專利名稱：：4-(雜環(huán)基)烷基-N-(芳基磺?；?吲哚化合物及其作為5-HT₆配體的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及式(I)的新的4-(雜環(huán)基)烷基-N-(芳基磺酰基)吲哚化合物、其衍生物、其立體異構(gòu)體、其可藥用鹽以及含有所述物質(zhì)的可藥用組合物。本發(fā)明還涉及制備上述新的化合物、其衍生物、其立體異構(gòu)體、其可藥用鹽以及含有所述物質(zhì)的可藥用組合物的方法。這些化合物可用于治療與5-HT6受體功能相關(guān)的多種疾病。具體而言，本發(fā)明的化合物還可用于治療多種CNS疾病、血液病、進食障礙、與疼痛相關(guān)的疾病、呼吸疾病、生殖泌尿系統(tǒng)疾病、心血管疾病和癌癥。據(jù)信多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病(比如焦慮、抑郁、運動障礙等)與神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺(5-HT)或血清素的紊亂有關(guān)。血清素位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)中，并已知影響多種類型疾病，包括精神疾病、運動活動(motoractivity)、進食行為、性活動和神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)等。5-HT受體亞型調(diào)節(jié)血清素的多種效應(yīng)。已知的5-HT受體家族包括5-HL家族(例如5-HU、5-HT2家族(例如5-HT2A)、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6和5-HT7亞型。5-HT6受體亞型在1993年首次從大鼠組織中克隆出來(Monsma，F(xiàn).
背景技術(shù)：
：9J.;Shen，Y.;Ward,R.P.;Hamblin,M.W"MolecularPharmacology,1993,43,320-327)，隨后從人組織中克隆出來(Kohen，R.;Metcalf,M.A.;Khan,N.;Druck,T"Huebner，K.;Sibley,D.R.,JournalofNeurochemistry,1996,66，47-56)。該受體是與腺普酸環(huán)化酶正性偶聯(lián)的G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)(Ruat,M.;Traiffort,E.;Arrang,J-M.;Tardivel-Lacombe，L.;Diaz,L.;Leurs,R.;Schwartz,J-C，BiochemicalBiophysicalResearchCommunications,1993，193，268-276)。在大鼠和人中幾乎都僅在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)區(qū)域中發(fā)現(xiàn)該受體。利用mRNA在大鼠腦中進行的5-HT6受體的原位雜交研究表明，5-HT投射的主要定位區(qū)域包括紋狀體、伏核、嗅結(jié)節(jié)和海馬結(jié)構(gòu)(Ward，R.P"Hamblin,M.W"Lachowicz,J.E.;Hoffman,B.J.;Sibley,D.R.;Dorsa,D.M.，Neuroscience,1995，64，1105-1111)。已經(jīng)在溴結(jié)命、紋狀體、伏核、齒狀回和海馬CApCA2和CA3區(qū)域中，見察到最高水平的5-HT6受體mRNA。較低水平的5-HT6受體mRNA見于小腦、幾個間腦的核、杏仁核的顆粒層中以及見于皮層中。Northern印跡已經(jīng)表明，5-HT6受體mRNA似乎僅存在于腦中，很少有證據(jù)表明其存在于外周組織中。多種抗精神病藥劑對5-HT6受體的高親和力、5-HT6受體mRNA在紋狀體、溴結(jié)節(jié)和伏核中的定位表明，這些化合物的一些臨床作用可通過該受體介導(dǎo)。其與用于精神病學(xué)中的多種治療性化合物相結(jié)合的能力及其在腦中令人感興趣的分布已經(jīng)引起了人們對能與所述受體相互作用的新型化合物的極大興趣(參見Sleight，AJ.etal.(1997)5-HT6and5-HT7receptors:molecularbiology,functionalcorrelatesandpossibletherapeuticindications,DrugNewsPerspect.10，214-224)。人們正做出巨大努力以理解5-HT6受體在精神病、i人知障礙、運動功能和控制、記憶、情緒等中的可能作用。人們積極尋找顯示出對5-HT6受體的結(jié)合親和力的化合物，將其作為研究5-HT6受體的輔助物，也作為治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的潛在治療劑，例如參見ReavillC.和RogersD.C,CurrentOpinioninInvestigationalDrugs,2001,2(1):104-109,PharmaPressLtd.MonsmaFJ.等(1993)和Kohen,R.等(2001)已經(jīng)表明，幾種三環(huán)類抗對5-HT6受體都具有高親和力。這些發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致了5-HT6受體與情感障礙的發(fā)病機制和/或治療有關(guān)的假說。焦慮相關(guān)行為的嚙齒類模型對于5-HT6受體在焦慮中的作用得到了相矛盾的結(jié)果。利用5-HT6受體拮抗劑的治療提高了大鼠最大電癲癇休克試驗中的癲癇閾值[Stean，T.等(1999)Anticonvulsantpropertiesoftheselective5-HT6receptorantagonistSB-271046intheratmaximalelectroshockseizurethresholdtestBr.J.Pharmacol.127，131P;Routledge,C.等(2000)CharacterizationofSB-271046:apotent,selectiveandorallyactive5-HT6)receptorantagonist.Br.J.Pharmacol.130,1606-1612。雖然這表明5-HT6受體可能調(diào)節(jié)癲癇閾值，但效果并沒有已知抗癲癇藥顯著。我們對5-HT6受體配體作用的理解在其中該受體可能發(fā)揮主要作用的兩種治療指征中最深入學(xué)習(xí)和記憶缺陷以及異常進食行為。雖然5-HT6受體的確切作用還未在其它CNS指征(比如焦慮)中得以確i人；盡管一種5-HT6激動劑已在近期進入I期臨床試驗，但是該受體的確切作用仍有待確認，并且其是重點研究所關(guān)注的?；?-HT6受體配體的直接作用和來自可利用科學(xué)研究的指示，其在人中具有多種潛在的治療用途。這些研究包括所述受體的定位、具有已知體內(nèi)活性的配體的親和力、以及迄今為止所進行的多種動物研究。優(yōu)選地，尋找5-HT6受體拮抗劑化合物作為治療劑。5-HT6受體功能調(diào)節(jié)劑的一個潛在治療用途是在人疾病(如阿爾茨海默病)中增強認知和記憶。在例如前腦(包括尾狀核/殼核)、海馬、伏核和皮質(zhì)的結(jié)構(gòu)中發(fā)現(xiàn)的高水平的受體表明了該受體在記憶和認知中的作用，因為已知這些區(qū)域在記憶方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用(Gerard,C;Martres，M.P.;Lefevre，K.;Miquel，M.C;Verge,D.;Lanfumey，R.;Doucet，E.;Hamon，M.;EIMestikawy，S.，BrainResearch,1997，746，207-219)。已知的5-HT6受體配體增強膽堿能傳遞的能力也支持了該潛在認知用途(Bentey,J.C;Boursson，A.;Boess，F(xiàn).G.;Kone，F(xiàn).C;Marsden，C.A.;Petit,N.;Sleight，A.J.，BritishJournalofPharmacology,1999,126(7)，1537-1542)。研究發(fā)現(xiàn)，已知的5-HT6選擇性拮抗劑顯著提高額葉皮質(zhì)中的谷氨酸和天冬氨酸水平，而不提高去甲腎上腺素、多巴胺或5-HT的水平。這種特定神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)的選擇性升高現(xiàn)于記憶和認知過程中，強烈地表明了5-HT6配體在認知中的作用(Dawson,L.A.;Nguyen,H.Q.;Li,P.BritishJournalofPharmacology,2000，130(1)，23-26)。利用已知的選擇性5-HT6拮抗劑對動物的記憶和學(xué)習(xí)進行的研究有一些積極的效果(Rogers，D.C.;Hatcher,P.D.;Hagan，J.J.SocietyofNeuroscience,Abstracts,2000,26,680)。5-HT6配體的相關(guān)潛在治療用途是治療兒童和成年人的注意力缺陷癥(ADD,也稱為注意力缺陷多動癥或ADHD)。因為5-HT6拮抗劑看起來提高了黑質(zhì)紋狀體多巴胺途徑的活性，以及因為ADHD與尾狀核中的異常有關(guān)(Ernst，M;Zametkin，A.J.;Matochik，J.H.;Jons，P.A.;Cohen,R.M.，JournalofNeuroscience,1998,18(15),5卯l-5卯7)，所以5-HT6拮抗劑可以減輕注意力缺陷癥。目前，有少數(shù)完全選擇性激動劑可用。Wyeth的激動劑WAY-181187目前處在針對焦慮癥的I期試驗中[Cole，D.C.等(2005)Discoveryofapotent,selectiveandorallyactive5-HT6receptoragonist,WAY-181187.230thACSNatl.Meet.(Aug28-Sept1,WashingtonDC),AbstractMEDI17。國際專利公開WO03/066056Al報道了5-HT6受體的拮抗作用能夠促進哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的神經(jīng)元生長。另一個國際專利公開WO03/065046A2公開了人5-HT6受體的新型變體，并提出5-HT6受體與多種其它疾病有關(guān)。檢驗具有已知治療效用或與已知藥物結(jié)構(gòu)非常相似的各種CNS配體的親和力的早期研究表明了5-HT6配體在治療精神分裂癥和抑郁癥中的作用。例如，氯氮平(一種有效的臨床抗精神病藥)對5-HT6受體亞型具有高親和力。并且，幾種臨床抗抑郁藥也對該受體具有高親和力并在該位點作為拮抗劑(Branchek,T.A.;Blackburn,T.P"AnnualReviewsinPharmacologyandToxicology,2000,40,319-334)。此外，近來在大鼠中的體內(nèi)研究表明，5-HT6調(diào)節(jié)劑可以用于治療包括癲癇的運動障礙(Stean，T.;Routledge,C.;Upton,N"BritishJournalofPharmacology,1999,127Proc.