專(zhuān)利名稱(chēng)：二螺四噁烷化合物及其在治療瘧疾和/或癌癥中的應(yīng)用的制作方法
專(zhuān)利說(shuō)明二螺四噁烷化合物及其在治療瘧疾和/或癌癥中的應(yīng)用 本發(fā)明涉及二螺四噁烷化合物，特別是，但是不僅僅用于治療瘧疾和/或癌癥，和用于生產(chǎn)這樣化合物的方法。
青蒿素的發(fā)現(xiàn)和確立過(guò)氧化物藥效團(tuán)對(duì)于抗瘧活性是重要的，已經(jīng)見(jiàn)證了化學(xué)家合成簡(jiǎn)單的但是有效的合成的或半合成的內(nèi)過(guò)氧化物的許多嘗試。青蒿素(2)是黃花蒿(Artemisia annua，一種中藥中使用的草藥藥物)的天然存在的內(nèi)過(guò)氧化物倍半萜內(nèi)酯化合物。雖然青蒿素衍生物是針對(duì)瘧疾廣泛使用的，但是關(guān)于該類(lèi)藥物，成本、供應(yīng)和高復(fù)發(fā)率仍然有問(wèn)題。其它已知的具有抗瘧效能的過(guò)氧化物包括鷹爪素(Yingzhaousu)(3)，WR148999(4)和甾類(lèi)酰胺(5)。

內(nèi)過(guò)氧化物基團(tuán)是藥物化學(xué)中重要的官能團(tuán)。在抗瘧藥的青蒿素類(lèi)別中發(fā)現(xiàn)諸如蒿甲醚和青蒿琥酯，其中它與血紅素(或游離Fe(II))的反應(yīng)產(chǎn)生導(dǎo)致寄生蟲(chóng)死亡的細(xì)胞毒性自由基。更最近地，青蒿素衍生的1，2，4-三噁烷單體和二聚體已經(jīng)證明是癌細(xì)胞增殖的有效力的抑制劑。所述的半合成的化合物的缺點(diǎn)是它們的生產(chǎn)需要青蒿素作為原材料。青蒿素是從植物黃花蒿(Artemisinia annua)以低收率提取的，一個(gè)事實(shí)是需要大量的作物生產(chǎn)。因此，非常需要開(kāi)發(fā)新的和改善的方法用于合成內(nèi)過(guò)氧化物。
四噁烷最初在工業(yè)上用于生產(chǎn)大環(huán)烴和內(nèi)酯，然而，由Vennerstrom小組的開(kāi)拓性工作表明對(duì)稱(chēng)的四噁烷在體外具有顯著的抗瘧活性。四噁烷被認(rèn)為具有與青蒿素這樣的天然存在的過(guò)氧化物類(lèi)似的活性方式。
迄今為止已經(jīng)合成的四噁烷的主要缺點(diǎn)包括不良的穩(wěn)定性和低的口服抗瘧活性。除一些最近的關(guān)于甾類(lèi)基的1，2，4，5-四噁烷諸如(5)的成功之外，在前合成的四噁烷全部具有不良的口服生物利用度。雖然許多第一代四噁烷衍生物是高度親脂性的，表明不良的吸收是影響生物利用度的關(guān)鍵因素，但是也顯而易見(jiàn)的是，首過(guò)代謝在減少有效藥物吸收方面起作用。
本發(fā)明的目的是排除或減輕上述問(wèn)題的一個(gè)或多個(gè)。
根據(jù)本發(fā)明的第一方面提供具有式(I)的化合物，
其中環(huán)A表示取代的或未取代的單環(huán)的或多環(huán)的環(huán)；m＝任意正整數(shù)；n＝0-5； X＝CH并且Y＝-C(O)NR1R2，-NR1R2或-S(O)2R4，其中R1，R2和R4各自獨(dú)立選自由下列組成的組H，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的胺，取代的或未取代的碳環(huán)，取代的或未取代的雜環(huán)，或其任意組合，或R1和R2是連接的以形成取代的或未取代的雜環(huán)的部分， 或 X＝N并且Y＝-S(O)2R3或-C(O)R3，其中R3選自由下列組成的組H，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的胺，取代的或未取代的碳環(huán)，取代的或未取代的雜環(huán)，或其任意組合。
根據(jù)本發(fā)明的第一方面優(yōu)選的化合物具有四噁烷類(lèi)藥物的前所未有的體內(nèi)抗瘧活性水平。
本發(fā)明的第二方面提供用于生產(chǎn)根據(jù)本發(fā)明的第一方面的化合物的方法，其中所述方法包括將具有式(Ia)的雙氫過(guò)氧化物化合物與具有式(Ib)的酮反應(yīng)，
在形成本發(fā)明的第一方面的化合物中，優(yōu)選地，環(huán)A含有3至30個(gè)碳原子，更優(yōu)選地，5至15個(gè)碳原子，并且最優(yōu)選6，8，10或12個(gè)碳原子。環(huán)A優(yōu)選是取代的或未取代的單環(huán)或多環(huán)烷基環(huán)。
多環(huán)烷基環(huán)，其含有超過(guò)一個(gè)的環(huán)體系，可以是“稠合的”，其中相鄰的環(huán)共享兩個(gè)相鄰碳原子，可以是“橋接的”，其中所述環(huán)由至少兩個(gè)共用碳原子(橋頭)和至少三個(gè)連接共用碳原子的非環(huán)鏈(橋)限定，或可以是“螺”化合物，其中相鄰的環(huán)由單個(gè)共用碳原子連接。
優(yōu)選環(huán)A選自由下列組成的組取代的或未取代的環(huán)戊基環(huán)，取代的或未取代的環(huán)己基環(huán)，取代的或未取代的環(huán)十二烷基環(huán)，和取代的或未取代的金剛烷基。在形成本發(fā)明第一方面的化合物的特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，環(huán)A是金剛烷基。
在根據(jù)本發(fā)明的第一方面的化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，X＝CH，Y＝-C(O)NR1R2或-NR1R2，R1＝H并且R2＝用酯基、胺基或酰氨基取代的烷基。
所述烷基可以是乙基。
所述氨基可以是二乙基氨基乙基。
所述酯基可以是甲酯基團(tuán)。
在根據(jù)本發(fā)明的第一方面的化合物的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，X＝CH，Y＝-C(O)NR1R2或-NR1R2，R1＝H并且R2含有取代的或未取代的碳環(huán)或取代的或未取代的雜環(huán)，在所述碳環(huán)或雜環(huán)和基團(tuán)Y的氮原子之間提供零個(gè)，一個(gè)或多個(gè)亞甲基基團(tuán)。
在該實(shí)施方案中，R2優(yōu)選含有取代的或未取代的含有3至6個(gè)碳原子的環(huán)烷基基團(tuán)。所述環(huán)烷基基團(tuán)最優(yōu)選是直接結(jié)合到基團(tuán)Y的氮原子。
備選地，R2優(yōu)選含有取代的或未取代的含有3至6個(gè)碳原子和至少一個(gè)雜原子的雜環(huán)基團(tuán)，所述或每一個(gè)雜原子獨(dú)立選自由下列組成的組氮、氧和硫。
雜環(huán)基團(tuán)可以通過(guò)任意合適數(shù)目的亞甲基基團(tuán)諸如一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)亞甲基基團(tuán)連接到基團(tuán)Y的氮原子。最優(yōu)選的是，所述雜環(huán)基團(tuán)經(jīng)由兩個(gè)亞甲基基團(tuán)連接到基團(tuán)Y的氮原子。
所述雜環(huán)基團(tuán)優(yōu)選選自由下列組成的組吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基和硫代嗎啉基砜基。
在根據(jù)本發(fā)明的第一方面的化合物的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，X＝CH，Y＝-C(O)NR1R2或-NR1R2，并且R1和R2是連接的以形成取代的或未取代的雜環(huán)的部分，所述雜環(huán)選自由下列組成的組吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基和硫代嗎啉基砜基。
在根據(jù)本發(fā)明第一方面的化合物的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，X＝N，Y＝-S(O)2R3或-C(O)R3，并且R3是取代的或未取代的苯基或取代的或未取代的雜環(huán)基團(tuán)，所述雜環(huán)基團(tuán)選自由下列組成的組吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基和硫代嗎啉基砜基。
在形成本發(fā)明的第一方面的化合物的又一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，m＝1，n＝0，X＝CH并且Y＝NHR2，其中R2選自由下列組成的組H，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的胺，取代的或未取代的碳環(huán)，取代的或未取代的雜環(huán)，或其任意組合。
優(yōu)選地，環(huán)A是金剛烷基團(tuán)。
在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，m＝1，n＝1，X＝CH，Y-S(O)2R4，其中R4選自由下列組成的組取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的胺，取代的或未取代的碳環(huán)，取代的或未取代的雜環(huán)，或其任意組合。
優(yōu)選的是，環(huán)A是C4-C15碳環(huán)基團(tuán)。更優(yōu)選地，環(huán)A選自環(huán)己基碳環(huán)基團(tuán)和金剛烷基基團(tuán)。
在本發(fā)明第一方面的還更優(yōu)選的實(shí)施方案中，m＝1，n＝0，X＝N并且Y＝-C(O)R3，其中R是取代的或未取代的胺基或取代的或未取代的含有氮原子的雜環(huán)，其中所述氮原子將所述雜環(huán)連接到羰基碳原子或基團(tuán)Y。
在R3是取代的胺基的情況下，即，胺基的氮原子用不同于氫原子的原子和/或基團(tuán)取代時(shí)，取代的類(lèi)型可以是對(duì)稱(chēng)的或非對(duì)稱(chēng)的。一個(gè)或兩個(gè)胺取代基可以是相同或不同的烷基或芳基基團(tuán)，其自身可以是取代的或未取代的。優(yōu)選地，胺基是用一個(gè)或兩個(gè)甲基、乙基或丙基基團(tuán)取代的。胺基可以用芳族基團(tuán)諸如苯基取代。
環(huán)A可以是C4-C15碳環(huán)基團(tuán)，優(yōu)選是環(huán)己基碳環(huán)基團(tuán)或金剛烷基基團(tuán)。
在R3是取代的或未取代的含有氮原子的雜環(huán)的情況下，其中所述氮原子將雜環(huán)連接到羰基碳原子，R3優(yōu)選形成吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基和硫代嗎啉基砜基的部分。
如下在實(shí)施例中所說(shuō)明，將適合的酮用不同的氨基化合物還原性胺化提供化合物14-19，其表示根據(jù)本發(fā)明的第一方面的優(yōu)選化合物。

14R＝CH(CH2)2 17R＝CH2CH2N(CH2)4O 15R＝CH2CH2N(CH2)418R＝CH2CH2N(C2H5)2 16R＝CH2CH2N(CH2)519R＝(CH2)4O 在根據(jù)本發(fā)明第一方面的化合物的又一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，m＝1，n＝1，X＝CH并且Y＝-C(O)NR1R2，其中R1和R2各自獨(dú)立選自由下列組成的組H，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的碳環(huán)，取代的或未取代的雜環(huán)，或其任意組合，或R1和R2是連接的以形成取代的或未取代的雜環(huán)的部分。
優(yōu)選地，環(huán)A是金剛烷基基團(tuán)。
根據(jù)本發(fā)明的第一方面的優(yōu)選化合物表示如下
27c-27i，R1和R2＝(CH2)5 28c-28i，R1和R2＝(CH2)H11 29c-29j，R1和R2＝亞金剛烷基(Adamantylidine)， 其中 27c，R＝CH(CH2)2 28c，R＝CH(CH2)2 27d，R＝CH2CH2N(CH2)4 28d，R＝CH2CH2N(CH2)4 27e，R＝CH2CH2N(CH2)5 28e，R＝CH2CH2N(CH2)5 27f，R＝CH2CH2N(CH2)4O28f，R＝CH2CH2N(CH2)4O 27g，R＝CH2CH2N(C2H5)228g，R＝CH2CH2N(C2H5)2 27h，R＝(CH2)4O 28h，R＝(CH2)4O 27i，R＝CH2CO2CH3 28i，R＝(CH2)4S 29c，R＝CH(CH2)2 29h，R＝(CH2)4O 29d，R＝CH2CH2N(CH2)4 29i，R＝(CH2)4S 29e，R＝CH2CH2N(CH2)5 29j，R＝CHCH(CH3)2CO2CH3 29f，R＝CH2CH2N(CH2)4O31，R＝(CH2)4SO2，R1&R2＝CH2)11 29g，R＝CH2CH2N(C2H5)232，R＝(CH2)4SO2，R1&R2＝金剛烷基 本發(fā)明的另外方面提供具有式(II)和(III)的化合物，
在根據(jù)本發(fā)明第一方面的化合物的更優(yōu)選實(shí)施方案中，m＝1，n＝0，X＝N并且Y＝-S(O)2R3或-C(O)R3，其中R3選自由下列組成的組H，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的碳環(huán)，取代的或未取代的雜環(huán)，或其任意組合。
優(yōu)選地，環(huán)A是金剛烷基基團(tuán)。
根據(jù)本發(fā)明的第一方面的優(yōu)選化合物是化合物39a，39f，34p，40a和44，其從相應(yīng)的酮化合物38a，38f和34f制備，如下所示，其中的一些更具體地描述在實(shí)施例中。

根據(jù)本發(fā)明的第一方面的化合物的優(yōu)選基團(tuán)表示如下
39a-i，R1和R2＝亞金剛烷基 40a-d，R1和R2＝(CH2)11 其中 39a，R＝Me 40a，R＝Me 39b，R＝Et 40b，R＝Et 39c，R＝i-Pr 40c，R＝i-Pr 39d，R＝cyclopropyl40d，R＝C6H5 39e，R＝CH2CF3 39f，R＝C6H5 39g，R＝p-ClC6H4 39h，R＝p-FC6H4 39i，R＝p-CF3C6H4 在本發(fā)明第一方面的優(yōu)選實(shí)施方案中，提供具有式(IX)的化合物(對(duì)應(yīng)于化合物39b)
在本發(fā)明第一方面的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，提供具有式(X)的化合物(對(duì)應(yīng)于化合物39d)
另一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，提供具有式(XI)的化合物(對(duì)應(yīng)于化合物34p)
本發(fā)明的另一方面提供具有通式(XII)的化合物
其中環(huán)A表示取代的或未取代的單環(huán)的或多環(huán)的環(huán)；q＝任意整數(shù)；并且環(huán)B表示稠合的取代或未取代的單環(huán)的或多環(huán)的環(huán)。
q可以取任何合適的整數(shù)值，諸如0(在該情況下，稠合到環(huán)B的環(huán)將含有5個(gè)碳原子)，1，2，3或更大。
環(huán)B可以是碳環(huán)或雜環(huán)芳族的或非芳族的環(huán)。優(yōu)選地，環(huán)B是非取代的芳族環(huán)，諸如苯基。
環(huán)A可以取上面關(guān)于本發(fā)明的第一方面所陳述的任何任選形式。例如，環(huán)A可以是金剛烷基。
通式(XII)的化合物類(lèi)別的優(yōu)選實(shí)施方案是化合物(XIII)，(XIV)和(XV)，分別對(duì)應(yīng)于下述的化合物35d，36c和36d。

本發(fā)明的還另一個(gè)方面提供具有通式(XVI)的化合物，
其中環(huán)A表示取代的或未取代的單環(huán)的或多環(huán)的環(huán)；o＝任意整數(shù)；p＝任意整數(shù)；n＝0-5；Z表示橋連基團(tuán)；和 X＝CH并且Y＝-C(O)NR1R2，-NR1R2或-S(O)2R4，其中R1，R2和R4各自獨(dú)立選自由下列組成的組H，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的胺，取代的或未取代的碳環(huán)，取代的或未取代的雜環(huán)，或其任意組合，或R1和R2是連接的以形成取代的或未取代的雜環(huán)的部分， 或 X＝N和Y＝-S(O)2R3或-C(O)R3，其中R3選自由下列組成的組H，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的胺，取代的或未取代的碳環(huán)，取代的或未取代的雜環(huán)，或其任意組合。
Z是任何所需的橋連基團(tuán)。優(yōu)選地，Z是可以被取代的或取代的亞烷基或亞芳基并且可以結(jié)合一個(gè)或多個(gè)雜原子，諸如氧、硫和/或氮原子。更優(yōu)選地，Z是C1-C3亞烷基，最優(yōu)選亞乙基。
以上以化合物(XVI)的一般定義陳述的多種取代基可以采取以上關(guān)于本發(fā)明的第一方面所規(guī)定的任選的或優(yōu)選的取代基的任一種。
通式(XVI)的化合物的類(lèi)別的優(yōu)選實(shí)施方案是對(duì)應(yīng)于以下化合物(XVII)的化合物。

本發(fā)明的另一方面提供根據(jù)本發(fā)明第一方面的化合物的鹽。所述鹽可以是通過(guò)將根據(jù)本發(fā)明的第一方面的適合的化合物與適當(dāng)?shù)乃嶂T如有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸反應(yīng)而產(chǎn)生的酸加成鹽。
本發(fā)明還提供藥物組合物，所述藥物組合物包括根據(jù)本發(fā)明的第一方面的化合物和藥用賦形劑。
更進(jìn)一步，提供一種用于治療瘧疾的藥物組合物，所述藥物組合物包括根據(jù)本發(fā)明的第一方面的化合物和藥用賦形劑。
本發(fā)明的另一方面提供根據(jù)本發(fā)明的第一方面的化合物在制備治療瘧疾用的藥物中的用途。
本發(fā)明的另一方面提供治療人或動(dòng)物患者中的瘧疾的方法，所述方法包括將治療有效量的根據(jù)本發(fā)明第一方面的化合物施用到所述患者。
本發(fā)明的還另一方面提供一種用于治療癌癥的藥物組合物，所述藥物組合物包括根據(jù)本發(fā)明的第一方面的化合物和藥用賦形劑。
還提供根據(jù)本發(fā)明的第一方面的化合物在制備治療癌癥用的藥物中的用途。
本發(fā)明的還進(jìn)一步的方面提供治療人或動(dòng)物患者中的癌癥的方法，所述方法包括將治療有效量的根據(jù)本發(fā)明第一方面的化合物施用到所述患者。
上述本發(fā)明的第二方面提供用于生產(chǎn)根據(jù)本發(fā)明第一方面的化合物的方法，其中所述方法包括將具有式(Ia)的雙氫過(guò)氧化物化合物與具有式(Ib)的酮反應(yīng)，
優(yōu)選的是，通過(guò)使用氧化劑氧化適當(dāng)?shù)脑牧喜⑶覐娜魏芜^(guò)量的未反應(yīng)的氧化劑離析化合物(Ia)而制備化合物(Ia)，之后將化合物(Ia)與化合物(Ib)反應(yīng)。
可以使用任何適當(dāng)?shù)难趸瘎?，但是?yōu)選的氧化劑是過(guò)氧化氫。
優(yōu)選的是，所述適當(dāng)?shù)脑牧系难趸窃谝译娲嬖谙逻M(jìn)行的。
所述適當(dāng)?shù)脑牧蟽?yōu)選選自由化合物(Ic)和(Id)組成的組
在形成本發(fā)明的第二方面的方法的優(yōu)選實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的第一方面制備的化合物包括X＝CH和Y＝-C(O)NR1R2，并且用于其制備的方法包括在NHR1R2和具有(IV)的化合物之間的酰胺偶聯(lián)反應(yīng)，
其中Z＝H或烷基。
優(yōu)選的是，通過(guò)將化合物(V)與化合物(Ib)反應(yīng)而制備化合物(IV)，
優(yōu)選地，化合物(V)是通過(guò)氧化化合物(VI)而制備的。

化合物(VI)的氧化可以使用任何適合的氧化劑實(shí)現(xiàn)，但是優(yōu)選通過(guò)添加過(guò)氧化氫而實(shí)現(xiàn)。
在制備根據(jù)本發(fā)明第一方面的化合物的情況下，其中n＝1至4，優(yōu)選的是，通過(guò)將化合物(VII)與化合物(VIII)在促進(jìn)所述化合物之間的維悌希反應(yīng)的條件下反應(yīng)和隨后氫化得到的作為所述維悌希反應(yīng)結(jié)果形成的C＝C鍵而制備化合物(VI)。

在用于生產(chǎn)根據(jù)本發(fā)明第一方面的化合物的方法的優(yōu)選實(shí)施方案中，所述方法包括將酮化合物(Ic)與氧化劑在反應(yīng)混合物中反應(yīng)以便氧化所述酮(Ic)以提供雙氫過(guò)氧化物(Ia)，并且將酮化合物(Ib)添加到所述反應(yīng)混合物以使化合物(Ia)與所述酮(Ib)反應(yīng)，所述氧化反應(yīng)和所述化合物(Ia)與化合物(Ib)的反應(yīng)是在氟化醇溶劑存在下實(shí)現(xiàn)的。

