專利名稱：：可用作A_2B腺苷受體拮抗劑的5-苯基-6-吡啶-4-基-1,3-二氫-2H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-酮...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種新的A2B腺苷受體拮抗劑。這些化合物可用于治療、預(yù)防或抑制已知易于通過(guò)A2B腺苷受體的拮抗得到改善的疾病和紊亂如哮喘、過(guò)萄丈性疾病、炎癥、動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、胃腸道紊亂、細(xì)胞增殖紊亂、糖尿病和自身免疫性疾病。這些化合物也可用于治療、預(yù)防或抑制同樣已知易于通過(guò)A2B腺香受體的拮抗得到改善的疾病和紊亂如肝病和創(chuàng)傷。
背景技術(shù)：
：腺苷通過(guò)特定的細(xì)胞膜受體調(diào)控若干生理功能，這些受體為G-蛋白偶聯(lián)受體家族的成員。四種截然不同的腺香受體已被鑒定和分類Ai、A2A、A犯和A3。八2b腺苷受體亞型(參見(jiàn)Feoktistov，I.,Biaggioni,I.P/wmiaco/.Zev.1997，49，381-402)已在多種人和鼠科動(dòng)物組織中鑒定出并涉及對(duì)血管緊張、平滑肌生長(zhǎng)、血管生成、肝葡萄糖生產(chǎn)、腸運(yùn)動(dòng)、小腸分泌和肥大細(xì)胞脫顆粒的調(diào)控。鑒于腺苷受體激活介導(dǎo)的生理效應(yīng)，最近已公開(kāi)了若干A2B受體拮抗劑，用于治療或預(yù)防哮喘、支氣管狹窄、過(guò)敏性疾病、高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、再灌流傷害、心肌缺血、；現(xiàn)網(wǎng)膜病、炎癥、胃腸道紊亂、細(xì)胞增殖病和/或糖尿病。參見(jiàn)例如WO03/063800、WO03/042214、WO03/035639、WO02/42298、EP1283056、WO01/16134、WO01/02400、WO01/60350、WO(KV73307或WO2005/100353。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)某些咪唑吡啶酮衍生物是A2B腺苷受體的新型有效的拮抗劑且也對(duì)A!、Am和A3腺苷受體亞型有非常高的選擇性，因此可用于這些疾病的治療4或預(yù)防。需要對(duì)A!受體的選擇性，以避免任何因該受體的阻滯而產(chǎn)生的副作用，如中樞神經(jīng)系統(tǒng)刺激、胃液分泌、多尿和心律失常(尸OZani/iC&附CCOW/z少C.CW7TOp/"/"vasfZ)n/gs2002,3(7/.69-77/J5a尸"es爿/J7e5p/rO"C"re2003,就哮喘而言，確保對(duì)A2A腺苷受體的選擇性是重要的，因?yàn)橛稍撌荏w介導(dǎo)的^t炎戔丈果已見(jiàn)才艮道(^丄a/7/osCM5W//va"(f^丄/"cfe"/Ex/eW7m;esag/>"^.2005，"(7六797-朋6*祭^)，而對(duì)A3受體的選擇性避免干擾其潛在的心臟保護(hù)和腫瘤預(yù)防作用(^/aco&sowWc&Z/z朋-GwoGAtowe2006，5,
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的其他目的是提供一種制備所述化合物的方法、包含有效量的所述化合物的藥物組合物、該化合物在用于治療易于通過(guò)A2B腺苷受體的拮抗得到改善的病理狀況或疾病的藥劑的制備中的用途、以及包括將本發(fā)明的化合物給予需要治療的患者的、治療易于通過(guò)A2B腺苷受體的拮抗得到改善的病理狀況或疾病的方法。因此，本發(fā)明涉及式(I)的新型咪唑吡啶酮衍生物及其藥學(xué)可接受的鹽或N-氧化物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中G1選自由氟和氯原子組成的組，。2選自由氫、氟和氯原子組成的組，G:選自由氟和氯原子組成的組。本文中用到的術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)可接受的鹽"涵蓋帶有藥學(xué)可接受的酸的鹽。藥學(xué)可接受的酸包括無(wú)機(jī)酸(例如鹽酸、硫酸、磷酸、焦磷酸、氬溴酸、氬缺酸和硝酸)和有機(jī)酸(例如檸檬酸、富馬酸、馬來(lái)酸、蘋(píng)果酸、扁桃酸、抗壞血酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸、曱磺酸、乙石黃酸、苯磺酸或?qū)醣?