專利名稱：制備高純度的3-羧基-n,n,n-三甲基-1-丙銨氫氧化物內(nèi)鹽的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥學(xué)活性化合物的制備，即3_羧基-N， N， N-三甲基-l-丙銨氫氧化物內(nèi)鹽或Y-丁基甜菜堿羥化酶(Y-丁基甜菜 堿羥化酶，以下簡稱為GBB)， CAS編號407-64-7。
背景技術(shù)：
己知GBB作為生物體中肉毒堿或維生素bt生物合成的前體 (Ch.丄Robouche，丄Nutr. ， 113， 1906-1913， 1983)，被用作為預(yù)防肉 毒堿缺乏病的膳食補(bǔ)充物(Nutrition Reviews, 36， 10， 308-309， 1978;美國專利5， 030， 458)使用，也被用作治療肉毒堿缺乏綜合 癥的藥學(xué)活性制劑(美國專利4， 382， 092)使用。
Engel和Angelini于1973年描述了肉毒堿缺乏綜合癥(Science 179:899-902)，他們發(fā)現(xiàn)生物體中的肉毒堿缺乏會導(dǎo)致肌病。后來 的研究表明GBB還具有其他重要的藥學(xué)屬性，例如可刺激抗體的產(chǎn) 生(美國專利5， 569， 457)、具有羥自由基清除作用(美國專利5， 965， 615)，等等。
由于預(yù)防肉毒堿需要大劑量的GBB (達(dá)到20mg/kg每天)，因此 開發(fā)出一種能夠方便有效地制備達(dá)到藥學(xué)純度(99. 5%及以上)的GBB 的方法就顯得十分重要。
已經(jīng)有很多種已知的制備GBB的方法。這些方法或者是基于將 Y-鹵代丁酸酯與三甲胺進(jìn)行鹵素交換，或者是將Y-氨基丁酸或Y-二甲基氨基丁酸甲基化。第三種GBB制備方法是基于肉毒堿脫水隨 后氫化(Can.丄Chem. 54(1976) ，3310-3311; Synthesis, 1981， 468)。
遺憾的是大多數(shù)已知的GBB合成方法只能提供鹽的形式的GBB， 而不是其水合物形式。但是研制腸道外配方的關(guān)鍵在于能夠生產(chǎn)出高純度的GBB，因為鹽的形式的GBB，特別是具有酯類雜質(zhì)時，不適合制備腸道外配方。這與GBB酯的毒性有關(guān)，與乙酰膽堿的毒性類似。由醇對GBB鹽再結(jié)晶總是伴有高毒性GBB酯的形成。此外，還應(yīng)注意到文獻(xiàn)中沒有對GBB鹽的純度進(jìn)行詳細(xì)討論。
由L. Andersom、 Th. Kuehler和M. Mlsson提出的一種應(yīng)用于生物技術(shù)GBB鹽酸鹽的制備方法(Synthesis, 1981,46)，該方法是使用0-甲基-N， N' _雙環(huán)己基異脲將N， N- 二甲基氨基丁酸(N， N-dimethylaminobutyric acid)甲基化。遺憾的是，該方法使用鹽酸將中間物分解為GBB，因此只能以鹽酸鹽的形式分離出得率尚可(68-78%)的GBB。這種方法的缺點(diǎn)之一是必須由N，N-二環(huán)己基碳酰亞胺特制的垸化劑的成本問題。另一缺點(diǎn)是由于使用了超量10%的垸化劑產(chǎn)生的涉及廢物利用的工業(yè)應(yīng)用方面的問題。由N-甲基吡咯垸酮制備Y _N， N-二甲基氨基丁酸的方法效率不高。采用這種方法N-甲基吡咯烷酮的總產(chǎn)率大約為41%，不能令人滿意。這種方法在制藥中存在的主要問題還有，完全由乙醇中將GBB作為鹽酸鹽提純實(shí)際上是不可能的，因為在結(jié)晶過程中會形成少量具有極高毒性的GBB乙酯雜質(zhì)。因此提出一種備選方案將該產(chǎn)物由二甲基甲酰胺結(jié)晶。然而，應(yīng)該注意到二甲基甲酰胺是一種高沸點(diǎn)溶劑，將其由晶體包藏中去除達(dá)到腸道外配方的水平工藝?yán)щy且成本高昂。