氟化溶劑優(yōu)選是1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇。
當(dāng)任何上述取代基指定為任選取代時(shí)，任選地存在的取代基團(tuán)可以是在藥物化合物的開(kāi)發(fā)和/或這樣的化合物的改性中常規(guī)采用的那些的任何一種或多種，所述改性影響它們的結(jié)構(gòu)/活性，穩(wěn)定性，生物利用度或其它性質(zhì)。這樣的取代基的具體實(shí)例包括，例如，鹵素原子，硝基，氰基，羥基，環(huán)烷基，烷基，鏈烯基，鹵代烷基，環(huán)烷氧基，烷氧基，鹵代烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，甲酸基，烷氧羰基，羧基，烷?；?，烷硫基，烷基亞磺?；榛酋；?，烷基磺酸根合，芳基亞磺酰基，芳基磺酰基，芳基磺酸根合，氨基甲?；榛０被?，芳基，芳烷基，任選取代的芳基，雜環(huán)和烷基-或芳基-取代的雜環(huán)基團(tuán)。鹵素原子可以是氟，氯，溴或碘原子和含有鹵代部分的任何基團(tuán)，諸如鹵代烷基基團(tuán)，可以由此含有這些鹵素原子的任何一個(gè)或多個(gè)。
本發(fā)明的第一方面的化合物可以采取許多不同形式，特別是，取決于其中使用所述化合物的方式。因而，例如，所述化合物可以以下列形式提供散劑，片劑，膠囊，液體，軟膏劑，乳膏劑，凝膠劑，水凝膠，氣溶膠，噴霧劑，微團(tuán)，透皮貼片，脂質(zhì)體或可以施用到人或動(dòng)物的任何其它適合的形式。應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明化合物的載體應(yīng)當(dāng)是被它所給予的受試者充分忍受并且可以將所述化合物遞送到需要位置的載體。
所述化合物可以以液體或固體組合物形式經(jīng)口施用。適于口服的組合物包括固體形式，諸如丸劑，膠囊，顆粒劑，片劑，和散劑，和液體形式，諸如溶液，糖漿劑，酏劑，和混懸劑。可用于腸胃外給藥的形式包括無(wú)菌溶液，乳劑，和混懸劑。
本發(fā)明的化合物可以以許多方法使用。例如，全身施用可能是需要的，在這種情況下，所述化合物可以，例如，以片劑、膠囊或液體的形式經(jīng)口攝取。備選地，可以通過(guò)注射到血流中施用所述化合物。注射可以是靜脈內(nèi)的(推注或輸注)或皮下的(推注或輸注)?？梢酝ㄟ^(guò)吸入(例如鼻內(nèi)地)施用所述化合物。
也可以借助于鞘內(nèi)遞送中樞性施用所述化合物。
所述化合物也可以結(jié)合在緩釋或延遲釋放裝置之內(nèi)。這樣的裝置可以，例如，插入在皮膚之上或之下，并且所述化合物可以經(jīng)過(guò)數(shù)周乃至數(shù)月釋放。當(dāng)使用通常需要頻繁的施用(例如至少每天攝取一片或每天注射)的化合物時(shí)，所述裝置可以是特別有利的。
應(yīng)當(dāng)理解，通過(guò)生物活性和生物利用度確定需要的化合物量，其依次取決于施用方式、采用的化合物的物理化學(xué)性質(zhì)和所述化合物是否用作單一治療或用于組合治療。施用頻率也將受到上述因素影響并且特別受待治療的受試者之內(nèi)的化合物半衰期的影響。
施用的化合物的最佳劑量可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定，并且將隨使用的具體化合物、制劑的強(qiáng)度、施用方式、和疾病病癥的推進(jìn)而變化。取決于要治療的具體治療對(duì)象的另外因素將產(chǎn)生調(diào)節(jié)劑量的需要，所述另外的因素包括治療對(duì)象的年齡、重量、性別、飲食、和施用時(shí)間。
已知的步驟，諸如制藥工業(yè)通常采用的那些(例如體內(nèi)實(shí)驗(yàn)、臨床試驗(yàn)等)，可以用于建立具體的化合物和組合物劑型和精確治療方案(諸如化合物的日劑量和施用頻率)。
一般地，根據(jù)使用的具體化合物，可以使用每日劑量在0.01μg/kg體重和1.0g/kg體重之間的本發(fā)明化合物。更優(yōu)選，每日劑量在0.01mg/kg體重和100mg/kg體重之間。
日劑量可以以單次施用形式(例如用于口服消耗的每日片劑或作為單次的每日注射)給予。備選地，使用的化合物可能需要在一天期間施用兩次或多次。例如，可以以片劑形式作為25mg和5000mg之間的兩個(gè)或多個(gè)日劑量施用給患者。接受治療的患者可以在清醒時(shí)采取第一劑量，然后在夜間(如果采取兩個(gè)劑量方案)或在其后3或4小時(shí)間隔采取第二劑量。備選地，緩釋裝置可以用于將最佳劑量提供到患者，不需要施用重復(fù)劑量。
本發(fā)明提供藥物組合物，所述藥物組合物包括治療有效量的本發(fā)明的化合物和，優(yōu)選地，藥用載體。在主題發(fā)明中，“治療有效量”是任何量的化合物或組合物，當(dāng)將這樣的量的化合物或組合物施用到遭受疾病(所述化合物對(duì)所述疾病有效)的受試者時(shí)，引起疾病的減輕、緩解、或退行?！逯委煂?duì)象″是脊椎動(dòng)物，哺乳動(dòng)物，家畜或人類(lèi)。在本發(fā)明的實(shí)踐中，“藥用載體”是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的用于配制藥物組合物的任何生理學(xué)載體。
在一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的組合物中化合物的量是約0.01mg到約800mg的量。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物的量是約0.01mg至約500mg的量。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物的量是約0.01mg至約250mg的量。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物的量是約0.1mg到約60mg的量。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物的量是約0.1mg到約20mg的量。
在一個(gè)實(shí)施方案中，在本發(fā)明的組合物中采用的藥物載體可以是液體并且藥物組合物將采取溶液的形式。在另一個(gè)實(shí)施方案中，藥用載體是固體并且所述組合物采取散劑或片劑的形式。在另一個(gè)實(shí)施方案中，藥物載體是凝膠劑并且所述組合物是采取栓劑或乳膏劑的形式。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物或組合物可以配制為藥用透皮貼片的一部分。
在根據(jù)本發(fā)明的組合物中采用的固體載體可以包括一種或多種物質(zhì)，所述物質(zhì)還可以作為調(diào)味劑，潤(rùn)滑劑，增溶劑，懸浮劑，填充劑，助流劑，壓縮助劑，粘合劑或片劑崩解劑；它還可以是包封材料。在散劑中，所述載體是精細(xì)分開(kāi)的固體，其與精細(xì)分開(kāi)的有效成分混合。在片劑中，有效成分與具有必要壓縮性能的載體以適合的比例混合并且以所需形狀和尺寸壓緊。所述散劑和片劑優(yōu)選含有至多99％的有效成分。適合的固體載體包括，例如，磷酸鈣，硬脂酸鎂，滑石，糖，乳糖，糊精，淀粉，明膠，纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，低熔點(diǎn)蠟和離子交換樹(shù)脂。
液體載體可以用于制備根據(jù)本發(fā)明的溶液，混懸劑，乳劑，糖漿劑，酏劑和加壓組合物。本發(fā)明第一方面的化合物可以溶解或懸浮在藥用液體載體諸如水、有機(jī)溶劑、兩者的混合物或藥用油劑或脂肪中。
液體載體可以含有其它適合的藥物添加劑諸如增溶劑，乳化劑，緩沖劑，防腐劑，甜味劑，調(diào)味劑，懸浮劑，增稠劑，顏料，粘度調(diào)節(jié)劑，穩(wěn)定劑或滲透壓調(diào)節(jié)劑。用于形成本發(fā)明第一方面的化合物的口服和腸胃外施用的液體載體的適合的實(shí)例包括水(部分含有如上添加劑，例如纖維素衍生物，優(yōu)選羧甲基纖維素鈉溶液)，醇(包括一元醇和多元醇，例如二元醇)和它們的衍生物，和油劑(例如分餾的椰子油和花生油)。對(duì)于腸胃外施用，所述載體還可以是油質(zhì)的酯諸如油酸乙酯和十四烷酸異丙酯。無(wú)菌液體載體可用于腸胃外給藥的無(wú)菌液態(tài)組合物。用于加壓組合物的液體載體可以是鹵代烴或其它藥用推進(jìn)劑。
形成本發(fā)明第一方面的化合物可以以含有其它溶質(zhì)或懸浮劑(例如，足夠的鹽水或葡萄糖以使溶液等滲壓)，膽汁鹽，阿拉伯膠，明膠，山梨聚糖一油酸酯，聚山梨酸酯80(山梨糖醇和它的與環(huán)氧乙烷共聚的酸酐的油酸酯)等的無(wú)菌溶液或懸浮液的形式經(jīng)口施用。
作為無(wú)菌溶液或混懸劑的液體藥物組合物可以通過(guò)例如肌肉內(nèi)的、鞘內(nèi)的、硬膜外的、腹膜內(nèi)的或皮下的注射而使用。無(wú)菌溶液還可以靜脈內(nèi)施用。本發(fā)明的化合物可以制備作為根據(jù)本發(fā)明的無(wú)菌固體組合物，其可以在施用時(shí)使用無(wú)菌水、鹽水、或其它適當(dāng)?shù)臒o(wú)菌可注射的介質(zhì)溶解或懸浮。載體指的是包括必要的和惰性的粘合劑，懸浮劑，潤(rùn)滑劑，調(diào)味劑，甜味劑，防腐劑，染料，和涂料。
形成本發(fā)明一部分的化合物非常適合在預(yù)防性治療中使用。術(shù)語(yǔ)“預(yù)防性治療”包括用于預(yù)防、或減輕病癥影響而施用的任何治療。例如，可以對(duì)具有預(yù)定最小年齡的人或遺傳學(xué)上易感某種病癥的人定期進(jìn)行預(yù)防性治療。備選地，可以在特別基礎(chǔ)上，對(duì)于將要經(jīng)受可以使病癥的發(fā)作更加可能的病癥的人進(jìn)行預(yù)防性治療。
下面，僅參考下列非限制性實(shí)施例和

圖1作為實(shí)例來(lái)進(jìn)一步描述本發(fā)明，所述圖1顯示化合物27h、29a、29c和29h的單晶X-射線結(jié)構(gòu)。
實(shí)施例 結(jié)構(gòu)A衍生物 式(I)的化合物，其中m＝1，n＝0，X＝CH并且Y＝NHR2，其中R2選自由下列組成的組H，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的胺，取代的或未取代的碳環(huán)，取代的或未取代的雜環(huán)，或其任意組合。
初始的靶分子是由Iskra等報(bào)道的方法制備的(方案1)，其中環(huán)己酮5和1，4-環(huán)己烷二酮6可以以?xún)刹巾樞蚍磻?yīng)。

6，R1和R2＝(CH2)5 10，R1和R2＝(CH2)5，28％ 7，R1和R2＝(CH2)1111，R1和R2＝(CH2)11，22％ 8，R1和R2＝亞金剛烷基 12，R1和R2＝亞金剛烷基23％ 方案1.試劑和條件a)30％H2O2(2當(dāng)量)，MTO(0.1當(dāng)量)/TFE-0.5M，b)[1，4-環(huán)己烷二酮-9(2當(dāng)量)，EtOAc/HBF4(1當(dāng)量)] 由雙-氫過(guò)氧化物和1，4-環(huán)己烷二酮交叉縮合形成的所需要的1，2，4，5-四噁烷10，是以相當(dāng)?shù)偷氖章诗@得的。從雙氫過(guò)氧化物的競(jìng)爭(zhēng)性均勻環(huán)化縮合得到的顯著量的對(duì)稱(chēng)1，2，4，5-四噁烷也用少量三聚的環(huán)狀過(guò)氧化物回收。
為了避免形成任何三聚的產(chǎn)物，通過(guò)進(jìn)行四噁烷的兩步合成除去任何過(guò)量的過(guò)氧化氫；首先通過(guò)制備雙氫過(guò)氧化物并且除去任何未反應(yīng)的過(guò)氧化氫，接著是四噁烷形成反應(yīng)(方案2)。所需的四噁烷的收率是稍微提高的。
研究了可用于形成雙氫過(guò)氧化物的多種方法，并且確定了由Ledaal和合作者1報(bào)道的方法。在乙腈中進(jìn)行反應(yīng)導(dǎo)致消除燒瓶中固體物質(zhì)的形成，導(dǎo)致酮到雙氫過(guò)氧化物的定量轉(zhuǎn)化。
雖然一些方法導(dǎo)致唯一形成對(duì)稱(chēng)的四噁烷，其它的方法導(dǎo)致化合物13的形成。

將根據(jù)現(xiàn)有文獻(xiàn)1程序的所述環(huán)閉合的數(shù)個(gè)嘗試失敗。

6，R1和R2＝(CH2)5 6a，R1和R2＝(CH2)5，76％ 10，R1和R2＝(CH2)5，38％ 7，R1和R2＝(CH2)117a，R1和R2＝(CH2)11，66％11，R1和R2＝(CH2)11，22％ 8，R1和R2＝亞金剛烷基 8a，R1和R2＝亞金剛烷基，73％ 12，R1和R2＝亞金剛烷基，23％ 方案2.試劑a)H2O230％(2當(dāng)量)，CH3CN，0℃，4min.，b)1，4-環(huán)己烷二酮-9(2當(dāng)量)，EtOAc，HBF4(1當(dāng)量) 用多種氨基化合物還原性胺化2酮，以中等到良好的收率提供化合物14-19。(20-85％)(方案3)
14R＝CH(CH2)2，55％ 17R＝CH2CH2N(CH2)4O，47％ 15R＝CH2CH2N(CH2)4，85％18R＝CH2CH2N(C2H5)2，20％ 16R＝CH2CH2N(CH2)5，60％19R＝(CH2)4O，56％ 方案3.試劑和條件a)RNH2(1.3當(dāng)量)，NaBH(OAc)3(1.3當(dāng)量)，CH2Cl2。
結(jié)構(gòu)B衍生物 式(I)的化合物，其中m＝1，n＝1，X＝CH并且Y＝-C(O)NR1R2，其中R1和R2各自獨(dú)立選自由下列組成的組H，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的胺，取代的或未取代的碳環(huán)，取代的或未取代的雜環(huán)，或其任意組合，或R1和R2是連接的以形成取代的或未取代的雜環(huán)的部分。
結(jié)構(gòu)B衍生物是通過(guò)備選路線制備的，首先進(jìn)行在適當(dāng)?shù)膬?nèi)鎓鹽與1，4-環(huán)己烷二酮一乙基縮酮之間的維悌希反應(yīng)(方案4)。在炭載鈀存在下的氫化提供需要的原材料17。將形成的雙氫過(guò)氧化物與多種酮縮合以提供相應(yīng)的四噁烷27a、28a、29a、30a。水解，接著進(jìn)行酰胺偶聯(lián)反應(yīng)，產(chǎn)生表1中列出的多種水溶性類(lèi)似物。

2021，R＝CH3，90％23，R＝CH3，95％25，R＝CH3，70％ 22，R＝C2H5，92％ 24，R＝C2H5，93％ 26，R＝C2H5，88％
27a，R1和R2＝(CH2)5，R＝C2H5，50％ 27b，75％27c-27i，R1和R2＝(CH2)5 28a，R1和R2＝(CH2)11，R＝C2H5，33％28b，66％28c-28i，R1和R2＝(CH2)11 29/30a，R1和R2＝亞金剛烷基 29b，87.8％ 29c-29j R1和R2＝亞金剛烷基 ＝C2H5/CH3，50.1/66％ 方案4.試劑和條件a)Ph3P＝CHCO2R，R＝CH3/C2H5(1.1當(dāng)量)，苯/甲苯，回流，24小時(shí)，b)Pd/C，H2，EtOAc，c)H2WO4(2當(dāng)量)，THF，30％H2O2(2當(dāng)量)，0℃，48小時(shí)d)環(huán)己酮/環(huán)十二烷酮/金剛烷酮(2當(dāng)量)，EtOAc，HBF4(1當(dāng)量)，e)KOH(5.5當(dāng)量)，CH3OH，70℃，1小時(shí)，f)Et3N(1當(dāng)量)，ClCO2C2H5(1.3當(dāng)量)，c，0℃，1小時(shí).g)RNH2(2當(dāng)量)，0℃-室溫。
表1.酰胺合成的收率.
27c-27i，R1和R2＝(CH2)5 28c-28i，R1和R2＝(CH2)11 29c-29j，R1和R2＝亞金剛烷基
對(duì)于類(lèi)似物27h，29a，29c和29h，通過(guò)緩慢蒸發(fā)二氯甲烷/己烷混合物生長(zhǎng)晶體，并且對(duì)于這兩種四噁烷解析了單晶X-射線結(jié)構(gòu)(圖1)。
使用過(guò)量的在二氯甲烷中的間-氯過(guò)苯甲酸以?xún)?yōu)異的收率將化合物28i和29i轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的砜31和32。

28i，R1和R2＝(CH2)1131，R1和R2＝(CH2)11 29i，R1和R2＝亞金剛烷基 32，R1和R2＝亞金剛烷基 方案5.試劑和條件(a)m-CPBA(2.2當(dāng)量)，CH2Cl2，室溫，4-6小時(shí) 初步的體外抗瘧數(shù)據(jù)顯示，含有亞金剛烷基基團(tuán)的酰胺是最有活性的，所以進(jìn)行更寬范圍的亞金剛烷基酰胺29k-29w的合成(表2)。
表2.寬范圍的酰胺合成的收率

結(jié)構(gòu)C衍生物 式(I)的化合物，其中m＝1，n＝0，X＝N并且Y＝-S(O)2R3或-C(O)R3，其中R3選自由下列組成的組H，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的胺，取代的或未取代的碳環(huán)，取代的或未取代的雜環(huán)，或其任意組合。
結(jié)構(gòu)C衍生物39a-i和40a-d如下所示制備。所述方法包括一步程序，其中使用2當(dāng)量的過(guò)氧化氫和大約0.1摩爾％的甲基三氧合錸(MTO)將磺酰基哌啶酮38a-i原位氧化成偕-二氫過(guò)氧化物。然后與2當(dāng)量的HBF4一起添加第二種酮以25-65％的收率選擇性提供非對(duì)稱(chēng)的四噁烷39a-i和40a-d。在該情況下使用1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇(HFIP)，含氟醇作為這些反應(yīng)的溶劑的應(yīng)用對(duì)于該選擇性是重要的。這個(gè)一罐式(one-pot)方法容許快速合成非對(duì)稱(chēng)的四噁烷，而不使用過(guò)量的過(guò)氧化氫或需要分離潛在爆炸性的二氫過(guò)氧化物中間體。

方案6.試劑和條件(a)RSO2Cl，K2CO3，DCM，H2O，室溫，過(guò)夜(b)H2O2，MTO，HFEP，室溫，1小時(shí)30分鐘(c)HBF4，金剛烷酮，室溫，1小時(shí)(d)HBF4，環(huán)十二烷酮，室溫，1小時(shí)。
已經(jīng)以良好收率(表3和表4)成功結(jié)合了金剛烷酮和環(huán)十二烷酮。含有結(jié)合的環(huán)十二烷酮的化合物的范圍是有限的，因?yàn)槿鐝某醪襟w外試驗(yàn)結(jié)果迅速變成顯而易見(jiàn)的，這些化合物比它們的金剛烷對(duì)應(yīng)物是較少活性的。
表3金剛烷二螺化合物的收率 表4環(huán)十二烷酮二螺化合物的收率 研究了結(jié)構(gòu)C衍生物的另一個(gè)實(shí)施例四噁烷34n的制備。首先，一水合4-哌啶酮鹽酸鹽34a和合適的碳酰氯之間的回流反應(yīng)提供相應(yīng)的哌啶酮34h(方案7)。
方案7.試劑和條件(a)甲苯，回流，三乙胺，12小時(shí)，碳酰氯。

制備1，2-二氫過(guò)氧環(huán)己烷6a并且與哌啶酮34h縮合以提供目標(biāo)的四噁烷34n(方案8)。

方案8.試劑和條件(a)HCOOH，CH3CN，30％H2O2，0℃，15min(b)EtOAc，HBF4，rtp。
結(jié)構(gòu)D衍生物 式(I)的化合物，其中m＝1，n＝1，X＝CH并且Y＝-S(O)2R4，其中R4選自由下列組成的組H，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的胺，取代的或未取代的碳環(huán)，取代的或未取代的雜環(huán)，或其任意組合。
也研究了磺酰基團(tuán)的存在而不是酰胺。使用mCPBA將二乙基甲基硫代甲基正膦33a氧化成相應(yīng)的砜33b。然后經(jīng)由維悌希反應(yīng)將砜與1，4-環(huán)己烷二酮一乙烯縮酮反應(yīng)成相應(yīng)的乙烯基化合物33c。氫化提供所需原材料33d，將其用過(guò)氧化氫氧化成偕-二氫過(guò)氧化物33e并且與環(huán)己酮/2-金剛烷酮縮合成相應(yīng)的四噁烷33f和33g(方案9)。

方案9.試劑和條件(a)mCPBA，CH2Cl2(b)THF，-78℃或THF，NaH，-10℃(c)乙酸乙酯，H2，10％Pd/C(d)THF，H3WO4，0℃，48小時(shí)(e)甲酮，乙酸乙酯，HBF4 結(jié)構(gòu)E衍生物 式(I)的化合物，其中m＝1，n＝0，X＝N并且Y＝-C(O)R3，其中R3是取代的或未取代的胺基或取代的或未取代的含有氮原子的雜環(huán)，其中所述氮原子將雜環(huán)連接到羰基碳原子或基團(tuán)Y。
另外，研究了脲型四噁烷34j-o的制備。首先，一水合4-哌啶酮鹽酸鹽34a和適當(dāng)?shù)奶减Ｂ戎g的回流反應(yīng)提供相應(yīng)的哌啶酮34c-g(方案10)。

34c，X＝N，R1和R2＝(CH2)4，63％ 34d，X＝N，R1和R2＝(C2H5)2，56％ 34e，X＝N，R1和R2＝(CH2)5，73％ 34f，X＝N，R1和R2＝(C2H4)2O，64％ 34g，X＝N，R1和R2＝Ph 89％ 方案10.試劑和條件(a)甲苯，回流，三乙胺，12小時(shí)，碳酰氯。
然后開(kāi)發(fā)三個(gè)途徑制備脲型四噁烷。首先，使用哌啶酮34e的甲酸程序制備偕-二氫過(guò)氧化物34i，并且與環(huán)己酮或2-金剛烷酮縮合成目標(biāo)四噁烷34j和34k(方案11)。

方案11.試劑和條件(a)HCOOH，CH3CN，30％H2O2，0℃，15min(b)二乙醚，BF3·OEt2 備選地，將1，2-二氫過(guò)氧環(huán)己烷6a制備并且與適當(dāng)?shù)倪哙ねs合以提供目標(biāo)四噁烷34l-o(方案12)。

方案12.試劑和條件(a)HCOOH，CH3CN，30％H2O2，0℃，15min(b)EtOAc，HBF4，rtp。
也研究了使用一罐式方法用于轉(zhuǎn)化到偕-二氫過(guò)氧化物接著形成四噁烷的備選策略，以得到嗎啉脲34p(方案13)。

方案13.試劑和條件(a)H2O2，MTO，HFIP，1小時(shí)30分鐘(b)HBF4，金剛烷酮，1小時(shí)。
結(jié)構(gòu)F衍生物
其中環(huán)A表示取代的或未取代的單環(huán)的或多環(huán)的環(huán)；q＝任何整數(shù)；并且環(huán)B表示稠合的取代的或未取代的單環(huán)的或多環(huán)的環(huán)。
另外，本發(fā)明人研究了使用2-二氫茚酮35a和β-四氫萘酮36a制備二螺1，2，4，5-四噁烷。通過(guò)用30％H2O2處理2-二氫茚酮和β-四氫萘酮制備的偕-二氫過(guò)氧化物35b和36b與環(huán)己酮和2-金剛烷酮縮合以得到四噁烷35c、35d、36c和36d。所述反應(yīng)是低收率的。然而，獲得了所需要的化合物(方案14)。

方案14.試劑和條件(a)HCOOH，CH3CN，30％H2O2，0℃，15min(b)EtOAc，HBF4，rtp。
結(jié)構(gòu)G衍生物
其中環(huán)A表示取代的或未取代的單環(huán)的或多環(huán)的環(huán)；o＝任意整數(shù)；p＝任意整數(shù)；n＝0-5；Z表示橋連基團(tuán)；并且X＝CH和Y＝-C(O)NR1R2，-NR1R2或-S(O)2R4，其中R1，R2和R4各自獨(dú)立選自由下列組成的組H，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的胺，取代的或未取代的碳環(huán)，取代的或未取代的雜環(huán)，或其任意組合，或R1和R2是連接的以形成取代的或未取代的雜環(huán)的部分，或X＝N并且Y＝-S(O)2R3或-C(O)R3，其中R3選自由下列組成的組H，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的胺，取代的或未取代的碳環(huán)，取代的或未取代的雜環(huán)，或其任意組合。
與環(huán)十二烷體系相比，金剛烷體系的增加活性引導(dǎo)本發(fā)明人假定，稠合的更剛性的金剛烷環(huán)具有穩(wěn)定作用。也使用托品酮41a作為原材料研究了在所述分子的另一端具有更剛性的環(huán)狀體系的作用。將商售的托品酮41a去甲基化，磺化并且進(jìn)行上述一罐式反應(yīng)，以合理的收率得到預(yù)期的四噁烷41d(方案15)。

