專(zhuān)利名稱(chēng)：制備度洛西汀和相關(guān)化合物的方法
制備度洛西汀和相關(guān)化合物的方法
根據(jù)35U.S.C. § 119(e)，本申請(qǐng)要求2006年12月22日提交 的U. S.臨時(shí)申請(qǐng)序號(hào)60/871， 626的優(yōu)先權(quán)，通過(guò)引用將其全部?jī)?nèi)容 引入本文。
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及制備度洛西汀及其相關(guān)化合物的方法，還涉及其中有 用的中間體。
度洛西汀藥學(xué)活性化合物，用作抗抑郁藥?；瘜W(xué)上度洛西汀是式 (1 a)的S (+) -N-甲基-3- (1 -萘基氧基)-2-瘞吩丙胺，
、 S-
并且通常作為它的鹽酸鹽用于藥物組合物。以如CYMBALTA 的商 品名銷(xiāo)售的上市度洛西汀藥物劑型是包含多個(gè)含有度洛西汀鹽酸鹽的 腸衣包衣丸劑的膠嚢。據(jù)信實(shí)際上市丸劑的藥物劑型描述于Eli Lilly & Co的EP 693282 (US 5, 508, 276)。
EP 273， 658描述了各種3-芳氧基-3-取代的丙胺，包括度洛西汀 及其外消旋體。 一般反應(yīng)流程可描述如下
6<formula>formula see original document page 7</formula>
通過(guò)2-乙酰基噻吩i與仲甲醛和二甲胺鹽酸鹽的曼尼希(Mannich) 反應(yīng)，獲得起始的二甲氨基酮i。所述酮i被還原為羥基化合物^。還 原可以是立體選擇性的，也可以是外消旋的，或者所述外消旋體或混 合物可以被拆分。因此，光學(xué)異構(gòu)體的混合物以及純或相對(duì)純的光學(xué) 異構(gòu)體屬于上述式1和1。在與氟萘基團(tuán)偶聯(lián)后，所得化合物經(jīng)過(guò)脫 甲基化形成i;或k，如果使用立體選擇性中間體。可替代地，可通 過(guò)如拆分試劑、色鐠法等來(lái)拆分外消旋體i，從而形成h，也即度洛 西汀。Deeter等人在Tetrahedron Letters, 31(49)， 7101-04 (1990) 中更詳細(xì)地討論了該合成，并且在US 5, 362, 886 (EP 650965)、 EP457559、 WO 00-061540、 WO 03-97632 (EP 1506965)、 WO2004-056795 和W0 2006-045225中教導(dǎo)或提出了細(xì)化方法、變型、變體和/或改進(jìn)。
但是，上述一般流程需要脫曱基化步驟。上述方法不太具備吸引力，原因是其脫甲基化步驟通常使用有毒性且有刺激性的卣代甲酸酯。
另外，化合物丄與i-氟萘的縮合通常伴隨手性的失去，盡管根據(jù)us
5， 362， 886通過(guò)使用/存在含鉀化合物可使手性的失去減至最小。W0 2004/005307描述了通過(guò)甲胺的下述應(yīng)用來(lái)形成度洛西汀
<formula>formula see original document page 8</formula>
特別地描述了將外消旋體l拆分為異構(gòu)體2i?？梢酝ㄟ^(guò)與制備化合物i的情況中類(lèi)似的曼尼希反應(yīng)來(lái)制備化合物^。幾篇其它專(zhuān)利描
述了制備或使用這種化合物(參見(jiàn)W0 2004-031168、 WO 2004-005307、WO 2004-005239、 WO 2004-065376)。但是通過(guò)曼尼希反應(yīng)來(lái)制備6有可能存在問(wèn)題，原因是可以形成高水平的雜質(zhì)比如二聚產(chǎn)物(氧代叔胺)。這可能是由于氨基氮上帶有易于副反應(yīng)的氫。此外，所述化合物[是相對(duì)不穩(wěn)定的化合物，尤其是游離堿形式。所以，使用堿性條件形成1_的還原方法具有低產(chǎn)率，并且當(dāng)進(jìn)行對(duì)映選擇性還原時(shí)具有低選擇性。