一種由Y-二甲基氨基丁酸異丁基酯制備GBB的方法已有描述(Plant. Physiol. ， 1987, 84, 781; Coll. Czech. Chem. Comm. ， 1930，2， 712.)，該方法由Y-二甲基氨基丁酸、乙酰氯和異丁醇開始。在該方法中，二甲氨基的季銨反應(yīng)是由甲基碘在二甲氨基溶液中的碳酸氫鉀存在的情況下進(jìn)行的。異丁基三甲基銨基丁酸鹽碘化物還進(jìn)一步通過氯仿萃取并由鹽酸水解，由Ag20除去無機(jī)物和離子交換樹脂。這一工藝不適合產(chǎn)業(yè)化，因為其過程時間長、成本高且效率低。
另一種由Y-氨基丁酸制備GBB的方法(Zeitschr. f.Biol.，1927， 86， 187)利用硫酸二甲酯進(jìn)行甲基化。但是，不清楚如何由采用這種方法制備的鹽制備高純度GBB水合物。
另一種制備GBB的方法(EP 284292)是基于在丙酮中利用Y-溴丁酸酯將兩個當(dāng)量的三甲胺垸基化并進(jìn)一步在含水酒精中、PH為 12 _ 12. 5、通過超量氫氧化鉀將得到的三甲銨丁酸乙酯溴化物水解。
制備GBB需要3-4天的時間。使用20%硫酸將反應(yīng)混合物中和并蒸發(fā) 將反應(yīng)產(chǎn)物分離。
遺憾的是，對最終產(chǎn)物的提純沒有描述也未將其作為特征部分。 進(jìn)一步合成所使用的產(chǎn)物被描述為相當(dāng)易溶于氯仿(220. 3克產(chǎn)物溶 解于300克氯仿中)。應(yīng)該注意到GBB的水合物幾乎不溶于氯仿。另 一因素使得采用這種方法制備達(dá)到藥物純度的GBB十分復(fù)雜，艮口， 將KBr由甲醇GBB溶液中濾出并不能完全除去KBr。
Aksnes等人(J. Chem. Soc. ， 1959， 103)描述了通過沸騰酒精 中的甲基Y-氯丁酸甲酯與三甲胺制備利率僅為20%的GBB甲酯的方 法。該中間產(chǎn)物可被認(rèn)為是制備GBB 二水合物最方便的合成單體。 然而這種方法得率較低，使其作為工業(yè)化生產(chǎn)十分困難。
美國專利5， 087， 745提出了一種類似的制備GBB的方案。根 據(jù)這種方法，在高壓釜的高壓下在乙醇中通過Y-氯丁酸酯將三甲胺 垸基化，使用30%的NaOH將酯水解，其余由電滲析去除。該方法中 計算出的得率(不對產(chǎn)物進(jìn)行回收和提純)為80%并且據(jù)稱最終得到 純度為99.5%的終產(chǎn)物。然而該專利中沒有公布提純和結(jié)晶過程，而 產(chǎn)品的得率是在GBB完全脫水后計算的。
上述方法的主要缺陷在于內(nèi)鹽形式(不論一水合物還是二水 保物)的GBB回收和電滲析提純都不能進(jìn)行，因為電滲析需要特殊 設(shè)備，而且規(guī)模生產(chǎn)需要對電流密度和流速等電滲析參數(shù)進(jìn)行試驗 調(diào)整，薄膜磨損迅速，更換起來存在技術(shù)上的困難，電極是特制的 (鍍鉑的鈦金屬)。在進(jìn)行水電解時有可能會伴有爆炸性氣體的產(chǎn)生。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的目的在于開發(fā)一種通過Y -鹵丁酸酯制備的鹽制 備出GBB的內(nèi)鹽的方法，該方法便捷、安全，在標(biāo)準(zhǔn)化工設(shè)備(反 應(yīng)釜)中進(jìn)行，得率高且終產(chǎn)品純度高，適合于工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)。