方案15.試劑和條件(a)氯甲酸1-氯乙酯，DCE，12h，回流(b)三乙胺，Et SO2Cl，DCM，過(guò)夜，室溫(c)H2O2，MTO，HFIP，1小時(shí)30分鐘，室溫(d)HBF4，金剛烷酮，1小時(shí)，室溫。
生物活性 1，2，4，5-四噁烷的選擇是針對(duì)惡性瘧原蟲(chóng)(plasmodium falciparum)的3D7菌株測(cè)試的，并且結(jié)果概括在下面的表5中。相比于天然存在的過(guò)氧化物青蒿素，大部分類(lèi)似物具有可比較的抗瘧IC50值。四噁烷的金剛烷類(lèi)似物和它們相應(yīng)的酰胺具有相比于它們的環(huán)己酮和環(huán)十二烷酮相應(yīng)物的較好活性。
表5.1，2，4，5-四噁烷(10-34k)對(duì)惡性瘧原蟲(chóng)的3D7*菌株的體外抗瘧活性 a平均IC50是從一式三份的結(jié)果計(jì)算的?？汞懟钚允峭ㄟ^(guò)在前公開(kāi)的流程評(píng)價(jià)的。3 在化合物選擇上進(jìn)行4-天Peter抑制試驗(yàn)并且結(jié)果概括在表6中。通過(guò)以30mg/kg的劑量口服，亞金剛烷基類(lèi)似物29c、29h和29l顯示100％抑制；基于該令人興奮的結(jié)果，數(shù)個(gè)金剛烷類(lèi)似物目前正在在4-天Peter試驗(yàn)中經(jīng)歷完全評(píng)價(jià)以確定ED50和ED90值。
表6.Peter抑制試驗(yàn)結(jié)果對(duì)比小鼠中的約氏瘧原蟲(chóng)(Plasmodium yoelli)
清楚的是，基于金剛烷基的體系29c、29h和29l具有四噁烷類(lèi)別的藥物前所未有的體內(nèi)抗瘧活性水平。
然后將化合物29c、29h和29l進(jìn)行針對(duì)伯氏瘧原蟲(chóng)(P.berghei)ANKA的劑量反應(yīng)實(shí)驗(yàn)，并且將結(jié)果概括在下面的表7中。
表7針對(duì)伯氏瘧原蟲(chóng)ANKA的氯喹耐受菌株的體內(nèi)篩選
磺酰胺二螺1，2，4，5-四噁烷 表8磺酰胺二螺1，2，4，5-四噁烷的IC50值
*注意直接結(jié)合到環(huán)氮原子的環(huán)碳原子是進(jìn)一步通過(guò)橋接1，2-亞乙基部分連接的。
體外IC50試驗(yàn)結(jié)果顯示這些化合物的大部分在3-30nM區(qū)域內(nèi)具有活性。在最大活性所需的SAR中存在清楚的趨勢(shì)。金剛烷基團(tuán)39a-i的存在大大增加活性。在R1的更小的烷基39a-e，與更大的芳族基團(tuán)39f-i并列，也增加活性(表8)。托品酮基團(tuán)的存在導(dǎo)致活性41d的損失。選擇化合物39b和39d用于體內(nèi)篩選。
表939b和39d針對(duì)伯氏瘧原蟲(chóng)ANKA感染的小鼠的體內(nèi)篩選 注意在39b的情況下在30mg/kg發(fā)現(xiàn)94％的抑制，所以39b的ED90低于30mg/kg，但是由于S形曲線計(jì)算提供35.48mg/kg 由于化合物29h和39b的高體外和體內(nèi)活性，選擇這些化合物用于進(jìn)一步體外研究。
表10關(guān)于29h和39b對(duì)七個(gè)惡性瘧原蟲(chóng)菌株的體外分析(AM＝阿莫地喹，CQ＝氯喹)
抗瘧活性 惡性瘧原蟲(chóng)的3D7菌株用于該研究。該菌株已知是CQ耐受。使用Jensen和Trager4的方法將寄生蟲(chóng)保持在連續(xù)培養(yǎng)中。培養(yǎng)物生長(zhǎng)在含有人紅血球(2-5％)的燒瓶中，寄生物血在1％到10％范圍內(nèi)，懸浮在補(bǔ)充有25mM HEPES和32mM NaHCO3和10％人血清的RPMI 1640培養(yǎng)基中(完全培養(yǎng)基)。將培養(yǎng)物用3％O2，4％CO2和93％N2的混合物通氣。使用[3H]-次黃嘌呤結(jié)合，采用Desjardins等5的48-h靈敏性測(cè)定作為寄生蟲(chóng)生長(zhǎng)的評(píng)估，評(píng)價(jià)抗瘧活性。將儲(chǔ)存的藥物溶液制備在100％二甲基亞砜(DMSO)中，并且使用完全培養(yǎng)基稀釋到適當(dāng)?shù)臐舛?。在無(wú)菌96-孔微滴定板中進(jìn)行測(cè)定，每一板包含200μl的寄生蟲(chóng)培養(yǎng)物(2％寄生物血，0.5％血細(xì)胞比容)，有或者沒(méi)有10μl藥物稀釋物。每一藥物一式三份測(cè)試，并且將寄生蟲(chóng)生長(zhǎng)與對(duì)照孔(其構(gòu)成100％寄生蟲(chóng)生長(zhǎng))相比。在37℃溫育24-h以后，將0.5μCi次黃嘌呤加入到每一孔。將培養(yǎng)物溫育另外24h，之后將它們收獲到過(guò)濾器墊上，在55℃干燥1h并且使用Wallac 1450 MicrobetaTrilux Liquid閃爍和發(fā)光計(jì)數(shù)器計(jì)數(shù)。通過(guò)對(duì)數(shù)劑量-反應(yīng)曲線的概率單位轉(zhuǎn)化的內(nèi)插法計(jì)算IC50值。
體內(nèi)抗瘧篩選 選擇所述化合物以篩選體內(nèi)活性。在4-天Peter試驗(yàn)中使用30mg/kg口服的(po)和皮下的(sc)劑量確定體內(nèi)數(shù)據(jù)(表6)。對(duì)于皮下施用，將化合物溶解在蒸餾水中的10％二甲亞砜(DMSO)，0.05％吐溫80(Sigma，Dorset，UK)。對(duì)于口服施用，將化合物溶解在標(biāo)準(zhǔn)懸浮制劑(SSV)
中。用0.2ml的測(cè)試化合物的溶液進(jìn)行皮下的(s.c)或口服的(p.o)治療兩小時(shí)(第0天)并且在感染后的第1、2、和3天進(jìn)行。通過(guò)顯微鏡檢查在第4天取的Giemsa染色血液膜確定寄生蟲(chóng)血癥。來(lái)自每一小鼠的血液膜顯微鏡計(jì)數(shù)是使用MICROSOFT@EXCELL電子表格(微軟公司)處理的并且表示為相對(duì)于未處理的組的來(lái)自每一組的算術(shù)平均寄生蟲(chóng)血癥的抑制百分?jǐn)?shù)。
細(xì)胞毒性研究 表11選擇的先導(dǎo)四噁烷29h、39b和39d的細(xì)胞毒性篩選和治療指數(shù)(TI)。
HepG2高加索人類(lèi)肝細(xì)胞癌 H9c2(2-1)心肌，心臟，大鼠 L6骨骼肌成肌細(xì)胞，大鼠 Vero腎，非洲綠猴，綠猴(Cercopithecus aethiops) MRC-5胚胎肺，二倍體，雄性，人 數(shù)值表示μM為單位的Tox 50。通過(guò)刃天青還原(resazurin reduction)測(cè)量的細(xì)胞毒性。
使用10個(gè)獨(dú)立的藥物濃度產(chǎn)生單個(gè)完全劑量反應(yīng)曲線。100治療指數(shù)(TI)是具體化合物針對(duì)3D7惡性瘧原蟲(chóng)隔離群的TOX 50對(duì)于IC50的比例。初級(jí)肝細(xì)胞具有可證明的藥物代謝活性。在這些篩選中，四噁烷衍生物顯著地是無(wú)毒的，其體外TIs為5000至17000！。
基因毒性研究 選擇的先導(dǎo)化合物(RKA216(29h)，GE75(39b)和GE114(39d))的潛在基因毒性已經(jīng)由兩個(gè)菌株中的鼠傷寒沙門(mén)氏菌(Salmonella typhimurium)SOS/umu測(cè)定而確定(表12和表13)TA1535/pSK1002和NM2009。該測(cè)定基于DNA破壞性試劑誘導(dǎo)umu操縱子表達(dá)的能力。沙門(mén)氏菌屬菌株具有攜帶umuC-lacZ融合基因的質(zhì)粒pSK1002，其產(chǎn)生具有β-半乳糖苷酶活性的雜合蛋白質(zhì)，并且它的表達(dá)是由umu調(diào)控區(qū)域控制的。因?yàn)樵S多化合物直到它們已經(jīng)代謝才發(fā)揮它們的突變性作用，所以所述測(cè)定也在大鼠肝S9-混合物存在下進(jìn)行。將陽(yáng)性對(duì)照試劑(4-硝基喹啉-1-氧化物(4NNQO)和2-氨基蒽(2Aan))用于測(cè)試檢驗(yàn)器菌株的反應(yīng)。對(duì)于GE75(39b)、GE114(39d)和RKA216(29h)在測(cè)試的最高濃度(50μM)獲得陰性結(jié)果，兩者都在體外代謝激活系統(tǒng)(S-9混合物)存在或不存在下進(jìn)行的。
表12.鼠傷寒沙門(mén)氏菌(Salmonella typhimurium)TA 1535/pSK1002菌株在S9-混合物不存在和存在下的致突變潛力。(D535＝4’氯N-叔丁基阿莫地喹作為另外的比較劑)
1.MCE對(duì)細(xì)菌生長(zhǎng)或β-半乳糖苷酶生產(chǎn)沒(méi)有影響的最大Co。
2.陽(yáng)性反應(yīng)對(duì)于平均對(duì)照值，β-半乳糖苷酶活性方面＞2-倍劑量相關(guān)的增加。
表13.鼠傷寒沙門(mén)氏菌(Salmonella typhimurium)NM2009菌株在S9-混合物不存在和存在的情況下的致突變潛力。

1.MCE對(duì)于細(xì)菌生長(zhǎng)或β-半乳糖苷酶生產(chǎn)沒(méi)有影響的最大Co。*在大鼠S9存在下，對(duì)于2Aan，在對(duì)細(xì)菌生長(zhǎng)或β-半乳糖苷酶生產(chǎn)沒(méi)有影響的情況下的最大濃度(MCE)是0.31μg/mL。
2.陽(yáng)性反應(yīng)對(duì)于平均對(duì)照值，β-半乳糖苷酶活性方面＞2-倍劑量相關(guān)的增加。
穩(wěn)定性研究 化學(xué)穩(wěn)定性 研究了29b和39b的化學(xué)穩(wěn)定性，以證實(shí)水溶液中和在酸存在下的穩(wěn)定性。如從下表可以看出，在全部情況下觀察到大于95％的起始四噁烷的回收率(表14)。這些反應(yīng)是基于物料的回收，接著是對(duì)50mg規(guī)模反應(yīng)物的色譜法。除條目2(其中次要產(chǎn)物出現(xiàn)在TLC上)之外，沒(méi)有其它分解產(chǎn)物可以檢測(cè)到。在估計(jì)柱的對(duì)照中，回收50mg收率48mg表明作為百分比對(duì)照，檢驗(yàn)的內(nèi)過(guò)氧化物在測(cè)試條件下是完全穩(wěn)定的。
表14關(guān)于39b和29h的化學(xué)穩(wěn)定性研究。

a括號(hào)中的數(shù)字指的是作為對(duì)照的％的回收。(DCM＝二氯甲烷)在Fe(II)離子存在下的穩(wěn)定性 使四噁烷39f，臭氧化物42(在下面也稱(chēng)為OZ)和三噁烷43(結(jié)構(gòu)見(jiàn)下文，由于UV生色團(tuán)而選擇的化合物以幫助TLC分析)經(jīng)受THF中1.0當(dāng)量的FeBr2達(dá)表中列出的設(shè)定時(shí)期(該組合導(dǎo)致24h以后青蒿素的完全降解)。通過(guò)快速柱色譜法純化得到的殘?jiān)⑶矣?jì)算起始內(nèi)過(guò)氧化物的％回收(表15)。