黃酸)。本文中用到的N-氧化物采用方便的氧化劑由分子中存在的堿性叔胺或叔亞胺形成。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，GS為氟原子。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例中，G"為氟原子。在本發(fā)明的又一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施例中，^為氟原子。本發(fā)明的特定個(gè)別化合物包括5-(2-氟苯基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-l,3-二氫-277-咪唑[4，5-Z)]吡啶-2-酮6-(3-氯吡啶-4-基)-5-(2-氟苯基)-l，3-二氫-2樂(lè)咪唑[4,5-6]吡啶-2-酮6-(3，5-二氟吡啶-4-基)-5-(2-氟苯基)-1,3-二氫-2//-咪唑[4,5-6]吡啶-2-酮6-(3,5-二氟吡啶-4-基)-5-(2-氟苯基)-l,3-二氫-2/7-咪唑[4,5-Z)]吡啶-2-酮鹽酸JUL6-(3，5-二氟吡啶-4-基)-5-(2-氟苯基)-1,3-二氫-2//-咪唑[4,5-6]吡啶-2-S同(甲苯磺酸鹽)具體實(shí)施例方式通式(I)的化合物可按圖1中所示的合成方案制備圖1通式(VIII)的化合物分若干步制備，從采用試劑如溴或N-卣代琥珀酰亞胺在極性非質(zhì)子溶劑如DMF中及0。C到100。C的溫度下卣化6-卣代吡咬衍生物(m)以生成5,6-二鹵代-2-氨基吡啶(未示出)開(kāi)始。這些產(chǎn)物再以兩步法被硝化以產(chǎn)生式(II)的化合物，所述兩步法包括氨基在硫酸與硝酸的混合物中于-l(TC到O'C的溫度范圍下硝化以及隨后硝基在硫酸促進(jìn)下重排。(n)與硼酸或硼酸鹽衍生物采用鈀催化劑如四(三苯基膦)釔(o)或[u，-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯曱烷絡(luò)合物(1:1)在溶劑如曱苯或二氧六環(huán)中在有堿如碳酸鈉或碳酸銫的水溶液參與的情況下于25。C到ll(TC的溫度下的區(qū)域選擇性Suzuki-型偶聯(lián)得到通式(VI)的化合物。備。采用與(n)的制備中所使用的條件相似的條件進(jìn)行溴化得到通式(vi)的化合物。采用式(VI)的化合物與相應(yīng)的硼酸或硼酸鹽衍生物按上述Pd催化反應(yīng)的標(biāo)7準(zhǔn)程序進(jìn)行的又一Suzuki-型偶聯(lián)得到式(VII)的2-氨基-3-硝基吡啶。作為替代方案，式(VI)的溴代吡啶與相應(yīng)的有機(jī)錫衍生物在鈀催化劑如四(三苯基膦)鈀(O)參與的情況下在溶劑如二曱苯或二曱基曱酰胺中于25。C到200°C的溫度下的Stille-型交叉偶聯(lián)也得到通式(VII)的化合物。在其中^和GS為氟原子的特定情況下，通式(VII)的化合物可通過(guò)溴代吡咬(VI)采用3,5-二氟吡啶的有機(jī)鋅衍生物在釔催化劑如四(三苯基膦)釔(0)參與的情況下在溶劑如四氫呋喃中于25。C到180。C的溫度下的Negishi-型交叉偶聯(lián)制備。在有氫參與的情況下采用標(biāo)準(zhǔn)氫化條件并采用鈀碳作為催化劑進(jìn)行硝基還原得到通式(vm)的二氨基衍生物。用羰基化劑如羰基二咪唑在極性非質(zhì)子溶劑如二曱基曱酰胺中處理通式(vin)的衍生物并在5(rc到2ocrc的溫度下加熱得到通式(i)的咪唑吡啶酮化合物。通式(I)的化合物也可按圖2中所示的合成方案制備。使式(IX)的醛與式(X)的卣曱基衍生物經(jīng)由氰醇中間體或以兩步法反應(yīng)生成式(xin)的酮，其中，所述兩步法包括添加(x)的有機(jī)金屬衍生物(優(yōu)選是鎂或鋅衍生物)以及隨后對(duì)所得醇用氧化劑如氧化錳(iv)氧化。作為替代方案，式(xin)的酮可通過(guò)式(xi)的乙基酯與式(xn)的化合物的縮合獲得。該反應(yīng)可在有機(jī)堿如雙(三曱基甲硅烷基)酰胺鋰參與的情況下于-io。c到約50°C的溫度下在有機(jī)非質(zhì)子溶劑(優(yōu)選是四氫呋喃或二乙醚)中方便地進(jìn)行。式(xm)的酮可與純的n,n-二曱基曱酰胺二烷基乙縮醛如二曱基乙縮醛在室溫到150。C的溫度下反應(yīng)生成式(XIV)的二曱基氨基a,p不飽和酮，該不飽和酮可通過(guò)在氰基乙酰胺參與的情況下用醇鹽如曱醇鈉在極性非質(zhì)子溶劑如二甲基曱酰胺中于5(TC到150。