我們驚訝地發(fā)現(xiàn)，在堿性水解后使用二氧化碳或二氧硫乙醇溶液對反應(yīng)混合物，即，3-羧基-N， N， N-三甲基-l-丙銨氫氧化物內(nèi)
鹽與無機(jī)的鹽的混合物進(jìn)行處理后，該復(fù)鹽被破壞并且通過簡單地 過濾不可將無機(jī)鹽完全分離。
這一結(jié)果完全出乎意料，因為所有沒有使用C02或S02而使用乙 醇通過沉淀將無機(jī)鹽與GBB分離的嘗試都失敗，最多分離出92%的 鹽。按照一般對溶解度的理解，認(rèn)為NaCl或KCl在乙醇中基本上是 不可溶的，并且當(dāng)含有這些鹽的產(chǎn)品如GBB溶解于NaCl或KC1不可 溶的溶劑中時NaCl或KC1會沉淀。然而，GBB與NaCl或KC1等無機(jī) 鹽的混合物卻并非如此，因為GBB最終與這些無機(jī)鹽形成相當(dāng)穩(wěn)定 的并可溶的復(fù)鹽。因此更為出乎意料的是這些加合物會被C02或SO, 破壞，并且簡單地按照本發(fā)明的方法進(jìn)行過濾就可將無機(jī)鹽由GBB 中分離。
因此本方法與現(xiàn)有技術(shù)相比具有實(shí)質(zhì)性的優(yōu)點(diǎn)，因為在提純過 程中不需要電滲析或離子交換樹脂。這樣使得規(guī)?；厥誈BB與已 知的方法相比更為簡單有效，屬于實(shí)質(zhì)性的技術(shù)進(jìn)步。
任何作為鹽的3-三甲基銨基丁酸的易于水解的酯類都可以作為 本發(fā)明的方法的起始物料，即，甲酯、乙酯、丙酯或芐酯。本方法 適用的3-三甲基銨基丁酸酯的鹽，可使用鹵化物、硫酸二甲酯、
硫酸氫鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽和三氟甲磺酸鹽。用來分 離鹽的溶劑可選用不溶解在中和反應(yīng)和堿性水解過程中或是其組合 過程產(chǎn)生的鹽的溶劑。特別便于使用的這類溶劑包括甲醇、乙醇、
丙醇、丙醇-2。如果必要，可以使用以下這類溶劑丙酮、甲乙酮
或其他適合的溶劑及其組合。
用于將該物質(zhì)皂化的堿性試劑可選用氧化鈉、氧化鉀、氧化
鋰、氧化銫、氧化鈣或氧化鎂，氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽、或 強(qiáng)有機(jī)堿。
以下為根據(jù)本發(fā)明制備Y -丁基甜菜堿羥化酶(GBB， gamma-butyobetaine)的方法之一<formula>formula see original document page 8</formula>
具體實(shí)施例方式
以下展示本發(fā)明的方法，但本發(fā)明的方法不受這些實(shí)例的限制。實(shí)例1
將氫氧化鉀(20 kg)溶于96%乙醇(1701)并冷卻至20±2°C。加入3-三甲基銨基丁酸甲酯氯化物(30 kg)并在18-23t:劇烈攪拌1-3小時，直至完全皂化(色譜對照)。反應(yīng)混合物冷卻至2 - 5°C，保持30 - 60分鐘并將KC1沉淀物濾出。用乙醇(3 x 20 1)洗滌沉淀物(KC1， 10. 7kg， 92%)。濾出液被收集并在20土5。C下劇烈攪拌并冷卻，用二氧化碳飽和，pH值為 8 - 8.5 (用pH計)。