表15記錄時(shí)間的鐵降解穩(wěn)定性研究。

表16
表15和16表明1，2，4，5四噁烷環(huán)狀體系的顯著穩(wěn)定性。溴化亞鐵/THF體系已經(jīng)在文獻(xiàn)中廣泛地用于鐵降解反應(yīng)，并且在青蒿素的研究中，完全降解可以在小于24h內(nèi)實(shí)現(xiàn)。在OZ雜環(huán)的情況下，本發(fā)明人觀察到在4h以后幾乎90％降解；相應(yīng)的四噁烷39f僅降解10％。在48h以后觀察到OZ物料42的完全損失(100％轉(zhuǎn)換)，而對(duì)于39f可以回收69％(31％轉(zhuǎn)換)。四噁烷也比相應(yīng)的1，2，4-三噁烷43更穩(wěn)定，1，2，4-三噁烷在48h以后降解57％。
已知的容易降解青蒿素和合成的內(nèi)過(guò)氧化物諸如阿替夫林的鐵鹽的進(jìn)一步研究被證明在降解39f時(shí)是無(wú)效的。
結(jié)果證實(shí)，1，2，4，5-四噁烷雜環(huán)對(duì)于用亞鐵鹽的分解是非常穩(wěn)定的。這與合成的OZ衍生物(其中不穩(wěn)定性成為它們的開(kāi)發(fā)中的主要困難)形成對(duì)比。
本發(fā)明化合物的實(shí)驗(yàn)制備 用于制備雙氫過(guò)氧化物的一般程序 環(huán)己烷-1，1-二基雙-氫過(guò)氧化物6a的制備
攪拌的環(huán)己酮6(5.889g，60mmol)在甲酸(40ml)中的溶液添加30％過(guò)氧化氫水溶液(20ml)并且將混合物在室溫?cái)嚢?分鐘。然后將混合物傾入到冰冷卻的水中并將有機(jī)產(chǎn)物用二乙醚(300ml)萃取。在常規(guī)的處理(workup)以后，將殘余物在硅膠上用柱色譜法分離，以76％得到雙氫過(guò)氧化物。
環(huán)十二烷-1，1-二基雙氫過(guò)氧化物7a的制備
根據(jù)制備雙氫過(guò)氧化物的一般程序以72％制備該產(chǎn)物。
金剛烷-2，2-二基雙氫過(guò)氧化物8a的制備
根據(jù)制備雙氫過(guò)氧化物的一般程序以76％制備該產(chǎn)物。
制備四噁烷酮的一般程序 7，8，15，16-四噁-二螺[5.2.5.2]十六烷-3-酮10的制備
將在4ml的2，2，2-三氟乙醇(TFE)中的(0.12g，2mmol)環(huán)己酮6、(0.05g，4mmol)的30％H2O2和(0.0005g，0.002mmol)的甲基三氧合錸(MTO)的溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將(0.4485g，4mmol)的1，4-環(huán)己二酮9添加到溶液中，接著添加(0.095g，2mmol)的54％四氟硼酸的醚制溶液。將反應(yīng)混合物置于攪拌下另外1小時(shí)。添加二氯甲烷并將有機(jī)相用稀釋的NaHSO4洗滌，經(jīng)過(guò)MgSO4干燥并將溶劑在減壓下蒸發(fā)。產(chǎn)物用NMR光譜儀確定，用柱色譜法分離(SiO2，CH2Cl2∶己烷＝9∶1)，以38％提供四噁烷。
7，8，21，22-四噁-二螺[5.2.11.2]二十二烷-3-酮11的制備
根據(jù)用于制備四噁烷酮的一般程序以38％制備該產(chǎn)物。
金剛烷四噁烷酮12的制備
根據(jù)用于制備四噁烷酮的一般程序以40％制備該產(chǎn)物。
用于四噁烷酮的還原性胺化的一般程序 4-(7，8，15，16-四噁-二螺[5.2.5.2]十六烷-3-基)-嗎啉19的制備
將7，8，15，16-四噁-二螺[5.2.5.2]十六烷-3-酮10(0.1g，0.4mmol)和嗎啉(0.26g，0.26ml，3.03mmol)混合在二氯甲烷(15ml)中，之后添加三乙酰氧基氫硼化鈉(0.64g，3.03mmol)。將反應(yīng)在室溫?cái)嚢?8小時(shí)，然后用蒸餾水洗滌。將有機(jī)層干燥并在真空下蒸干。用色譜純化以56％提供產(chǎn)物。
環(huán)丙基-(7，8，15，16-四噁-二螺[5.2.5.2]十六烷-3-基)-胺14的制備
根據(jù)用于四噁烷酮的還原性胺化的一般程序以55％制備該產(chǎn)物。
維悌希反應(yīng)的一般程序 (1，4-二噁-螺[4.5]癸-8-亞基)-乙酸乙酯22的制備
將在無(wú)水苯(80ml)中的1，4-環(huán)己烷二酮一乙基縮酮20(6g，40mmol)和(三苯基正膦亞基)乙酸乙酯22(15g，44mmol)的溶液在氬氣下回流24小時(shí)。在真空下除去溶劑，并將產(chǎn)物用快速色譜法純化，以90％得到產(chǎn)物。
(1，4-二噁-螺[4.5]癸-8-亞基)-乙酸甲酯21的制備
根據(jù)維悌希反應(yīng)的一般程序以93％制備該產(chǎn)物。
用于氫化反應(yīng)的一般程序 (1，4-二噁-螺[4.5]癸-8-基)-乙酸乙酯24的制備
將在乙酸乙酯(80ml)中的化合物(3.14g，13.7mmol)的懸浮液和Pd-C(10％w/w，1.97g)在氫氣氣氛中攪拌3小時(shí)。將溶劑在真空下除去，并將產(chǎn)物用快速色譜法純化，以90％提供產(chǎn)物。
(1，4-二噁-螺[4.5]癸-8-基)-乙酸甲酯23的制備
根據(jù)用于氫化反應(yīng)的一般程序以95％制備該產(chǎn)物。
通過(guò)鎢酸催化的方法制備雙氫過(guò)氧化物的一般程序 (4，4-雙-氫過(guò)氧-環(huán)己基)-乙酸乙酯26的制備
將在無(wú)水THF(20ml)中的縮酮24(1g，4.4mmol)的溶液用H2O2(30％aq，20ml)和鎢酸(2.2g，8.8mmol)處理，并在0℃攪拌48小時(shí)。將反應(yīng)混合物用二氯甲烷萃取，用鹽水洗滌并用MgSO4干燥。用柱色譜法純化，以73％提供產(chǎn)物。
(4，4-雙-氫過(guò)氧-環(huán)己基)-乙酸甲酯25的制備
根據(jù)通過(guò)鎢酸催化的方法制備雙氫過(guò)氧化物的一般程序以76％制備該產(chǎn)物。
用于制備1，2，4，5-四噁烷酯的一般程序 (7，8，15，16-四噁-二螺[5.2.5.2]十六烷-3-基)乙酸乙酯27a的制備
將在乙酸乙酯中的環(huán)己酮6(1.7g，7.26mmol)的攪拌溶液添加HBF4(1.25g，14.2mmol)的54％醚制溶液到2-(4，4-二氫過(guò)氧化環(huán)己基)乙酸乙酯26，并且在室溫?cái)嚢?小時(shí)。用柱色譜法純化，以50％提供產(chǎn)物。
(7，8，21，22-四噁-二螺[5.2.11.2]二十二烷-3-基)-乙酸乙酯28a的制備
根據(jù)制備1，2，4，5-四噁烷酯的一般程序以33％制備該產(chǎn)物。
金剛烷基四噁烷乙酯29a的制備
根據(jù)制備1，2，4，5-四噁烷酯的一般程序以50％制備該產(chǎn)物。
金剛烷基四噁烷甲酯30a的制備
根據(jù)制備1，2，4，5-四噁烷酯的一般程序以66％制備該產(chǎn)物。
制備羧酸的一般程序 制備7，8，15，16-四噁二螺[5.2.5.2]十六烷-3-基)乙酸27b
將乙酯27a(1.82g，5.8mmol)在60ml甲醇中在70℃用KOH(1.8g，31.65mmol)和6ml水水解。在一小時(shí)加熱以后，將反應(yīng)混合物冷卻并用90ml二氯甲烷和30ml水稀釋。將水層用濃HCl(6ml)酸化。將水層進(jìn)一步用DCM萃取。將合并的有機(jī)層用水、鹽水洗滌，經(jīng)過(guò)Na2SO4干燥并蒸干。用柱色譜法純化，以75％提供純酸27b。
制備(7，8，21，22-四噁-二螺[5.2.11.2]二十二烷-3-基)-乙酸28b
根據(jù)制備碳環(huán)酸的一般程序以66％制備該產(chǎn)物。
金剛烷基四噁烷羧酸29b的制備
根據(jù)制備羧酸的一般程序以66％制備該產(chǎn)物。
制備酰胺偶聯(lián)反應(yīng)的一般程序 制備1-嗎啉-4-基-2-(7，8，15，16-四噁-二螺[5.2.5.2]十六烷-3-基)-乙酮27h
將在無(wú)水二氯甲烷(18ml)中的7，8，15，16-四噁-二螺[5.2.5.2]十六烷-3-基)乙酸27b(0.1g，0.35mmol)的溶液，添加有三乙胺(0.04g，0.005ml，0.35mmol)和氯甲酸乙酯(0,005g，0.04ml，0.46mmol)，在0℃攪拌60分鐘。添加(0.06g，0.06ml，0.70mmol)的嗎啉，并且在攪拌30分鐘以后，將反應(yīng)混合物溫?zé)岬绞覝?。?0分鐘以后，將它用水稀釋并用二氯甲烷萃取。將有機(jī)萃取物用鹽水洗滌，經(jīng)過(guò)無(wú)水Na2SO4干燥。將粗產(chǎn)物用快速色譜法純化，以84％提供純的酰胺。
制備N(xiāo)-環(huán)丙基-2-(7，8，15，16-四噁-二螺[5.2.5.2]十六烷-3-基)-乙酰胺27c
根據(jù)酰胺偶聯(lián)反應(yīng)的一般程序以84％制備該產(chǎn)物。
制備N(xiāo)-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-2-(7，8，15，16-四噁-二螺[5.2.5.2]-十六烷-3-基)-乙酰胺27d
根據(jù)酰胺偶聯(lián)反應(yīng)的一般程序以78％制備該產(chǎn)物。
制備N(xiāo)-(2-哌啶-1-基-乙基)-2-(7，8，15，16-四噁-二螺[5.2.5.2]-十六烷-3-基)-乙酰胺27e
根據(jù)酰胺偶聯(lián)反應(yīng)的一般程序以81％制備該產(chǎn)物。
制備N(xiāo)-(2-嗎啉-4-基-乙基)-2-(7，8，15，16-四噁-二螺[5.2.5.2]-十六烷-3-基)-乙酰胺27f
根據(jù)酰胺偶聯(lián)反應(yīng)的一般程序以76％制備該產(chǎn)物。
制備N(xiāo)-(2-二乙基氨基-乙基)-2-(7，8，15，16-四噁-二螺[5.2.5.2]-十六烷-3-基)-乙酰胺27g
根據(jù)酰胺偶聯(lián)反應(yīng)的一般程序以58％制備該產(chǎn)物。
制備(2-7，8，15，16-四噁-二螺[5.2.5.2]十六烷-3-基-乙酰基氨基)-乙酸甲酯27i
根據(jù)酰胺偶聯(lián)反應(yīng)的一般程序以45％制備該產(chǎn)物。
制備N(xiāo)-環(huán)丙基-2-(7，8，21，22-四噁-二螺[5.2.11.2]二十二烷-3-基)-乙酰胺28c
根據(jù)酰胺偶聯(lián)反應(yīng)的一般程序以88％制備該產(chǎn)物。
制備N(xiāo)-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-2-(7，8，21，22-四噁-二螺[5.2.11.2]二十二烷-3-基)-乙酰胺29d
根據(jù)酰胺偶聯(lián)反應(yīng)的一般程序以81％制備該產(chǎn)物。
制備N(xiāo)-(2-哌啶-1-基-乙基)-2-(7，8，21，22-四噁二螺[5.2.11.2]-二十二烷-3-基)-乙酰胺28e
根據(jù)酰胺偶聯(lián)反應(yīng)的一般程序以82％制備該產(chǎn)物。
制備N(xiāo)-(2-嗎啉-4-基-乙基)-2-(7，8，21，22-四噁-二螺[5.2.11.2]二十二烷-3-基)-乙酰胺28f
根據(jù)酰胺偶聯(lián)反應(yīng)的一般程序以78％制備該產(chǎn)物。
制備N(xiāo)-(2-二乙基氨基-乙基)-2-(7，8，21，22-四噁-二螺[5.2.11.2]-二十二烷-3-基)-乙酰胺28g
根據(jù)酰胺偶聯(lián)反應(yīng)的一般程序以74％制備該產(chǎn)物。
制備1-嗎啉-4-基-2-(7，8，21，22-四噁-二螺[5.2.11.2]二十二烷-3-基)-乙酮28h
根據(jù)酰胺偶聯(lián)反應(yīng)的一般程序以90％制備該產(chǎn)物。
制備2-(7，8，21，22-四噁-二螺[5.2.11.2]二十二烷-3-基)-1-硫代嗎啉-4-基-乙酮28i
根據(jù)酰胺偶聯(lián)反應(yīng)的一般程序以78％制備該產(chǎn)物。
制備金剛烷基-N-環(huán)丙基四噁烷乙酰胺29c
根據(jù)酰胺偶聯(lián)反應(yīng)的一般程序以83％制備該產(chǎn)物。
制備N(xiāo)-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-[金剛烷基]乙酰胺29d
根據(jù)酰胺偶聯(lián)反應(yīng)的一般程序以80％制備該產(chǎn)物。
制備N(xiāo)-(2-哌啶-1-基-乙基)-[金剛烷基]乙酰胺29e
根據(jù)酰胺偶聯(lián)反應(yīng)的一般程序以78％制備該產(chǎn)物。
制備N(xiāo)-(2-嗎啉-4-基-乙基)-金剛烷基乙酰胺29f
根據(jù)酰胺偶聯(lián)反應(yīng)的一般程序以77％制備該產(chǎn)物。
制備N(xiāo)-(2-二乙基氨基-乙基)-[金剛烷基]乙酰胺29g
根據(jù)酰胺偶聯(lián)反應(yīng)的一般程序以66％制備該產(chǎn)物。
制備金剛烷基-1-嗎啉-4-基四噁烷乙酰胺29h
根據(jù)酰胺偶聯(lián)反應(yīng)的一般程序以81％制備該產(chǎn)物。
制備四噁-二螺-(金剛烷基)-硫代嗎啉-4-基-乙酮29i
根據(jù)酰胺偶聯(lián)反應(yīng)的一般程序以77％制備該產(chǎn)物。
制備金剛烷基乙酰胺29j
根據(jù)酰胺偶聯(lián)反應(yīng)的一般程序以69％制備該產(chǎn)物。
制備四噁烷29k
根據(jù)酰胺偶聯(lián)反應(yīng)的一般程序以83％分離該產(chǎn)物。使用己烷/乙酸乙酯(1∶1，體積比，Rf＝0.6)作為洗脫劑，將該產(chǎn)物用快速柱色譜法純化。
制備四噁烷29l
根據(jù)酰胺偶聯(lián)反應(yīng)的一般程序以87％分離該產(chǎn)物。使用DCM/甲醇(9∶1，體積比，Rf＝0.6)作為洗脫劑用快速柱色譜法純化該產(chǎn)物。
制備四噁烷29m
根據(jù)酰胺偶聯(lián)反應(yīng)的一般程序以89％分離該產(chǎn)物。使用DCM/乙酸乙酯(1∶1，體積比，Rf＝0.7)作為洗脫劑，將該產(chǎn)物用快速柱色譜法純化。
制備四噁烷29n
根據(jù)酰胺偶聯(lián)反應(yīng)的一般程序以43％分離該產(chǎn)物。使用DCM/乙酸乙酯(1∶1，體積比，Rf＝0.2)作為洗脫劑，將該產(chǎn)物用快速柱色譜法純化。
制備四噁烷29o
根據(jù)酰胺偶聯(lián)反應(yīng)的一般程序以83％分離該產(chǎn)物。使用DCM/乙酸乙酯(1∶1，體積比，Rf＝0.7)作為洗脫劑，將該產(chǎn)物用快速柱色譜法純化。
制備四噁烷29p
根據(jù)酰胺偶聯(lián)反應(yīng)的一般程序以76％分離該產(chǎn)物。使用DCM/乙酸乙酯(1∶1，體積比，Rf＝0.3)作為洗脫劑，將該產(chǎn)物用快速柱色譜法純化。
制備四噁烷29q
根據(jù)酰胺偶聯(lián)反應(yīng)的一般程序以80％分離該產(chǎn)物。使用DCM/乙酸乙酯(1∶1，體積比，Rf＝0.5)作為洗脫劑，將該產(chǎn)物用快速柱色譜法純化。
制備四噁烷29r
根據(jù)酰胺偶聯(lián)反應(yīng)的一般程序以72％分離該產(chǎn)物。使用DCM/乙酸乙酯(1∶1，體積比，Rf＝0.2)作為洗脫劑，將該產(chǎn)物用快速柱色譜法純化。
制備四噁烷29s
根據(jù)酰胺偶聯(lián)反應(yīng)的一般程序以87％分離該產(chǎn)物。使用DCM/乙酸乙酯(1∶1，體積比，Rf＝0.4)作為洗脫劑，將該產(chǎn)物用快速柱色譜法純化。
制備四噁烷29t
根據(jù)酰胺偶聯(lián)反應(yīng)的一般程序以68％分離該產(chǎn)物。使用DCM/乙酸乙酯(1∶1，體積比，Rf＝0.3)作為洗脫劑，將該產(chǎn)物用快速柱色譜法純化。
制備四噁烷29u
根據(jù)酰胺偶聯(lián)反應(yīng)的一般程序以73％分離該產(chǎn)物。使用DCM/乙酸乙酯(1∶1，體積比，Rf＝0.7)作為洗脫劑，將該產(chǎn)物用快速柱色譜法純化。
制備四噁烷29v
根據(jù)酰胺偶聯(lián)反應(yīng)的一般程序以77％分離該產(chǎn)物。使用DCM/乙酸乙酯(1∶1，體積比，Rf＝0.6)作為洗脫劑，將該產(chǎn)物用快速柱色譜法純化。
制備四噁烷29w
根據(jù)酰胺偶聯(lián)反應(yīng)的一般程序以64％分離該產(chǎn)物。使用DCM/乙酸乙酯(1∶1，體積比，Rf＝0.7)作為洗脫劑，將該產(chǎn)物用快速柱色譜法純化。
制備四噁烷29x
根據(jù)酰胺偶聯(lián)反應(yīng)的一般程序以70％分離該產(chǎn)物。使用DCM/乙酸乙酯(1∶1，體積比，Rf＝0.6)作為洗脫劑，將該產(chǎn)物用快速柱色譜法純化。
用于制備四噁烷砜的一般程序 制備1-(1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-2-(7，8，21，22-四噁-二螺[5.2.11.2]二十二烷-3-基)-乙酮31
將在10ml CH2Cl2中的28i(0.1g，0.22mmol)和mCPBA(0.11g，0.66mmol)的溶液在室溫?cái)嚢?-6小時(shí)。在消耗更多極性中間體亞砜(由tlc監(jiān)測(cè))以后，將混合物傾入到冷卻的5％K2CO3溶液的飽和溶液中。然后將混合物用CH2Cl2萃取，分離有機(jī)層，經(jīng)過(guò)MgSO4干燥并蒸發(fā)。用柱色譜法實(shí)現(xiàn)純化，以92％得到所需的砜。
制備1-(1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-2-四噁-二螺-金剛烷基乙酮32
根據(jù)制備四噁烷砜的一般程序以88％制備該產(chǎn)物。
制備甲基磺酰甲基膦酸二乙酯33b
將DCM(30mL)中的二乙基甲基硫代甲基正膦(1g，3.8mmol)和mCPBA(1.4g，7.98mmol)的溶液在室溫?cái)嚢?-6小時(shí)。將混合物傾入到冷K2CO3的飽和溶液中，然后用DCM萃取。分離有機(jī)層，經(jīng)過(guò)MgSO4干燥并濃縮以提供產(chǎn)物。
制備8-(甲基磺酰亞甲基)-1，4-二噁螺[4.5]癸烷33c
向氮?dú)庀虏⑶以?8℃的THF(50mL)中的二乙基甲基砜甲基膦酸酯(2.4g，10mmol)的攪拌溶液添加(6.4g，9.2mL，10mmol)的在戊烷中的1.32M nBuLi。將得到的溶液在-78℃攪拌15分鐘至3小時(shí)，在所述時(shí)間，將1，4-環(huán)己烷二酮一乙烯縮酮(1.5g，10mmol)添加在THF(10mL)中。將澄清的溶液在-78℃攪拌1小時(shí)，然后容許溫?zé)岬绞覝兀⑶以谒鰷囟壤^續(xù)攪拌過(guò)夜。將得到的溶液傾入到50mL的NH4Cl飽和溶液中，并用乙醚萃取，用水、NaHCO3和鹽水洗滌。將合并的萃取物經(jīng)過(guò)MgSO4干燥并濃縮，以67％提供產(chǎn)物。
制備8-(甲基磺酰甲基)-1，4-二噁螺[4.5]癸烷33d
將乙酸乙酯(40mL)中的8-(甲基磺酰亞甲基)-1，4-二噁螺[4.5]癸烷(1.6g，6.7mmol)和10％Pd/C(1g)的懸浮液在氫氣氣氛下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物通過(guò)C鹽濾去，并且將濾液濃縮，以88％得到產(chǎn)物。
制備四噁烷33f
向THF(20mL)中的8-(甲基磺酰甲基)-1，4-二噁螺[4.5]癸烷(1.6g，6.6mmol)的溶液，在0℃順序添加30％H2O2(20mL)和鎢酸(3.4g，13.7mmol)。在沒(méi)有光的情況下攪拌48小時(shí)以后，在0℃，將混合物用DCM萃取并將合并的有機(jī)層用NaCl的飽和溶液洗滌，干燥并真空蒸發(fā)。將得到的偕-二氫過(guò)氧化物溶解在乙酸乙酯(30mL)和環(huán)己酮(0.7g，6.6mmol)中，接著添加54％四氟硼酸(1.15g，13.08mmol)的醚溶液，并且將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。將混合物用NaHCO3洗滌，在MgSO4中干燥并將溶劑在減壓下蒸發(fā)。使用己烷/乙酸乙酯(1∶1，體積比，Rf＝0.6)作為洗脫劑通過(guò)快速柱色譜法純化粗產(chǎn)物，以15％提供作為白色粉末的所需產(chǎn)物。
制備四噁烷33g
根據(jù)以上一般程序以8％分離該產(chǎn)物。使用DCM/乙酸乙酯(1∶1，體積比，Rf＝0.7)作為洗脫劑通過(guò)快速柱色譜法純化該產(chǎn)物。
制造哌啶酮的一般程序 制備1-苯甲酰哌啶-4-酮34b
向50mL甲苯中的苯甲酰氯(5g，4.1mL，35.6mmol)和三乙胺(7.2g，9.9mL，71.2mmol)的溶液添加一水合4-哌啶酮鹽酸鹽(5g，29.1mmol)并且加熱回流2-3小時(shí)。將固體濾去并將液體濃縮。使用DCM/乙酸乙酯(1∶1，體積比，Rf＝0.4)通過(guò)柱色譜法純化，以66％提供液體形式的純產(chǎn)物。
制備1-(吡咯烷-1-羰基)哌啶-4-酮34c
根據(jù)制造哌啶酮的一般程序以63％分離該產(chǎn)物。使用DCM/乙酸乙酯(1∶1，體積比，Rf＝0.4)作為洗脫劑通過(guò)快速柱色譜法純化該產(chǎn)物。
制備N(xiāo)，N-二乙基-4-氧代哌啶-1-甲酰胺34d
根據(jù)制造哌啶酮的一般程序以56％分離該產(chǎn)物。使用DCM/乙酸乙酯(1∶1，體積比，Rf＝0.3)作為洗脫劑通過(guò)快速柱色譜法純化該產(chǎn)物。
制備1-(哌啶-1-羰基)哌啶-4-酮34e
根據(jù)制造哌啶酮的一般程序以73％分離該產(chǎn)物。使用DCM/乙酸乙酯(1∶1，體積比，Rf＝0.3)作為洗脫劑通過(guò)快速柱色譜法純化該產(chǎn)物。
制備1-(嗎啉-1-羰基)哌啶-4-酮34f
根據(jù)制造哌啶酮的一般程序以64％分離該產(chǎn)物。使用DCM/乙酸乙酯(1∶1，體積比，Rf＝0.3)作為洗脫劑通過(guò)快速柱色譜法純化該產(chǎn)物。
制備4-氧代-N，N-二苯基哌啶-1-甲酰胺34g
根據(jù)制造哌啶酮的一般程序以89％分離該產(chǎn)物。使用DCM/乙酸乙酯(1∶1，體積比，Rf＝0.7)作為洗脫劑通過(guò)快速柱色譜法純化該產(chǎn)物。
制備1-(4-三氟甲基)苯甲酰基)哌啶-4-酮34h
根據(jù)制造哌啶酮的一般程序以74％分離該產(chǎn)物。使用己烷/乙酸乙酯(1∶1，體積比，Rf＝0.3)作為洗脫劑通過(guò)快速柱色譜法純化該產(chǎn)物。
制備(4，4-二氫過(guò)氧哌啶-1-基)(哌啶-1-基)甲酮34i
根據(jù)制造偕-二氫過(guò)氧化物的一般程序以定量收率分離該產(chǎn)物。使用己烷/乙酸乙酯(1∶1，體積比，Rf＝0.2)作為洗脫劑通過(guò)快速柱色譜法純化該產(chǎn)物。
制備四噁烷34j
將二乙醚(5mL)中的1，1-二乙氧基金剛烷酮(0.17g，0.77mmol)添加到二乙醚(5mL)中的(4，4-二氫過(guò)氧哌啶-1-基)(哌啶-1-基)甲酮(0.2g，0.77mmol)和BF3.OEt3(1.4當(dāng)量)的攪拌的懸浮液中。將混合物攪拌直到轉(zhuǎn)化偕-二氫過(guò)氧化物，然后添加K2CO3。將得到的兩相體系攪拌30-60分鐘并且分離有機(jī)相。將水相用二乙醚萃取并用MgSO4干燥，濃縮并用DCM/乙酸乙酯(1∶1，體積比，Rf＝0.6)作為洗脫劑進(jìn)行色譜，以33％得到產(chǎn)物。
制備四噁烷34k
根據(jù)以上一般程序以37％分離該產(chǎn)物。使用己烷/乙酸乙酯(1∶1，體積比，Rf＝0.6)作為洗脫劑通過(guò)快速柱色譜法純化該產(chǎn)物。
制備四噁烷34o
根據(jù)以上一般程序以18％分離該產(chǎn)物。使用DCM/乙酸乙酯(1∶1，體積比，Rf＝0.5)作為洗脫劑通過(guò)快速柱色譜法純化該產(chǎn)物。
制備四噁烷34l
根據(jù)以上一般程序以19％分離該產(chǎn)物。使用己烷/乙酸乙酯(1∶1，體積比，Rf＝0.2)作為洗脫劑通過(guò)快速柱色譜法純化該產(chǎn)物。
制備四噁烷34m
根據(jù)以上一般程序以32％分離該產(chǎn)物。使用DCM/乙酸乙酯(1∶1，體積比，Rf＝0.7)作為洗脫劑通過(guò)快速柱色譜法純化該產(chǎn)物。
制備四噁烷34n
向乙酸乙酯(30mL)中的1，2-二氫過(guò)氧環(huán)己烷(0.97g，6.65mmol)的攪拌溶液添加1-(4-三氟甲基)苯甲酰)哌啶-4-酮(1.8g，6.54mmol)。添加四氟硼酸((1.15g，13.08mmol)的54％醚溶液，并且將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。將混合物用NaHCO3洗滌，在MgSO4中干燥并在減壓下蒸發(fā)溶劑。使用己烷/乙酸乙酯(1∶1，體積比，Rf＝0.6)作為洗脫劑通過(guò)快速柱色譜法純化粗產(chǎn)物，以24％提供作為白色粉末的所需產(chǎn)物。
制備嗎啉脲1，2，4，5-四噁烷34p
將HFIP(2.36ml)中的酮(250mg，1.18mmol)，30％H2O2(0.27ml，2.36mmol，2.0當(dāng)量)和MTO(痕量)的溶液在室溫下攪拌2小時(shí)。在該時(shí)間以后，添加2-金剛烷酮(355mg，2.36mol，2.0當(dāng)量)，接著逐滴添加HBF4(0.33ml，2.36mmol，2.0當(dāng)量)的54％醚溶液。然后在室溫下將反應(yīng)攪拌1小時(shí)。添加二氯甲烷(10ml)并且將有機(jī)層用飽和NaHCO3溶液洗滌，經(jīng)過(guò)MgSO4干燥并將溶劑在真空中除去。將得到的殘余物用快速柱色譜法(SiO2，己烷∶EtOAc＝9∶1)純化以得到標(biāo)題化合物(30.8mg，6.6％)。
制備結(jié)合稠環(huán)部分的四噁烷 制備二氫茚酮四噁烷35d
在0℃，向10ml乙腈中的2-二氫茚酮(2g，6.6mmol)的溶液添加5ml甲酸和5ml的30％H2O2。將混合物攪拌15分鐘并添加DCM。將有機(jī)相用飽和NaHCO3洗滌，干燥并濃縮。將得到的偕-二氫過(guò)氧化物溶解在乙酸乙酯(30ml)和2-金剛烷酮(3g，18mmol)中，接著添加四氟硼酸(2.7g，2.3mL，30.3mmol)的54％醚溶液并將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。將混合物用NaHCO3洗滌，在MgSO4中干燥并在減壓下蒸發(fā)溶劑。使用己烷/乙酸乙酯(9∶1，體積比，Rf＝0.5)作為洗脫劑通過(guò)快速柱色譜法純化粗產(chǎn)物，以20％提供作為白色粉末的所需產(chǎn)物。
制備四氫萘酮四噁烷36c
根據(jù)以上一般程序以28％分離該產(chǎn)物。使用己烷/乙酸乙酯(9∶1，體積比，Rf＝0.6)作為洗脫劑通過(guò)快速柱色譜法純化該產(chǎn)物。
制備四氫萘酮四噁烷36d
根據(jù)以上一般程序以26％分離該產(chǎn)物。使用己烷/乙酸乙酯(9∶1，體積比，Rf＝0.5)作為洗脫劑通過(guò)快速柱色譜法純化該產(chǎn)物。
制備磺酰哌啶酮的一般程序
將R1-磺酰氯(17.48mmol，1.5當(dāng)量)添加到一水合4-哌啶酮鹽酸鹽(2.00g，11.65mmol)，K2CO3(4.03g，29.13mmol，2.5當(dāng)量)，水(16m)和氯仿(16ml)的料漿中。將雙相反應(yīng)物在室溫下攪拌過(guò)夜。然后將反應(yīng)用飽和的NaHCO3水溶液猝滅。分離水層并用DCM(3x30ml)萃取。將合并的有機(jī)萃取物經(jīng)過(guò)NaSO4干燥并濃縮。將得到的殘?jiān)每焖僦V法(SiO2，EtOAc∶己烷＝3∶2)純化以得到所需的磺酰哌啶酮。
制備1-甲烷磺酰-哌啶-4-酮38a
根據(jù)制備磺酰哌啶酮的一般程序以62％制備該產(chǎn)物。
制備1-乙烷磺酰-哌啶-4-酮38b
根據(jù)制備磺酰哌啶酮的一般程序以59％制備該產(chǎn)物。
制備1-(丙烷-2-磺酰)-哌啶-4-酮38c
根據(jù)制備磺酰哌啶酮的一般程序以52％制備該產(chǎn)物。
制備1-環(huán)丙基磺酰-哌啶-4-酮38d
根據(jù)制備磺酰哌啶酮的一般程序以59％制備該產(chǎn)物。
制備1-(2，2，2-三氟乙烷磺酰)-哌啶-4-酮38e
根據(jù)制備磺酰哌啶酮的一般程序以62％制備該產(chǎn)物。