C的溫度下進(jìn)行的環(huán)化轉(zhuǎn)化為式(XV)的2-氧代-l,2-二氫吡咬-3-腈。這些化合物可通過(guò)用氯化劑如POCl3、PC15或PhPOCl2或通過(guò)用這類試劑的組合處理所得的吡啶酮(XV)而轉(zhuǎn)化為式(XVI)的2-氯-3-氰基吡啶。式(XVI)的2-氯-3-氰基吡啶可與飽和氨水溶液在有機(jī)溶劑(優(yōu)選是乙醇)中于25。C到15(TC的溫度下反應(yīng)生成式(XVII)的化合物。化合物(XVII)可用堿如氫氧化鉀在水或有機(jī)溶劑如乙二醇中于50。C到200。C的溫度下水解生成式(XVIII)的羧酸。作為替代方案，該轉(zhuǎn)化可通過(guò)在酸性水介質(zhì)如6M硫酸水溶液中加熱(xvn)實(shí)現(xiàn)?；衔?xvm)可通過(guò)采用試劑如疊氮磷酸二苯酯(或疊氮化鈉與活性酸)在與這些反應(yīng)條件相容的有機(jī)溶劑(如二氧六環(huán))中形成酰基疊氮化物，然后在50。C到20(TC的溫度下加熱反應(yīng)混合物經(jīng)歷Curtius重排，該重排原位形成目標(biāo)咪唑吡，定酮環(huán)而生成式(I)的化合物。圖3中示出了可替代的通用合成方法。氰基吡啶(XVI)與便利地保護(hù)的胺如4-甲氧基節(jié)胺或2,4-二甲氧基千胺在有堿如三乙胺參與的情況下在適宜的溶劑如乙醇中在或不在孩i波照射的影響下于60-200。C的溫度下反應(yīng)生成(XIX)型取代的衍生物?；衔?XIX)可用堿如氫氧化鉀在水或有機(jī)溶劑如乙二醇中于5(TC到200°C的溫度下水解生成式(XX)的羧酸。這些化合物可通過(guò)采用試劑如疊氮磷酸二苯酯(或疊氮化鈉與活性酸)在與這些10反應(yīng)條件相容的有機(jī)溶劑(如二氧六環(huán))中形成?；B氮化物，然后在50。C到20(TC的溫度下加熱反應(yīng)混合物經(jīng)歷Curtius重排，該重排原位形成目標(biāo)咪唑吡啶酮環(huán)而生成式(XXI)的化合物。(XXI)型化合物用適宜的堿如氫化鈉或碳酸鉀在極性非質(zhì)子溶劑如二曱基甲酰胺或二曱基亞砜中處理、隨后加入烷基化劑如烷基溴或烷基碘并隨后通過(guò)采用例如酸如三氟乙酸在陽(yáng)離子清除劑如茴香硫醚參與的情況下于0-100°C的溫度下除去胺保護(hù)基得到(I)型分子。式(I)的。米唑吡p定酮可通過(guò)纟奪n米哇吡p定酮游離石威的二氧六環(huán)溶液與對(duì)應(yīng)于陰離子的酸混合并將混合物攪拌0.5-4小時(shí)的時(shí)間而轉(zhuǎn)化為具有不同的藥學(xué)可接受的陰離子的鹽。然后混合物用二乙醚稀釋并過(guò)濾。固體物用固體CaS04于真空下干燥8-24h。放射配基結(jié)合分析對(duì)于A,受體，用2nM3H-DPCPX、100mM未標(biāo)記的R-PIA、來(lái)自轉(zhuǎn)染了人A！受體(EuroscreenES-010-C)并在室溫下于Hepes20mMpH7.4、NaCl100mM、MgCl210mM和2U/ml腺苷脫氨酶中孵育90分鐘的CHO細(xì)胞的膜進(jìn)行濾過(guò)結(jié)合分析。對(duì)于A2a受體，結(jié)合法為SPA(Amhersham),用3.3nM3H-ZM241385、50mM未標(biāo)記的NECA、來(lái)自轉(zhuǎn)染了人A2A受體并與lmgYSi-WGA珠粒一起在室溫下于TrisHCl50mMpH7.4、EDTAlmM、MgCl210mM、2U/ml腺苦脫氨酶中將育1小時(shí)的HeLa細(xì)胞的膜。對(duì)于八2b,在濾過(guò)結(jié)合分析中進(jìn)行竟?fàn)幏治?，在?^L1%的DMSO溶液、試驗(yàn)化合物或非特異性結(jié)合用lOO(iM5'NECA(SIGMAE-2387)、100|ig由穩(wěn)定地表達(dá)人A2B受體(EuroscreenES-013-C)的HEK293細(xì)胞制得的A犯-膜及35nM[3H]-DPCPX(TRK1064,128Ci/mmol,Amersham)、總體積200jil的緩沖劑A+2UI/ml腺苷脫氨酶的聚丙烯96孔板(n。267245,NUNC)中于室溫下聘育60分鐘。對(duì)于八3受體，在濾過(guò)結(jié)合分析中，使用30nM3H-NECAlOOmM未標(biāo)記的R-PIA、lOOmg來(lái)自轉(zhuǎn)染了人A3受體并在室溫下于TrisHCl50mMpH7.4、EDTAlmM、MgCl25mM、2U/ml腺香脫氨酶中孵育3小時(shí)的HeLa細(xì)胞的膜。