將反應(yīng)物料冷卻至15 - 18°C，將沉淀物濾出。在乙醇(4 x 201)中懸浮洗漆。濾出液被收集并在真空下以45 - 5(TC蒸發(fā)掉。將殘留物溶解于絕對丙醇-2 (50 1)并在真空下蒸發(fā)。重復(fù)上述過程直至被除去的丙醇-2中的水含量小于2%。將干燥的殘留物溶解于絕對丙醇-2 (300 1)中，在l - 3"C下保持10 - 12小時，然后將無機(jī)鹽深淀物( 2Wg)濾出。在真空下以45-5(TC將濾出液濃縮，除去大約280 1的丙醇-2。加入丙酮(100 1)并攪拌。將反應(yīng)物料 冷卻至25。C并保持 3 - 5小時。濾出沉淀物，并用干丙酮(20 1) 洗滌并在真空下以35 - 4(TC干燥。得到純度為99.5%或更高的3_ 羧基-N， N， N-三甲基-l-丙銨氫氧化物內(nèi)鹽(19.4 - 21.0 kg)。結(jié) 晶產(chǎn)物中的結(jié)晶水(1或2分子)的量取決于干燥條件。如果有必要， 可由丙醇-2對產(chǎn)物進(jìn)行再結(jié)晶。
實(shí)例2
將氫氧化鉀(20 kg)溶解于96%的乙醇(170 1)中并冷卻至 20±2°C。加入3-三甲基銨基丁酸甲酯氯化物(30 kg)并在18-23。C 劇烈攪拌，直至完全皂化(色譜對照)。反應(yīng)混合物冷卻至2-5"C， 保持30分鐘并將KC1沉淀物濾出。用乙醇(3 x 20 1)洗滌沉淀物 (KC1， 10.7kg， 92%)。濾出液被收集并在20士5X:下劇烈攪拌并 冷卻，用二氧化硫飽和，pH值為 8 - 8.5 (用pH計)。
將反應(yīng)物料冷卻至15 - 18°C，將沉淀物濾出并在乙醇(4 x 20 1)中懸浮洗滌。濾出液被收集并在真空下以45 - 5CTC蒸發(fā)掉。將 殘留物溶解于絕對丙醇-2 (50 1)并在真空下濃縮。重復(fù)上述過程 直至被除去的丙醇-2中的水含量小于2%。將干燥的殘留物溶解于絕 對丙醇-2 (300 1)中，在l _ 3'C下保持10 - 12小時。然后將無 機(jī)鹽深淀物( 420 g)濾出，在真空下以45-5(TC將濾出液濃縮， 除去大約280 l的丙醇-2。向殘留物加入丙酮(100 1)并攪拌。將 反應(yīng)物料冷卻至2 - 5。C并保持 3 - 5小時。濾出沉淀物，并用 干丙酮(20 1)洗滌并在真空下以35 - 4(TC干燥。得到純度為99. 5% 或更高的3-羧基-N， N， N-三甲基-l-丙銨氫氧化物內(nèi)鹽(19. 0 - 20. 5 kg)。結(jié)晶產(chǎn)物中的結(jié)晶水(l或2分子)的量取決于干燥條件。如 果有必要，可由丙醇-2對產(chǎn)物進(jìn)行再結(jié)晶。
實(shí)例3
將氫氧化鉀(20 kg)溶解于96%的乙醇(170 1)中并冷卻至 20±2°C。加入3-三甲基銨基丁酸甲酯氯化物(30 kg)并在18-23°C劇烈攪拌，直至完全皂化(色譜對照)。反應(yīng)混合物冷卻至2-5'C，保持30分鐘并在20士5。C下劇烈攪拌并冷卻，用二氧化碳飽和。
將反應(yīng)物料冷卻至15-18。C，將沉淀物濾出。沉淀物在乙醇(4x30 1)中懸浮洗滌。濾出液被收集并在真空下以45-5(TC蒸發(fā)掉。將殘留物溶解于絕對丙醇-2 (50 1)并在真空下濃縮。重復(fù)上述過程直至被除去的丙醇-2中的水含量小于2%。將干燥的殘留物溶解于絕對丙醇-2 (300 1)中，在l - 3°〇下保持10 - 12小時并將無機(jī)鹽深淀物( 420 g)濾出。在水浴中以45 - 5(TC將濾出液在旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)器中濃縮，除去大約280 1的丙醇-2然后加入丙酮(100 1)。將反應(yīng)物料冷卻至2 - 5"C并保持 3 - 5小時。濾出沉淀物，并用干丙酮(20 1)洗滌并在真空下以35 - 4(TC干燥。得到純度為99. 5%或更高的3-羧基-N， N， N-三甲基-l-丙銨氫氧化物內(nèi)鹽(19. 7 -20. 8 kg)。結(jié)晶產(chǎn)物中的結(jié)晶水(1或2分子)的量取決于干燥條件。如果有必要，可由丙醇-2對產(chǎn)物進(jìn)行再結(jié)晶。