W0 03-070720描述了另一個(gè)變型，其中化合物3. 1首先轉(zhuǎn)化為氧代氨基曱酸酯i并隨后還原為相應(yīng)的醇2。此還原可以是立體選擇性和/或其對(duì)映體可以拆分。所述氨基甲酸酯接著水解形成2，然后轉(zhuǎn)化為度洛西汀。該制備度洛西汀的反應(yīng)可描述如下
優(yōu)選的基團(tuán)R是節(jié)基基團(tuán)。所述化合物i明顯是上述丄到l的脫甲基化中的中間體。因此該方法也與其他使用脫甲基化步驟的方法一樣有類(lèi)似缺點(diǎn)。
其它制備度洛西汀的方法公開(kāi)于WO 2004-013123 、 US2003-0225153、 WO 2004-024708、 Chirality 2000， 12， 26-29、 Drugsof the Future 2000， 25(9)， 907-916、 Adv. Synth. Catal. 2003 ，354 ， 261 -274、 WO 03-97632、 WO 2004-005307、 WO 03-062219、WO 03-070720和JP 2004/123596。
盡管已進(jìn)行了許多合成嘗試，還是需要方便又簡(jiǎn)單的制備度洛西汀的方法。
9發(fā)明概要
本發(fā)明提供制備度洛西汀和相關(guān)化合物的方法，它使用方便的原料和新穎的中間體。
在第一方面，本發(fā)明提供式復(fù)化合物，
<formula>formula see original document page 10</formula>
及其酸加成鹽，特別是鹽酸鹽。
本發(fā)明的另一方面涉及制備式il化合物和/或其酸加成鹽的方
法，包含根據(jù)下述流程將式l化合物與N-甲基羥胺和甲醛反應(yīng)。
<formula>formula see original document page 10</formula>本發(fā)明的另 一方面涉及這樣的方法，其中化合物復(fù)被轉(zhuǎn)化為式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。例如，可通過(guò)下述任意路線完成所述
轉(zhuǎn)化在括號(hào)中表示化合物i^因?yàn)樗稍诘湫涂s合反應(yīng)條件下原位轉(zhuǎn)
化為化合物！_，例如經(jīng)由化合物ii從化合物ii一步轉(zhuǎn)化為i?；衔飅、 2、 H和il包括外消旋體和單獨(dú)的R-或S-對(duì)映體，以及對(duì)映體的混合物。在任一化合物2、 1L和il中S-對(duì)映體有優(yōu)勢(shì)從而直接形成度洛西汀j^。因此，任一合成步驟，無(wú)論什么時(shí)候只要它提供外消旋體或?qū)τ丑w的混合物，就可附帶包含拆分外消旋體(或?qū)τ丑w的混合物)為單獨(dú)對(duì)映體的進(jìn)一步的步驟。這包括形成化合物L(fēng)的最終步驟；即如需要，化合物JL可拆分為ii。
中間體jJL和il，尤其是其單獨(dú)對(duì)映體和最尤其是其(s)-對(duì)映體
及其酸加成鹽，形成本發(fā)明的另一特定方面。
發(fā)明詳述
如本文所用，除非特別指明，全部結(jié)構(gòu)式包括全部可能的空間構(gòu)
型。特別地，有兩種對(duì)映體的結(jié)構(gòu)式包括外消旋混合物以及R和S形式的其他混合物和單獨(dú)的R-和S-對(duì)映體。為明確起見(jiàn)，以文字或結(jié)構(gòu)式指明具體對(duì)映體表示所述化合物是相對(duì)地對(duì)映體純，具有不超過(guò)
10%的另一種對(duì)映體，通常5%或更少，更通常3%或更少，常常1%或少。在某些實(shí)施方式中，所述單獨(dú)對(duì)映體如式j(luò)JL希望是高純度的，具有0. 5%或更少、更優(yōu)選0. 2%或更少和甚至0. 1%或更少的另一種對(duì)映體。