增刊-131頁；和Routledge,C.;Bromidge,S.M.;Moss,S.F.;Price,GW.;Hirst,W.;Newman,H.;Riley，G;Gager,T.;Stean,T.;Upton,N.;Clarke,S.E.;Brown,A.M.，BritishJournalofPharmacology,2000，30(7)，1606-1612)?？傊?，上述研究強烈地表明，作為5-HT6受體調(diào)節(jié)劑(即配體)的化合物可用于包括如下的治療適應(yīng)癥與記憶、認知和學(xué)習(xí)缺陷有關(guān)的疾病例如阿爾茨海默病和注意力缺陷癥的治療；>^格障礙例如精神分裂癥的治療；行為障礙例如焦慮、抑郁和強迫癥的治療；行動或運動障礙例如帕金森病和癲癇的治療；與神經(jīng)退行性有關(guān)的疾病例如中風(fēng)或頭部創(chuàng)傷的治療；或者對藥物成癮(包括對煙堿、酒精和其它濫用物質(zhì)成癮)的戒斷。這些化合物還預(yù)計可用于治療某些胃腸道(GI)疾病，例如功能性腸疾病。參見例如RothB.L.等，JournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics,1994，268,第1403-1412頁，SibleyD.R.等，MolecularPharmacology,1993,43,320-327,SleightA.J.等，Neurotransmission,1995,11，1畫5,以及SleightA.J.等，SerotoninIDResearchAlert,1997，2(3)，115-118。此外，已報道了5-HT6拮抗劑和5-HT6反義寡核苷酸對降低大鼠食物攝取量的作用，由此可能用于治療肥胖。參見例如BenteyJ.C"Boursson,A.;Boess,F.G;Kone，F(xiàn).C.;Marsden，C.A.;Petit,N.;Sleight,A.J.，BritishJournalofPharmacology,1999,126(7),1537-1542;Wooley等,Neuropharmacology,2001,41:210-129;以及WO02/098878。進來，Holenz,Jorg等的綜述DrugDiscoveryToday,11,7/8，2006.4,Medicinalchemistrystrategiesto5-HT6receptorligandsaspotentialcognitiveenhancersandantiobesityagents對5-HT6酉己體的iilL作了詳細闡述。其總結(jié)了用于評價疾病(例如精神分裂癥、其它與多巴胺相關(guān)的疾病以及抑郁癥)中5-HT6受體以及描述阻斷或活化5-HT6受體的神經(jīng)化學(xué)和電生理作用的藥理學(xué)工具和臨床前候選物。此外，它們還已被用于表征5-HT6受體以;SJ9f究其分布。迄今為止，幾種臨床候選物形成了丐l咮型結(jié)構(gòu)的部分并且在結(jié)構(gòu)上與內(nèi)源性配體5-HT密切相關(guān)，例如以下文獻中提出的化合物Glennon，R.A.等2-Substituedetryptamines:agentswithselectivityfor5-HT6serotoninreceptors,J.Med.Chem.43,1011-1018，2000;Tsai,Y.等Nl-(Benzenesulfonyl)tryptaminesasnovel5-HT6antagonists,Bioorg.Med.Chem.Lett.10,2295-2299，2000;DemchyshynL.等，ALX-1161:pharmacologicalpropertiesofapotentandselective5-HT6receptorantagonist,31stAnnu.Meet.Soc.Neurosci.(Nov10-15)，Abstract266.6,2001;Slassi，A.*Preparationofl國(arylsulfonyl)隱3國(tetrahydropyridinyl)indolesas5-HT6receptorinhibitors,WO200063203，2000;Mattsson，C.等,Novel,potentandselective2國alkyl-3誦(l，2,3，6畫tetrahydropyridin-4-yl)-lH畫indoleas5-HT6receptoragonists,XVIIthInternationalSymposiumonMedicinalChemistry,2002;Mattsson,C.等,2-Alkyl-3-(l,2,3,6國tetrahydropyridin-4國yl)國lH畫indolesasnovel5-HT6receptoragonists,Bioorg.Med.Chem.Lett.15,4230-4234,2005]。構(gòu)效關(guān)系描述于吲哚樣結(jié)構(gòu)部分和受體-建模研究(其中Pullagurla等宣稱激動劑和拮抗劑有不同結(jié)合位點)中[PuUagurla，M.R.等(2004)Possibledifferencesinmodesofagonistandantagonistbindingathuman5-HT6receptors.Bioorg.Med.Chem.Lett.14，4569-4573。所才艮道的大多數(shù)拮抗劑構(gòu)成所述單環(huán)、雙環(huán)和三環(huán)芳基哌溱類的一部分[Bromidge,S.M.*(1999)5-Chloro-N—(4國methoxy-3畫piperazin畫l—ylphenyl)畫3-methy1—2-benzothiophenesulfonamide(SB-271046):Apotent,selectiveandorallybioavailable5-HT6receptorantagonist.J.Med.Chem.42,202-205;Bromidge,S.M.等(2001)Phenylbenzenesulfonamidesarenovelandselective5-HT6antagonists:IdentificationofN—(2,5畫dibromo國3-fluorophenyl)-4-methoxy-3醒piperazin-l國ylbenzenesulfonamide(SB-357134).Bioorg.Med.Chem.Lett.11,55-58;Hirst,W.D.等(2003)CharacterisationofSB-399885,apotentandselective5-HT6receptorantagonist.33rdAnnu.Meet.Soc.Neurosci.(Nov.8-12,NewOrleans),Abstract576.7;Stadler，H.等(1999)5-HT6antagonists:AnovelapproachforthesymptomatictreatmentofAlzheimer'sdisease.37thIUPACCong.Berlin,AbstractMM-7;Bonhaus,D.W.等(2002)Ro-4368554，ahighaffinity,selective,CNSpenetrating5-HT6receptorantagonist.32ndAnnu.Meet.Soc.Neurosci"Abstract884.5.;Beard，C.C.等(2002)Preparationofnewindolederivativeswith5-HT6receptoraffinity.WOpatent2002098857。Ro63-0563:Potentandselectiveantagonistsathumanandrat5-HT6receptors.Br.J.Pharmacol.124,(556-562).II期拮抗劑候選物有來自GlaxoSmithKline的SB-742457(用于與阿爾茨海默病相關(guān)的i人知障礙治療指征)[Ahmed,M.等(2003)Novelcompounds.WO2003080580以及Lilly的化合物L(fēng)Y-483518[Filla,S.A.等(2002)Preparationofbenzenesulfonicacidindol-5-ylestersasantagonistsofthe5-HT6receptor.WO142002060871。SB-271046(第一個ii^I期臨床研究的5-HT6受體拮抗劑)已經(jīng)被中止(可能由于對血腦屏障的低滲透性)。此外，所述選擇性5-HT6受體拮抗劑SB-271046在有或無癲癇癥狀的動物試驗中均無活性[Pouzet,B.等(2002)Effectsof仇e5-HT6receptorantagonist,SB-271046,inanimalmodelsforschizophrenia.Pharmacol.Biochem.Behav.71，635-643。國際專利>^開WO2004/055026Al、WO2004/048331Al、WO2004/048330Al和WO2004/048328A2(均已轉(zhuǎn)讓給SuvenLifeSciencesLimited)描述了相關(guān)的現(xiàn)有技術(shù)。此外，WO98/27081、WO99/02502、WO99/37623、WO99/42465和WO01/32646(均已轉(zhuǎn)讓給GlaxoSmithKlineBeechamPLC)公開了一系列作為5-HT6受體拮抗劑的芳基磺酰胺和亞砜化合物，其被聲稱為可用于治療各種CNS疾病。雖然已經(jīng)公開了一些5-HT6調(diào)節(jié)劑，但是仍然需要可用于調(diào)節(jié)5-HT6的化合物。出乎意料地，發(fā)現(xiàn)式(I)的4-(雜環(huán)基)烷基-Nl-(芳基磺?；?吲哚化合物顯示出非常高的5-HT6受體親和力。因此，本發(fā)明的一個目的是提供可用作治療受5-HT6受體影響的多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療劑的化合物。本發(fā)明涉及式(I)的新的4-(雜環(huán)基)烷基-N-(芳基磺g)吲咮化合物、其衍生物、其立體異構(gòu)體、其可藥用鹽以及^^有所述物質(zhì)的可藥用組合物，Ar表示苯基、萘基、單環(huán)或雙環(huán)，其可被一個或多個選自A的獨立取代基所取代；A表示選自氫、羥基、卣素、(d-C3)烷基、卣代(d-C3)烷基、(CVC3)烷氧基、卣代(CrC3)烷氧基、環(huán)(C3-C6)烷基或環(huán)(Q-C6)烷氧基中的一個或多個獨立取代基；