實(shí)例4
將氫氧化鉀(20 kg)溶解于96%的乙醇(170 1)中并冷卻至20土2。C。加入3-三甲基銨基丁酸甲酯氯化物(30 kg)并在18-23°C劇烈攪拌，直至完全皂化(色譜對照)。反應(yīng)混合物冷卻至2-5°C，并在20士5。C下劇烈攪拌并冷卻，用二氧化硫飽和，pH值為 8 -8.5 (用pH計)。
將反應(yīng)物料冷卻至15-18°C，將沉淀物濾出，并在乙醇(4x301)中懸浮洗滌。濾出液被收集并在真空下以45 - 5(TC蒸發(fā)掉。將殘留物溶解于絕對丙醇-2 (50 1)并在真空下濃縮。重復(fù)上述過程直至被除去的丙醇-2中的水含量小于2%。將干燥的殘留物溶解于絕對丙醇-2 (300 1)中，在l - 3"C下保持10 - 12小時。將無機(jī)鹽深淀物濾出并在真空中以45 - 5(TC將濾出液濃縮，除去大約280 1的丙醇-2。將反應(yīng)物料冷卻至2 - 5"C并保持 3 - 5小時。濾出沉淀物，并用干丙酮(20 1)洗滌并在真空下以35 - 4(TC干燥。得到純度為99.5%或更高的3-羧基-N， N， N-三甲基-l-丙銨氫氧化物內(nèi)鹽(19.3-20.9kg)。結(jié)晶產(chǎn)物中的結(jié)晶水(l或2分子)的量取 決于干燥條件。如果有必要，可由丙醇-2對產(chǎn)物進(jìn)行再結(jié)晶。
實(shí)例5
將氫氧化納(14. 258 kg)溶解于96%的乙醇(170 1)中并冷卻 至20士2"C。加入3-三甲基銨基丁酸甲酯氯化物(30kg)并在18-23 。C劇烈攪拌1 - 3小時，直至完全皂化(色譜對照)。反應(yīng)混合物 冷卻至2-5。C，保持30 - 60分鐘并將NaCl沉淀濾出。用乙醇(3 x 20 1)洗滌沉淀物。收集過濾液并在在20士5。C下劇烈攪拌并冷卻， 用二氧化碳飽和，pH值為 8 - 8.5 (用pH計)。
將反應(yīng)物料冷卻至15-18i:，將沉淀物濾出，并在乙醇(4x30 1)中懸浮洗滌。濾出液被收集并在真空下以45 - 5(TC蒸發(fā)掉。將 殘留物溶解于絕對丙醇-2 (50 1)并在真空下濃縮。重復(fù)上述過程 直至被除去的丙醇-2中的水含量小于2%。將干燥的殘留物溶解于絕 對丙醇-2 (300 1)中，在1 - 3"C下保持10 - 12小時并將無機(jī)鹽 深淀物濾出。在真空中以45 - 5(TC將濾出液濃縮，除去大約280 1 的丙醇-2，并加入丙酮(100 1)同時攪拌。將反應(yīng)物料冷卻至2-5 。C并保持 3 - 5小時。濾出沉淀物，并用干丙酮(20 1)洗滌并 在真空下以35 - 4(TC干燥。得到純度為99. 5%或更高的3-羧基-N， N， N-三甲基-1-丙銨氫氧化物內(nèi)鹽(19. 1 - 20.0 kg)。結(jié)晶產(chǎn)物中 的結(jié)晶水(l或2分子)的量取決于干燥條件。如果有必要，可由丙 醇-2對產(chǎn)物進(jìn)行再結(jié)晶。
實(shí)例6
將氫氧化鉀(20 kg)溶解于96%的乙醇(170 1)中并冷卻至 20±2°C。加入3-三甲基銨基丁酸甲酯氯化物(30 kg)并在18-23°C 劇烈攪拌，直至完全皂化(色譜對照)。反應(yīng)混合物冷卻至2-5°C， 保持30分鐘并濾出KC1沉淀物。用乙醇(3 x 20 l)洗滌沉淀物(KCl， 10.7 kg， 92%)。收集濾出液并在20士5。C下劇烈攪拌并冷卻，使 用二氧化硫飽和，pH值為 8 - 8.5 (用pH計)。將反應(yīng)物料冷卻至15 - 18°C，將沉淀物濾出，并在乙醇(4x