制備1-苯磺酰基-哌啶-4-酮38f
根據(jù)制備磺酰哌啶酮的一般程序以98％制備該產(chǎn)物。
制備1-(4-氯-苯磺酰基)-哌啶-4-酮38g
根據(jù)制備磺酰哌啶酮的一般程序以99％制備該產(chǎn)物。
制備1-(4-氟-苯磺酰基)-哌啶-4-酮38h
根據(jù)制備磺酰哌啶酮的一般程序以98％制備該產(chǎn)物。
制備1-(4-三氟甲基-苯磺酰基)-哌啶-4-酮38i
根據(jù)制備磺酰哌啶酮的一般程序以95％制備該產(chǎn)物。
制備金剛烷基-1，2，4，5-四噁烷的一般程序
將HFIP(2.27ml)中的1-R1磺酰-哌啶-4-酮(1.13mmol)，30％H2O2(0.26ml，2.26mmol，2.0當(dāng)量)和MTO(痕量)的溶液在室溫下攪拌2小時(shí)。在該時(shí)間以后，添加2-金剛烷酮(339mg，2.26mol，2.0當(dāng)量)，接著逐滴添加HBF4(368mg，2.26mmol，2.0當(dāng)量)的54％醚溶液。然后在室溫下將反應(yīng)物攪拌1小時(shí)。添加二氯甲烷(10ml)并用NaHCO3的飽和溶液洗滌有機(jī)層，經(jīng)過(guò)MgSO4干燥并在真空中除去溶劑。將得到的殘余物用快速柱色譜法(SiO2，己烷∶EtOAc＝9∶1)純化以得到所需的二螺-1，2，4，5-四噁烷。
制備1，2，4，5-四噁烷39a
根據(jù)制備1，2，4，5-四噁烷的一般程序以61％制備該產(chǎn)物。
制備1，2，4，5-四噁烷39b
根據(jù)制備1，2，4，5-四噁烷的一般程序以60％制備該產(chǎn)物。
制備1，2，4，5-四噁烷39c
根據(jù)制備1，2，4，5-四噁烷的一般程序以56％制備該產(chǎn)物。
制備1，2，4，5-四噁烷39d
根據(jù)制備1，2，4，5-四噁烷的一般程序以53％制備該產(chǎn)物。
制備1，2，4，5-四噁烷39e
根據(jù)制備1，2，4，5-四噁烷的一般程序以51％制備該產(chǎn)物。
制備1，2，4，5-四噁烷39f
根據(jù)制備1，2，4，5-四噁烷的一般程序以35％制備該產(chǎn)物。
制備1，2，4，5-四噁烷39g
根據(jù)制備1，2，4，5-四噁烷的一般程序以41％制備該產(chǎn)物。
制備1，2，4，5-四噁烷39h
根據(jù)制備1，2，4，5-四噁烷的一般程序以38％制備該產(chǎn)物。
制備1，2，4，5-四噁烷39i
根據(jù)制備1，2，4，5-四噁烷的一般程序以25％制備該產(chǎn)物。
制備環(huán)十二烷基-1，2，4，5-四噁烷的一般程序
將HFIP(2.27ml)中的1-R1磺酰-哌啶-4-酮()(1.13mmol)，30％H2O2(0.26ml，2.26mmol，2.0當(dāng)量)和MTO(痕量)的溶液在室溫下攪拌2小時(shí)。在該時(shí)間以后，添加環(huán)十二烷酮(412mg，2.26mol，2.0當(dāng)量)，接著逐滴添加HBF4(368mg，2.26mmol，2.0當(dāng)量)的54％醚溶液。然后在室溫下將反應(yīng)物攪拌1小時(shí)。添加二氯甲烷(10ml)并用NaHCO3的飽和溶液洗滌有機(jī)層，經(jīng)過(guò)MgSO4干燥并在真空中除去溶劑。將得到的殘余物用快速柱色譜法(SiO2，己烷∶EtOAc＝9∶1)純化以得到所需的二螺-1，2，4，5-四噁烷。
制備1，2，4，5-四噁烷40a
根據(jù)制備1，2，4，5-四噁烷的一般程序以36％制備該產(chǎn)物。
制備1，2，4，5-四噁烷40b
根據(jù)制備1，2，4，5-四噁烷的一般程序以32％制備該產(chǎn)物。
制備1，2，4，5-四噁烷40c
根據(jù)制備1，2，4，5-四噁烷的一般程序以38％制備該產(chǎn)物。
制備1，2，4，5-四噁烷40d
根據(jù)制備1，2，4，5-四噁烷的一般程序以20％制備該產(chǎn)物。
制備結(jié)合橋接部分的四噁烷 制備8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-酮41b
將1，2-二氯乙烷(44ml)中的托品酮(4.38g，31.51mmol)的溶液冷卻至4℃，添加氯甲酸1-氯乙酯(3.77ml，34.66mmol，1.1當(dāng)量)并將溶液在回流加熱12小時(shí)。在冷卻以后，蒸發(fā)溶劑并將殘余物溶解在甲醇(44ml)中。然后將溶液回流另外5小時(shí)。在冷卻以后，將溶液蒸發(fā)至它的體積的一半并添加丙酮(25ml)。然后將燒瓶放置在冰箱中過(guò)夜。將產(chǎn)物從溶液中沉淀出并過(guò)濾并在真空下干燥以得到淺黃色固體形式的(3.27g，83％)的標(biāo)題化合物。
制備8-乙烷磺酰-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-酮41c
將三乙胺(0.67ml，4.80mmol，1.5當(dāng)量)添加到二氯甲烷(6.5ml)中的甲酮(400mg，3.20mmol)的溶液。將溶液冷卻至0℃并添加乙烷磺酰氯(0.32ml，3.84mmol，1.2當(dāng)量)。然后將反應(yīng)物在室溫下攪拌過(guò)夜并隨后用飽和的NaHCO3水溶液猝滅。分離水層并用DCM(3x10ml)萃取。
將合并的有機(jī)萃取物經(jīng)過(guò)NaSO4干燥并濃縮。將得到的殘余物用快速柱色譜法(SiO2，EtOAc∶己烷＝3∶2)純化以得到標(biāo)題化合物(437mg，63％)。
制備托品酮衍生的1，2，4，5-四噁烷41d
將HFIP(1.89ml)中的甲酮(200mg，0.92mmol)，30％H2O2(0.21ml，1.84mmol，2.0當(dāng)量)和MTO(痕量)的溶液在室溫下攪拌2小時(shí)。在該時(shí)間以后，添加2-金剛烷酮(335mg，1.84mol，2.0當(dāng)量)，接著逐滴添加HBF4(0.25ml，1.84mmol，2.0當(dāng)量)的54％醚溶液。然后在室溫下將反應(yīng)物攪拌1小時(shí)。添加二氯甲烷(10ml)并用NaHCO3的飽和溶液洗滌有機(jī)層，經(jīng)過(guò)MgSO4干燥并在真空中除去溶劑。將得到的殘余物用快速柱色譜法(SiO2，己烷∶EtOAc＝9∶1)純化以得到標(biāo)題化合物(128mg，35％)。
附錄A 表征數(shù)據(jù) 環(huán)己烷-1，1-二基雙-氫過(guò)氧化物6a
1HNMR(400MHz，CDCl3)δH，1.46(m，2H，環(huán)己基)，1.58(m，4H，環(huán)己基)，1.84(t，4H，J＝6.46Hz，環(huán)己基)，8.1(s，2H，OH)，13CNMR(100MHz，CDCl3)，δC 22.81，25.61，25.69，29.91，111.20. 環(huán)十二烷-1，1-二基雙氫過(guò)氧化物7a
1HNMR(400MHz，CDCl3)δH，1.22-1.44(m，14H，環(huán)十二烷基)，1.53(m，3H，環(huán)十二烷基)，1.69(d，4H，環(huán)十二烷基)，2.47(d，1H，環(huán)十二烷基)，8.1(s，2H，OH)13CNMR(100MHz，CDCl3)，δC 19.39，21.94，22.20，22.27，24.33，24.83，25.93，25.99，26.16，26.51，40.50，115.15MS(ES+)[M+Na]+(100)，255.2HRMS計(jì)算的255.1596C12H24O4Na實(shí)測(cè)的，255.1607。
金剛烷-2，2-二基雙氫過(guò)氧化物8a
1HNMR(400MHz，CDCl3)δH，1.66-1.73(m，6H，亞金剛烷基)，1.88(s，2H，亞金剛烷基)，1.96(s，2H，亞金剛烷基)，2.0(s，2H，亞金剛烷基)，2.36(s，2H，亞金剛烷基)，8.02(s，2H，OH)，13CNMR(100MHz，CDCl3)，δC 27.42，31.56，34.14，37.44，112.85MS(ES+)[M+Na]+(100)，223.1，HRMS計(jì)算的223.0970C12H16O4Na實(shí)測(cè)的，233.0962。
7，8，15，16-四噁-二螺[5.2.5.2]十六烷-3-酮10
熔點(diǎn)78-80℃ Vmax(CHCl3)/cm-1 1719.8，2856.2，2942.3，3012.7 1HNMR(400MHz，CDCl3)δH，1.5(m，6H，環(huán)己基)，1.80(s，4H，環(huán)己基)，2.15(t，2H，CH2)，2.30(t，2H，CH2)，2.5(m，4H，CH2)，13CNMR(100MHz，CDCl3)，δC 14.0，23.07，25.84，31.98，37.25，106.60，108.56，210.77，MS(ES+)[M+Na]+(100)，265.0，[M+Na+CH3OH]+(60)297.1 7，8，21，22-四噁-二螺[5.2.11.2]二十二烷-3-酮11
Vmax(CHCl3)/cm-1 1715.9，2856.2，2926.7，3012.7 Mpt.108-110℃ 1HNMR(400MHz，CDCl3)δH 1.2-1.7(m，18H，環(huán)十二烷基)，1.96(bs，4H，環(huán)十二烷基)，2.28(bs，2H，CH2)，2.42(d，2H，CH2)，2.66(bs，2H，CH2).13CNMR(100MHz，CDCl3)，δC 14.5，22.98，25.06，31.97，106.94，113.35，209.48.MS(ES+)[M+Na]+(100)，349.6 金剛烷四噁烷酮12
熔點(diǎn)156-158℃ Vmax(CHCl3)/cm-1 1722.2，2854.9，2912.3，3010.7 1HNMR(400MHz，CDCl3)δH，1.59-1.83(m，4H，金剛烷基)，1.88-2.13(m，8H，金剛烷基)，2.41-2.52(m，4H，CH2)，2.54(bs，4H，CH2O)，2.68-2.78(m，2H，CH2)13CNMR(100MHz，CDCl3)，δc 27.38，27.84，33.51，36.69，37.25，39.64，47.36，106.97，111.38，209.63 MS(ES+)[M+Na]+(100)，317.1HRMS 計(jì)算的317.1365C16H22O5Na，實(shí)測(cè)的317.1331。
4-(7，8，15，16-四噁-二螺[5.2.5.2]十六烷-3-基)-嗎啉19
Vmax(CHCl3)/cm-1 1444.5，2859.1，2931.2，3011.3 1HNMR(400MHz，CDCl3)δH 1.4-1.5(m，4H，環(huán)己基)，1.6(bs，6H，環(huán)己基)，1.7-1.9(m，6H，環(huán)己基)，2.15-2.3(m，2H，環(huán)己基)，2.35(m，1H，CH)，2.55(t，4H，J＝4.61Hz，NCH2)，3.7(t，4H，J＝4.61Hz，NCH2)13CNMR(100MHz，CDCl3)，δC 22.39，24.20，25.31，25.76，30.06，30.63，32.76，33.38，34.95，35.00，50.14，50.41，62.50，67.74，107.99，108.72.MS(ES+)[M+H]+(100)314.2[M-H+Na]+(50)336.1，HRMS(CI+)計(jì)算的，314.19675C16H28O5N實(shí)測(cè)的，314.19687 環(huán)丙基-(7，8，15，16-四噁-二螺[5.2.5.2]十六烷基-3-基)-胺14
Vmax(CHCl3)/cm-1 14445.3，2856.2，2934.5，3012.7，3443.2 1HNMR(400MHz，CDCl3)δH 13CNMR 0.36(m，2H，環(huán)己基)，0.47(m，2H，環(huán)己基)，1.37-1.37(m，4H，環(huán)己基)，1.52-1.66(m，6H，環(huán)己基)，1.84-1.99(m，4H，環(huán)己基)，2.14(m，1H，CH)，2.18-2.49(m，4H，環(huán)己基)，2.75(m，1H，CH)，5.7(bs，1H，NH)(100MHz，CDCl3)，δC 8.54，22.38，24.19，25.76，27.76，28.64，28.82，30.09，30.52，32.47，32.95，34.99，56.00，108.18，109.62MS(ES+)[M+H]+(100)，283.8HRMS(CI+)計(jì)算的284.18616C15H26O4N實(shí)測(cè)的，284.18622 (1，4-二噁-螺[4.5]癸-8-基亞基)-乙酸乙酯22
Vmax(凈)/cm-1 926.3，1104.9，1169.1，1237.8，1269.8，1301.9，1352.3，1430.2，1650.1，1709.6，2876.1，2949.4 1HNMR(400MHz，CDCl3)δH，1.28(t，3H，.J＝7.15Hz，CH3)，1.77(m，4H，環(huán)己基)，2.38(t，2H，J＝6.68Hz，CH2)，3.0(t，2H，J＝7.47Hz，CH2)，3.98(s，4H，OCH2)，4.15(q，2H，J＝7.15Hz，CH2)，5.7(s，1H，CH)，13CNMR(100MHz，CDCl3)，δC 14.31，26.09，34.61，35.01，35.81，59.63，64.47，108.06，114.37，160.14，166.56.MS(CI)[M+H]+(100)，227[M+NH4]+(95)，244，HRMS計(jì)算的227.1283 C12H19O4實(shí)測(cè)的，227.1280。
(1，4-二噁-螺[4.5]癸-8-亞基)-乙酸甲酯21
Vmax(凈)/cm-1 860.1，908.0，1028.0，1084.0，1120.0，1168.0，1204.01272.0，1432.0，1652.0，1716.0，2879.9，2943.9 1HNMR(400MHz，CDCl3)δH，1.73-1.80(m，4H，環(huán)己基)，2.38(dt，2H，J＝6.45Hz，環(huán)己基)，3.0(dt，2H，J＝6.46Hz，環(huán)己基)，3.68(s，3H，OCH3)，3.97(s，4H，OCH2)，5.68(s，1H，CH)13CNMR(100MHz，CDCl3)，δC 26.39，34.90，35.31，36.10，51.13，64.75，108.27，114.20，160.82，167.18MS(CI)[M+H]+(60)，227[M+NH4]+(100)，230，HRMS計(jì)算的213.1127C11H17O4實(shí)測(cè)的，213.1122 (1，4-二噁-螺[4.5]癸-8-基)-乙酸乙酯24
Vmax(凈)/cm-1 926.3，1031.6，1104.9，1169.9，1237.8，1288.2，1375.2，1443.9，1728.0，2876.1，2931.0，1HNMR(400MHz，CDCl3)δH，1.25(t，3H，J＝7.15Hz，CH3)，1.33(m，2H，環(huán)己基)，1.56(m，2H，環(huán)己基)，1.74(d，4H，J＝6.99Hz，環(huán)己基)，2.2(d，2H，J＝6.99Hz，CH2CO)，3.93(s，4H，OCH2)，4.13(q，2H，J＝7.15Hz，CH2)，5.7(s，1H，CH)，13CNMR(100MHz，CDCl3)，δC 14.29，30.02，30.16，33.34，33.50，34.16，34.48，41.01，60.35，64.25，108.62，172.87.MS(CI)[M+H]+(100)，229[M+NH4]+(30)，246，HRMS 計(jì)算的229.1440C12H19O4 實(shí)測(cè)的，229.1440. (1，4-二噁-螺[4.5]癸-8-基)-乙酸甲酯23
Vmax(凈)/cm-1 932.1，1032.0，1108.0，1164.0，1240.0，1288.0，1436.0，1732.0，2879.9，2935.9，1HNMR(400MHz，CDCl3)δH，1.24-1.37(m，2H，環(huán)己基)，1.56(dt，2H，J＝12.91H，z，12.52Hz，環(huán)己基)，1.73(4H，J＝9.49Hz，環(huán)己基)，1.79-1.90(m，1H，CH)，2，24(d，2H，J＝7.02Hz，CH2CO)，3.67(s，3H，OCH3)，3.94(s，4H，OCH2)13CNMR(100MHz，CDCl3)，δC 30.31，33.75，34.59，41.03，51.66，64.53，108.85，173.56MS(CI)[M+H]+(100)，215[M+NH4]+(40)，232，HRMS計(jì)算的215.1283C11H19O4實(shí)測(cè)的，215.1283 (4，4-雙-氫過(guò)氧-環(huán)己基)-乙酸乙酯26
1HNMR(400MHz，CDCl3)δH，1.26(t，3H，.J＝7.15Hz，CH3)，1.62(m，2H，環(huán)己基)，1.78(m，4H，環(huán)己基)，1.92(m，2H，環(huán)己基)，2.22(d，2H，J＝13.51Hz，CH2CO)，2.4(m，1H，CH)，4.14(q，2H，J＝7.15Hz，OCH2)，8.55(bs，2H，OH)，13CNMR(100MHz，CDCl3)，δc14.20，24.78，28.19，41.76，60.67，109.58 (4，4-雙-氫過(guò)氧-環(huán)己基)-乙酸甲酯25
Vmax(CHCl3/cm-1 1111.7，1166.0，1243.0，1292.8，1351.7，1437.7，1709.7，2858.9，2940.4，3393.2 1HNMR(400MHz，CDCl3)δH，1.22-1.34(m，2H，環(huán)己基)，1.52(dt，2H，J＝13.09Hz，13.66Hz，環(huán)己基)，1.70(dd，2H，J，3.42Hz，環(huán)己基)，1.80-1.94(m，3H，環(huán)己基/CH)，2.27(d，2H，J＝7.03Hz，CH2CO)，3.68(3H，OCH3)，9.72(bs，2H，OH)13CNMR(100MHz，CDCl3)，δC 25.89，28.79，29.19，34.07，40.97，51.98，110.11，174.24MS(ES+)[M+Na]+(100)，243.1HRMS計(jì)算的243.0845C9H16O6Na實(shí)測(cè)的，243.0891 (7，8，15，16-四噁-二螺[5.2.5.2]十六烷-3-基)乙酸乙酯27a
Vmax(CHCl3)/cm-1 1444.8，1731.6，2853.8，2926.4，3014.3 1HNMR(400MHz，CDCl3)δH，1.25(t，4H，J＝7.15Hz，CH3)，1.4-1.84(m，14H，環(huán)己基)，1.9(m，2H，CH2)，2.14-2.50(m，4H，環(huán)己基)，3.09(bs，1H，CH)，4.13(q，2H，J＝4.45Hz，CH2)13CNMR(100MHz，CDCl3)，δC 14.65，22.57，25.75，28.75，29.10，31.46，34.07，41.12，60.79，108.15，108.70，173.07MS (ES+)[M+Na]+(100)，337.2[2M+Na]+，651.4HRMS計(jì)算的337.1627C12H20O6Na實(shí)測(cè)的，337.1615 (7，8，21，22-四噁-二螺[5.2.11.2]二十二烷-3-基)-乙酸乙酯28a
Vmax(CHCl3)/cm-1 1450.0，1723.0，2849.8，2936.8，3020.4，3435.3 1HNMR(400MHz，CDCl3)δH，1.25(t，3H，J＝7.21Hz，CH3)，1.26-1.40(m，16H，CH2)，1.40-1.49(m，4H，CH2)，1.50-1.62(m，4H，CH2)，1.64-1.81(m，6H，CH2)，1.83-1.99(m，1H，CH)，1.23(d，2H，J＝4.56Hz，CH2CO)，4.13(q，2H，J＝7.21Hz，OCH2)13CNMR(100MHz，CDCl3)，δC 14.67，22.65，22.97，24.62，24.99，25.15，25.77，26.29，26.39，27.82，34.10，40.79，41.15，60.71，107.94，112.81，173.11MS(ES+)，m/z 398.53[M+Na]+(100)，421.1HRMS計(jì)算的421.2566C22H38O6Na實(shí)測(cè)的，421.2581。
金剛烷基四噁烷乙酯29a
熔點(diǎn)60-62℃Vmax(CHCl3/cm-1 1446.8，1718.5，2858.9，2922.3，3003.81HNMR(400MHz，CDCl3)δH，1.25(t，3H，J＝7.31Hz，CH3)，1.28-1.37(m，2H，CH2)，1.48-1.79(m，10H，CH2)，1.87(bs，2H，CH2)，1.91-2.20(m，9H，CH2/CH)，2.23(d，2H，J＝6.83Hz，CH2CO)，4.13(q，2H，J＝7.21Hz，CH2)13CNMR(100MHz，CDCl3)，δc14.62，27.48，27.87，34.10，36.72，37.37，39.65，41.12，47.38，60.62，107.99，110.78，173.00MS(ES+)，[M+Na]+(100)，389.1[2M+Na]+755.2HRMS計(jì)算的389.1940C20H30O6Na實(shí)測(cè)的，389.1954。
金剛烷基四噁烷甲酯30a
Vmax(凈)/cm-1 921.5，994.0，1043.81102.6，1161.5，1238.5，1446.8，1736.6，2849.8，29.13.21HNMR(400MHz，CDCl3)δH，1.18-1.37(m，2H，金剛烷基)，1.50-1.77(m，12H，CH2)，1.80-1.89(m，4H，CH2)，1.90-2.03(m，5H，CH)，2.25(d，2H，J＝6.64Hz，CH2CO)，3.68(s，3H，OCH3)13CNMR(100MHz，CDCl3)，δc27.48，32.61，33.54，34.08，34.60，35.32，36.87，37.37，40.85，51.85，107.96，110.79，173.41MS(ES+)，[M+Na]+(100)，375.1 HRMS計(jì)算的375.1784C19H28O6Na實(shí)測(cè)的，375.1774。
7，8，15，16-四噁-二螺[5.2.5.2]十六烷-3-基)乙酸27b
1HNMR(400MHz，CDCl3)δH，1.2-1.37(m，4H，環(huán)己基)，1.46(m，2H，環(huán)己基)，1.57(bs，6H，環(huán)己基)，1.75(m，4H，環(huán)己基)，1.88(m，1H，CH)，2.27(d，2H，J＝6.3Hz，CH2CO)，2.12-2.39(m，2H，環(huán)己基)13CNMR(100MHz，CDCl3)，δc23.12，25.76，25.80，25.92，28.97，30.02，30.24，30.95，32.28，33.86，40.63，107.51，108.04，178.42MS(ES+)，[M-H]+(100)，285.1，[2M-H]+，571.1 (7，8，21，22-四噁-二螺[5.2.11.2]二十二烷-3-基)-乙酸28b
Vmax(CHCl3)/cm-1 1692.8，2851.1，2931.2，3019.3，3355.7 1HNMR(400MHz，CDCl3)δH，1.22-1.45(m，22H，CH2)，1.51-1.64(m，4H，CH2)，1.65-1.77(m，4H，CH2)，1.90-1.90(m，1H，CH)，2.28(d，2H，J＝7.03Hz，CH2CO)，13CNMR(100MHz，CDCl3)，δc 19.77，22.41，22.98，24.70，25.06，25.20，26.37，29.77，40.81，107.30，118.89，177.48 金剛烷基四噁烷羧酸29b
Vmax(CHCl3)/cm-1 991.8，1057.5，1446.7，1694.3，2844.0，2924.8，3005.73355.71HNMR(400MHz，CDCl3)δH，1.22-1.46(m，2H，CH2)，1.50-1.90(m，12H，CH2)，1.01-2.05(m，4H，CH2)，2.06-2.15(m，5H，CH)，2.29(d，2H，J＝6.83Hz，CH2CO)，13CNMR(100MHz，CDCl3)，δc 27.47，27.84，33.52，33.86，36.69，37.35，39.65，40.75，47.34，108.89，110.79，178.23.MS(ES+)，[M-H]+(100)，337.2HRMS計(jì)算的337.1651C18H25O6實(shí)測(cè)的，337.1663 1-嗎啉-4-基-2-(7，8，15，16-四噁-二螺[5.2.5.2]十六烷-3-基)-乙酮27h
Vmax(CHCl3)/cm-1 1444.5，1632.7，2851.1，2931.2，3011.3熔點(diǎn)126-128℃1HNMR(400MHz，CDCl3)δH，1.19-1.35(m，4H，環(huán)己基)，1.46(bs，2H，環(huán)己基)，1.57(bs，6H，環(huán)己基)，1.77(m，4H，環(huán)己基)，1.98(m，1H，CH)2.16-2.35(m，4H，CH2/環(huán)己基)，3.45(t，2H，J＝4.76Hz，NCH2)，3.59-3.67(m，6H，CH2O)。13CNMR(100MHz，CDCl3)，δc25.76，34.20，39.22，67.35，108.21，108.69，170.9MS(ES+)，[M+Na]+(100)378.2，[2M+Na]+ 733.4 HRMS計(jì)算的378.1893C18H29NO6Na實(shí)測(cè)的，378.1886。
N-環(huán)丙基-2-(7，8，15，16-四噁-二螺[5.2.5.2]十六烷-3-基)-乙酰胺27c
Vmax(CHCl3)/cm-1 1444.6，1535.6，1636.7，2851.1，2939.2，3019.3，3299.6熔點(diǎn)148-150℃1HNMR(400MHz，CDCl3)δH，0.47(m，2H，環(huán)丙基)，0.77(m，2H，環(huán)丙基)，1.25(m，4H，環(huán)己基)，1.46(m，2H，環(huán)己基)，1.57(bs，6H，環(huán)己基)，1.72(m，4H，環(huán)己基)，1.94(m，1H，CH)，2.02(d，2H，J＝5.04Hz，CH2CO)，1.96-2.08(m，2H，環(huán)己基)，2.71(m，1H，CH-環(huán)丙基)，5.7(bs，1H，NH)13CNMR(100MHz，CDCl3)δc7.03，22.99，25.75，34.43，43.49，108.20，108.67，173.54MS(ES+)，[M+Na]+(100)348.2，[2M+Na]+673.3HRMS計(jì)算的348.1787C17H27O5NNa實(shí)測(cè)的，348.1791。
N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-2-(7，8，15，16-四噁-二螺[5.2.5.2]-十六烷-3-基)-乙酰胺27d
Vmax(CHCl3)/cm-1 1444.6，1512.6，1652.8，2859.2，2931.2，3011.3，3315.6熔點(diǎn)110-112℃1HNMR(400MHz，CDCl3)δH，1.2-1.34(m，4H，環(huán)己基)，1.47(m，2H，環(huán)己基)，1.57(bs，6H，環(huán)己基)，1.73(m，4H，環(huán)己基)，1.83-2.1(m，5H，CH/CH2)，2.16(d，2H，J＝6.99Hz，CH2CO)，2.23-2.32(m，2H，環(huán)己基)，2.68-2.79(m，2H，CH2N)，2.86(t，4H，J＝6.04Hz，NCH2)，3.49(q，2H，J＝5.88Hz，NHCH2)，6.98(bs，1H，NH)。13CNMR(100MHz，CDCl3)，δc15.01，23.77，23.82，25.75，34.42，37.26，43.33，54.42，55.57，108.23，108.61，172.79MS(ES+)，m/z 382.49[M+H]+(74.77)383.1，[M+Na]+(100)405.1HRMS計(jì)算的383.2546C20H35O5實(shí)測(cè)的，383.2553和計(jì)算的405.2365C20H34N2O5Na，實(shí)測(cè)的，405.2364。