發(fā)明內(nèi)容其中R2表示氫、卣素、(C廣C3)烷基、卣代(d-C3)烷基、(d-Q)烷氧基或卣代(d-C3)烷氧基；R3表示氫、卣素、(d-C3)烷基或卣代(d-C3)烷基、(d-C3)烷氧基或卣代(d-C3)烷氧基；R表示氫原子、(d-C3)烷基或卣代(d-C3)烷基；R4和Rs表示氫、卣素、(C廣C3)烷基、卣代(CrC3)烷基、(CrC3)烷氧基或卣代(CVC3)烷氧基。.本發(fā)明涉及治療有效量的式(I)化合物在制備用于治療或預(yù)防與5-HT6受體選擇性親和力有關(guān)的疾病之藥物中的用途。具體而言，本發(fā)明的化合物還可用于治療多種CNS病、血液病、進食障礙、與疼痛相關(guān)的疾病、呼吸疾病、生殖泌尿系統(tǒng)疾病、心血管病以及癌癥。在另一個方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，所述藥物組合物含有與至少一種合適的載體相混合的治療有效量的至少一種式(I)化合物、或其各立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物、或其可藥用鹽或溶劑化物。在另一個方面，本發(fā)明涉及含有式(I)化合物的組合物以及使用式(I)化合物的方法。在又一個方面，本發(fā)明涉及治療有效量的式(I)化合物在制備用于治療或預(yù)防與5-HT6受體選擇性親和力有關(guān)的疾病之藥物中的用途。在又一個方面，本發(fā)明還涉及制備式(I)化合物的方法。以下是屬于通式(I)的化合物、其立體異構(gòu)體及其鹽的部分列舉1-苯磺?；?4-(4-甲基哌喚-l-基曱基)-lH-吲哚；l-(4-溴苯磺?；?-4-(4-甲基p底噪-l-基甲基)-lH-吲哚；1-(2-溴-4-曱氧基苯磺?；?-4-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)-lH-吲哚；l-[4-(l-甲基乙基)苯磺?；鵯-4-(4-甲基哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚；1-(4-曱基M?；?-4-(4-曱基艱喚-l-基甲基)-lH-吲哚；l-(2-溴苯磺?；?-4-(4-甲基哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚；l-(4-氟苯磺?；?-4-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)-lH-吲哚；1-(4-甲氧基苯磺?；?-4-(4-曱基p底漆-1-基曱基)-lH-吲哚；1-(3-氟苯磺?；?-4-(4-甲基派喚-l-基曱基)-lH-吲哚；l-(2,4-二氟苯磺?；?-4-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)-lH-吲哚；1-(2，5-二氯-3-噻吩磺?；?-4-(4-甲基哌溱-l-基甲基)-lH-吲哚；1-(5_溴_2-甲氧基苯磺?；?-4-(4-曱基哌嗪-l-基甲基)-lH-吲哚；<，l-(2-氯苯磺?；?-4-(4-曱基哌嗪-l-基甲基)-lH-吲哚；l-(2,6-二氟糾酰基)-4-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)-lH-吲哚；1-(2,6-二氯苯磺酰基)-4-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)-lH-吲哚；1-(3-氯-2-曱基苯磺?；?-4-(4-甲基哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚；1-(2-氯-4-氟苯磺酰基)-4-(4-曱基p底溱-l-基甲基)-lH-吲哚；1-苯磺?；?3-溴-4-(4-曱基艱溱-l-基甲基)-lH-吲哚；3-溴_1_(2-溴-4-甲氧基苯磺酰基)-4-(4-甲基艱溱-l-基甲基)-lH-吲哚；3-溴-l-[4-(l-曱基乙基)苯磺酰基-4-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)-lH-吲咮；3-溴-1-(4-曱基苯磺?；?-4-(4-甲基哌溱-l-基甲基)-lH-吲哚；3-溴-1-(4-氟苯磺酰基)-4-(4-甲基p底,-1-基甲基)-lH-吲哚；3-溴小(4—甲氧基苯磺?；?-4-(4-甲基p底溱-l-基曱基)-lH-吲哚；3-溴-1-(3-氯苯磺?；?-4-(4-甲基p底溱-l-基甲基)-lH-吲哚；3-溴小(L萘基磺?；?-4-(4-甲基艱溱-l-基甲基)-lH-吲哚；3-溴-1-(5-氯-2-曱氧基-4-甲基苯磺?；?-4-(4-甲基p/艮噪-1-基甲基)-lH-丐l咮；3-氯-1-苯磺?；?4-(4-曱基艱喚-l-基甲基)-lH-吲哚；3_氯_1_4-(1-曱基乙基)苯磺?；?4-(4-甲基哌溱-l-基甲基)-lH-吲3-氯-1-(4-曱基糾?；?-4-(4-曱基哌溱-l-基甲基)-lH-吲哚；3-氯-1-(2-溴苯磺酰基)-4-(4-曱基哌溱-l-基甲基)-lH-吲哚；3-氯-1-(4-氟苯磺?；?-4-(4-曱基p底溱-l-基甲基)-lH-吲哚；3_氯_1_(4-甲氧基苯磺?；?-4-(4-甲基哌溱-l-基甲基)-lH-吲哚；3-氯-1-(3-氯苯磺?；?-4-(4-曱基哌嗪-l-基甲基)-lH-吲哚；3-氯-1-(1-萘基磺?；?十(4-曱基派溱-l-基甲基)-lH-吲哚；，3-氯-1-(5-氯-2-甲氧基-4-曱基苯磺酰基)-4-(4-曱基p底溱-l-基甲基)-lH-丐l咮；l-(2-溴苯磺酰基)-4-(哌嗪-l-基甲基)-lH-吲哚二鹽酸鹽；l-苯磺?；?4-(哌溱-l-基甲基)-1H-p引哚二鹽酸鹽；1-(4-曱基苯磺?；?4-(哌溱-l-基曱基)-lH-吲咮二鹽酸鹽；1-萘基磺?；?4-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)-lH-吲哚；1-(2,4-二氯苯磺酰基)-4-(4-曱基哌嗪-l-基甲基)-lH-吲哚；1國(3-氯苯磺酰基)-4-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)-lH-吲哚；1-苯磺?；?5-羥基-3-曱基-4-(4-曱基哌喚-l-基甲基)-lH-吲哚；1-(4-氯苯磺?；?-4-(4-曱基哌溱-l-基甲基)-6-羥基-lH-吲哚；1-(4-羥基苯磺?；?-5-甲基-4-(4-甲基p底溱-l-基曱基)-lH-吲哚；1-(4-氯苯磺?；?-6-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)-lH-吲哚；6-氯-l-(4-氯苯磺酰基)-4-(3,4-二曱基哌漆-l-基曱基)-3-甲基-lH-吲咮；6-氯-1-(4-羥基苯磺酰基)-3-曱基-4-(4-曱基哌秦-l-基曱基)-lH-吲咮；4-(3,4-二甲基哌嗪-l-基甲基)-1-(4-甲氧基苯磺?；?-lH-吲哚；1-(4-氟苯磺?；?-4-(3-曱氧基-4-甲基派喚-l-基甲基)-lH-吲哚；4-(3-氯-4-曱基p底溱-l-基甲基)-1-(4-曱基苯磺?；?-lH-吲哚；4-(4-曱基-3-三氟曱基哌嗪-l-基甲基)-1-(4-甲基苯磺?；?-lH-吲哚1-苯磺?；?4-(4-甲基哌溱-l-基甲基)-2-三氟曱基-lH-吲哚。具體實施例方式除非另有說明，否則說明書和權(quán)利要求書中所用的下述術(shù)語具有下述含義"卣素"意指氟、氯、溴或硪。"(d-C3)烷基"意指含有一至三個碳原子的直鏈和支鏈烷基，包括甲基、'乙基、正丙基和異丙基。'"(d-C3)烷猛"意指含有一至三個^^子的直鏈和支鏈烷基，包括甲氡基、乙氡基、丙氡基和異丙氧基。"卣代(d-C3)烷基，，意指含有一至三個碳原子的直鏈和支鏈烷基，包括氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、氟代乙基、二氟乙基等。"離代(d-C3)烷氧基"意指含有一至三個碳原子的直鏈和支鏈烷基，包括氟代甲氡基、二氟甲氡基、三氟甲氧基、三氟乙？L^、氟代乙氡基、二氟乙氧基等。"環(huán)(C3-C6)烷基"意指含有三至六個^^^子的環(huán)烷基和支鏈環(huán)烷基，包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。"環(huán)(C3-C6)烷氡基"意指含有三至六個碳原子的環(huán)烷基和支鏈環(huán)烷基，包括環(huán)丙氡基、環(huán)丁氡基、環(huán)戊IL^或環(huán)己IL基。"單環(huán)或雙環(huán)體系"旨在意指雜芳基和雜環(huán)。"雜芳基，，意指含有1~3個選自氧、氮和硫的雜原子的56元單環(huán)芳環(huán)或稠合的8~10元雙環(huán)芳環(huán)。單環(huán)芳環(huán)的合適實例包括蓉吩基、呋喃基、吡咯基、三哇基、咪哇基、嚅唑基、瘞喳基、喁二哇基、異瘞喳基、異嚅喳基、^!哇基、吡喳基、嘧咬基、峻漆基、吡嗪基和吡咬基。稠合芳環(huán)的合適的例子包括苯并稠合的芳環(huán)，例如奮啉基、異奮啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、萘咬基、吲哚基、異吲咮基、吲哇基、吡咯并吡^、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并瘞吩基、苯并咪喳基、苯并喁喳基、苯并異喵哇基、苯并噻哇基、苯并異噻哇基、苯并嚅二哇基、苯并瘞二哇基、苯并三哇基等。除了有與以上相M述以外，如上所述的雜芳基可通過碳原子或合適的氮原子(如果存在的話)連接到所述分子的其余部分上。"雜環(huán)"是指含有1~3個選自氧、氮和石危的雜原子的5~7元非芳族環(huán)。這種環(huán)可以是部分不飽和的。雜環(huán)的合適實例包括哌咬基、四氫吡梵基、他咯烷基、嗎啉基、氮雜環(huán)庚烷基(azepanyl)、二氮雜環(huán)庚烷基(diazepanyl)和哌溱基。如上所述的5~7元雜環(huán)可通過碳原子或合適的氮原子連接到所述分子的其余部分上。術(shù)語"精神分裂癥"意指精神分裂癥、精神分裂癥樣障礙、分裂情感性障礙和精神病性精神障礙，其中術(shù)語"精神病"是指妄想、明顯的幻覺、無組織的語言或無組織行為或緊張性行為。參見DiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorder,第四版,AmericanPsychiatricAssociation,Washington,D，C.。術(shù)語"可藥用"是指物質(zhì)或組合物必須與制劑中所包含的其它成分、和/或其所治療的哺乳動物在化學(xué)上和/或毒理學(xué)上相容。"治療有效量"定義為"本發(fā)明化合物(i)治療或預(yù)防特定疾病、病癥或障礙，(ii)減弱、改善或消除特定疾病、病癥或障礙的一種或多種癥狀，(iii)防止或延緩本文中所述的特定疾病、病癥或障礙的一種或多種癥狀的發(fā)作的量"。術(shù)語"治療，，包括所有含義，例如預(yù)防、防治和緩解。術(shù)語"立體異構(gòu)體"是僅其原子在空間方向上不同的各種分子的所有異構(gòu)體的通稱。其包括鏡像異構(gòu)體(對映體)、幾何(順-反)異構(gòu)體和具有超過一個手性中心的彼此不是鏡像的化合物異構(gòu)體(非對映體)。式(I)的某些化合物能夠以立體異構(gòu)體的形式(例如非對映體和對映體)存在，本發(fā)明擴展到這些立體異構(gòu)體形式的每一種及其混合物，包括外消旋體?？梢酝ㄟ^常規(guī)方法將不同的立體異構(gòu)體形式彼此分離，或者可以通過立體選擇性合成或不對稱合成得到任意給定的異構(gòu)體。本發(fā)明還擴展到任何互變異構(gòu)體形式及其混合物。一般地，立體異構(gòu)體通常作為外消旋體得到，所述外消旋體可以以本身已知的方式被分離為光學(xué)活性的異構(gòu)體。在具有一個不對稱碳原子的通式(I)化合物的情況下，本發(fā)明涉及D-型、L-型和D,L-混合物；而在具有多個不對稱碳原子的情況下，本發(fā)明涉及非對映體形式，并且本發(fā)明擴展到這些立體異構(gòu)體形式中的每一種及其混合物，包括外消旋體。