式(I)的化合物已按上述分析進(jìn)行了試驗(yàn)并已表明是特別有效的A2B腺苷受體亞型的抑制劑，其控制用于抑制A2B的功能Ki值(按以上定義測(cè)定)低于2.0nM。這些化合物還表現(xiàn)出對(duì)其他腺苷受體亞型如A,腺苷受體、A2A腺苷受體和A3腺苷受體高度的選擇性。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>'Ki值以至少兩個(gè)獨(dú)立測(cè)定值的平均值給出。本發(fā)明的咪唑吡啶酮衍生物可用于已知易于通過(guò)用A2B腺苷受體的拮抗治療得到改善的疾病的治療或預(yù)防。這類疾病有例如嗜喘、支氣管狹窄、過(guò)^:性疾病、炎癥、再灌流傷害、心肌缺血、動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、視網(wǎng)膜病、糖尿病、炎癥、胃腸道紊亂和/或自身免疫性疾病?？捎帽景l(fā)明的化合物治療或預(yù)防的自身免疫性疾病的實(shí)例有愛(ài)迪生氏病、自身免疫性溶血性貧血、克羅恩氏病、古德帕斯丘綜合征、格雷夫氏癥、橋本曱狀腺炎、特發(fā)性血小板減少性紫癜、胰島素依賴型糖尿病、多發(fā)性硬化、重癥肌無(wú)力、尋常性天皰瘡、惡性貧血、鏈球菌感染后腎小球腎炎、牛皮癬、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、硬皮病、舍格倫綜合癥、自發(fā)性不育和全身性紅斑狼瘡。因此，本發(fā)明的咪唑吡咬酮衍生物及其藥學(xué)可接受的鹽以及包含這類化合物和/或其鹽的藥物組合物可用于治療人或動(dòng)物體的紊亂的方法中，所述方法包括給予需要這類治療的患者有效量的本發(fā)明的咪唑吡啶酮衍生物或其藥學(xué)可接受的鹽。本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物包含作為活性成分的至少式(I)的咪唑吡啶酮衍生物或其藥學(xué)可接受的鹽以及藥學(xué)可接受的賦形劑如載體或稀釋劑。活性成分可占組合物的0.001%-99%重量、優(yōu)選為0.01%-90%重量，具體取決于配方的性質(zhì)及施用前是否要進(jìn)行進(jìn)一步稀釋。優(yōu)選所述組合物制成為適合口服、局部給予、經(jīng)鼻給予、直腸給予、經(jīng)皮注射給予或吸入的形式。與活性化合物或這類化合物的鹽混合以形成本發(fā)明的組合物的藥學(xué)可接受的賦形劑本身是眾所周知的，實(shí)際所用的賦形劑尤其:f又決于給予所述組合物的預(yù)期方法。本發(fā)明的組合物優(yōu)選適宜注射和口服。在這種情況下，用于口服的組合物可呈片劑、緩釋片劑、舌下片劑、膠嚢劑、吸入氣霧劑、吸入溶液、干粉吸入劑或液體制劑如混合物、酏劑、糖漿或混懸劑的形式，所有均含本發(fā)明的化合物；這樣的制劑可通過(guò)本領(lǐng)域內(nèi)熟知的方法制備。稀釋劑以及著色或調(diào)味劑(如果需要的話)。片劑或膠嚢劑可方便地含2-500mg活性成分或相當(dāng)數(shù)量的其鹽。適宜口服的液體組合物可呈溶液或混懸劑的形式。溶液可為活性化合物的可溶鹽或其他衍生物的水溶液，其與例如蔗糖組合形成糖漿。混懸劑可包含不可溶的本發(fā)明的活性化合物或其藥學(xué)可接受的鹽以及水、懸浮劑或調(diào)味劑。用于腸道外注射的組合物可自可溶鹽制備，所述可溶鹽可經(jīng)凍干或可不經(jīng)有效劑量通常為2-2000mg活性成分每天。每日劑量可一次或分成多次給予，優(yōu)選每天1-4次。備實(shí)施例l)示出，這些實(shí)施例不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。)H核^茲共振譜在VarianGemini300光譜儀上記錄。色譜分離用裝配了SymmetryC18(2.1x100mm，3.5mm)柱的Waters2795系統(tǒng)獲得。作為斥企測(cè)器，使用采用ES離子化的MicromassZMD質(zhì)譜儀和Waters996二極管陣列;險(xiǎn)測(cè)器。流動(dòng)相為曱酸(0.46ml)、氨(0.115ml)和水(1000ml)(A)及甲酸(0.4ml)、氨(0.1ml)、甲醇(500ml)和乙腈(500ml)(B):起初20分鐘用從0%到95%的B,接下來(lái)的4分鐘用95。/。的B。兩次進(jìn)樣間的再平衡時(shí)間為5min。流速為0.4ml/min。