N-(2-哌啶-1-基-乙基)-2-(7，8，15，16-四噁-二螺[5.2.5.2]-十六烷-3-基)-乙酰胺27e
Vmax(CHCl3)/cm-1 1444.4，1508.6，1648.8，2856.2，2934.5，3012.7，3325.8熔點(diǎn)68-78℃1HNMR(400MHz，CDCl3)δH，1.25(t，4H，J＝7.16Hz，環(huán)己基)，1.47(m，4H，環(huán)己基/哌啶基)，1.57(bs，6H，環(huán)己基)，1.65(m，4H，環(huán)己基)，1.74(m，4H，哌啶基)，1.94(m，1H，CH)，2.15(d，2H，J＝7.0Hz，CH2CO)，2.30(m，2H，環(huán)己基)，2.53(m，2H，NCH2)，2.66(m，4H，CH2N)，3.45(q，2H，J＝5.73Hz，NHCH2)，6.94(bs，1H，NH)。13CNMR(100MHz，CDCl3)，δc20.08，21.53，21.99，22.75，23.41，32.11，33.24，35.34，41.07，52.26，52.39，55.38，55.77，58.78，105.89，106.27，170.30MS(ES+)，[M+H]+(66.29)397.1，[M+Na]+(100)419.1 HRMS計(jì)算的397.2702C21H37N2O5實(shí)測(cè)的，397.2704，和計(jì)算的419.2522C21H36N2O5Na實(shí)測(cè)的419.2518。
N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-2-(7，8，15，16-四噁-二螺[5.2.5.2]-十六烷-3-基)-乙酰胺27f
Vmax(CHCl3)/cm-1 1444.4，1508.6，1656.8，2811.1，2851.1，2931.2，3307.61HNMR(400MHz，CDCl3)δH，1.25(m，4H，環(huán)己基)，1.47(m，2H，環(huán)己基)，1.58(m，6H，環(huán)己基)，1.70-1.78(m，4H，環(huán)己基)，1.94(m，1H，CH)，2.1(d，2H，J＝7.15Hz，CH2CO)，2.13-2.37(m，2H，環(huán)己基)，2.41-2.51(m，6H，CH2N/NCH2)，3.36(q，2H，J＝5.88Hz，NHCH2)，3.7(m，4H，CH2O)，5.98(bs，1H，NH)13CNMR(100MHz，CDCl3)，δc15.03，25.74，34.44，35.92，43.66，53.75，57.52，67.25，67.29，108.20，108.68，172.16MS(ES+)，[M+Na]+(100)421.1，HRMS計(jì)算的421.2315C20H34O6N2Na實(shí)測(cè)的，421.2323。
N-(2-二乙基氨基-乙基)-2-(7，8，15，16-四噁-二螺[5.2.5.2]-十六烷-3-基)-乙酰胺27g
Vmax(CHCl3)/cm-1 1444.5，1508.6，1652.8，2859.1，2939.2，3011.4，3323.6 1HNMR(400MHz，CDCl3)δH，1.02(t，3H，J＝7.15Hz，CH3)，1.05(t，3H，J＝7.15Hz，CH3)，1.25(m，4H，環(huán)己基)，1.46(m，2H，環(huán)己基)，1.59(bs，6H，環(huán)己基)，1.74(m，4H，環(huán)己基)，1.94(m，1H，CH)，2.1(d，2H，J＝7.16Hz，CH2CO)，2.14-2.35(m，2H，環(huán)己基)，2.57(m，6H，CH2N/NCH2)，3.23(q，1H，J＝5.88Hz，NHCH2)，3.33(q，1H，J＝6.2Hz，NHCH2)，6.30(bs，1H，NH)13CNMR(100MHz，CDCl3)，δC11.76，11.98，15.02，25.73，34.43，36.95，43.60，47.19，51.99，52.33，108.21，108.60，172.25MS(ES+)，[M+H]+(100)385.2，HRMS計(jì)算的385.2702C20H37N2O5實(shí)測(cè)的，385.2695 (2-7，8，15，16-四噁-二螺[5.2.5.2]十六烷-3-基-乙?；被?-乙酸甲酯27i
Vmax(CHCl3)/cm-1 1440.5，1516.6，1692.8，1744.9，2859.1，2931.2，3011.3，3419.71HNMR(400MHz，CDCl3)δH 1.24(m，4H，環(huán)己基)，1.46(bs，2H，環(huán)己基)，1.51，bs，4H，環(huán)己基)，1.90(m，1H，CH)，2.18(d，2H，J＝7.15Hz，CH2CO)，2.20-2.48(m，2H，環(huán)己基)，3.70(s，3H，OCH3)，4.05(d，2H，J＝5.08Hz，NCH2)，6.04(s，1H，NH)13CNMR(100MHz，CDCl3)，δC 22.44，25.75，33.89，41.56，43.25，51.14，52.74，108.17，108.68，170.86，172.51MS(ES+)，[M+Na]+(100)380.1 HRMS計(jì)算的380.1685C17H27NO7Na實(shí)測(cè)的，380.1778。
N-環(huán)丙基-2-(7，8，21，22-四噁-二螺[5.2.11.2]二十二烷-3-基)-乙酰胺28c
熔點(diǎn)136-138℃Vmax(CHCl3)/cm-1 1523.8，1637.0，2849.8，2931.3，3003.8，3311.7 1HNMR(400MHz，CDCl3)δH，0.46(m，2H，環(huán)丙基)，0.77(m，2H，環(huán)丙基)，1.14-1.47(m，22H，CH2)，1.50-1.84(m，8H，CH2)，1.94(m，1H，CH)，2.02(d，2H，J＝7.02Hz，CH2CO)，2.70(m，1H，CH)，5.6(bs，1H，NH)，13CNMR(100MHz，CDCl3)，δc7.04，8.88，22.43，22.72，23.00，26.33，26.39，28.74，29.56，34.46，43.51，107.99，112.77，173.54MS(ES+)，[M+Na]+(100)，432.2[2M+Na]+，841.4 HRMS計(jì)算的432.2726 C23H39O5Na實(shí)測(cè)的，432.2723。
N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-2-(7，8，21，22-四噁-二螺[5.2.11.2]二十二烷-3-基)-乙酰胺29d
熔點(diǎn)108-110℃Vmax(CHCl3)/cm-1 1548.6，1628.7，2859.1，，2931.5，3003.7，3327.11HNMR(400MHz，CDCl3)δH，1.10-1.49(m，22H，CH2)，1.50-1.83(m，8H，CH2)，1.94-2.00(m，5H，CH)，2.16(d，2H，J＝7.03Hz，CH2CO)，2.81-3.18(m，6H，NCH2/CH2N)，3.51(q，2H，J＝5.70Hz，NHCH2)，7.1(bs，1H，NH)13CNMR(100MHz，CDCl3)，δc18.60，19.74，22.34，22.70，23.77，26.30，26.37，28.58，29.40，31.54，34.41，37.14，43.28，54.42，55.48，107.97，112.67，172.88MS(ES+)，[M+H]+(100)，467.3 HRMS計(jì)算的467.3485C26H47O5N2實(shí)測(cè)的，467.3487。
N-(2-哌啶-1-基-乙基)-2-(7，8，21，22-四噁二螺[5.2.11.2]-二十二烷-3-基]乙酰胺28e
熔點(diǎn)96-98℃Vmax(CHCl3)/cm-1 1505.7，1650.6，2849.0，2931.3，3019.3，3320.8 1HNMR(400MHz，CDCl3)δH，1.18-1.64(m，30H，CH2)，1.65-1.79(m，6H，CH2)，1.89-1.86-1.90(m，1H，CH)1.13(d，2H，J＝7.02Hz，CH2CO)，2.49-2.62(m，6H，CH2N/NCH2)，3.41(q，2H，J＝5.88Hz，NHCH2)，6.20(bs，1H，NH)13CNMR(100MHz，CDCl3)，δc22.72，24.17，25.51，26.39，34.50，35.81，43.55，54.65，57.69，108.03，112.73，172.47MS(ES+)，[M+Na]+(100)，5.5.2[M+H]+，481.2 HRMS計(jì)算的503.3461C27H48ON2Na實(shí)測(cè)的，503.3449。
N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-2-(7，8，21，22-四噁-二螺[5.2.11.2]二十二烷-3-基)-乙酰胺28f
熔點(diǎn)78-80℃Vmax(CHCl3)/cm-1 1533.1，1643.0，2806.2，2850.2，2920.5，3315.91HNMR(400MHz，CDCl3)δH，1.10-1.49(m，22H，CH2)，1.50-1.80(m，8H，CH2)，1.86(m，1H，CH)，2.11(d，2H，J＝7.03Hz，CH2CO)，2.42-2.51(m，6H，NCH2/CH2N)，3.37(q，2H，J＝5.88Hz，NHCH2)，3.72(t，4H，J＝4.55Hz，CH2O)，6.0(bs，1H，NH)13CNMR(100MHz，CDCl3)，δc19.67，19.73，19.81，22.33，2251，22.59，26.28，26.35，26.54，26.59，26.98，27.06，28.77，29.21，29.49，29.80，31.86，34.70，35.87，44.01，53.72，57.50，67.26，107.47，112.14，172.55MS(ES+)，[M+H]+(100)，483.3[M+Na]+，505.2HRMS計(jì)算的483.3434C26H47O6N2實(shí)測(cè)的，483.3424。
N-(2-二乙基氨基-乙基)-2-(7，8，21，22-四噁-二螺[5.2.11.2]-二十二烷-3-基)-乙酰胺28g
熔點(diǎn)64-66℃Vmax(CHCl3)/cm-1 1446.6，1660.8，2812.3，2931.2，3003.8，3251.6 1HNMR(400MHz，CDCl3)δH，1.15(t，6H，J＝7.21Hz，CH3)，1.23-1.49(m，22H，CH2)，1.50-1.79(m，8H，CH2)，1.85(m，1H，CH)，2.12(d，2H，J＝7.02Hz，CH2CO)，2.73(q，6H，J＝7.02Hz，NCH2/CH2N)，3.42(q，2H，J＝5.89Hz，NCH2)，6.30(bs，1H，NH)13CNMR(100MHz，CDCl3)，δc10.97，19.70，19.76，19.79，22.40，22.59，22.67，26.33，26.38，26.56，26.62，27.04，27.11，28.77，29.21，29.47，31.86，34.61，36.44，43.80，47.51，51.08，52.38，107.49，112.11，172.90MS(ES+)，[M+H]+(100)，469.3[M+Na]+，491.3HRMS計(jì)算的469.3641C26H49O5N2實(shí)測(cè)的，469.3659。
1-嗎啉-4-基-2-(7，8，21，22-四噁-二螺[5.2.11.2]二十二烷-3-基)-乙酮28h
熔點(diǎn)118-120℃Vmax(CHCl3)/cm-1 1437.7，1632.5，2858.9，2931.3，3003.7 1HNMR(400MHz，CDCl3)δH，1.15-1.49(m，22H，CH2)，1.50-1.84(m，8H，CH2)，1.98(m，1H，CH)，2.23(bs，2H，CH2)，3.45(m，2H，嗎啉)，3.65(m，6H，嗎啉)，13CNMR(100MHz，CDCl3)，δc22.25，22.72，26.33，26.39，29.52，31.61，34.23，39.23，42.37，46.60，67.06，67.37，107.99，112.79，170.92MS(ES+)，[M+Na]+(100)，462.2[2M+Na]+，901.4HRMS計(jì)算的462.2832C24H41O6Na實(shí)測(cè)的，462.2834。
2-(7，8，21，22-四噁-二螺[5.2.11.2]二十二烷-3-基)-1-硫代嗎啉-4-基-乙酮28i
熔點(diǎn)108-110℃Vmax(CHCl3/cm-1 1169.6，1182.1，1290.0，1422.8，1443.6，1464.3，1638.7，2854.8，2921.21HNMR(400MHz，CDCl3)δH，1.29-1.50(m，24H，CH2)，1.51-1.66(m，4H，CH2)，1.71-1.81(m，m，2H，CH2)，1.91-2.03(m，1H，CH)，2.22(bs，2H，CH2CO)，2.60(t，4H，CH2S)，3.74(2H，J＝4.36Hz，NCH2)，3.89(bs，2H，NCH2)13CNMR(100MHz，CDCl3)，δc22.41，22.73，25.86，26.33，26.40，27.86，28.36，29.67，34.1839.57，44.73，48.84，108.00，112.79，170.65.MS(ES+)，[M+H]+(100)，478.2HRMS計(jì)算的478.2603C24H41O5Na實(shí)測(cè)的，478.2605。
金剛烷基-N-環(huán)丙基四噁烷乙酰胺29c
熔點(diǎn)140-142℃Vmax(CHCl3)/cm-1 1496.6，1664.2，2858.9，2922.3，3012.8，3320.81HNMR(400MHz，CDCl3)δH，0.48(m，2H，環(huán)丙基)，0.78(m，2H，環(huán)丙基)，1.14-1.38(m，2H，CH2)，1.40-1.80(m，14H，CH2)，1.88(bs，2H，CH2CO)，1.83-2.05(m，7H，CH/CH2)，2.70(m，1H，CH-環(huán)丙基)，5.5(bs，1H，NH)，13CNMR(100MHz，CDCl3)，δc7.05，8.89，23.00，27.47，27.49，33.54，33.56，34.46，37.37，39.48，43.52，108.09，110.80，173.53MS(ES+)，[M+Na]+(100)，400.2[2M+Na]+，777.4 HRMS計(jì)算的400.21C21H31O5NNa實(shí)測(cè)的，400.2083 N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-[金剛烷基]乙酰胺29d
熔點(diǎn)142-144℃Vmax(CHCl3)/cm-1 1446.7，1559.9，1641.1，2859.1，2931.2，2937.7，3260.81HNMR(400MHz，CDCl3)δH 1.19-1.35(m，2H，CH2)，1.50-1.83(m，14H，CH2)，1.83-1.89(m，4H，CH2)，1.90-2.04(m，5H，CH)，2.12(d，2H，J＝7.02Hz，CH2CO)，2.50-2.67(m，6H，NCH2/CH2N)，3.31(q，4H，J＝5.50Hz，CH2)，6.55(bs，1H，NH)，13CNMR(100MHz，CDCl3)，δc23.81，23.83，27.47，27.85，28.61，33.52，33.53，34.45，36.69，37.35，37.95，39.64，39.80，43.51，47.36，50.89，54.29，55.33，55.57，61.06，108.12，110.74，172.53MS(ES+)，[M+Na]+(100)，457.2[2M+Na]+，891.3HRMS計(jì)算的457.2678C24H38O5N2Na實(shí)測(cè)的，457.268 N-(2-哌啶-1-基-乙基)-[金剛烷基]乙酰胺29e
熔點(diǎn)119-121℃Vmax(CHCl3)/cm-1 1446.7，1541.3，1650.3，2794.9，2846.8，2919.4，3324.1 1HNMR(400MHz，CDCl3)δH，)1.22-1.41(m，2H，CH2)，1.45-1.79(m，16H，CH2)，1.86(bs，2H，CH2)，1.89-2.17(m，9H，CH/CH2)，2.24(d，2H，J＝6.83Hz，CH2CO)，3.10(t，6H，J＝5.50Hz，CH2N/NCH2)，3.68(q，2H，J＝5.31Hz，NHCH2)，8.15(bs，1H，NH)，13CNMR(100MHz，CDCl3)，δc22.44，22.94，27.50，33.55，34.16，34.48，37.40，43.05，54.64，58.15，108.10，110.70，173.46MS(ES+)，[M+Na]+(100)，471.2 HRMS計(jì)算的471.2835C25H40O5N2Na實(shí)測(cè)的，471.2854 N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-金剛烷基乙酰胺29f
Vmax(凈)/cm-1 1446.2，1539.6，1648.6，2858.9，2913.2，2926.4，3331.11HNMR(400MHz，CDCl3)δH，1.42-1.79(m，14H，CH2)，1.80，1.99(m，2H，CH2)，1.99-2.20(m，5H，CH)，2.30-2.07(m，2H，CH2)，2.09(d，2H，J＝7.02Hz，CH2CO)，3.28(q，2H，J＝5.51Hz，CH2N/NCH2)，3.67-3.73(m，4H，CH2O)，6.0(bs，1H，NH)13CNMR(100MHz，CDCl3)，δc27.45，27.47，33.53，33.55，34.46，35.94，37.35，43.68，53.74，67.28，108.08，110.80，172.23MS(ES+)，m/z 450.57[M+Na]+(100)，473.2[M+H/K]+，451.2/489.2HRMS計(jì)算的473.2628C24H38O6N2Na實(shí)測(cè)的，473.2649 N-(2-二乙基氨基-乙基)-[金剛烷基]乙酰胺29g
Vmax(凈)/cm-1 1446.7，1524.1，1660.6，2812.3，2928.4，2957.5，3341.51HNMR(400MHz，CDCl3)δH，1.18(t，6H，J＝7.21Hz，CH3)，1.22-1.40(m，2H，CH2)，1.50-1.78(m，14H，CH2)，1.80-1.88(m，2H，CH2)，1.90-2.04(m，5H，CH)，2.15(d，2H，J＝7.02Hz，CH2CO)，2.76-2.85(m，6H，NCH2/CH2N)，3.45(m，2H，NCH2)，7.18(bs，1H，NH)13CNMR(100MHz，CDCl3)，δc10.68，27.47，33.53，34.43，37.36，43.39，47.56，50.99，52.39，52.51，108.10，110.10，172.86MS(ES+)，m/z 436.58[M+H]+(100)，437.2[M+Na]+，459.2HRMS計(jì)算的437.3015C24H41O5N2實(shí)測(cè)的，437.3035 金剛烷基-1-嗎啉-4-基四噁烷乙酰胺29h
熔點(diǎn)139-140℃Vmax(CHCl3)/cm-1 1442.3，1632.5，2858.9，2913.2，3003.8 1HNMR(400MHz，CDCl3)δH，1.11-1.38(m，2H，CH2)，1.50-1.82(m，12H，CH2)，1.85(bs，2H，CH2)，1.90-2.18(m，5H，CH)，2.30(d，2H，J＝7.02Hz，CH2CO)，3.46(t，2H，J＝4.56Hz，NCH2)，3.60-3.69(m，6H，NCH2/CH2O)13CNMR(100MHz，CDCl3)，δc26.52，27.47，27.49，28.94，30.69，33.54，33.56，33.82，34.25，35.20，37.37，39.21，42.37，46.60，67.07，67.37，108.10，110.81，170.92MS(ES+)，[M+Na]+(100)，430.2[2M+Na]+，837.4HRMS計(jì)算的430.2206C22H33O6NNa實(shí)測(cè)的，430.2213 四噁-二螺-(金剛烷基)-硫代嗎啉-4-基-乙酮29i
熔點(diǎn)150-152℃Vmax(CHCl3)/cm-1 955.9，992.4，1056.5，1102.2，1184.5，1285.2，1417.8，1445.2，1632.7，2848.0，2921.1 1HNMR(400MHz，CDCl3)δH，1.17-1.50(m，16H，CH2)，1.50-1.67(m，4H，CH)，1.71-1.86(m，2H，CH2)，1.91-2.04(m，1H，CH)，2.16-2.35(m，2H，CH2CO)，3.04(bs，4H，CH2S)，3.97(bs，2H，NCH2)，4.11(bs，2H，NCH2)13CNMR(400MHz，CDCl3)，δc 14.60，22.67，26.30，26.38，34.05，39.26，40.65，44.32，52.55，52.69，107.83，112.89，170.83.MS(ES+)，[M+Na]+(100)，446.0HRMS計(jì)算的446.1977C22H33O5NSNa實(shí)測(cè)的，446.1974。
金剛烷基乙酰胺29j
熔點(diǎn)108-110℃Vmax(CHCl3)/cm-1 1536.3，1650.3，2859.1，2919.4，2931.2，3376.0 1HNMR(400MHz，CDCl3)δH，0.87-0.99(m，6H，CH3)，1.25(t，2H，J＝7.21Hz，CH2)，1.49-1.80(m，12H，CH2)，1.86(bs，2H，CH2)，1.90-2.03(m，5H，CH)，2.06-2.22(m，5H，CH/CH2)，3.76(s，3H，OCH3)，4.57(dd，1H，J＝4.94Hz，CH)，5.92(d，1H，J＝8.54Hz，NH)，13CNMR(400MHz，CDCl3)，δc18.13，18.21，19.34，27.48，31.62，33.55，34.43，37.38，43.62，52.50，57.32，108.07，110.77，172.10，173.00MS(ES+)，[M+Na]+(100)，474.2HRMS計(jì)算的474.2468C24H37O7NNa實(shí)測(cè)的，474.2448。
1-(1，1-二氧-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-2-(7，8，21，22-四噁-二螺[5.2.11.2]二十二烷-3-基)-乙酮31
熔點(diǎn)170-172℃Vmax(CHCl3)/cm-1 859.8，946.7，1065.6，1120.5，1170.8，1285.2，1321.7，1431.5，1463.5，1637.3，2857.1，2930.3，3012.6 1HNMR(400MHz，CDCl3)δH，1.50-1.82(m，24H，CH2)，1.86(bs，2H，CH2)，1.91-2.04(m，5H，CH2/CH)，2.18-2.28(m，2H，CH2CO)，2.60(t，4H，J＝4.93Hz，CH2S)，3.73(t，2H，J＝4.93Hz，NHCH2)，3.89(bs，2H，NCH2)13CNMR(100MHz，CDCl3)，δC 27.46，27.46，27.86，28.36，33.53，33.55，33.83，36.77，37.34，39.55，44.73，48.85，108.12，110.83，170.68MS(ES+)，[M+Na]+(100)，510.0HRMS 計(jì)算的510.2501C24H41O7NNa實(shí)測(cè)的，510.2489 1-(1，1-二氧-1λ-硫代嗎啉-4-基)-2-四噁-二螺-金剛烷基乙酮32
熔點(diǎn)189-191℃Vmax(CHCl3)/cm-1 905.7，1068.8，1119.0，1169.2，1273.7，1428.5，1461.9，1633.4，2847.5，2914.4 1HNMR(400MHz，CDCl3)δH 1.20-1.37(m，4H，亞金剛烷基)，1.50-1.82(m，14H，CH2)，1.90-2.05(m，2H，CH2CO)，3.03(q，4H，J＝4.94Hz，CH2SO2)，4.97(t，2H，J＝4.74Hz，NCH2)，4.07-4.16(m，2H，NCH2)13CNMR(100MHz，CDCl3)，δC 27.01，27.03，29.70，33.12，33.14，33.66，36.91，38.85，40.24，43.91，52.13，52.28，107.53，110.54，170.44MS(ES+)，[M+Na]+(100)，478.0HRMS 計(jì)算的478.1875C22H33O7NSNa實(shí)測(cè)的，4578.1864。
四噁烷29k
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH，1.19(d，6H，J＝6.5Hz，CH3)，1.37(d，6H，J＝6.8Hz，CH3)，1.22-1.30(m，4H，亞金剛烷基)，1.50-1.81(m，12H，亞金剛烷基/CH2)，1.86(bs，2H，CH2)，1.91-2.06(m，5H，亞金剛烷基/CH)，2.19(d，2H，J＝6.5Hz，CH2CO)，3.89-4.01(m，2H，CH)13C NMR(100MHz，CDCl3)，δc21.2，21.4，21.5，27.5，33.6，34.3，37.4，41.4，46.1，108.3，110.8，171.1.MS(ES+)，[M+Na]+(100)，444.2[2M+Na]+865.5HRMS計(jì)算的444.2726C24H39O5NNa，實(shí)測(cè)的444.2713。
四噁烷29l
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH，1.10-1.30(m，4H，亞金剛烷基)，1.45-1.75(m，12H，亞金剛烷基/CH2)，1.79(bs，2H，CH2)，1.84-1.98(m，5H，亞金剛烷基/CH)，2.16(bs，2H，CH2CO)，2.24(s，3H，CH3)，2.27-2.34(m，4H，CH2N)，3.38-3.45(m，2H，NCH2)，3.54-3.60(m，2H，NCH2)13C NMR(100MHz，CDCl3)，δc27.5，33.6，34.3，37.4，39.4，41.9，44.0，46.2，46.5，55.1，55.2，55.6，108.2，110.8，170.7。MS(ES+)，[M+H]+(100)，421.3[M+Na]+443.1 HRMS計(jì)算的443.2522C23H36O5N2Na，實(shí)測(cè)的443.2526。
四噁烷29m
1HNMR(400MHz，CDCl3)δH，1.20-1.35(m，4H，亞金剛烷基)，1.49-1.80(m，18H，亞金剛烷基/CH2)，1.86(bs，2H，CH2)，1.91-2.03(m，5H，亞金剛烷基/CH/CH2CO)，2.24(d，2H，J＝7.22Hz，CH2CO)，3.39(t，2H，J＝5.4Hz，NCH2)，3.56(t，2H，J＝5.4Hz，NCH2)13C NMR(100MHz，CDCl3)，δc25.0，26.1，27.0，27.5，33.6，34.4，37.4，39.4，43.1，47.3，108.2，110.8，170.5MS(ES+)，[M+Na]+(100)，428.1[2M+Na]+883.1 HRMS計(jì)算的428.2413C23H35O5NNa，實(shí)測(cè)的428.2416。