可以通過常規(guī)方法彼此分離那些具有不對稱碳原子并且通常作為外消旋體得到的通式(I)化合物，或者可以通過立體專一性合成或不對稱合成得到任意給定的異構(gòu)體。然而，還可以從一開始就使用光學(xué)活性化合物，然后得到相應(yīng)的光學(xué)活性性化合物或非對映體化合物作為最終化合物?？梢酝ㄟ^如下所示的一種或多種方法來制備通式(I)化合物的立體異構(gòu)體i)可以以其光學(xué)活性形式使用一種或多種試劑。ii)在還原過程中可以使用光學(xué)純催化劑或者與金屬催化劑一起使用的手性配體。所述金屬催化劑可用于還原過程中。所述金屬催化劑可以是銠、釕、銦等。手性配體可以優(yōu)選為手性膦(PrinciplesofAsymmetricsynthesis,J.E.BaldwinEd.,Tetrahedronseries,14,311-316)。iii)可以通過常規(guī)方法拆分立體異構(gòu)體的混合物，例如與手性酸或手性胺、或者手性氨基醇、手性氨基酸形成非對映體鹽。然后可以通過例如分步結(jié)晶、色鐠等方法分離所得的非對映體混合物，隨后進行通過水解所述衍生物來分離所述光學(xué)活性產(chǎn)物的額外步驟(Jacques等，"Enantiomers，RacematesandResolution",WileyInterscience，1981)。iv)可以通過常規(guī)方法拆分立體異構(gòu)體的混合物，例如微生物拆分、拆分與手性酸或手性堿形成的非對映體鹽?？梢允褂玫氖中运峥梢允蔷剖?、苯乙醇酸、乳酸、樟腦磺酸、M酸等?？梢允褂玫氖中詨A可以是金雞納生物堿、二甲氧基馬錢子堿或堿性M例如賴氨酸、精氨酸等。在通式(I)化合物包含幾何異構(gòu)體的情況下，本發(fā)明涉及所有的這些幾何異構(gòu)體。合適的可藥用鹽對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言將是顯而易見的，并包括在J.Pharm.Sci.,1977，66，1-19中記載的那些，例如與無機酸(例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸或磷酸)和有機酸(例如琥珀酸、馬來酸、乙酸、富馬酸、檸檬酸、酒石酸、苯甲酸、對甲笨璜酸、甲磺酸或^酸)形成的酸加成鹽。本發(fā)明在其范圍內(nèi)包括所有可能的化學(xué)計量和非化學(xué)計量的形式?？梢酝ㄟ^利用1~6當(dāng)量的堿(例如氳化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、氫氧化鈉、叔丁醇鉀、氫氧化鈣、乙酸鉀、氯化鈣、氫氧化鎂、氯化鎂等)處理式(I)化合物來制備構(gòu)成本發(fā)明一部分的可藥用鹽。可以4吏用溶劑例如水、丙酮、醚、THF、甲醇、乙醇、叔丁醇、二氧六環(huán)、異丙醇、異丙醚或其混合物。21除了可藥用鹽之外，本發(fā)明還包括其它鹽。其可以在所述化合物的純化、其它鹽的制備或者所述化合物或中間體的鑒定和表征中用作中間體?？梢砸跃w或非晶體形式制備式(I)化合物，并且如果是晶體的話，可以任選地被溶劑化，例如作為7JC合物。本發(fā)明在其范圍內(nèi)包括化學(xué)計量的溶劑化物(例如水合物)以及含有可變量溶劑(例如水)的化合物。本發(fā)明還提供了一種用于制備式(I)化合物或其可藥用鹽的方法，所述方法包括下述途徑，其中所述關(guān)鍵中間體可通過文獻中已知的多種方法來合成。''N，N-二甲基曱酰胺二曱基乙縮趁/吡咯烷對所述中間體進一步進行如下處理:式a)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>方案-本發(fā)明的方法包括在惰性溶劑和合適的堿存在下于合適的溫度下使下式(a)的化合物與式ArS02Cl的芳基磺酰基化合物相接觸以得到式(I)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>(a)其中所有取代基均如上文所述，在式ArS02Cl的芳基磺?；衔镏?，Ar如式(I)化合物所定義，必要時，可對式(I)化合物進一步衍生。我們之前的專利申請WO2004/048330Al給出了式(I)化合物的互相轉(zhuǎn)化中可用的反應(yīng)條件和試劑的更多描述。丐l哚衍生物與芳基磺酰氯(ArS02Cl)的反應(yīng)可以在惰性有機溶劑存在下進行，所述惰性有機溶劑包括芳烴，例如甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯、對二甲苯；卣代烴，例如二氯曱烷、氯仿和氯苯；醚，例如二乙醚、二苯醚、二異丙醚、叔丁基甲基醚、二氧六環(huán)、苯甲醚和四氫呋喃；腈，例如乙腈和丙腈；醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、叔丁醇以及DMF(N,N-二曱基甲酰胺)、DMSO(N,N-二甲基亞砜)和水。優(yōu)選的溶劑清單包括DMSO、DMF、乙腈和THF。也可以使用這些溶劑的不同比例的混合物。合適的堿通常為無機化合物例如堿金屬氬氧化物和堿土金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化鈣；堿金屬氧化物和堿土金屬氧化物，例如氧化鋰、氧化鈉、氧化鎂和氧化鈣；堿金屬氫化物和堿土金屬氬化物，例如氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀和氳化鈣；堿金屬氨化物和堿土金屬氨化物，例如Jl&鋰、#^鈉、JL^鉀和J(J^5;堿金屬碳酸鹽和堿土金屬碳酸鹽，例如碳酸鋰和碳酸鈞；以及堿金屬碳酸氫鹽和堿土金屬碳酸氫鹽，例如碳酸氫鈉；有機金屬化合物，尤其是堿金屬烷基化物，例如甲基鋰、丁基鋰、苯基鋰；離化烷基鎂，例如氯化甲基鎂，以及堿金屬醇鹽和堿土金屬醇鹽，例如甲醇鈉、乙醇鈉、乙醇鉀、叔丁醇鉀和二甲IL^鎂，以及有機堿，例如三乙胺、三異丙胺和N-甲基哌咬、吡啶。尤其優(yōu)選氳氧化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、氬氧化鉀、碳酸鉀和三乙胺。適當(dāng)?shù)?，該反?yīng)可以在相轉(zhuǎn)移催化劑例如四正丁基硫酸氬銨等存在下進行。通過使用惰性氣體例如N2、Ar或He可以維持惰性氣氛，>^應(yīng)時間可以為1~24小時，優(yōu)選為26小時。如果需要的話，使所得的化合物轉(zhuǎn)變成為其鹽。通過眾所周知的反應(yīng)(例如氧化、還原、保護、去保護、重排M、離化、羥基化、烷基化、烷硫基化、脫甲基化、O-烷基化、O-?；?、N-烷基化、N-烯基化、N-?；?、N-氰化、N-磺?；⑹褂眠^渡金屬的偶聯(lián)反應(yīng)等)的進一步化學(xué)修飾，可以將通過本發(fā)明的上述制備方法得到化合物轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的其它化合物。如果必要的話，可以進行下列步驟中的任意一個或多個，i)將式(I)化合物轉(zhuǎn)化為其它的式(I)化合物；ii)去除任意保護基團；或m)形成其可藥用鹽、溶劑化物或前藥。可以利用常規(guī)的互化步驟(例如差向異構(gòu)化、氧化、還原、烷基化、親核或親電子芳族取代以及酯7jc解或酰胺鍵形成)進行方法(i)。在方法(ii)中，在T.W.Greene'ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis'(J.WileyandSons,1991)中可以找到保護基團的實例及其去除方法。合適的胺保護基團包括磺St&(例如甲^tg)、a(例如乙?；?、2，,2，，2'-三氯乙lL^羰基、芐lL^羰基或叔丁^JJ^)和芳基烷基(例如芐基)，其可以適當(dāng)?shù)赝ㄟ^水解(例如使用酸，例如鹽酸或三氟乙酸)或通過還原(例如氬解芐基或在乙酸中用鋅還原去除2',2，，2'-三氯乙氧基g)而去除。其它合適的胺保護基團包括三氟乙?；淇梢酝╥t^催化水解或固相樹脂結(jié)合的節(jié)基而去除，例如Merrifield樹脂結(jié)合的2，6-二甲氧基節(jié)基(Ellman連接基)，其可以通過酸催化水解(例如利用三氟乙酸)而去除。在方法(iii)中，可以通過與上文詳細描述的合適的酸或酸衍生物反應(yīng)來常規(guī)進行卣化、羥化、烷基化和/或制備其可藥用鹽。為了在治療中使用式(I)化合物，通常會根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)實踐將其配制成藥物組合物。可以使用一種或多種可藥用載體以常規(guī)方式配制本發(fā)明的藥物組合物。因此，可將本發(fā)明的活性化合物配制成用于經(jīng)口、口含、鼻內(nèi)、腸胃外(例如靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下)或直腸施用或適于通過吸入或^y^施用的方式。對于經(jīng)口施用而言，藥物組合物可以采取例如通過常規(guī)方法利用可藥用賦形劑制備的片劑或膠嚢的形式，所述可藥用賦形劑例如為粘合劑(例如預(yù)膠化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素)；填充劑(例如乳糖、微晶纖維素或磷酸釣)；潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石或二氧化硅)；崩解劑(例如馬鈴薯淀粉或淀粉乙醇酸鈉)；或潤濕劑(例如十二烷1^SL酸鈉)?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域眾所周知的方法對片劑進行包衣。用于經(jīng)口施用的液體制劑可以采取例如溶液、糖漿或混懸液的形式，或者其可以作為干燥產(chǎn)物用于在使用前與水或齊它合適的載體進行構(gòu)建。這樣的液體制,可以通過常規(guī)方法利用可藥用添加劑來制備，所述可藥用添加劑例如為助'懸劑(例如山梨醇糖漿、甲基纖維素或氫化可食用脂肪)；乳化劑(例如卵磷脂或阿拉伯膠)；非7jc載體(例如杏仁油、油狀酯或乙醇)；以及防腐劑(例如對羥基苯曱酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯或山梨酸)。對于口含施用而言，所述組合物可以釆取以常規(guī)方式配制的片劑或錠劑的形式?？蓪⒈景l(fā)明的活性化合物配制成用于通過注射進行腸胃外施用，包括使用常規(guī)導(dǎo)管插入術(shù)的注射或輸注。注射用制劑可以以單位劑型存在于例如添加有防腐劑的安瓿或多劑量容器中。所述組合物可以采取在油性或水性載體中的混懸液、溶液或乳液的形式，并且可以包含例如助懸劑、穩(wěn)定劑和/或M劑的配制試劑?；蛘撸钚猿煞挚梢允荿H吏用前與合適的載體(例如無菌無熱原的水)重建的粉末形式。本發(fā)明的活性化合物還可以配制成直腸組合物，例如栓劑或保留灌腸劑，例如含有常規(guī)的栓劑基質(zhì)，比如可可脂或其它甘油酯。對于鼻內(nèi)施用或通過吸入施用而言，以來自加壓容器或噴霧器或者來自利用吸入器或吹入器的膠嚢的氣霧劑噴霧的形式便利地遞送本發(fā)明的活性化合物。在加壓氣霧劑的情況下，可以通過提供用于遞送計量的量的閥來確定合適的拋射劑(例如二氯二氟曱烷、三氯氟曱烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合適的氣體)和劑量單位。