進(jìn)樣量為5pl。二極管陣列色譜圖在210nm下檢測(cè)。制備實(shí)施例中間體15-溴-6-(2-氟苯基)-3-硝基吡咬-2-胺歩驟l:6-f2-氟苯基)-3-硝基吡咬-2-胺向烘干了的可再密封的Schlenk管中裝入6-氯-3-硝基吡啶-2-胺(5.00g，28.81mmo1)、(2-氟苯基)硼酸(6.05g,43.22mmo1)、二氧六環(huán)(288mL)和2M的碳酸銫水溶液(43.22mL,86.43mmo1)。使Schlenk管經(jīng)歷三次抽空-氬氣回填循環(huán)，并加入1，r-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化釔(II)二氯甲烷絡(luò)合物(1.41g,1.73mmo1)。經(jīng)過(guò)三次新的抽空-氬氣回填循環(huán)后，給Schlenk管蓋上蓋并置于90。C的油浴中。16h后冷卻混合物并蒸發(fā)除去溶劑。粗殘留物用硅膠快速色譜(3:l己烷/乙酸乙酉旨)純化以得到呈黃色固體的標(biāo)題化合物(5.59g,83%)。5'H-畫(huà)R(CDC13):8.48(d，1H),7.99(dt,1H),7.52-7.49(m,1H),732-7.12(m,3H),1.60(s，2H)。ESI/MSm/e:234([M+H]+，(^服即2)。步驟2:5-溴-6-(2-氟苯基)-3-硝基吡咬-2-胺分次向0。C冷卻的攪拌下的6-(2-氟苯基)-3-硝基吡啶-2-胺(0.50g,2.15mmol)/DMF(11mL)溶液中加入iV-溴代琥珀酰亞胺(0.42g，2.35mmo1)。室溫?cái)嚢?6h后將溶液倒入水水中。濾出所形成的沉淀物，用水洗滌并干燥，以得到呈黃色固體的標(biāo)題化合物(0.58g,86%)。S^-NMR(CDC13):8.70(s,1H),7.55-7.16(m,4H),1.60(s,2H)。ES畫(huà)Sm/e:312([M+H]+,CuH7BrFN302)。實(shí)施例實(shí)施例15-G國(guó)氟苯基)-6-f3-氟吡咬畫(huà)4畫(huà)基)-l,3畫(huà)二氫畫(huà)2及曙咪唑4,5-W吡咬-2-酮步驟A:3，-氟畫(huà)2-(2畫(huà)氟苯基)-5-硝基-3,4，畫(huà)雙吡咬誦6畫(huà)胺將5-溴-6-(2-氟苯基)-3-硝基吡啶-2-胺(中間體1)(lg,3.20mmo1)、3-氟-4-(三丁基曱錫烷基)吡啶(1.36g，3.52mmo1)、雙(三苯基膦基)氯化鈀(II)(0.23g,0.32mmol)和碘化銅(1)(0.12g,0.64mmol)在二氧六環(huán)(llmL)中的混合物在BiotageInitiator微波合成器中于180°C加熱1小時(shí)?；旌衔锿ㄟ^(guò)Celite⑧過(guò)濾，濾餅用二氧六環(huán)洗滌。蒸發(fā)除去溶劑，粗殘留物用硅膠快速色譜(2:1己烷/乙酸乙酯)純化得到呈黃色固體的標(biāo)題化合物(1.62g，38%)。S'H-應(yīng)R(CDC13):8,55(s，1H)，8.40(d,1H),8.31(d，1H),7.49-7.32(m,2H),7.20(dt，1H),7.04(dd，1H),6.91(ddd,1H),1.60(s,2H)。ESI/MSm/e:329([M+H]+,C16H10F2N4O2)。歩驟B:3，-氟-2-(2-氟苯基)-3,4，-雙吡啶-5,6-二胺在氫氣氛下攪拌3，-氟-2-(2-氟苯基)-5-硝基-3,4，-雙吡啶-6-胺(1.62g,4.93mmol)和20。/o的鈀碳(0.32g)在乙醇(55mL)中的懸浮液。3h后通過(guò)Celite⑧過(guò)15濾混合物，濾餅用乙醇洗滌。合并濾液和洗液被蒸發(fā)除去，以得到呈固體的標(biāo)題化合物(1.41g,96%)。5'H-雨R(CD3OD):8.27(d,1H)，8.15(dd,1H),7.35-7.22(m，2H)，7.11(s,1H),7,16-7.08(m，1H),6.99(d,1H)，6,95-6.86(m，1H)。ES薩Sm/e:299([M+H]+，C16H12F2N4)。歩驟C:5-(2-氟苯基V6-(3-氟吡啶-4-基)-l,3-二氬-2ff-咪唑4，5-W吡咬-2-酮向3'-氟-2-(2-氟苯基)-3,4，-雙吡咬-5,6-二胺(46mg,0.15mmol)/THF(lmL)溶液中依次加入Et3N(42pL,0.30mmol)和羰基二咪唑(49mg，0.30mmo1)。反應(yīng)混合物在80。C下加熱。18h后減壓除去溶劑，粗殘留物用硅膠快速色譜(95:5CH2Cl2/MeOH)純化，以得到呈固體的標(biāo)題化合物(35mg,71%)。