20 1)中懸浮洗滌。濾出液被收集并在真空下以45 - 5(TC蒸發(fā)掉。將殘留物溶解于絕對丙醇-2 (50 1)并在真空下濃縮。重復(fù)上述過程直至被除去的丙醇-2中的水含量小于2%。將干燥的殘留物溶解于絕對丙醇-2 (300 1)中，在l - 3。C下保持10 - 12小時。將無機(jī)鹽深淀物濾出。在真空中以45 - 5(TC將濾出液濃縮，除去大約2801的丙醇-2并加入丙酮(100 1)并攪拌。將反應(yīng)物料冷卻至2 - 5"C并保持 3 - 5小時。濾出沉淀物，并用干丙酮(20 1)洗滌并在真空下以35 - 4(TC干燥。得到純度為99. 5%或更高的3-羧基-N，N， N-三甲基-1-丙銨氫氧化物內(nèi)鹽(19.4 - 21.0 kg)。結(jié)晶產(chǎn)物中的結(jié)晶水(l或2分子)的量取決于干燥條件。如果有必要，可由丙醇-2對產(chǎn)物進(jìn)行再結(jié)晶。
實(shí)例7
將氫氧化鉀(49. 264 kg)溶解于96%的乙醇(170 1)中并冷卻至20士2。C。加入3-三甲基銨基丁酸甲酯氯化物(30 kg)并在18-23"C劇烈攪拌，直至完全皂化(色譜對照)。反應(yīng)混合物冷卻至2 - 5°C，保持30 - 60分鐘并濾出無機(jī)沉淀物。用乙醇(3 x 20 1)洗滌該沉淀物。收集濾出液并在20土5X:下劇烈攪拌并冷卻，使用二氧化碳飽和，pH值為 8 - 8.5 (用pH計)。
將反應(yīng)物料冷卻至15-18°C，將沉淀物濾出，并在乙醇(4x201)中懸浮洗滌。濾出液被收集并在真空下以45 - 5(TC蒸發(fā)掉。將殘留物溶解于絕對丙醇-2 (50 1)并在真空下濃縮。重復(fù)上述過程直至被除去的丙醇-2中的水含量小于2%。將干燥的殘留物溶解于絕對丙醇-2 (300 1)中，在l - 3t下保持10 - 12小時并將無機(jī)鹽深淀物濾出。在真空中將濾出液濃縮，除去大約280 1的丙醇-2。用丙酮(100 1)處理殘留物，冷卻至2 - 5。C并保持 3 - 5小時。濾出沉淀物，并用干丙酮(20 1)洗滌并在真空下以35-4(TC干燥。得到純度為99.5%或更高的3-羧基-N， N， N-三甲基-卜丙銨氫氧化物內(nèi)鹽(19.6 - 21.3 kg)。結(jié)晶產(chǎn)物中的結(jié)晶水(1或2分子)的量取決于干燥條件。如果有必要，可由丙醇-2對產(chǎn)物進(jìn)行再結(jié)晶。 實(shí)例8
將氫氧化鉀(10 kg)溶解于96%的乙醇(170 1)中并冷卻至 20±2°C。加入3-三甲基銨基丁酸甲酯氯化物(30 kg)并在18-23。C 劇烈攪拌1 - 3小時，直至完全皂化(色譜對照)。反應(yīng)混合物冷 卻至2 - 5°C，保持30分鐘并過濾。用乙醇(3 x 20 1)洗滌該沉 淀物，收集濾出液并在20士5"下劇烈攪拌并冷卻，使用二氧化碳飽 和，pH值為 8 - 8.5 (用pH計)。
將反應(yīng)物料冷卻至15-18。C，將沉淀物濾出，并在乙醇(4x20 1)中懸浮洗滌。濾出液被收集并在真空下以45 - 5(TC蒸發(fā)掉。將 殘留物溶解于絕對丙醇-2 (50 1)并在真空下濃縮。重復(fù)上述過程 直至被除去的丙醇-2中的水含量小于2%。將干燥的殘留物溶解于絕 對丙醇-2 (300 1)中，在l - 3。C下保持10 - 12小時。將無機(jī)鹽 深淀物濾出，并在真空下以45 - 5(TC將濾出液濃縮，除去大約280 1的丙醇-2。用丙酮(100 1)處理殘留物，冷卻至25。C并保持 3 -5小時。濾出沉淀物，并用干丙酮(20 1)洗滌并在真空下以35-40 。C干燥。得到純度為99.5%或更高的3-羧基-N， N， N-三甲基-l-丙 銨氫氧化物內(nèi)鹽(19.5 - 21.05 kg)。結(jié)晶產(chǎn)物中的結(jié)晶水(1或2 分子)的量取決于干燥條件。如果有必要，可由丙醇-2對產(chǎn)物進(jìn)行 再結(jié)晶。