用于加壓容器或噴霧器的藥物可以包含活性化合物的溶液或混懸液，而對于膠嚢，優(yōu)選應(yīng)該為粉末形式?？梢耘渲朴糜谖肫骰騘器的膠嚢和藥筒(例如由明膠制成)，其含有本發(fā)明化合物和合適粉末基質(zhì)(例如乳糖或淀粉)的粉末混合物。優(yōu)選將用于治療普通成人的上述疾病(例如偏頭痛)的氣霧劑配方設(shè)置成4吏得氣霧劑的每個計量劑量或"噴一次，，含有20pg~1000fig的本發(fā)明化合物。氣霧劑的總?cè)談┝繉?00照~10mg。每天可以施用幾次，例如2、3、4或8次，每次例如給予l、2或3個劑量。可以將有效量的通式(I)化合物或上述其衍生物連同常規(guī)藥物輔助劑、載體和添加劑一起用于制備藥物。這樣的治療包括多種選擇例如，在單一劑型中同時施用兩種相容的化合物或以分開的劑量單獨施用每種化合物；或者如果需要，以相同的時間間隔或分開施用，以便根據(jù)已知的藥理學(xué)原理使有益效^可能高或使藥物的潛在副作用盡可能低。'活性化合物的劑量可以基于例如施用途徑、患者的年齡和體重、待治療疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度這些因素以及類似因素改變。因此，本文對通式(I)化合物的藥物有效量的任何提及均參考上述因素。對普通成年人的上述疾病的治療而言，對于口服、腸胃外、經(jīng)鼻或口含施用來說，本發(fā)明活性化合物的建議劑量是每單位劑量0.1~200mg活性成分，其每天可施用例如1~4次。出于說明性目的，本文所描述的反應(yīng)方案提供了合成本發(fā)明化合物以及關(guān)鍵中間體的可能途徑。對于各個反應(yīng)步驟的更詳細描述，參見實施例部分。本領(lǐng)域技術(shù)人員會理解，可以使用其它合成路線來合成本發(fā)明的化合物。雖然在方案中描述了具體的原料和試劑并在下面進行了討論，但是可容易地替換為其它原料和試劑，以提供多種衍生物和/或反應(yīng)條件。此夕卜，根據(jù)^/〉開內(nèi)容，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的常規(guī)化學(xué)方法可以進一步修^飾通過下述方法制得的多種化合物。不經(jīng)過進一步純化使用商業(yè)試劑。室溫是指2530。C。使用KBr在固態(tài)下得到IR光鐠。除非另有說明，所有質(zhì)譜均采用ESI^進行。在Bruker儀器上以400MHz記錄NMR鐠。4吏用氖代氯仿(99.8%D)作為溶劑。將TMS用作內(nèi)標(biāo)物。化學(xué)位移值以每百萬的份數(shù)(S)值表示。下列縮寫用于表示NMR信號的多重性s-單峰、bs-寬單峰、d-雙峰、t=三重峰、q-四重峰、qui-五重峰、11=七重峰、dd-雙雙峰、dt-雙三重峰、tt-三三重峰、111=多重峰。色鐠是指使用60~120目M并在氮氣壓力(快速色譜)條件下進行的柱色譜。本發(fā)明的新化合物是根據(jù)下述方案和實施例利用合適的物質(zhì)制備的并且通過下述具體方法進一步舉例說明。本發(fā)明的最優(yōu)選的化合物是這些實施例中具體列舉的任意一種或全部。然而，這些化合物不能解釋為構(gòu)成本發(fā)明所認定唯一化合物種類，而且所述化合物的任意組合或其部分本身可構(gòu)成一種。下述實施例進一步舉例說明制備本發(fā)明化合物的細節(jié)。本領(lǐng)域技術(shù)人員容易理解，可使用下述制備步驟中的條件和方法的已知變化方案來制備這些化合物。實施例1:(4-甲基派參l-基甲基)-lH-吲哚的制備步嚴(yán)〃義G-f差-3-^f差哀差》-^^差^秦/-差》^薪W新務(wù)將'2-甲基-3-硝基苯曱酸(5.525mmol,l.Og)'置于連有冷凝器(帶有保護管)的25mL兩頸圓底燒瓶中。向其中加入亞石危酰氯(6.07mmol,0.735g)和1,2-二氯乙烷(5mL)，使溶液回流3小時。將該>^應(yīng)混合物加入到另一個含有N-甲基艱溱(16.57mmol,1.66g)在10mL1，2-二氯乙烷中的溶液的IOOmL燒瓶中，其中溫度維持在5。C以下。然后在25。C攪拌所述反應(yīng)混合物0.5小時。>^應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物倒入50mL水中。收集1,2-二氯乙烷層，用水(2xl0mL)、鹽水(10mL)清洗，用無7jO危酸鈉干燥。減壓下除去揮發(fā)物得到濃稠的糖漿狀物質(zhì)。該濃稠的糖漿狀物質(zhì)不經(jīng)純化而用于下一步反應(yīng)中。步凝"-f差喊^^-差)-AM差匿2-72-(^;咨i^-差匿乙謬差)末差/^朥付新務(wù)在氮氣氣氛下，將(2-甲基-3-硝基苯基)-(4-甲基哌溱-l-基)甲酮(3.8022mmol,1.0g)(得自步驟(i))置于連有冷凝器的25mL兩頸圓底燒瓶中。向其中加入3mLN，N-二甲基曱酰胺、N，N-二甲基曱酰胺二甲基縮醛(5.7033mmol)和吡咯烷(5.7033mmol)，回流6小時。反應(yīng)完成后，將所述反應(yīng)混合物倒在20g冰水上，利用20%NaOH溶液堿化(至pH為10)，利用乙酸乙酯(2x30mL)萃取混合物。然后利用水(2x30mL)、鹽水(30mL)清洗合并的乙酸乙酯萃取物，用無M酸鈉干燥。減壓下除去揮發(fā)物得到濃稠的糖漿狀物質(zhì)。該濃稠的糖漿狀物質(zhì)不經(jīng)純化而用于下一步^^應(yīng)中。步嚴(yán)《/舉^差》-^-^差^秦J-差)^銜辨浙務(wù)在氮氣氣氛下，將(4-甲基哌溱-1-基)-[3-硝基-2-(2-吡咯烷-1-基-乙烯基)苯基]甲酮(2.卯7mmol,1.0g)(得自步驟(ii))置于連有冷凝器的25mL兩頸圓底燒瓶中。向其中加入THF(7mL)，然后加入Raney-Nickel(Ra-M)(0.1g，10%w/w)。以佳反應(yīng)混合物開始回流的方式將水合肼(14.54mmol，0.73g)加入到上述反應(yīng)混合物中。所述反應(yīng)混合物再回流3小時。反應(yīng)完成后，通過過濾除去Ra-Ni。蒸餾掉THF和甲醇，利用水(20mL)稀釋濃縮物，利用20%NaOH溶液堿化至pH為10，利用乙酸乙酯(2x30mL)萃取混合物。然后利用水(2x30mL)、鹽水(30mL)清洗合并的乙酸乙酯萃取物，并用無7JC硫酸鈉干燥。減壓下除去揮發(fā)物得到濃稠的糖漿狀物質(zhì)。該濃稠的糖漿狀物質(zhì)化合物通過硅膠柱以乙酸乙酯和三乙胺(0.2至1.0%)作為洗脫劑進行純化。步嚴(yán)W-f差^條2-差^^-^^-《/來^浙務(wù)'在氮氣氣氛下，將氫化鋁鋰(LAH)(2.4691mmol，0.0938g)置于連有冷凝器的25mL兩頸圓底燒瓶中。向其中加入溶解在5mLTHF中的(1H-丐l咮-4-基)-(4-甲基哌溱-l-基)曱酮(2.0576mmol,0.5g)(得自步驟(iii))，然后回流混合物2小時。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物冷卻至25'C,通過緩慢加入冰冷的水而猝滅反應(yīng)，以分解過量的LAH。通過hy-flow過濾除去所得的氫氧化鋁沉淀。將此乳液中的THF蒸出，利用水(20mL)稀釋濃縮物，利用20%NaOH溶液堿化至pH為10,利用乙酸乙酯(2x20mL)萃取混合物。然后利用水(2x20mL)、鹽水(20mL)清洗合并的乙酸乙酯萃取物，用無7jO危酸鈉干燥。減壓下除去揮發(fā)物得到濃稠的糖漿狀物質(zhì)。該粗化合物通過>^柱以乙酸乙酯和三乙胺(0.2至1.0%)作為洗脫劑進行純化。實施例2:l-^t酰基-4-(4-甲基p底溱-l-基甲基)-lH-吲哚的制備將(4-甲基艱^"l-基甲基)-lH-P引哚(0.8733mmol，0.2g)(得自實施例1)溶解在2mLN,N-二甲基甲酰胺中。然后在氮氣氣氛下將上述溶液緩慢加入到含有氫化鈉(1.31mmol，31.4mg)在lmLDMF中的混懸液的25mL燒瓶中，同時將溫度維持在10。C以下。然后在25。C攪拌反應(yīng)混合物1小時。將^t酰氯(1.31mmo1，0.2312g)緩慢加入到該充分攪拌的溶液中，同時將溫度維持在10'C以下。將所述M混合物再攪拌2小時。反應(yīng)完成后，在攪拌下將反應(yīng)混合物倒在20g水水混合物上，利用乙酸乙酯(2x20mL)萃取所得混合物。然后利用水(20mL)、鹽水(20mL)清洗合并的乙酸乙酯萃取物，用無水硫酸鈉干燥。減壓下除去揮發(fā)物得到濃稠的糖漿狀物質(zhì)。通過M柱以乙酸乙酯和三乙胺(0.2至1.0%)作為洗脫劑純化化合物。IR光鐠(cm"):i676,1447,1292'1164,1371;質(zhì)鐠(m/z):370(M+H)+;!H-NMR(ppm):2.26(3H,s)，2.42(8H，bs)，3.68(2H,s),6.卯-6.91(1H,d),7.16-7.18(1H,d),7.22-7.26(1H,m)，7.42-7.46(2H,m),7.51-7.53(1H，m),7.55-7,56(1H，d),7.88-7.卯(3H,m);實施例3:依照實施例2中所述步驟并進行一些非關(guān)鍵性的改動來制備本發(fā)明的下述化合物(2畫42)。<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>401-(2,4-二氯苯磺酰基)-4-(4-曱基哌嗪-l-基曱基)-1H-巧l咮IR光鐠(cm"):1380,1184,1134,822;質(zhì)語(m/z):438.4,440.4,442.4(M+H)+;'H-NMR(ppm):2.32(3H,s),2.45-2.55(8H,bs),3.73諷s)，6.90—6.91(1Hd,J=3.84),7.17-7.19(2H,m),7.40-7.45(2H,m),7.54-7.55叫m),7.69-7.70(1H,d>J=3.76Hz),8.12—8.14(1H,4J=8.48).411-(3-氯^f黃?；?-4-(4-曱基哌嗪-l-基甲基)-lH-吲咮汲光諳(cm-1):1377,1184,1134,759;質(zhì)譜(m/z):4G4(M+H)+;W陽NMR(ppm):2.30諷s),2.48鵬bs),3.69諷s),6.93-6.94(1&4J=3.92),7.18-7.20dj=7.08),7.25-7.29(1Hm)'7.36-7.4(1H,tJ=7.96)，7.49-7.52(1&m),7.53-7.54(IKdJ=3.68),7.75-7.78(1Hm),7.85-7.8842l-苯磺?；?5-羥基-3-曱基-4-(4-曱基p底溱-l-基曱基)-lH-,來質(zhì)譜(m/z):400.2(M+H)+;■H-MMR(ppm):2.29(3Hs),2.31(3H,s),2.40-2.70(8Iibs),4.04(2Iis),6.80-6.82諷4J=8.92),7_22諷s),7.40-7.44(2H,m),7.49-7.51(1Htm),7.78-7.80(1H4J=8.92),7.82-7.84(21^111).實施例4:本領(lǐng)域技術(shù)人員可依照實施例2中所述步驟制備本發(fā)明的下述化合物(43-52)。431-(4-氯苯磺酰基)-4-(4-曱基哌嗪-l-基甲基)-6-羥基-lH-吲哚441-(4-羥基苯磺?；?