本發(fā)明基于所述發(fā)現(xiàn)可以按使用式1新型原料的方法制備式i化合物和特別地其(S)-對(duì)映體，即式k的度洛西汀。
可通過(guò)從已知的式l化合物起始的簡(jiǎn)單反應(yīng)制備式il化合物，其中所獲產(chǎn)物的產(chǎn)率和純度通常高于制備原料l的類(lèi)似方法。存在與氮原子相連的羥基從而使后續(xù)步驟中在所述氮原子上的副反應(yīng)減至最少，與出于同樣目的使用第二個(gè)甲基相比(例如在已知中間體i中)，可以用更方便的方法在需要時(shí)將其除去。
在曼尼希反應(yīng)條件，即在甲醛存在下和酸性催化下，可通過(guò)式2化合物與N-甲基羥胺縮合制備式復(fù)化合物。盡管羥胺的化學(xué)性質(zhì)和反應(yīng)性不同于該相應(yīng)胺，發(fā)現(xiàn)N-曱基羥胺可以在基本上與使用甲胺和二甲胺相同的條件下進(jìn)行曼尼希反應(yīng)。通常，優(yōu)選較低的溫度以使反應(yīng)成功進(jìn)行。在典型方法中，乙?；绶?、曱醛(優(yōu)選多聚曱醛)和N-甲基羥胺(優(yōu)選是鹽酸鹽和/或分開(kāi)加入酸如鹽酸)在50-IOO'C下(適宜地在回流條件下)于適宜溶劑如低級(jí)醇比如乙醇中反應(yīng)。
式ll化合物可以從反應(yīng)混合物中作為酸加成鹽形式分離出來(lái)。選擇酸來(lái)形成這種鹽是不受特別限制的。優(yōu)選將化合物作為鹽酸鹽分離出來(lái)，其可以形成穩(wěn)定結(jié)晶化合物。
所述酸加成鹽， 一旦制備出來(lái)，就可以用堿在適宜溶劑如水中通過(guò)常規(guī)中和反應(yīng)轉(zhuǎn)化為化合物il的游離堿。所述化合物復(fù)不溶于水并因此可以從含水環(huán)境中作為固體沉淀分離出來(lái)。無(wú)需任何特別的純化步驟，即可如此獲得式il化合物，具有高純度，通常純度高于98%,以及很高的產(chǎn)率。游離堿il據(jù)信在固態(tài)比如已知的化合物i更穩(wěn)定。
所述化合物包括其酸加成鹽(比如鹽酸鹽)是用于制備通式i特別是k化合物及其鹽的適宜又有利的原料。應(yīng)注意，在本發(fā)明范圍內(nèi)，結(jié)構(gòu)式1包括外消旋化合物和其任意單獨(dú)對(duì)映體，特別是式j(luò)^的度洛西汀。
所述化合物H可通過(guò)各種路線轉(zhuǎn)化為式1_化合物或其鹽。下文描 述幾種變型。
在變型A中，通過(guò)除去與氮原子連接的羥基將化合物il轉(zhuǎn)化為化 合物(6)。
,NH隱CH，
12 $
這可以通過(guò)水解，即通過(guò)將化合物ll與鋅或鋁和酸，優(yōu)選乙酸， 在含水介質(zhì)中反應(yīng)來(lái)完成。所述化合物i可從反應(yīng)混合物中以游離堿 或酸加成鹽分離出來(lái)。
在后續(xù)步驟中，通過(guò)已知方法如在與1-自萘縮合后還原為l將化 合物^進(jìn)一步轉(zhuǎn)化或"轉(zhuǎn)變"為式1_化合物，特別是式k的度洛西汀。
在更優(yōu)選的變型B中，首先將化合物復(fù)轉(zhuǎn)化為通式il的化合物。
OH
is ii
所述式11_包含外消旋體化合物及其任意對(duì)映體，特別是s-對(duì)映 體(s-ii)
、s,
OH
(s-ii)
通式1L的化合物可以通過(guò)還原C=0雙鍵由化合物il制得?？墒?用任意有用的還原劑，例如氫化催化劑存在下的氫氣，或化學(xué)還原劑 如乙硼烷、氬化物，例如硼氬化物如硼氬化鈉或氬化鋁，或鋅等。通
性的，即可特別地或某種程度上產(chǎn)生所述化合物iL的單獨(dú)對(duì)映體。如 果產(chǎn)生了外消旋體化合物，或如果所述還原的對(duì)映體選擇性不夠，可 以在還原后將所述外消旋體拆分為對(duì)映體，優(yōu)選目標(biāo)是獲得所述s-對(duì)