S^-NMR(CD3OD):8.35(d，1H)，8.23(dd，1H),7.70(bs,1H),7.42(s,1H),7.37(m,3H),7.20(m，1H),7.09(dd,1H)，6.92(ddd,1H)。ESI/MSm/e:325([M+H]+,C17H10F2N4O)。實(shí)施例26-(3-氯吡啶-4-基)-5-f2-氟苯基M,3-二氫-2好-咪唑『4,5-W吡啶-2-酮步驟A:3，-氯-2-(2-氟苯基)-5-硝基-3,4，-雙吡咬-6-胺向烘干了的可再密封的Schlenk管中裝入5-溴-6-(2-氟苯基)-3-硝基吡啶-2-胺(中間體1)(200mg,0.64mmo1)、3-氯-4-(4，4,5,5-四甲基-l,3,2-二氧雜硼烷-2-基)吡啶(460mg,1.92mmo1)、二氧六環(huán)(6.4mL)和2M的碳酸銫水溶液(0.96mL,1.92mmo1)。使Schlenk管經(jīng)歷三次抽空-氬氣回填循環(huán)，并加入l,l，-雙(二笨基膦)二茂鐵-二氯化釔(n)二氯曱烷絡(luò)合物(PdCl2dppf.DCM)(0.052g,0.06mmo1)。經(jīng)過(guò)三次新的抽空-氬氣回填循環(huán)后，密封ScWenk管，攪拌混合物并在油浴中加16熱至95。C。20h后冷卻混合物，通過(guò)Celite⑧過(guò)濾，濾餅用二氧六環(huán)洗滌。減壓除去溶劑，粗殘留物用乙酸乙酯溶解并用水洗滌。用食鹽水洗滌有機(jī)層并蒸發(fā)。殘留物用硅膠快速色i普(3:2己烷/乙酸乙酯)純化以得到呈固體的標(biāo)題化合物(120mg，54%)。S^-NMR(CDC13):8.57(s,1H)8.51(s，1H),8.37(d，1H),7.44-7.28(m,2H),7.16(t，1H)，7.01(dd,1H),6.90(t,1H),1.26(s，1H)。ES固Sm/e:345([M+H]+，C16H10ClFN4O2)。步驟B:3，-氯-2-(2-氟苯基)-3,4，-雙吡咬-5，6-二胺將3'-氯-2-(2-氟苯基)-5-硝基-3,4，-雙吡啶-6-胺(119mg,0.35mmol)溶解在EtOH(3.5mL)和濃鹽酸(220]iL)中。向懸浮液中加入金屬鐵(98mg，1.75mmo1)，混合物加熱至90。C保持2h。然后通過(guò)Celite⑧過(guò)濾懸浮液并真空除去溶劑。向殘留物中加入NaHC03(20rnL4%w/w水溶液)，水相用AcOEt(3x20mL)萃取。用食鹽水洗滌有機(jī)層并蒸發(fā)。殘留物用硅膠快速色譜(乙酸乙酯/TEA1%)純化以得到呈固體的標(biāo)題化合物(44mg，40%)。5!H國(guó)雨R(CD3OD):8.44(s，1H),8.22(d，1H)，7.31-7.21(m,2H),7.12-7.03(m,2H)，6.92(S,1H)，6.94-6.85(m,1H)。ES固Sm/e:315([M+H]+,C16H12C1FN4)。步驟C:6-(3-氯吡啶-4-基)-5-(2-氟苯基)-l,3-二氫-2好-咪唑『4,5-W吡啶-2-酮向3'-氯-2-(2-氟苯基)-3，4，-雙吡啶-5,6-二胺(44mg,0.14mmol)/THF(lmL)溶液中依次加入Et3N(39fiL,0.28mmol)和羰基二咪唑(45mg,0.28mmo1)。反應(yīng)混合物在8(TC下加熱。18h后減壓除去溶劑，粗殘留物用硅膠快速色譜(95:5CH2Cl2/MeOH)純化，以得到呈固體的標(biāo)題化合物0Omg,83%)。S'H曙醒R(CD3OD):8.50(s,1H)，8.29(dd，1H),7.69(bs，1H),7.35(s,1H)，7.40-7.25(m,2H)，7.21(d,1H),7.15-7.07(m，1H),7.06(dd,1H)，6.97-6.87(m,1H)。ESI/MSm/e:341([M+H]+,C17H10ClFN4O)。實(shí)施例36-(3,5-二氟吡咬-4-基)-5-(2-氟苯基)-l,3-二氬-2及-咪唑4,5-W吡咬-2-酮步驟A:3，,5，-二氟-2-(2-氟苯基)-5-硝基-3,4，-雙吡咬-6-胺將5-溴-6-(2-氟苯基)-3-硝基吡啶-2-胺(中間體1)(0.90g,2.88mmo1)、3,5-二氟-4-三丁基甲錫烷基吡啶(1.16&2.88mmo1)、雙(三苯基膦基)氯化鈀(II)(0.20g,0.29mmol)和碘化銅(1)(O.llg,0.58mmol)在二氧六環(huán)(15mL)中的混合物在BiotageInitiator微波合成器中于150。C加熱6小時(shí)。