-5-曱基-4-(4-甲基哌嗪-l-基曱基)-lH-丐l哚45l-(4-氯苯磺酰基)-6-曱氧基-4-(4-甲基哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚466-氯-l-(4-氯苯磺?；?-4-(3，4-二甲基哌嗪-l-基曱基)-3-曱基-lH-吲哚476-氯-1-(4-羥基苯磺?；?-3-曱基-4-(4-曱基哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚484-(3,4-二甲基哌漆-l-基曱基)-1-(4-甲氧基苯磺?；?-lH-吲咮491-(4-氟苯磺?；?-4-(3-甲氧基-4-甲基派喚-l-基甲基)-lH-吲咮504-(3-氯-4-曱基哌嗪-l-基曱基)-l-(4-甲基苯磺酰基)-lH-吲哚514-(4-曱基-3-三氟曱基哌嗪-l-基曱基)-1-(4-曱基苯磺?；?-1H-吲哚521-苯磺?；?4-(4-曱基哌嗪-l-基曱基)-2-三氟曱基-lH-吲哚實施例5:食物攝入測量(行為模型)4吏用從N.I.N.(NationalInstituteofNutrition,Hyderabad,India)得到的雄性Wister大鼠(120-140g)。然后如下測定通式(I)化合物對喂養(yǎng)4艮好的大鼠的食物^的長期作用。將大鼠在單個的舍籠中飼養(yǎng)28天。在此期間，給大鼠口服或腹膜內(nèi)(ip)36(對照組)，每日一次。給所述大鼠隨意提供進食和飲水。在第0、1、7、14、21和28天，給予大鼠預(yù)先稱重量的食物?；诔礎(chǔ)測量食物^和重量增加。食物攝取方法還公開于文獻(Kask等,EuropeanJournalofPharmacology,414,2001,215-224和Turnball等，Diabetes,vol51，August,2002以及某些自己做出的改動)中。這些說明中的相應(yīng)部分在此通過引用并入本文，它們構(gòu)成本發(fā)明^Hf內(nèi)容的一部分。當(dāng)以上述方式以10mg/kg或30mg/kg或者這兩種劑量進行測量時，一些代表性化合物顯示出食物攝取的統(tǒng)計學(xué)顯著性降低。實施例6:含有式化合物的片劑根據(jù)實施例2的化合物5mg乳糖60mg結(jié)晶纖維素25mgK90聚維酮5mg預(yù)膠化淀粉3mg膠體二氧化硅1mg硬脂酸鎂1mg每片總重100mg合并所述成分并使用溶劑(例如甲醇)造粒。然后干燥制劑并用合適的壓片機制成片劑(含有約20mg活性化合物)。實施例7:口服施用的組合物成分重量/重量％活性成分20.0o/o乳糖79.5%硬脂酸鎂0.5%將成分混合并^到^^有約100mg的膠嚢中；一粒膠嚢大致為全天劑量。37實施例8:液體口服制劑成分量活性化合物1.0g富馬酸0.5g氯化鈉2.0g對羥基苯甲酸曱酯0.15g對鞋基笨甲酸丙酯0.05g砂糖25.5g山梨醇(701溶液)12.85gVeegumK(VanderbiltCo.)1.0g調(diào)味劑0.035g著色劑0.5g蒸餾水適量至100mL將成分混合以形成供口月PUfe用的混懸液。實施例9:腸胃外制劑成分重量/重量％活性成分0.25g氯化鈉適量，使等滲注射用水至100mL將活性成分溶于一部分注射用水中。然后攪拌下加入足量的氯化鈉，以使所述溶液等滲。用剩余的注射用水使溶液補足重量，通過0.2微米的濾膜過濾并在無菌條件下包裝。實施例10:栓劑制劑成分重量/重量％活性成分1.0%聚乙二醇iooo74.5%聚乙二醇400024.5%使組分熔解在一起，在蒸汽浴上混合，傾倒到容納2.5g總重量的模具中。38實施例11:局部用制劑<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>合并除水外的所有成分并在攪拌下加熱到約60°C。然后在劇烈攪拌下加AJL量的約60'C的水，以乳化所述各成分，然后加入水補足至約100g。實施例12:對象識別任務(wù)模型使用動物認知模型(對象識別任務(wù)模型)來評估本發(fā)明化合物的提高認知特性。將從N.I.N.(NationalInstituteofNutrition,Hyderabad,India)得到的雄性wistar大鼠(230~280g)用作實驗動物。每一個籠子中關(guān)四只動物。在試驗前一天保持給動物減少20%的食物，在整個試驗過程中隨意地給予水，并維持12小時的光照/黑暗周期。并且，在沒有任何對象的情況下使大鼠習(xí)慣于單獨的場地l小時。在熟悉(T1)和選擇試驗(T2)的一小時前，一組12只大鼠口服接受載體(lmL/Kg)，而另一組動物口服或在腹膜內(nèi)注射(i.p.)接受式(I)化合物。在由丙烯酸樹脂制成的50x50x50cm的敞開區(qū)域中進行試驗。在熟悉階段(T1)中，將大鼠單獨置于所述敞開區(qū)域中3分鐘，在所述區(qū)域中將兩個單獨被黃色遮蓋帶(al和a2)遮蓋的相同對象(塑料瓶，12.5cm高x5.5cm直徑)放置在兩個相鄰的距墻壁10cm的角落+。在用于長期記憶測試的(T1)試驗24小時后，如在T1試驗中一樣，將相同的大鼠放在相同的場地中。在選擇階段(T2)中，在一個熟悉對象(a3)和一個新對象(b)(琥珀色玻璃瓶，高為12cm，直徑為5cm)的存在下，允許大鼠在所述敞開區(qū)域中探索3分鐘。熟悉的對象呈現(xiàn)類似的質(zhì)地、顏色和尺寸。在T1和T2試驗期間，通過秒表分別記錄對每個對象的探索(定義為嗅、舔、咀嚼或移動觸須并同時將鼻子轉(zhuǎn)向?qū)ο缶嚯x小于lcm處)。坐在對象上不被視為探索性活動，但是這也是很少觀察到的。Tl是探索熟悉對象(al+a2)所花費的總時間。T2是探索熟悉對象和新對象(a3十b)所花費的總時間。如Ennaceur,A.,Delacour，J.，1988,Anewone-trialtestforneurobiologicalstudiesofmemoryinrats-Behavioraldata,Behav.BrainRes.，31，47-59^斤述進行對象i人知測試。'一些有代表性的化合物已顯示出表明對新對象認知提高的積極效果，即對新對象的探索時間增加和較高的區(qū)別指數(shù)。實施例13:由5-HT6受體拮抗劑誘導(dǎo)的咀嚼/打哈欠/伸展^使用重200~250g的雄性Wister大鼠。在測試日的前兩天中每天給予大鼠注射載體并置于單獨透明的室中1小時，以4吏其習(xí)慣于，見察室和測試步驟。在測試當(dāng)天，在施用藥物后立即將大鼠置于觀察室中并在注射藥物或載體后60~卯分鐘連續(xù)觀察打哈欠、伸展和咀嚼行為。在施用藥物前60分鐘，給所有動物腹膜內(nèi)注射0.1mg/kg的毒扁豆堿。在30分鐘觀察期間記錄打哈欠、伸展和空的咀嚼運動的平均數(shù)。參考資料(A)KingM.V"SleightA.,J.,WoolleyM.L.，andet.al.Neuropharmacology,2004,47,195-204。(B)BenteyJ.C.,BoursonA.，BoessF.G,FoneK.C.F"MarsdenC.A.,PetitN.，SleightA.J.,BritishJournalofPharmacology,1999,126(7),1537-1542)。實施例14:水迷宮水迷宮裝置由黑色珀斯佩(Perspex)有機玻璃(TSEsystems,Germany)構(gòu)成的圓形池(直徑為1.8m,高為0.6m)組成，注水(24士2'C)，并在其下設(shè)置廣角攝影機以跟蹤動物。將位于水面下lcm的10ci^有機玻璃平臺放置到四個假想象P艮之一的中心，其對所有大鼠保持不變。用于構(gòu)建迷宮和平臺的黑色珀斯佩有機玻璃不提供引導(dǎo)逃離行為的迷宮內(nèi)提示。相反，訓(xùn)練室提供幾個強的迷宮外視覺提示，以有助于形成逃離學(xué)習(xí)所必需的空間地圖。采用自動跟蹤系統(tǒng)[Videomot2(5.51)，TSEsystems,Germany]。該程序分析通過數(shù)碼攝#4^和圖像采集板所得到的視頻圖像，所述圖像采集板確定^4圣長度、游泳速度以;S^水迷宮每個象限中的i^次數(shù)和所花費的持續(xù)游泳時間。參考資料(A)YamadaN.,HattoriaA.,HayashiT"NishikawaT"FukudaH.等,Pharmacology,Biochem.AndBehaviour,2004,78,787-791。(B)LinderM.D.,HodgesD.B.，HoganJ.B.,CorsaJ.A.,等，TheJournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics,2003,307(2),682-691。實施例15:被動躲避裝置以單次試驗避暗法(stepthrough)光亮-黑暗被動！Mt模式訓(xùn)練動物,。訓(xùn)練裝置由長300mm、寬260'mm、高270mm的室組成，按已確定的么:計構(gòu)建而成。前部和頂部是透明的，以允許試驗人員觀察在該裝置中的動物行為。所述室被分為兩個隔室，由包含小孔的中部隔離物隔開，所述小孑L設(shè)置在接近室的前部，其寬50mm，高75mm。測得較小隔室的寬度為9mm并包含低功率(6V)光源。測得較大隔室的寬度為210mm并且無光照。該黑暗隔室的ilMl由16根直徑為5mm、間隔為12.5mm的水平不銹鋼棒的柵格組成。電流發(fā)生器給柵格地板提供0.75mA的電流，所述電流每0.5秒跨越16##通過槺格1—次。對于大鼠的對照組計算出40~60微歐的電阻，并由此校正裝置。檢測動物電阻的電路通過隨電阻變化而自動改變電壓來確保精確的電流傳輸。其發(fā)步凝如先前所述(Fox等，1995)進行該試驗。使用重200230g的成年雄性Wistar大鼠。在試驗前l(fā)小時將動物帶到試驗室。在訓(xùn)練當(dāng)天，以面對裝置的明亮室后部的方式放置動物。一旦動物完全轉(zhuǎn)過來面對室的前面時就啟動計時器。記錄i^暗室的延遲(通?！?0秒鐘)，并且完全ii^暗隔室后將無法逃脫的0.75mA的持續(xù)3秒鐘的足部刺激施加給動物。然后將動物放回到它們的籠子中。在每個訓(xùn)練期之間，清理室的兩個隔室以除去任何混雜的嗅覺線索。通過使動物返回到明亮室中并記錄其進入暗室的延遲來評^H;il練后24h、72h和第7天的該抑制刺激的回憶，采用300秒鐘的標(biāo)準(zhǔn)時間。參考資料(A)CallahanP.M.，IlchC.P"RoweN.B.，TehimA.，Abst.776.19.2004,Societyforne訓(xùn)science，2004。(B)FoxGB.，ConnellA.W.U.，MurphyK.J.，ReganC.M.，JournalofNeurochemistry,1995,65，6，2796-2799。實施例16:人5-HT6受體的結(jié)合試驗材料和方法受體源在HEK293細胞中表達的人重組受體放射性配體[3HLSD(60-80Ci/mmol)最終配體濃度-[1.5nMI非特異性決定子甲磺酸美賽西平(Methiothepinmesylate)-[0.1參比化合物甲磺酸美賽西平陽性對照甲磺酸美賽西平財條在37。C下在含有10nMMgCl2、0.5mMEDTA的50jiMTRIS-HCl(pH7.4)中進行反應(yīng)60分鐘。通過快速真空過濾到玻璃纖維過濾器上終止反應(yīng)。測定在過濾器上捕獲的放射性并與對照值進行比較，以便確定測試化合物與克隆的血清素5-HT6結(jié)合位點之間的任何相互作用。