四噁烷29n
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH，1.20-1.36(m，4H，亞金剛烷基)，1.50-1.82(m，12H，亞金剛烷基/CH2)，1.86(bs，2H，CH2)，1.91-2.05(m，5H，亞金剛烷基)，2.29(d，2H，J＝6.8Hz，CH2CO)，13C NMR(100MHz，CDCl3)，δc27.5，30.1，33.6，34.0，37.4，40.5，107.9，110.9，177.3MS(ES+)，[M+Na]+(100)，360.0HRMS計(jì)算的360.1787C18H27O5NNa，實(shí)測(cè)的360.1776。
四噁烷29o
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH，1.20-1.31(m，4H，亞金剛烷基)，1.34(s，9H，CH3)1.50-1.78(m，13H，亞金剛烷基/CH2)，1.86bs，2H，CH2)，1.91-2.04(m，6H，亞金剛烷基/CH/CH2CO)，5.20(bs，1H，NH)13C NMR(100MHz，CDCl3)，δc26.5，27.5，28.2，29.3，30.0，33.5，34.5，37.4，39.7，44.7，51.6，108.2，110.8，171.5MS(ES+)，[M+Na]+(100)，416.2HRMS計(jì)算的416.2413C22H35O5NNa，實(shí)測(cè)的416.2397。
四噁烷29p
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH 1.20-1.36(m，4H，亞金剛烷基)，1.42-1.80(m，14H，亞金剛烷基/CH2)，1.81-1.89(m，8H，CH2)，1.90-2.04(m，5H，亞金剛烷基/CH)，2.24(d，2H，J＝7.22Hz，CH2CO)，2.62-2.73(m，4H，NCH2)，3.05(t，1H，J＝11.6Hz，NH)，3.85(t，2H，J＝13.5Hz，NCH2)，4.56(t，2H，J＝13.5Hz，NCH2)13C NMR(100MHz，CDCl3)，δc23.7，27.5，31.0，32.0，33.6，34.4，37.4，39.4，40.7，44.8，51.7，62.1，108.2，110.8，170.5MS(ES+)，[M+Na]+(100)，475.3HRMS計(jì)算的475.3172C27H43O5N2Na，實(shí)測(cè)的475.3163。
四噁烷29q
1HNMR(400MHz，CDCl3)δH 1.20-1.36(m，4H，亞金剛烷基)，1.52-1.83(m，12H，亞金剛烷基/CH2)，1.86(s，2H，CH2)，1.90-2.02(m，5H，亞金剛烷基/CH)，2.29-2.37(m，2H，CH2CO)，2.48(t，4H，J＝6.0Hz，CH2CO)，3.76(t，2H，J＝6.3Hz，NCH2)，3.90(t，2H，J＝6.3Hz，NCH2)13C NMR(100MHz，CDCl3)，δc27.5，33.5，33.6，34.2，37.3，39.5，41.2，41.7，44.6，108.1，110.8，171.1，207.1MS(ES+)，[M+Na+CH3OH]+(100)，474.2[2M+Na+CH3OH]+925.5HRMS計(jì)算的474.2468C24H37O7NNa，實(shí)測(cè)的474.2480. 四噁烷29r
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH 1.20-1.42(m，4H，亞金剛烷基)，1.50-1.82(m，12H，亞金剛烷基/CH2)，1.86(bs，2H，CH2)，1.90-2.05(m，5H，亞金剛烷基/CH)，2.64(d，2H，J＝6.8Hz，CH2CO)，6.81(bs，2H，NH2)，8.46(bs，1H，NH)13C NMR(100MHz，CDCl3)，δc27.5，28.2，33.6，34.3，36.7，38.0，39.5，41.4，108.0，110.9，173.0MS(ES+)，[M+Na]+(100)，375.2HRMS計(jì)算的375.1896C18H28O5N2Na，實(shí)測(cè)的375.1891。
四噁烷29s
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH，0.89(m，6H，J＝6.46Hz，CH3)，1.17-1.36(m，2H，亞金剛烷基)，1.50-1.84(m，14H，亞金剛烷基/CH2)，1.86bs，2H，CH2)，1.90-2.04(m，6H，CH)，2.08(d，2H，J＝7.40Hz，CH2CO)，2.20-2.27(m，2H，NCH2)，2.35(t，4H，CH2N)，3.45(t，2H，J＝4.74Hz，NCH2)，3.62(t，2H，J＝4.74Hz，NCH2)13C NMR(100MHz，CDCl3)，δc21.2，25.8，27.4，33.5，34.4，37.3，39.4，42.1，46.3，53.7，54.2，67.2，108.2，110.8，170.7MS(ES+)，[M+Na]+(100)，463.3HRMS計(jì)算的463.3172C26H43O5N2Na，實(shí)測(cè)的4632.3187。
四噁烷29t
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH 1.22-1.36(m，4H，亞金剛烷基)，1.50-1.82(m，13H，亞金剛烷基/CH2)，1.86(bs，2H，CH2)，1.91-2.04(m，5H，亞金剛烷基/CH)，2.26(bs，2h，CH2CO)，3.40-3.76(m，8H，NCH2/CH2N)，7.38-7.46(m，5H，Ar)13C NMR(100MHz，CDCl3)，δc27.5，33.5，33.6，34.2，37.4，39.5，53.2，108.1，110.8，127.5，129.0，130.4，135.6，171.0MS(ES+)，[M+Na]+(100)，533.1HRMS計(jì)算的533.2628C29H38O6N2Na，實(shí)測(cè)的533.2653。
四噁烷29u
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH 0.92(d，6H，J＝6.6Hz，CH3)，1.20-1.35(m，4H，亞金剛烷基)，1.50-1.82(m，13H，亞金剛烷基/CH2)，1.86(bs，2H，CH2)，1.90-2.04(m，5H，亞金剛烷基/CH)，2.09(d，2H，J＝7.22Hz，CH2CO)，3.09(t，2H，J＝6.2Hz，NCH2)，5.41(s，1H，NH)13C NMR(100MHz，CDCl3)，δc20.5，27.5，28.9，33.5，34.5，37.4，44.0，47.2，108.1，110.8，172.1MS(ES+)，[M+Na]+(100)，416.1，[2M+Na]+809.2HRMS計(jì)算的416.2413C22H35O5NNa，實(shí)測(cè)的416.2392。
四噁烷29v
1HNMR(400MHz，CDCl3)δH，1.22-1.36(m，4H，亞金剛烷基)，1.50-1.80(m，12H，亞金剛烷基/CH2)，1.86(bs，2H，CH2)，1.91-2.06(m，5H，亞金剛烷基/CH)，2.28(d，2H，J＝7.2Hz，CH2CO)，3.15(t，4H，J＝4.9Hz，NCH2)，3.63(t，4H，J＝4.9Hz，CH2N)，3.79(t，2H，J＝4.8Hz，NCH2)，6.88-6.95(m，2H，Ar)，7.25-7.31(m，2H，Ar)13C NMR(100MHz，CDCl3)，δc27.5，33.6，34.4，37.4，39.4，42.0，46.1，49.9，50.2，108.1，110.8，117.0，121.0，130.0，151.3，171.0MS(ES+)，[M+Na]+(100)，523.3[2M+Na]+1024.6HRMS計(jì)算的523.2584C28H37O5N2Na，實(shí)測(cè)的523.2568。
四噁烷29w
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH，1.22-1.35(m，4H，亞金剛烷基)，1.51-1.82(m，12H，亞金剛烷基/CH2)，1.86(bs，2H，CH2)，1.91-2.06(m，5H，亞金剛烷基/CH)，2.28(d，2H，J＝7.2Hz，CH2CO)，3.15(t，4H，J＝4.9Hz，NCH2)，3.63(t，4H，J＝4.9Hz，CH2N)，3.77(t，2H，J＝4.8Hz，NCH2)，6.88-6.95(m，3H，Ar)，7.25-7.31(m，2H，Ar)13C NMR(100MHz，CDCl3)，δc27.5，33.6，34.4，37.4，39.4，42.0，46.2，49.9，50.2，108.1，110.8，117.0，121.0，129.6，151.3，170.8MS(ES+)，[M+Na]+(100)，483.2HRMS計(jì)算的483.2859C28H39O5N2Na，實(shí)測(cè)的483.2881。
四噁烷29x
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH 1.21-1.39(m，4H，亞金剛烷基)，1.51-1.81(m，12H，亞金剛烷基/CH2)，1.86(bs，2H，CH2)，1.91-2.06(m，5H，亞金剛烷基/CH)，2.16(d，2H，J＝7.21Hz，CH2CO)，6.60(s，1H，NH)，6.75-6.84(m，1H，Ar)，6.90(t，2H，J＝6.5Hz，Ar)，7.19-7.19(m，2H，Ar)，8.60(bs，1H，NH)13C NMR(100MHz，CDCl3)，δc27.0，33.1，33.2，33.9，36.9，40.9，107.6，110.5，113.6，121.5，129.4，147.9，171.9MS(ES+)，[M+Na]+(100)，451.3[2M+Na]+879.6HRMS計(jì)算的451.2209C24H32O5N2Na，實(shí)測(cè)的451.2213。
二乙基甲基磺酰甲基膦酸酯33b
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH 1.38(t，6H，J＝7.0Hz，CH3)，3.21(s，3H，SO2CH3)，3.60(s，1H，SO2CH2)，3.64(s，1H，SO2CH2)，4.21-4.29(m，4H，OCH2).13C NMR(100MHz，CDCl3)，δc16.3，42.7，51.6，53.0，63.8MS(CI+)，[M+NH4]+(100)，248HRMS計(jì)算的231.0456C6Hi6O5SP，實(shí)測(cè)的231.0453 8-(甲基磺酰亞甲基)-1，4-二噁螺[4.5]癸烷33c
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH 1.81(t，4H，J＝6.5Hz，CH2)，2.42(t，4H，J＝6.5Hz，CH2)，2.96(s，3H，SO2CH3)，3.98(s，4H，OCH2)，6.17(s，1H，CH)13C NMR(100MHz，CDCl3)，δc26.1，35.9，44.6，65.0，107.6，124.3，159.6MS(ES+)，[M+Na]+(100)，255.1[2M+Na]+487.2HRMS計(jì)算的255.0667Ci0H16O4SNa，實(shí)測(cè)的255.0648。
8-(甲基磺酰甲基)-1，4-二噁螺[4.5]癸烷33d
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH 1.41-1.79(m，5H，環(huán)己基)，1.94-2.18(m，4H，環(huán)己基)，2.92(s，3H，SO2CH3)，2.96(d，2H，J＝6.5Hz，CH2SO2)，3.95(s，4H，OCH2)13C NMR(100MHz，CDCl3)，δc28.5，29.5，40.4，58.6，62.6，106.2MS(ES+)，[M+Na]+(100)，257.1HRMS計(jì)算的257.0824C10H18O4SNa，實(shí)測(cè)的257.0836。
四噁烷33f
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH 1.36-1.50(m 4H，CH2)，1.51-1.68(m，10H，CH2)，1.71-2.34(m，5H，CH2/CH)，2.92(s，3H，SO2CH3)，2.95(d，2H，CH2SO2)13C NMR(100MHz，CDCl3)，δc23.8，26.2，30.0，30.2，32.3，35.5，43.0，60.9，107.9，109.4MS(ES+)，[M+Na]+(100)，343.1 HRMS計(jì)算的343.1191C14H24O6SNa，實(shí)測(cè)的343.1198。
四噁烷33g
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH 1.06-1.38(m，4H，亞金剛烷基)，1.41-1.78(m，12H，亞金剛烷基/CH2)，1.87(bs，2H，CH2)，1.91-2.06(m，5H，亞金剛烷基/CH)，2.92(s，3H，SO2CH3)，2.95(d，2H，J＝5.9Hz，CH2SO2)13CNMR(100MHz，CDCl3)，δc26.1，27.5，29.0，31.8，33.1，33.5，37.3，42.5，60.5，107.3，111.0MS(ES+)，[M+Na]+(100)，395.2 HRMS計(jì)算的395.1504C18H28O6SNa，實(shí)測(cè)的395.1482。
1-苯甲酰哌啶-4-酮34b
νmax(凈)/cm-1 3089.1，2958.5，2877.0，1714.0，1632.5，1433.2，1365.3，1315.5，1274.7，1243.0，1143.4，708.7 1H NMR(400MHz，CDCl3)δH 2.50(bs，4H，CH2CO)，3.89(bs，4H，NCH2)，7.41-7.49(m，5H，Ar)13C NMR(100MHz，CDCl3)，δc41.6，42.4，127.4，129.0，130.6，135.6，171.3，207.0 1-(吡咯烷-1-羰基)哌啶-4-酮34c
νmax(凈)/cm-1 2963.9，2871.3，1714.6，1629.8，1467.8，1421.6，1340.6，1228.8，1190.2，1132.4，750.6 1H NMR(400MHz，CDCl3)δH 1.85-1.90(m，4H，CH2)，2.49(t，4H，J＝6.3Hz，CH2CO)，3.43(t，4H，J＝6.7Hz，NCH2)，3.58(t，4H，J＝6.3Hz，CH2N)13C NMR(100MHz，CDCl3)，δc25.9，41.8，46.0，48.3，48.9，162.6，208.6 N，N-二乙基-4-氧代哌啶-1-甲酰胺34d
νmax(凈)/cm-1 2965.8，2928.3，2872.1，1714.8，1639.8，1419.7，1358.8，1260.5，1166.8，1101.2，979.4，773.4 1H NMR(400MHz，CDCl3)δH 1.16(t，6H，J＝7.0Hz，CH3)，2.49(t，4H，J＝6.3Hz，CH2CO)，3.29(q，4H，J＝7.0Hz，NCH2)，3.50(t，4H，J＝6.1Hz，CH2N)13C NMR(100MHz，CDCl3)，δc13.3，41.4，42.0，46.7，164.0，208.1MS(CI+)，[M+H]+(100)，199HRMS計(jì)算的199.1447C10H19O2N2，實(shí)測(cè)的199.1452 1-(哌啶-1-羰基)哌啶-4-酮34e
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH 1.50-1.68(m，6H，CH2)，2.48(t，4H，J＝6.3Hz，CH2CO)，3.27(t，4H，J＝5.7Hz，NCH2)，3.52(t，4H，J＝6.1Hz，NCH2)13C NMR(100MHz，CDCl3)，δC 25.1，26.1，41.8，46.9，48.3，164.2，208.4 1-(嗎啉-4-羰基)-哌啶-4-酮34f
δH(400MHz，CDCl3)，3.75(4H，m，4H1)，3.60(4H，t，J 6.3，4H3)，3.31(4H，m，4H2)，2.50(4H，t，J 6.2，4H4)；δc(100MHz，CDCl3)，207.8，163.8，67.0，47.8，46.7，41.6；m/z(CI，+ve，NH3)，213([M+H]+，100％)；實(shí)測(cè)的[M+H]+，213.12448，C10H17N2O3需要213.12392。
4-氧代-N，N-二苯基哌啶-1-甲酰胺34g
νmax(凈)/cm-1 3013.4，2965.8，2861.1，1711.9，1650.0，1588.2，1493.0，1412.1，1264.5，1212.2，755.31HNMR(400MHz，CDCl3)δH2.3(t，4H，J＝6.3Hz，CH2CO)，3.63(t，4H，J＝6.3Hz，CH2N)，7.09(d，2H，J＝7.4Hz，Ar)，7.15(t，4H，7.4Hz，Ar)，7.32(t，4H，7.4Hz，Ar)13C NMR(100MHz，CDCl3)，δc41.1，45.1，125.7，129.8，160.3，207.5，MS(ES+)，[M+Na+CH3OH]+(100)，349.1HRMS計(jì)算的349.15289C19H22O3N2Na，實(shí)測(cè)的349.1513。
1-(4-三氟甲基)苯甲酰)哌啶-4-酮34h
νmax(凈)/cm-1 2964.1，2908.5，2871.4，1712.2，1638.0，1512.8，1438.6，1322.7，1123.3，1016.6，974.9，849.7 1HNMR(400MHz，CDCl3)δH 2.53(bs，4H，CH2CO)，3.60-4.14(m，4H，CH2N)，7.59(d，2H，J＝8.0Hz，Ar)，7.72(d，2H，J＝8.0Hz，Ar)13C NMR(100MHZ，CDCl3)，δc41.4，46.5，125.4，126.2，126.2，127.7，139.1，169.8，206.3MS(ES+)，[M+Na+CH3OH]+(100)，326.1HRMS計(jì)算的326.0980C14H16O3NF3，實(shí)測(cè)的326.0982。
(4，4-二氫過(guò)氧哌啶-1-基)(哌啶-1-基)甲酮34i
1HNMR(400MHz，CDCl3)δH 1.42-1.59(m，6H，CH2)，1.74(t，4H，J＝5.7Hz，CH2)，3.01-3.15(m，4H，NCH2)，3.28-3.35(m，4H，NCH2)，11.13(s，2H，OH)，13C NMR(100MHz，CDCl3)，δc24.6，25.7，29.9，43.7，47.6，107.1，163.4MS(ES+)，[M+Na]+(100)，283.1[2M+Na]+543.1HRMS計(jì)算的283.1270C11H20O5N2Na，實(shí)測(cè)的283.1282。
四噁烷34j
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH 1.50-1.90(m，14H，亞金剛烷基/CH2)，1.91-2.05(m，8H，CH2)，3.15-3.22(m，4H，CH2N)，3.26-3.37(m，4H，NCH2)13C NMR(100MHz，CDCl3)，δc 25.1，26.1，27.7，33.5，34.2，36.2，36.7，37.3，39.7，107.1，111.1，164.4MS(ES+)，[M+Na]+(100)，415.2[2M+Na]+807.5HRMS計(jì)算的415.2209C21H32O5N2Na，實(shí)測(cè)的415.2209 四噁烷34k
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH 1.44-1.51(m，4H，CH2)，1.52-1.65(m，12H，CH2)，2.15-2.51(m，4H，CH2)，3.17-3.21(m，4H，CH2N)，3.26-3.33(m，4H，NCH2)13C NMR(100MHz，CDCl3)，δc22.4，25.1，25.7，26.1，30.1，32.1，48.3，107.2，109.0，164.4MS(ES+)，[M+Na]+(100)，363.2[2M+Na]+703.4HRMS計(jì)算的363.1896C17H28O5N2Na，實(shí)測(cè)的363.1879。
四噁烷34l
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH 1.36-1.51(m，2H，CH2)，1.54-1.75(m，12H，CH2)，1.79-1.88(m，4H，CH2)，2.20-2.50(m，4H，NCH2)，3.36(t，4H，J＝6.7Hz，CH2N)13C NMR(100MHz，CDCl3)，δc21.3，24.7，25.7，28.7，34.0，48.8，107.2，109.0，162.9MS(ES+)，[M+Na]+(100)，349.1[2M+Na]+675.2HRMS計(jì)算的349.1739C16H26O5N2Na，實(shí)測(cè)的349.1737。
四噁烷34m
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH，1.12(t，6H，J＝7.2Hz，CH3)，1.43-1.81(m，6H，環(huán)己基)，2.20-2.51(m，4H，環(huán)己基)，3.20(q，4H，J＝7.0Hz，NCH2)，3.28(bs，4H，NCH2)，13C NMR(100MHz，CDCl3)，δc13.6，22.4，25.7，30.1，31.8，42.3，44.4，107.2，109.0，164.6MS(ES+)，[M+Na]+(100)，351.1[2M+Na ]+679.3HRMS計(jì)算的351.1896C16H28O5N2Na，實(shí)測(cè)的351.1899。
四噁烷34n
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH 1.13-1.19(m，10H，CH2)，2.14-2.66(m，4H，CH2)，3.44(bs，2H，CH2N)，3.82(bs，2H，CH2N)，7.52(d，2H，J＝8.1Hz，Ar)，7.69(d，2H，J＝8.1Hz，Ar)13C NMR(100MHz，CDCl3)，δc22.4，25.7，29.9，30.6，44.8，106.6，109.4，132.4，125.4，127.7，126.1，139.6，169.3MS(ES+)，[M+Na]+(100)，424.1[2M+Na]+825.2HRMS計(jì)算的424.1348C19H22O5NNa，實(shí)測(cè)的424.1364。
四噁烷34o
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH 1.56-1.76(m，4H，亞金剛烷基)1.83-2.24(m，19H，亞金剛烷基/CH2)，3.45(t，4H，J＝5.9Hz，CH2N)，7.04(d，2H，J＝7.4Hz，Ar)，7.13(t，1H，J＝7.4Hz，Ar)，7.30(t，2H，J＝7.4Hz，Ar)13C NMR(100MHz，CDCl3)，δc27.4，27.9，31.38，33.5，36.7，37.3，39.7，106.7，111.2，125.3，125.5，129.7，145.3，160.1MS(ES+)，[M+Na]+(100)，499.2HRMS計(jì)算的499.2209C28H32O5N2Na，實(shí)測(cè)的499.2206。
四噁烷34p
δH(400MHz，CDCl3)，3.70(4H，t，J4.3，4H3)，3.30(4H，m，4H1)，3.20(4H，t，J4.5，4H4)，2.50(2H，bs，2H2a)，1.50-2.05(16H，m，2H2b和金剛烷)；δc(100MHz，CDCl3)，163.9，111.2，106.8，67.0，47.8，42.5，37.3，33.5，31.8，30.6，27.4；m/z(ES，+ve，CH3OH)，417([M+Na]+，100％)；實(shí)測(cè)的[M+Na]+，417.1982，C20H30N2O6Na需要417.2002。
四噁烷35d
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH 1.55-2.21(m，14H，亞金剛烷基)，3.07(bs，2H，CH2)，3.81(bs，2H，CH2)，7.17(bs，4H，Ar)13C NMR(100MHz，CDCl3)，δc27.5，32.7，33.6，37.5，41.1，110.2，111.1，125.2，127.2，139.5MS(ES+)，[M+Na]+(100)，337.1[2M+Na]+651.2HRMS計(jì)算的337.1416C19H22O4Na，實(shí)測(cè)的337.1416。
四噁烷36c
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH 1.34-1.66(m，6H，環(huán)己基)，1.70-1.98(m，4H，環(huán)己基)，2.19-2.46(m，2H，CH2)，2.76-3.04(m，4H，CH2)，7.11(bs，4H，Ar)13C NMR(100MHz，CDCl3)，δc22.5，23.1，25.8，27.9，31.9，35.8，108.2，109.0，126.2，129.3，133.9，136.6MS(ES+)，[M+Na]+(100)，299.1[2M+Na]+575.2HRMS計(jì)算的299.1259C16H20O4Na，實(shí)測(cè)的199.1271。
四噁烷36d
1H NMR(400MHz，CDCl3)δH 1.20-1.34(m，4H，亞金剛烷基)，1.55-1.80(m，6H，亞金剛烷基)，1.86(bs，2H，CH2)，1.91-2.07(m，4H，CH)，2.55-2.35(m，4H，CH2)，7.14(bs，4H，Ar)13C NMR(100MHz，CDCl3)，δc23.1，27.5，32.0，33.6，37.4，108.8，110.9，128.7，129.3，133.7，136.4MS(ES+)，[M+Na]+(100)，351.1[2M+Na]+679.3HRMS計(jì)算的351.1572C20H24O4Na，實(shí)測(cè)的351.1567。
1-甲烷磺酰-哌啶-4-酮38a
δH(400MHz，CDCl3)，3.60(4H，m，4H1)，2.91(3H，s，CH3)，2.55(4H，m，4H2)；δc(100MHz，CDCl3)，205.8，46.0，41.5，37.2；m/z(CI，+ve，NH3)，195([M+NH3]+，100％)；實(shí)測(cè)的[M+NH3]+，195.08052，C6H15N2O3S需要195.08035。
1-乙烷磺酰-哌啶-4-酮38b
δH(400MHz，CDCl3)，3.71(4H，m，4H1)，3.10(2H，q，J 7.4，CH2)，2.62(4H，m，4H2)，1.45(3H，t，J7.4，CH3)；δc(100MHz，CDCl3)，206.3，46.2，46.1，42.2，8.4；m/z(CI，+ve，NH3)，209([M+NH3]+，100％)；實(shí)測(cè)的[M+NH3]+，209.09640，C7H17N2O3S需要209.09599。
1-(丙烷-2-磺酰)-哌啶-4-酮38c
δH(400MHz，CDCl3)，3.68(4H，m，4H1)，3.25(1H，m，CH(CH3)2)，2.55(4H，m，4H2)，1.35(6H，d，J6.9，(CH3)2)；δC(100MHz，CDCl3)，206.7，54.6，46.6，42.7，17.7. 1-環(huán)丙基磺酰-哌啶-4-酮38d