混合物通過(guò)Celite⑧過(guò)濾，濾餅用二氧六環(huán)洗滌。蒸發(fā)除去溶劑，粗殘留物用硅膠快速色譜(8:2己烷/乙酸乙酯)純化以得到呈黃色的標(biāo)題化合物(0.53g，53%)。5'H隱固R(CDC13):8.54(s,1H),8.30(s,2H),7.49-7.44(m,1H)，7.41-7.34(m，1H),7.23-7.18(m，1H)，6.91(t,1H)，1.66(s，2H)。ES固Sm/e:347([M+H]+,C16H9F3N402)。步驟B:3，,5，-二氟-2-(2-氟苯基)-3,4，-雙吡咬-5,6-二胺將3，,5，-二氟-2-(2-氟苯基)-5-硝基-3,4，-雙吡啶-6-胺(0.55g，1.59mmol)溶解在EtOH(10mL)和濃鹽酸(2mL)中。向懸浮液中加入氯化錫(II)二水合物(1.25g,5.55mmo1)，混合物加熱至80。C保持3h。用6N固體氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至10并真空除去EtOH。向粗產(chǎn)物中加入1120,水相用CH2Cl2萃取。有機(jī)層被干燥、過(guò)濾并濃縮至干，以得到標(biāo)題化合物(0.45g,90。/。)，其不經(jīng)進(jìn)一步純化即使用。5!H畫(huà)NMR(CD3OD):8.21(s,2H),7.34-7.23(m,2H),7.10(t,1H),6.94(s,1H),6.89(t，1H)。ESI/MSm/e:317([M+H]+,C16HnF3N4)。步驟C:6-(3,5-二氟吡啶-4-基)-5-(2-氟苯基)-1,3-二氫-2樂(lè)咪唑『4,5-61吡啶-2-里向3，，5，-二氟-2-(2-氟苯基)-3，4，-雙吡啶-5,6-二胺(100mg，0.32mmol)/THF(1.6mL)溶液中依次加入Et3N(88pL，0.63mmo1)和羰基二咪唑(103mg,0.64mmo1)。反應(yīng)混合物在80。C下加熱。18h后減壓除去溶劑，粗殘留物用硅膠快速色譜(95:5CH2Cl2/MeOH)純化，以得到呈固體的標(biāo)題化合物(83mg,77%)。S^-畫(huà)R(DMSO):11.73(bs,1H),11.29(bs，1H)，8.50(s,2H),7.50(s,1H)，7.42-7.36(m，2H)，7.22(t，1H)，7.09(t，1H)。ES薩Sm/e:343([M+H]+，C17H9F3N40)。實(shí)施例46-(3,5-二氟吡咬-4-基)-5-f2-氟苯基)-l,3-二氳-2H-咪唑『4,5-W吡咬-2-酮鹽酸鹽向6-(3，5-二氟吡啶-4-基)-5-(2-氟苯基)-1,3-二氬-2//-咪唑[4,5-6]吡啶-2-酮(實(shí)施例3)(75mg,0.22mmol)/二氧六環(huán)(2mL)的溶液中加入4NHC1(0.15mL,0.6mmo1)?；旌衔飻嚢?小時(shí)。用二乙醚(5mL)稀釋混合物并過(guò)濾。固體物用固體CaS04于真空下干燥12h以得到標(biāo)題鹽(72mg,87%)。S'H-畫(huà)R(DMSO):11.74(bs,1H),11.27(s,1H)，8.46(bs,2H)，7.46(s,1H),7.34-7.02(m,5H)。實(shí)施例56-(3,5-二氟吡啶-4-基)-5-(2-氟苯基)-l,3-二氫-2好-咪唑4,5-W"比咬-2-酮(甲苯磺酸鹽)向6-(3,5-二氟吡啶-4-基)-5-(2-氟苯基)-1,3-二氫-2//-咪唑[4,5-6]吡咬-2-酮(實(shí)施例3)(80mg，0.23mmol)/二氧六環(huán)(2mL)的溶液中加入對(duì)曱苯磺酸一水合物(45mg,0.24mmo1)。混合物攪拌2小時(shí)。用二乙醚(5mL)稀釋混合物并過(guò)濾。固體物用固體CaS04于真空下干燥12h以得到標(biāo)題鹽(88mg，71°/。)。S'H-NMR(DMSO):11.73(s,1H),11.22(s，1H),8.46(s,2H),7.49-7.01(m,8H),6.92(s,1H)，2.29(s，3H)。組合物實(shí)施例1按如下配方制備50,000粒膠嚢，各膠嚢含100mg6-(3,5-二氟吡咬-4-基)-5-(2-氟苯基)-l,3-二氫-2H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-S同(活性成分)活性成分5Kg乳糖一水合物10Kg膠體二氧化硅O.lKg玉米淀粉1Kg硬脂酸鎂OIg程序?qū)⑸鲜龀煞钟?0目篩過(guò)篩，裝到適宜的混合器中，并填到50,000粒膠嚢中。