<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>參考文獻MonsmaF.J.Jr"等,MolecularCloningandExpressionofNovelSerotoninReceptorwithHighAffinityforTricyclicPsychotropicDrugs.Mol.Pharmacol.(43):320-327(1993)。實施例17:cAMP的5-HT6功能性分析通過測試化合物對穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的HEK293細胞內(nèi)cAMP積聚的作用來確定該化合物對人5-HT6受體的拮抗特性。激動劑與5-HT6受體的結(jié)^導(dǎo)致腺苷酸環(huán)化酶活性的提高。作為激動劑的化合物將表現(xiàn)出cAMP產(chǎn)生增加，而作為拮抗劑的化合物將阻斷激動劑效應(yīng)?？寺〔⒃贖EK293細胞內(nèi)穩(wěn)定地表iiA5-HT6受體。將這些細胞接種于含有10。/。胎牛血清(FCS)和500嗎/mLG418的DMEM/F12培養(yǎng)基的6孑L板中，并在C02培養(yǎng)箱中于37。C下孵育。在實驗開始前允許細胞生長到約70%匯合。在實驗當(dāng)天，移去培養(yǎng)基，并用無血清培養(yǎng)基(SFM)清洗細胞一次。加入2mLSFM+IBMX培養(yǎng)基并在37。C下孵育10分鐘。移去培養(yǎng)基，將含有不同化合物和1fiM血清素(作為拮抗劑)的新鮮SFM+IBMX培養(yǎng)基加到適當(dāng)?shù)目字?，并孵?0分鐘。孵育后，移去培養(yǎng)基并用1mLPBS(磷酸鹽緩沖液)清洗細胞一次。在4。C下用1mL冷的95%乙醇和5pMEDTA(2:1)處理每個孔1小時。然后將細胞刮下來并轉(zhuǎn)移到E卯endorf管中。在4'C下將管離心分離5分鐘，并將上清液儲存在4'C下，直到測試。通過EIA(酶免疫分析法)使用AmershamBiotrakcAMPEIA試劑盒(AmershamRPN225)測定cAMP含量t所用的方法如試劑盒所述。簡言之，通過未標(biāo)記的cAMP與固定量的過氧化物酶標(biāo)記cAMP之間針對抗cAMP抗體上結(jié)合位點的竟?fàn)巵頊y定cAMP。將抗體固定到預(yù)包被第二抗體的聚苯乙烯微滴定孔上。通過將50過氧化物酶標(biāo)記的cAMP加入到在4。C下與札血清(100mL)預(yù)孵育2小時的樣品(IOOjiL)中來開始反應(yīng)。在4'C下孵育1小時后，通過簡單的清洗步驟分離未結(jié)合的配體。然后加入酶底物-三甲基聯(lián)苯胺(1)并在室溫下孵育60分鐘。通過加入100mL1.0M硫酸停止反應(yīng)，并在30分鐘內(nèi)通過微量滴定板分光光度計在450nm讀取所得到的顏色。在功能性腺苷酸環(huán)化酶試驗中，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的一些化合物是相對于多種其它受體(包括其它5-羥色胺受體例如5-HTM和5-HT7)而言具有良好選擇性的竟?fàn)幮赞卓箘嵤├?8:嚙齒類動物的藥代動力學(xué)研究將從N丄N.(NationalInstituteofNutrition,Hyderabad,India)得到的雄性wistar大鼠(230~280g)用作實驗動物。每個籠子中有三到五只動物。在試驗前一天，給動物減少20%的食物，在整個試驗過程中隨意地給予水，并維持12小時的光照/黑暗周期。一組大鼠口月艮接受NCE化合物(3-30mg/kg)，另一組大鼠靜脈內(nèi)接受相同的化合物。在每個時間點，通過頸靜脈采集血液。將血漿凍存于-20'C直到用于分析。利用LC-MS/MS法測定血漿中NCE化合物的濃度。計劃時間點給藥前、給藥后0,25小時、0.5小時、l小時、1.5小時、2小時、3小時、4小時、6小時、8小時、10小時、12小時和24小時(n=3)。利用固相萃取技術(shù)通過已驗證的LC-MS/MS法對血漿中NCE化合物進行定量。在血漿和腦勻漿中2-2000ng/ml的校準(zhǔn)范圍內(nèi)對NCE化合物進行定量。利用批次內(nèi)的校準(zhǔn)樣品和批次間的質(zhì)量控制樣品分析研究樣品。釆用非室模型利用軟件WinNonlinversion4.1計算藥代動力學(xué)參數(shù)Cmax、Tmax、AUCt、AUCinf、半衰期、分布體積、清除率、平均停留時間以及口服生物利用度。實施例19:嚙齒類動物的腦通透性研究將從N.J.N.(NationalInstituteofNutrition,Hyd，rabad,India)得到的雄性wisterk鼠(230~280g)用作實驗動物。'每個籠子中有三到五只動物。在試驗前一天給動物減少20%的食物，在整個試驗過程中隨意地給予水，并維持12小時的光照/黑暗周期。每組大鼠口服或^內(nèi)注射接受NCE化合物(3-30mg/kg)。在每個時間點，通過頸靜脈采集血液。處死動物以收集腦組織并勻漿。將血漿和腦凍存于-20。C直到分析。利用LC-MS/MS法測定血漿和腦中NCE化合物的濃度。計劃時間點給藥前、給藥后0.25小時、0.5小時、l小時、1.5小時、2小時、3小時、4小時、6小時、8小時、10小時、12小時和24小時(n=3)。利用固相萃取技術(shù)通過已驗汪的LC-MS/MS法對血漿和腦勻漿中的NCE化合物進行定量。在血漿和腦勻漿中2-2000ng/ml的校準(zhǔn)范圍內(nèi)對NCE化合物進行定量。利用批次內(nèi)的校準(zhǔn)樣品和批次間的質(zhì)量控制樣品分析研究樣品。采用非室模型利用軟件WinNonlinversion4.1計算藥代動力學(xué)參數(shù)Cmax、Tmax、AUCt、AUCinf、半衰期、分布體積、清除率、平均停留時間以及腦與血漿中的NCE比Cb/Cp。實施例20:針對可能的神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)作用的嚙齒類動物腦微透析研究將從N.I.N.(NationalInstituteofNutrition,Hyderabad,India)得到的雄性wistar大鼠(230~280g)用作實驗動物。組分配組l:載體(水；5mL/kg;經(jīng)口(p.o.)),組2:NCE(3mg/kg;經(jīng)口)，組3:NCE(10mg/kg;經(jīng)口)。手術(shù)過程將大鼠用水合氯醛麻醉并置于立體定位框架中。參照Paxinos和Watson的圖鐠(1986)將導(dǎo)管插管(CMA/12)置于相對于前卣AP:-5.2mm,ML:+5.0mm,以及相對于腦表面DV:-3.8mm處。當(dāng)動物仍然處于麻醉時，通過導(dǎo)管插管插入微透析針(CMA/12,4mm,PC)并原位固定。手術(shù)后，維持48-72小時的恢復(fù)期，然后對動物進行研究。研究前1天，將動物轉(zhuǎn)移到籠室中以適應(yīng)環(huán)境，以設(shè)定為0.2^17分鐘的速率通過微量輸注泵(PicoPlus，Harward)用改良的;H^氏液灌注^U^探針過夜，所述改良的;^格氏液包含以下成分1.3nMCaCl2(Sigma),1.0MgCl2(Sigma),3.0jiMKC1(Sigma),147.0[iMNaCl(Sigma),1.0fiMNa2HP04.7H20和0.2jiMNaH2P042H20以及0.3溴化新斯的明(Sigma)(pH至7.2)。在實驗當(dāng)天，將輸注速率變?yōu)?.2^L/分鐘并穩(wěn)定3小時。穩(wěn)定期后，在給藥之前以20分鐘的間隔采集4個基線樣品。利用CMA/170冷凍級分收集器將透析液樣品收集到玻璃瓶中。收集4個級分的樣品之后，通過管飼法施用載體或NCE(3mg/kg或10mg/kg)。施用后收集灌注液6小時。通過LC-MS/MS(API4000,MDSSCIEX)法測量透析液樣品中的乙酰^a^濃度。在0.250至8.004ng/mL的校準(zhǔn)范圍內(nèi)對透析液中的乙酰膽堿進行定量。微透析實驗結(jié)束后，處死動物，取出腦并保存在10%福爾馬林溶液中。在低溫恒溫器(Leica)上對每個腦切50n的切片，染色，在顯微鏡下觀察以確保探針的放置。將來自探針放置不正確的動物的數(shù)據(jù)棄除。旨析數(shù)據(jù)表示為以給藥前4個樣品平均絕對值(fM/10[XL)所定義的基線的變化百分率(平均值士S.E.M.)。通過單因素ANOVA然后進行Dunnett多重比^^r驗對NCE(3和10mg/kg)和載體處理的作用進行了統(tǒng)計學(xué)評價。在所有的統(tǒng)計學(xué)測量中，p<0.05被j人為是顯著的。采用GraphPad的Prism程序?qū)t據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)評價。權(quán)利要求1.式(I)的化合物其中Ar表示苯基、萘基、單環(huán)或雙環(huán)，其可被一個或多個選自R1的獨立取代基所取代；R1表示選自氫、羥基、鹵素、(C1-C3)烷基、鹵代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、鹵代(C1-C3)烷氧基、環(huán)(C3-C6)烷基或環(huán)(C3-C6)烷氧基中的一個或多個獨立取代基；R2表示氫、鹵素、(C1-C3)烷基、鹵代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基或鹵代(C1-C3)烷氧基；R3表示氫、鹵素、(C1-C3)烷基或鹵代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基或鹵代(C1-C3)烷氧基；R表示氫原子、(C1-C3)烷基或鹵代(C1-C3)烷基；R4和R5表示氫、鹵素、(C1-C3)烷基、鹵代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基或鹵代(C1-C3)烷氧基。2.權(quán)利要求l的化合物，其中Ar是苯基、萘基、吲哚基、吲唑基、吡咯并吡咬基、苯并呋喃基、苯并噻吩基或苯并咪唑基。3.權(quán)利要求l的化合物，其中&是氫、g素、(d-C3)烷基、卣代(d-C3)烷基、(d國C3)烷氧基、卣代(CrC3)烷氧基、烷氧基(d國C3)烷氧基、羥基(d-C3)烷氧基、環(huán)(Cs-C6)烷基或環(huán)(C3-C6)烷氧基。4.前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中R2是氫、卣素、(d-C3)烷基、卣代(d-Cs)烷基、(d-C3)烷氧基或卣代(d-C3)垸氧基。5.前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中R3是氫、卣素、(d-C3)烷基或卣代(CVC3)烷基、(d-C3)烷氧基或g代(d-C3)烷氧基。6.前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中R4和Rs都是氫。7.權(quán)利要求l的化合物，其選自以下化合物、其立體異構(gòu)體及其鹽1-苯磺?；?4-(4-甲基p底噪-1-基甲基)-lH-吲哚；l-(4-溴苯磺?；?-4-(4-甲基哌溱-l-基甲基)-lH-吲哚；1-(2-溴-4-甲氧基苯磺酰基)-4-(4-曱基哌溱-l-基甲基)-lH-吲哚；l-[4-(l-甲基乙基)苯磺?；?4-(4-甲基哌溱-l-基甲基)-lH-吲哚；1-(4-曱基苯磺?；?