δH(400MHz，CDCl3)，3.65(4H，m，4H1)，2.55(4H，m，4H2)，2.31(1H，m，CH2CHCH2)，1.20(2H，m，CH2CHCH2)，1.05(2H，m，CH2CHCH2)；δc(100MHz，CDCl3)，206.1，46.3，41.7，27.7，5.1；m/z(CI，+ve，NH3)，221([M+NH3]+，100％)；實(shí)測(cè)的[M+NH3]+，221.09643，C8H17N2O3S需要221.09599。
1-(2，2，2-三氟乙烷磺酰)-哌啶-4-酮38e
δH(400MHz，CDCl3)，3.94(2H，m，CH2CF3)，3.71(4H，m，4H1)，2.59(4H，m，4H2)；δc(100MHz，CDCl3)，205.1，122.2，54.4，54.1，45.7，41.9；m/z(ES，-ve，CH3OH)，244([M-H]″，100％)；實(shí)測(cè)的[M-H]″，244.0255，C8H9NO3F3S需要244.0246。
1-苯磺酰-哌啶-4-酮38f
δH(400MHz，CDCl3)，7.84-7.51(5H，m，芳族的)，3.45(4H，m，4H1)，2.50(4H，m，4H2)；δc(100MHz，CDCl3)，205.8，133.6，129.7，127.9，127.4，46.3，41.1；m/z(CI，+ve，NH3)，257([M+NH3]+，100％)；實(shí)測(cè)的[M+NH3]+，257.09645，C11H17N2O3S需要257.09598。
1-(4-氟-苯磺酰)-哌啶-4-酮38g
δH(400MHz，CDCl3)，7.90-7.15(4H，m，芳族的)，3.40(4H，m，4H1)，2.55(4H，m，4H2)；δc(100MHz，CDCl3)，205.5，130.6，130.5，117.1，116.9，46.2，41.1；m/z(CI，+ve，NH3)，275([M+NH3]+，100％)；實(shí)測(cè)的[M+NH3]+，275.08711，C11H16FN2O3S需要275.08655。
1-(4-氯-苯磺酰)-哌啶-4-酮38h
δH(400MHz，CDCl3)，7.80-7.45(4H，m，芳族的)，3.40(4H，m，4H1)，2.55(4H，m，4H2)；δc(100MHz，CDCl3)，205.4，140.3，135.6，130.1，129.3，46.2，41.1；m/z(CI，+ve，NH3)，291([M+NH3]+，100％)；實(shí)測(cè)的[M+NH3]+，291.05742，C11H16ClN2O3S需要291.05704。
1-(4-三氟甲基-苯甲酰)-哌啶-4-酮38i
δH(400MHz，CDCl3)，8.25-7.70(4H，m，芳族的)，3.45(4H，m，4H1)，2.55(4H，m，4H2)；δc(100MHz，CDCl3)，205.1，128.4，128.0，127.4，127.3，126.9，46.2，41.1；m/z(CI，+ve，NH3)，325([M+NH3]+，100％)；實(shí)測(cè)的[M+NH3]+，325.08377，C12H16F3N2O3S需要325.08337。
1，2，4，5-四噁烷39a
δH(400MHz，CDCl3)，3.22-3.45(4H，m，4H1)，2.80(3H，s，CH3)，2.52(2H，s，2H2a)，1.51-2.23(16H，m，2H2b和金剛烷)；δc(100MHz，CDCl3)，111.6，105.8，41.6，37.2，36.2，34.2，33.5，31.4，27.4，26.2.m/z(ES，+ve，CH3OH)，382([M+Na]+，100％)；實(shí)測(cè)的[M+Na]+，382.1313，C16H25NO6NaS需要382.1300。
1，2，4，5-四噁烷39b
δH(400MHz，CDCl3)，3.22-3.45(4H，m，4H1)，2.95(2H，q，J 7.4，CH2CH3)，2.50(2H，s，2H2a)，1.51-2.23(16H，m，2H2b和金剛烷)，1.35(3H，t，J 7.4，CH2CH3)；δc(100MHz，CDCl3)，111.5，106.0，44.9，37.2，36.2，33.5，31.35，30.6，27.4，8.3.m/z(ES，+ve，CH3OH)，396([M+Na]+，100％)；實(shí)測(cè)的[M+Na]+，396.1447，C17H27NO6NaS需要396.1457。
1，2，4，5-四噁烷39c
δH(400MHz，CDCl3)，3.22-3.35(4H，m，4H1)，3.15(1H，m，CH3CHCH3)，2.50(2H，s，2H2a)，1.51-2.10(16H，m，2H2b和金剛烷)，1.31(6H，d，J 6.9，CH3CHCH3)；δc(100MHz，CDCl3)，111.5，106.0，54.1，44.9，37.3，33.5，32.0，27.4，23.0，17.1，14.5.m/z(ES，+ve，CH3OH)，410([M+Na]+，100％)；實(shí)測(cè)的[M+Na]+，410.1600，C18H29NO6NaS需要410.1613。
1，2，4，5-四噁烷39d
δH(400MHz，CDCl3)，3.30-3.50(4H，m，4H1)，2.50(2H，s，2H2a)，2.20(1H，m，CH2CHCH2)，1.51-2.10(16H，m，2H2b和金剛烷)，1.15(2H，m，CH2CHCH2)，0.95(2H，m，CH2CHCH2)；δc(100MHz，CDCl3)，111.5，106.0，54.1，44.9，37.3，33.5，32.0，27.4，26.5，4.8.m/z(ES，+ve，CH3OH)，408([M+Na]+，100％)；實(shí)測(cè)的[M+Na]+，408.1438，C18H27NO6NaS需要408.1457。
1，2，4，5-四噁烷39e
δH(400MHz，CDCl3)，3.70(2H，q，J 9.3，CH2CF3)，3.30-3.60(4H，m，4H1)，2.50(2H，s，2H2a)，1.51-2.23(16H，m，2H2b和金剛烷)；δc(100MHz，CDCl3)，110.2，104.3，52.2，51.9，35.9，32.1，31.35，30.6，27.4，-1.0.m/z(ES，+ve，CH3OH)，450([M+Na]+，100％)；實(shí)測(cè)的[M+Na]+，450.1156，C17H24NO6F3NaS需要450.1174。
1，2，4，5-四噁烷39f
δH(400MHz，CDCl3)，7.50-7.85，(5H，芳族的)，3.01-3.25，(4H，m，4H1)，2.51，(2H，s，2H2a)，1.51-2.20(16H，m，2H2b和金剛烷)；δc(100MHz，CDCl3)，136.6，133.4，129.6，128.0，111.5，105.8，47.4，39.7，37.2，36.7，33.4，27.8，27.3；m/z(ES，+ve，CH3OH)，444([M+Na]+，100％)；實(shí)測(cè)的[M+Na]+，444.1445，C21H27NO6NaS需要444.1457。
1，2，4，5-四噁烷39g
δH(400MHz，CDCl3)，7.10-7.80，(4H，芳族的)，3.05-3.25，(4H，m，4H1)，2.55，(2H，s，2H2a)，1.55-2.10(16H，m，2H2b和金剛烷)；δc(100MHz，CDCl3)，130.7，130.6，117.0，116.7，111.5，105.6，47.4，39.7，37.2，36.7，33.4，32.0，27.3；m/z(ES，+ve，CH3OH)，462([M+Na]+，100％)；實(shí)測(cè)的[M+Na]+，462.1341，C21H26NO6FNaS需要462.1363。
1，2，4，5-四噁烷39h
δH(400MHz，CDCl3)，7.50-7.85，(4H，芳族的)，3.05-3.25，(4H，m，4H1)，2.55，(2H，s，2H2a)，1.55-2.10(16H，m，2H2b和金剛烷)；δc(100MHz5CDCl3)，140.0，129.9，129.4，124.0，111.5，105.6，47.4，39.7，37.2，36.7，33.4，32.0，27.3；m/z(ES，+ve，CH3OH)，478([M+Na]+，100％)；實(shí)測(cè)的[M+Na]+，478.1081，C21H26NO6NaSCl需要478.1067。
1，2，4，5-四噁烷39i
δH(400MHz，CDCl3)，7.75-7.95，(4H，芳族的)，3.05-3.25，(4H，m，4H1)，2.55，(2H，s，2H2a)，1.55-2.10(16H，m，2H2b和金剛烷)；δc(100MHz，CDCl3)，128.4，128.0，127.3，127.3，126.9，116.8，111.4，47.4，39.7，37.2，36.7，33.4，32.0，27.3；m/z(ES，+ve，CH3OH)，512([M+Na]+，100％)；實(shí)測(cè)的[M+Na]+，512.1346，C22H26NO6F3NaS需要512.1331。
1，2，4，5-四噁烷40a
δH(400MHz，CDCl3)，3.25-3.42，(4H，m，4H1)，2.80，(3H，s，CH3)，2.50(2H，bs，2H2a)，2.25(2H，m，2H3a)，1.85(2H，bs，2H2b)，1.60(2H，m，2H3b)，1.21-1.49(18H，m，十二烷環(huán))；δc(100MHz，CDCl3)，113.5，105.7，43.3，42.1，35.5，29.9，29.5，26.3，22.6，19.8，18.4；m/z(ES，+ve，CH3OH)，414([M+Na]+，100％)；實(shí)測(cè)的[M+Na]+，414.1926，C18H33NO6NaS需要414.1926。
1，2，4，5-四噁烷40b
δH(400MHz，CDCl3)，3.31-3.50，(4H，m，4H1)，2.95，(2H，q，J 7.4，CH2CH3)，2.50(2H，bs，2H2a)，2.25(2H，bs，2H3a)，1.85(2H，bs，2H2b)，1.60(2H，m，2H3b)，1.28(3H，t，J 7.4，CH2CH3)，1.31-1.49(18H，m，十二烷環(huán))；δc(100MHz，CDCl3)，113.5，106.0，44.9，42.1，35.5，29.9，26.4，26.2，22.6，19.8，8.26；m/z(ES5+ve，CH3OH)，428([M+Na]+，100％)；實(shí)測(cè)的[M+Na]+，428.2100，C19H35NO6NaS需要428.2083。
1，2，4，5-四噁烷40c
δH(400MHz，CDCl3)，3.31-3.50，(4H，m，4H1)，3.15，(2H，m，CH3CHCH3)，2.50(2H，bs，2H2a)，2.25(2H，bs，2H3a)，1.85(2H，bs，2H2b)，1.60-1.20(26H，m，2H3b，CH3CHCH3，十二烷環(huán))；δc(100MHz，CDCl3)，113.5，105.9，54.2，44.8，42.0，35.3，29.9，26.3，26.1，22.6，19.7，17.7；m/z(ES，+ve，CH3OH)，442([M+Na]+，100％)；實(shí)測(cè)的[M+Na]+，442.2256，C20H37NO6NaS需要442.2239。
1，2，4，5-四噁烷40d
δH(400MHz，CDCl3)，7.95-7.45(5H，m，芳族的)，3.05-3.35，(4H，m，4H1)，2.50(2H，bs，2H2a)，2.25(2H，bs，2H3a)，1.85(2H，bs，2H2b)，1.62(2H，m，2H3b)，1.21-1.49(18H，m，十二烷環(huán))；δc(100MHz，CDCl3)，136.5，133.4，129.6，128.0，113.4，105.7，43.7，42.4，31.6，29.7，26.5，26.2，23.1，19.7；m/z(ES，+ve，CH3OH)，476([M+Na]+，100％)；實(shí)測(cè)的[M+Na]+，476.2097，C23H35NO6NaS需要476.2083。
8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-酮41b
δH(400MHz，CDCl3)，10.45(1H，bs，NH)，4.35，(2H，m，2H2)，3.30(2H，m，2H1a)，2.51(2H，m，2H1b)，2.40(2H，m，2H3a)，1.90(2H，m，2H3b)；δc(100MHz，CDCl3)，202.4，55.2，46.7，27.6；m/z(CI，+ve，NH3)，126([M+H]+，100％)；實(shí)測(cè)的[M+H]+，126.09203，C7H12NO需要126.09189。
8-乙烷磺酰-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-酮41c
δH(400MHz，CDCl3)，4.40，(2H，m，2H2)，3.10(2H，q，J 7.4，CH2CH3)，2.80(2H，m，2H1a)，2.41(2H，m，2H1b)，2.15(2H，m，2H3a)，1.80(2H，m，2H3b)，1.39(3H，t，J 7.4，CH2CH3)；δc(100MHz，CDCl3)，207.2，56.7，50.3，48.8，30.5，8.8；m/z(CI，+ve，NH3)，235([M+NH3]+，100％)；實(shí)測(cè)的[M+NH3]+，235.11197，C9H19N2O3S需要235.11163。
托品酮衍生的1，2，4，5-四噁烷41d
δH(400MHz，CDCl3)，4.30，(2H，bs，2H2)，3.20(2H，m，2H1a)，3.10(2H，m，2H1b)，3.00(2H，q，J 7.3，CH2CH3)，2.15(2H，m，2H3a)，1.50-2.01(16H，m，2H3b和金剛烷)，1.39(3H，t，J7.3，CH2CH3)；δc(100MHz，CDCl3)，111.1，106.9，56.2，48.8，38.0，37.3，36.5，33.5，30.1，27.4，8.8；m/z(ES，+ve，CH3OH)，422([M+Na]+，100％)；實(shí)測(cè)的[M+Na]+，422.1592，C19H29NO6NaS需要422.1613。
參考文獻(xiàn)
1.Ledaal，T；Acta Chem.Scand.(斯堪的納維亞化學(xué)學(xué)報(bào))，1967，21，1656-1659.
2.Dechy-Cabaret，O.；Benoit-Vical，F(xiàn).；Robert A.；和Meunier，B.；Chembiochem(化學(xué)生物化學(xué))，2000，1，281-283.
3.Spartan′04，Wavefunction，Inc.，Irvine，CA.http://www.wavefun.com/
4.Trager，W；Jenson，J.B.Human Malaria Parasites in ContinuousCulture(連續(xù)培養(yǎng)中的人瘧原蟲(chóng)).Science(科學(xué))，1976，193，673-675.
5.Desjardins，R.E.；Canfield，C.J.；Haynes，J.D.；Chulay，J.D.Quantitative Assessment of Antimalarial activity in vitro by Semi-automatedMicrodilution Technique(通過(guò)半自動(dòng)微稀釋技術(shù)體外定量測(cè)定抗瘧活性).Antimicrob.Agents Chemother.(抗微生物劑化學(xué)治療)，1979，16，710-718.
權(quán)利要求
1.一種具有式(I)的化合物，
其中
環(huán)A表示取代的或未取代的單環(huán)或多環(huán)；
m＝任意正整數(shù)；
n＝0-5；
X＝CH并且Y＝-C(O)NR1R2，-NR1R2或-S(O)2R4，其中R1，R2和R4各自獨(dú)立選自由下列組成的組H，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的胺，取代的或未取代的碳環(huán)，取代的或未取代的雜環(huán)，或其任意組合，或R1和R2是連接的以形成取代的或未取代的雜環(huán)的部分，
或
X＝N并且Y＝-S(O)2R3或-C(O)R3，其中R3選自由下列組成的組H，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的胺，取代的或未取代的碳環(huán)，取代的或未取代的雜環(huán)，或其任意組合。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中環(huán)A含有3至30個(gè)碳原子。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中環(huán)A含有5至15個(gè)碳原子。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3的化合物，其中環(huán)A是取代的或未取代的單環(huán)-或多環(huán)烷基環(huán)。
5.根據(jù)任一項(xiàng)在前權(quán)利要求的化合物，其中環(huán)A選自由下列組成的組取代的或未取代的環(huán)戊基環(huán)，取代的或未取代的環(huán)己基環(huán)，取代的或未取代的環(huán)十二烷基環(huán)，和取代的或未取代的金剛烷基。
6.根據(jù)任一項(xiàng)在前權(quán)利要求的化合物，其中X＝CH，Y＝-C(O)NR1R2或-NR1R2，R1＝H并且R2＝用酯基、胺基或酰氨基取代的烷基。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中所述烷基是乙基。
8.根據(jù)權(quán)利要求6或7的化合物，其中所述氨基是二乙基氨基乙基。
9.根據(jù)權(quán)利要求6或7的化合物，其中所述酯基是甲酯基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)的化合物，其中X＝CH，Y＝-C(O)NR1R2或-NR1R2，R1＝H并且R2含有取代的或未取代的碳環(huán)或取代的或未取代的雜環(huán)，在所述碳環(huán)或雜環(huán)和基團(tuán)Y的氮原子之間中提供0、1或多個(gè)亞甲基基團(tuán)。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，其中R2含有取代的或未取代的含有3至6個(gè)碳原子的環(huán)烷基。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中所述環(huán)烷基直接結(jié)合到基團(tuán)Y的氮原子。
13.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，其中R2含有取代的或未取代的含有3至6個(gè)碳原子和至少一個(gè)雜原子的雜環(huán)基，所述或每個(gè)雜原子單獨(dú)選自由氮、氧和硫組成的組。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的化合物，其中所述雜環(huán)基經(jīng)由兩個(gè)亞甲基基團(tuán)連接到基團(tuán)Y的氮原子。
15.根據(jù)權(quán)利要求13或14的化合物，其中所述雜環(huán)基選自由下列組成的組吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基和硫代嗎啉基砜基。
16.根據(jù)權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)的化合物，其中X＝CH，Y＝-C(O)NR1R2或-NR1R2，并且R1和R2是連接的以形成取代的或未取代的雜環(huán)的部分，所述雜環(huán)選自由下列組成的組吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基和硫代嗎啉基砜基。
17.根據(jù)權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)的化合物，其中X＝N，Y＝-S(O)2R3或-C(O)R3，并且R3是取代的或未取代的苯基或取代的或未取代的雜環(huán)基，所述雜環(huán)基選自由下列組成的組吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基和硫代嗎啉基砜基。
18.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中m＝1，n＝0，X＝CH和Y＝NHR2，其中R2選自由下列組成的組H，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的胺，取代的或未取代的碳環(huán)，取代的或未取代的雜環(huán)，或其任意組合。
19.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中m＝1，n＝1，X＝CH并且Y＝-C(O)NR1R2，其中R1和R2各自獨(dú)立選自由下列組成的組H，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的胺，取代的或未取代的碳環(huán)，取代的或未取代的雜環(huán)，或其任意組合，或R1和R2是連接的以形成取代的或未取代的雜環(huán)的部分。
20.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中m＝1，n＝0，X＝N并且Y＝-S(O)2R3或-C(O)R3，其中R3選自由下列組成的組H，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的胺，取代的或未取代的碳環(huán)，取代的或未取代的雜環(huán)，或其任意組合。
21.根據(jù)權(quán)利要求18、19或20的化合物，其中環(huán)A是金剛烷基。
22.根據(jù)權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)的化合物，其中m＝1，n＝0，X＝CH并且Y＝NHR2，其中R2選自由下列組成的組H，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的胺，取代的或未取代的碳環(huán)，取代的或未取代的雜環(huán)，或其任意組合。
23.根據(jù)權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)的化合物，其中m＝1，n＝1，X＝CH，Y＝-S(O)2R4，其中R4選自由下列組成的組H，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的胺，取代的或未取代的碳環(huán)，取代的或未取代的雜環(huán)，或其任意組合。
24.根據(jù)權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)的化合物，其中m＝1，n＝0，X＝N并且Y＝-C(O)R3，其中R3是取代的或未取代的胺基或取代的或未取代的含有氮原子的雜環(huán)，其中所述氮原子將雜環(huán)連接到羰基碳原子或基團(tuán)Y。
25.一種具有式(II)的化合物，
26.一種具有式(III)的化合物，
27.一種具有式(IX)的化合物，
28.一種具有式(X)的化合物，
29.一種藥物組合物，所述藥物組合物包括根據(jù)任一項(xiàng)在前權(quán)利要求的化合物和藥用賦形劑。
30.一種用于治療瘧疾的藥物組合物，所述藥物組合物包括根據(jù)權(quán)利要求1至28任何一項(xiàng)的化合物和藥用賦形劑。
31.根據(jù)權(quán)利要求1至28任何一項(xiàng)的化合物在制備用于瘧疾治療的藥物中的用途。
32.一種治療人或動(dòng)物患者中瘧疾的方法，所述方法包括將治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至28任何一項(xiàng)的化合物施用至所述患者。
33.一種用于治療癌癥的藥物組合物，所述藥物組合物包括根據(jù)權(quán)利要求1至28任何一項(xiàng)的化合物和藥用賦形劑。
34.根據(jù)權(quán)利要求1至28任何一項(xiàng)的化合物在制備用于癌癥治療的藥物中的用途。
35.一種治療人或動(dòng)物患者中癌癥的方法，所述方法包括將治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至28任何一項(xiàng)的化合物施用至所述患者。
36.一種用于生產(chǎn)根據(jù)權(quán)利要求1的化合物的方法，其中所述方法包括將具有式(Ia)的雙氫過(guò)氧化物化合物與具有式(Ib)的酮反應(yīng)，
37.一種根據(jù)權(quán)利要求36的方法，其中化合物(Ia)是通過(guò)使用氧化劑氧化合適的原材料，并且在將化合物(Ia)與化合物(Ib)反應(yīng)之前，從任何過(guò)量的未反應(yīng)氧化劑離析化合物(Ia)而制備。
38.根據(jù)權(quán)利要求37的方法，其中所述氧化劑是過(guò)氧化氫。
39.根據(jù)權(quán)利要求37或38的方法，其中所述合適原材料的氧化是在乙腈存在下進(jìn)行的。
40.根據(jù)權(quán)利要求37，38或39的方法，其中所述合適的原材料選自由下列組成的組化合物(Ic)和(Id)
41.一種生產(chǎn)根據(jù)權(quán)利要求1的化合物的生產(chǎn)方法，其中X＝CH和Y＝-C(O)NR1R2，其中所述方法包括在NHR1R2和具有式(FV)的化合物之間的酰胺偶聯(lián)反應(yīng)，
其中Z＝H或烷基。
42.根據(jù)權(quán)利要求41的方法，其中化合物(IV)是通過(guò)將化合物(V)與化合物(Ib)反應(yīng)而制備的，
43.根據(jù)權(quán)利要求42的方法，其中化合物(V)是通過(guò)氧化化合物(VI)而制備的，
44.根據(jù)權(quán)利要求43的方法，其中化合物(VI)的氧化是通過(guò)加入過(guò)氧化氫而實(shí)現(xiàn)的。
45.根據(jù)權(quán)利要求43或44的方法，其中n＝1至4，其中化合物(VI)是通過(guò)將化合物(VII)與化合物(VIII)在促進(jìn)所述化合物之間的維悌希反應(yīng)的條件下反應(yīng)并且隨后氫化所得到的作為所述維悌希反應(yīng)的結(jié)果而形成的C＝C鍵而制備的，
46.用于生產(chǎn)根據(jù)權(quán)利要求1的化合物的方法，其中所述方法包括將酮化合物(Ic)與氧化劑在反應(yīng)混合物中反應(yīng)以便氧化所述酮(Ic)以提供雙氫過(guò)氧化物(Ia)，并且將酮化合物(Ib)添加到所述反應(yīng)混合物以使化合物(Ia)與所述酮(Ib)反應(yīng)，所述氧化反應(yīng)和所述化合物(Ia)與化合物(Ib)的反應(yīng)是在氟化醇溶劑存在下實(shí)現(xiàn)的，
全文摘要
一種具有式(I)的化合物，其中環(huán)A表示取代的或未取代的單環(huán)或多環(huán)；m＝任意正整數(shù)；n＝0-5；X＝CH和Y＝-C(O)NR1R2，-NR1R2或-S(O)2R4，其中R1，R2和R4各自獨(dú)立選自由下列組成的組H，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的胺，取代的或未取代的碳環(huán)，取代的或未取代的雜環(huán)，或其任意組合，或R1和R2是連接的以形成取代的或未取代的雜環(huán)的部分，或X＝N并且Y＝-S(O)2R3或-C(O)R3，其中R3選自由下列組成的組H，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的胺，取代的或未取代的碳環(huán)，取代的或未取代的雜環(huán)，或其任意組合。
文檔編號(hào)C07D323/04GK101600703SQ200780044086
公開(kāi)日2009年12月9日 申請(qǐng)日期2007年10月1日 優(yōu)先權(quán)日2006年9月30日
發(fā)明者理查德·阿梅烏, 保羅·邁克爾·奧內(nèi)爾, 安德魯·斯塔胡爾斯基, 杰馬·埃利斯, 斯蒂芬·安德魯·沃德 申請(qǐng)人:利物浦熱帶醫(yī)學(xué)院