的或者被苯基、吡咯烷基、M羰基或C1-C4烷氧基羰基取代；嗎啉基；四氫噻唑基；或者4-C1-C4烷基-l，4-二氮雜-環(huán)庚烷。9.藥物制劑，該藥物制劑包含權(quán)利要求1至8中任意一項(xiàng)的式外消旋-(I)的二氫咪唑或其互變異構(gòu)體或者該二氫咪唑或其互變異構(gòu)體的可藥用鹽以及至少一種可藥用載體。10.權(quán)利要求1至8中任意一項(xiàng)的式外消旋-(I)的二氫咪唑或其互變異構(gòu)體或者該二氫咪唑或其互變異構(gòu)體的可藥用鹽，其用于治療患有增殖性疾病的動物、優(yōu)選溫血動物、特別是人。11.權(quán)利要求1至8中任意一項(xiàng)的式外消旋-(I)的二氫咪唑或其互變異構(gòu)體或者該二氫咪唑或其互變異構(gòu)體的可藥用鹽在制備用于治療增殖性疾病的藥物中的用途。12.制備權(quán)利要求1的式外消旋-(I)的二氫咪唑的方法，其中m是0并且其它符號和基團(tuán)具有權(quán)利要求1的式I化合物中定義的含義，其中將式外消旋-(II)的化合物外消旋-(II)其中符號和基團(tuán)具有權(quán)利要求1的式外消旋-(I)的化合物中定義的含義，與適合的試劑在第一步中反應(yīng)以便用保護(hù)基PG代替環(huán)氮上的氫，并且在第二步中，在用強(qiáng)堿以及二氧化碳脫質(zhì)子化后，得到式外消旋-(ni)的的反應(yīng)條件下分裂保護(hù)基PG;其中如果需要，上述式外消旋-(II)和外消旋-(III)的起始化合物還可以以帶有進(jìn)一步的官能團(tuán)的保護(hù)形式存在，和/或以鹽形式存在，條件是存在鹽形成基團(tuán)并且以鹽形式的反應(yīng)是可能的；除去式外消旋-(I)的化合物的保護(hù)衍生物中任何額外的保護(hù)基；并且如果照此要求，那么將可獲得的式外消旋-(I)的化合物轉(zhuǎn)化為式外消旋-(I)的另外的化合物，將式外消旋-(I)的游離化合物轉(zhuǎn)化為鹽，將可獲得的式外消旋-(I)的化合物的鹽轉(zhuǎn)化為游離化合物或另外的鹽，和/或?qū)⑹酵庀?(l)的異構(gòu)體化合物的混合物分離為單獨(dú)的異構(gòu)體。全文摘要本發(fā)明涉及式外消旋-(I)的二氫咪唑類，其中基團(tuán)和符號如本文所定義；它們作為MDM2蛋白與p53-樣肽相互作用的抑制劑的用途，包含所述化合物的新藥物制劑，用于治療溫血動物、特別是人的所述化合物，它們在治療增殖性疾病或制備用于治療對調(diào)節(jié)MDM2蛋白與p53-樣肽相互作用有響應(yīng)的增殖性疾病的藥物制劑中的用途，例如用于治療對調(diào)節(jié)MDM2蛋白與p53-樣肽相互作用有響應(yīng)的增殖性疾病的包含所述化合物的藥物制劑，治療方法，該方法包括給溫血動物施用所述化合物，和/或制備所述化合物的方法。文檔編號C07D233/40GK101541759SQ200780043765公開日2009年9月23日申請日期2007年11月26日優(yōu)先權(quán)日2006年11月27日發(fā)明者H-J·羅特,J·齊默爾曼,S·沙穆安,T·佐勒申請人:諾瓦提斯公司