組合物實(shí)施例2自如下配方制備50,000粒片劑，各片劑含50mg6-(3,5-二氟吡啶-4-基)-5-(2-氟苯基)-l,3-二氫-2H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-酮(活性成分)20<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>使所有粉末通過(guò)孔徑0.6mm的篩，然后在適宜的混合器中混合20分鐘并用9mm盤(pán)和扁平斜刃沖頭壓縮成300mg的片劑。所述片劑的崩解時(shí)間為約3分鐘。權(quán)利要求1、式(I)的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽或N-氧化物，其中G1選自由氟和氯原子組成的組；G2選自由氫、氟和氯原子組成的組；以及G3選自由氟和氯原子組成的組。2、根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，其中，^為氟原子。3、根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中，Gz為氟原子。4、根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中，61為氟原子。5、根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，所述化合物為如下化合物中的一種5-(2-氟苯基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-1，3-二氫-2//-咪唑[4,5-6]吡啶-2-酮6-(3-氯吡啶-4-基)-5-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2//-咪唑[4,5-6]吡啶-2-酉同6-(3，5-二氟吡啶-4-基)-5-(2-氟苯基)-1，3-二氫-27/-咪唑[4，5-6]吡啶-2-酉同6-(3,5-二氟吡啶-4-基)-5-(2-氟苯基)-1,3-二氫-2//-咪唑[4,5-6〗吡咬-2-酮鹽酸6-(3，5-二氟吡啶-4-基)-5-(2-氟苯基)-1,3-二氫-2//-咪唑[4,5-6]吡啶-2-酮(曱苯磺酸鹽)。6、一種藥物組合物，所述藥物組合物包含如權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)中所限定的化合物及藥學(xué)可接受的稀釋劑或載體。7、根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物用于治療易于通過(guò)八2]3腺苷受體的拮抗得到改善的病理狀況或疾病的用途。8、根據(jù)權(quán)利要求7的用途，其中，所述病理狀況或疾病為譯喘、支氣管狹窄、過(guò)敏性疾病、高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、再灌流傷害、心肌缺血、視網(wǎng)膜病、炎癥、胃腸道紊亂、細(xì)胞增殖紊亂、糖尿病和/或自身免疫性疾病。9、一種治療患易于通過(guò)A2B腺香受體的拮抗得到改善的病理狀態(tài)或疾病的患者的方法，所述方法包括給予所述患者有效量的如權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)中所限定的化合物。10、根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中，所述病理狀況或疾病為哞喘、支氣管狹窄、過(guò)敏性疾病、高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、再灌流傷害、心肌缺血、視網(wǎng)膜病、炎癥、胃腸道紊亂、細(xì)胞增殖紊亂、糖尿病和/或自身免疫性疾病。11、根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中，所述病理狀況或疾病為肝病和創(chuàng)傷。全文摘要式(I)的化合物及其藥學(xué)可接受的鹽或N-氧化物，其中G¹選自由氟和氯原子組成的組，G²選自由氫、氟和氯原子組成的組，G³選自由氟和氯原子組成的組。文檔編號(hào)C07D471/04GK101675048SQ200780048186公開(kāi)日2010年3月17日申請(qǐng)日期2007年11月23日優(yōu)先權(quán)日2006年12月29日發(fā)明者伯奈特·米多瓊,艾尼斯·卡潤(rùn)可莫魯諾,荷西·艾瓜德博世申請(qǐng)人:奧米羅實(shí)驗(yàn)室有限公司