-4-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)-lH-吲哚；l-(2-溴苯磺?；?-4-(4-甲基哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚；l-(4-氟苯磺?；?-4-(4-甲基哌溱-l-基甲基)-lH-吲哚；l-(4-甲氧基苯磺?；?-4-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)-lH-吲哚；1-(3-氟苯磺?；?-4-(4-甲基艱溱-l-基曱基)-lH-吲哚；l-(2，4-二氟苯磺?；?-4-(4-甲基哌喚-l-基甲基)-lH-吲哚；1-(2,5-二氯-3-噻吩磺?；?-4-(4-甲基哌噪-l-基甲基)-lH-吲哚；1-(5_溴_2-甲氧基苯磺?；?-4-(4-曱基p底噪-1-基甲基)-lH-吲哚；l-(2-氯苯磺?；?-4-(4-甲基哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚；l-(2，6-二氟苯磺酰基)-4-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)-lH-吲哚；1-(2，6-二氯苯磺?；?-4-(4-甲基哌溱-l-基曱基)-lH-吲哚；1-(3-氯-2-甲基苯磺?；?-4-(4-曱基哌嗪-l-基甲基)-lH-吲哚；1-(2-氯-4-氟苯磺?；?-4-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)-lH-吲哚；1-苯磺?；?3-溴-4-(4-甲基派溱-l-基甲基)-lH-吲哚；3-溴-1-(2-溴-4-甲氧基苯磺?；?-4-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)-lH-吲哚；3-溴-l-4-(l-甲基乙基)苯磺酰基-4-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)-lH-吲哚；3_溴_1_(4-甲基苯磺酰基)-4-(4-甲基哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚；3_溴_1_(4-氟苯磺?；?-4-(4-甲基P底溱-l-基曱基)-lH-吲哚；3-溴小(4—甲氧基苯磺?；?-4-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)-lH-吲哚；3-溴-1-(3-氯苯磺?；?-4-(4-甲基艱喚-l-基曱基)-lH-吲哚；3_溴_1_(1_萘基磺?；?_4-(4-曱基哌噪-l-基甲基)-lH-吲哚；3-溴-1-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基苯磺酰基)-4-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)-lH-丐l咮；3-氯-1-苯磺酰基-4-(4-曱基p底溱-l-基甲基)-lH-吲哚；3-氯-l-[4-(l-甲基乙基)苯磺酰基-4-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)-lH-吲咮；3-氯-l-(4-甲基苯磺酰基)-4-(4-甲基哌溱-l-基甲基)-lH-吲哚；3-氯-l-(2-溴苯磺?；?-4-(4-甲基哌溱-l-基曱基)-lH-吲哚；3-氯-l-(4-氟苯磺?；?-4-(4-甲基哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚；3-氯-1-(4-甲氧基苯磺?；?-4-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)-lH-吲哚；3-氯-l-(3-氯苯磺?；?-4-(4-甲基哌溱-l-基甲基)-lH-吲哚；3-氯-1-(1-萘基磺?；?-4-(4-甲基派溱-l-基甲基)-lH-吲哚；3-氯-1-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基苯磺?；?-4-(4-甲基派溱-l-基甲基)-lH-丐l哚；l-(2-溴苯磺?；?-4-(哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚二鹽酸鹽；l-苯磺酰基-4-(哌溱-l-基甲基)-lH-吲哚二鹽酸鹽；1-(4-甲基苯磺?；?4-(哌嗪-l-基甲基)-lH-吲哚二鹽酸鹽；l-萘基磺?；?4-(4-曱基哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚；1-(2，4-二氯苯磺?；?-4-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)-lH-吲哚；l國(3-氯苯磺?；?-4-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)-lH-吲哚；1-苯磺?；?5-羥基-3-曱基-4-(4-曱基哌噪-l-基曱基)-lH-吲哚；1國(4-氯苯磺?；?-4-(4-甲基P底溱-l-基甲基)-6-羥基-lH-吲哚；1畫(4-羥基苯磺?；?-5-曱基-4-(4-曱基哌嗪-l-基甲基)-lH-吲哚；1-(4-氯苯磺酰基)-6-曱氧基-4-(4-甲基哌嗪-l-基曱基)-lH-吲哚；6-氯-l-(4-氯苯磺?；?-4-(3，4-二曱基派溱-l-基曱基)-3-甲基-lH-吲哚；6-氯-1-(4-羥基苯磺酰基)-3-甲基-4-(4-甲基哌溱-l-基曱基)-lH-吲哚；4-(3，4-二甲基哌溱-l-基甲基)-l-(4-曱氧基苯磺?；?-lH-吲哚；1-(4-氟苯磺?；?-4-(3-甲氧基-4-曱基哌嗪-l-基甲基)-lH-吲哚；4-(3-氯-4-曱基哌溱-l-基曱基)-l-(4-曱基苯磺?；?-lH-吲哚；4-(4-甲基-3-三氟甲基哌嗪-l-基甲基)-1-(4-甲基苯磺?；?-lH-吲哚;l-苯磺酰基-4-(4-甲基哌溱-l-基甲基)-2-三氟甲基-lH-吲哚。8.制備式(I)化合物的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中Ar表示苯基、萘基、單環(huán)或雙環(huán)，其可被一個或多個選自&的獨立取代基所取代；Ri表示選自氫、羥基、卣素、(d-C3)烷基、卣代(d-C3)烷基、(d-C3)烷氧基、自代(CVC3)烷氧基、環(huán)(C3-C6)烷基或環(huán)(C3-C6)烷氧基中的一個或多個獨立取代基；R2表示氫、卣素、(C廣C3)烷基、卣代(d-C3)烷基、(d-C3)烷氧基或鹵代(d-C3)烷氧基；Rs表示氫、卣素、(d-C3)烷基或卣代(d-C3)烷基、(d-C3)烷氧基或鹵代(d-C3)烷氧基；R表示氫原子、(Q-C3)烷基或卣代(d-C3)烷基；R4和R5表示氫、卣素、(C廣C3)烷基、卣代(C廣C3)烷基、(C廣C3)烷氧基或卣代(CVC3)烷氧基；所述方法包括使式(a)化合物在適當(dāng)?shù)亩栊匀軇┖蛪A的存在下于合適的溫度下與式ArS02Cl的芳基磺?；衔锝佑|，在式(a)化合物中，Ar表示苯基、萘基、單環(huán)或雙環(huán)，其可被一個或多個選自&的獨立取代基所取代；Ri表示選自氫、羥基、囟素、(d-C3)烷基、卣代(d-C3)烷基、(CVCs)烷氧基、卣代(CrC3)烷氧基、環(huán)(C3-C6)烷基或環(huán)(C3-C6)烷氧基中的一個或多個獨立取代基；R2表示氫、卣素、(d-C3)烷基、離代(d-C3)烷基、(d-Q)烷氧基或卣代(d-C3)烷氧基；R3表示氫、卣素、(d-C3)烷基或卣代(d-C3)烷基、(C廣C3)烷氧基或鹵代(d-C3)烷氧基；R表示氫原子、(CVC3)烷基或卣代(CrC3)烷基；R4和Rs表示氫、囟素、(d-Q)烷基、卣代(d-C3)烷基、(C廣C3)烷氧基或卣代(CrC3)烷氧基；在式ArS02Cl的芳基磺?；衔镏校珹r是苯基、萘基、單環(huán)或雙環(huán)，其可被選自氫、羥基、卣素、(CrC3)烷基、卣代(d-C3)烷基、(d-Cs)烷氧基、卣代(d-C3)烷氧基、環(huán)(C3-C6)烷基或環(huán)(CVC6)烷氧基中的一個或多個獨立取代基所取代。9.權(quán)利要求8的方法，其中所述惰性溶劑選自DMSO、DMF、乙腈、THF、二乙醚和/或二苯醚。10.權(quán)利要求8和/或9的方法，其中所述堿選自堿金屬氫化物和堿土金屬氫化物。11.權(quán)利要求8的方法，其還包括以下步驟將所述式(I)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N式(I)化合物；除去任何保護基；或形成其可藥用鹽、溶劑化物或前藥。12.治療有此需要的患者中與5-HT6受體相關(guān)或受其影響的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的方法，所述方法包括給所述患者提供治療有效量的前述權(quán)利要求中任一項的式(I)化合物。13.權(quán)利要求12的方法，其中所述疾病是運動疾病、焦慮癥、認知障礙或神經(jīng)退行性疾病。14.權(quán)利要求12和/或13的方法，其中所述疾病選自注意力缺陷疾??；強迫癥；對藥物、酒精或煙堿成癮的戒斷；精神分裂癥和抑郁、阿爾茨海默?。慌两鹕。恢酗L(fēng)或頭部創(chuàng)傷；進食障礙或肥胖。15.—種藥物組合物，其包含前述權(quán)利要求中任一項的化合物以及其可藥用載體。16.用作藥物的前述權(quán)利要求中任一項的式(I)化合物。17.前述權(quán)利要求中任一項的式(I)化合物在制備用于治療與5-HT6受體功能相關(guān)或受其影響的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物中的用途。18.—種測試5-HT6受體拮抗劑和選擇性拮抗劑的方法，所述方法包括施用權(quán)利要求1的化合物并觀察所述動物的反應(yīng)；將所述反應(yīng)與對照動物進行比較；以及給所述實驗動物施用未知活性的其它化合物。19.基本上如上文所述并參考以上實施例的式(I)化合物。20.—種制^^基本上如上文所述并參考以上實施例的式(I)化合物的方法。21.—種包含基本上如上文所述并參考以上實施例的式(I)化合物的藥物組合物。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)的新的4-(雜環(huán)基)烷基-N-(芳基磺?；?吲哚化合物、其衍生物、其立體異構(gòu)體、其可藥用鹽以及含有所述物質(zhì)的可藥用組合物。本發(fā)明還涉及制備上述新的化合物、其衍生物、其立體異構(gòu)體、其可藥用鹽以及含有所述物質(zhì)的可藥用組合物的方法。這些化合物可用于治療與5-HT₆受體功能相關(guān)的多種疾病。具體地，本發(fā)明的化合物還可用于治療多種CNS疾病、血液病、進食障礙、與疼痛有關(guān)的疾病、呼吸疾病、生殖泌尿系統(tǒng)疾病、心血管疾病和癌癥。文檔編號C07D209/30GK101563321SQ200780047442公開日2009年10月21日申請日期2007年7月26日優(yōu)先權(quán)日2007年1月8日發(fā)明者尼羅吉·文卡塔·薩蒂亞·羅摩克里希納,拉馬·薩斯特里·坎布漢帕蒂,文卡特斯瓦盧·賈斯蒂,阿莫·丁卡爾·德什潘德申請人:蘇文生命科學(xué)有限公司