權(quán)利要求
1.一種通過將3-三甲基銨基丁酸酯鹽堿性水解制備3-羧基-N，N，N-三甲基-1-丙銨氫氧化物內(nèi)鹽的方法，其特征在于用氣態(tài)酸酐飽和最終產(chǎn)物的乙醇溶液，從無機(jī)化合物中提純最終產(chǎn)物，并采用已知的去除沉淀物的方法將無機(jī)鹽分離。
2. 權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述3-三甲基銨基丁酸 酯鹽是一種鹵鹽。
3. 權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于所述3-三甲基銨基丁酸 酯鹽是一種硫酸二甲酯鹽。
4. 權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于所述3-三甲基銨基丁酸 酯鹽是一種甲苯磺酸鹽鹽。
5. 權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述3-三甲基銨基丁酸 酯鹽是一種三氟甲磺酸鹽。
6. 權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述3-三甲基銨基丁酸 酯鹽是一種甲酯鹽。
7. 權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于所述3-三甲基銨基丁酸 酯鹽是一種乙酯鹽。
8. 權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于所述3-三甲基銨基丁酸 酯鹽是一種苯甲基酯鹽。
9. 權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述堿性水解的試劑選 自鈉、鉀、鋰、銫鈣及鎂氧化物、氫氧化物、碳酸鹽和碳酸氫鹽。
10. 權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述堿性水解的試劑 選自鈉、鉀、鋰、銫鈣及鎂氧化物、氫氧化物、碳酸鹽和碳酸氫 鹽及其混合物。
11. 權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述堿性試劑對與所 述酯鹽的摩爾比為1. 05到3. 15之間。
12、 權(quán)利要求1所述的方法， 化鉀。
13、 權(quán)利要求1所述的方法， 化納。
14、 權(quán)利要求1所述的方法，化鉀與氫氧化鈉的混合物。
15、 權(quán)利要求1所述的方法， 醇和丙醇-2。
16、 權(quán)利要求1所述的方法，碳。
17、 權(quán)利要求1所述的方法，硫。其特征在于所述堿性試劑為氫氧 其特征在于所述堿性試劑為氫氧 其特征在于所述堿性試劑為氫氧 其特征在于所述醇選自甲醇、乙 其特征在于所述的酸酐為二氧化 其特征在于所述的酸酐為二氧化
全文摘要
本發(fā)明涉及通過將3-三甲基銨基丁酸酯鹽皂化并使用無機(jī)鹽與二氧化碳或二氧化硫沉淀制備高純度3-羧基-N，N，N-三甲基-1-丙銨氫氧化物內(nèi)鹽。
文檔編號C07C227/40GK101605755SQ200780049401
公開日2009年12月16日 申請日期2007年11月1日 優(yōu)先權(quán)日2006年11月6日
發(fā)明者A·史奴布魯維杰斯, L·瓦刺史瓦, O·普咖維什, 伊萬·卡維什 申請人:伊萬·卡維什;A·史奴布魯維杰斯;L·瓦刺史瓦;O·普咖維什