13映體(S-11)。適宜的拆分方法包含形成并拆分一對(duì)由手性酸制得的非 對(duì)映體鹽。適宜手性酸的實(shí)例包括酒石酸、0， o-二苯甲酰基酒石酸、 0， 0-二甲苯酰基酒石酸、杏仁酸、樟腦磺酸和二亞異丙基-2-酮古洛糖 酸，其中可以使用所述手性酸的任意對(duì)映體。例如，可以通過(guò)用 2， 3: 4， 6-二亞異丙基-2-酮-L-古洛糖酸拆分化合物(ll)獲得化合物 (S-ll)。
關(guān)于整個(gè)方法的優(yōu)選最終產(chǎn)物，即式k度洛西汀，通過(guò)對(duì)映選擇 性還原化合物il優(yōu)選地還原產(chǎn)生單獨(dú)的對(duì)映體，優(yōu)選所形成醇11_的 S-對(duì)映體。使用結(jié)構(gòu)上類(lèi)似的原料上或i的各種還原方法以及或多或 少具有對(duì)映選擇性的還原方法已知于現(xiàn)有4支術(shù)(例如W0 2004-031168; Angew. Chem. Int. Ed. 2005， 44， 1687-1689)中。這些方法可以類(lèi)似 地用于化合物il的情況中。然而，更優(yōu)選地，使用新的對(duì)映選擇性還 原方法，其包含在(R)-甲基-CBS-氧雜硼咬(oxazaborolidine) (=(R)-3, 3-二苯基-l-甲基吡咯烷并[1， 2-c] -1， 3, 2-噁唑硼烷(oxazaborole))催 化下用硼烷進(jìn)行還原
一般還進(jìn)一步存在路易斯酸。(R)-甲基-CBS-氧雜硼啶是已知且可 商購(gòu)的化合物。為了獲得足夠的對(duì)映選擇性，有利地加入至少一摩爾 當(dāng)量的路易斯酸，這阻斷羥胺的自由電子對(duì)。適宜的路易斯酸是例如 硼酸三甲酯。適宜的反應(yīng)溶劑是四氫呋喃。
可通過(guò)對(duì)反應(yīng)混合物的常規(guī)處理分離出化合物(S-ll)。如果所分 離出的產(chǎn)物的對(duì)映體純度不足以用于后續(xù)合成步驟，可以通過(guò)用光學(xué) 活性酸形成式ll對(duì)映體混合物的鹽的溶液并隨后從所述溶液中沉淀 出希望的S-對(duì)映體來(lái)提高純度。
如果在(S)-甲基-CBS-氧雜硼啶催化下還原，上述硼烷還原也可以 用來(lái)制備il的鏡像對(duì)映體，即(R-ll)。
式il化合物，包括外消旋體、對(duì)映體混合物和單獨(dú)的對(duì)映體，可以從反應(yīng)混合物中作為游離堿或酸加成鹽分離出來(lái)，優(yōu)選為固態(tài)。通 式il化合物可以通過(guò)幾種路線轉(zhuǎn)化為式1_化合物。
例如，與化合物il中的氮相連的羥基可以通過(guò)氫解除去從而產(chǎn)生
化合物7。
通過(guò)內(nèi)部形成的氬，例如通過(guò)鋅與酸的反應(yīng)形成的氫來(lái)進(jìn)行適宜 地上述氫解。乙酸是適宜的酸并且還可以充當(dāng)反應(yīng)溶劑。在優(yōu)選方面， 化合物il的單獨(dú)對(duì)映體，特別是式(S-11)的S-對(duì)映體，有利地用作 原料，提供基本不外消旋化的通式l化合物的單獨(dú)對(duì)映體(化合物(S-7) 或(R-7))?？商娲?，化合物l的單獨(dú)對(duì)映體可以通過(guò)拆分外消旋化 合物l來(lái)獲得，其如果使用化合物il的外消旋原料可通過(guò)上述氬解產(chǎn) 生。此拆分方法優(yōu)選基于拆分與手性酸的非對(duì)映體鹽對(duì)，其實(shí)例已知 于現(xiàn)有技術(shù)中。
式L化合物，包括外消旋體、對(duì)映體混合物或單獨(dú)對(duì)映體，可以 分離為游離堿或酸加成鹽，比如鹽酸鹽或草酸鹽。通過(guò)已知方法，例 如與l-離萘縮合，將化合物L(fēng)轉(zhuǎn)化為化合物i,特別是度洛西汀ii。 可替代地，式ll化合物可以經(jīng)由通式il化合物轉(zhuǎn)化為化合物1。
根據(jù)il的構(gòu)象，上述化合物ll可以作為外消旋體化合物或單獨(dú) 對(duì)映體如式(S-12)的S-對(duì)映體存在。(S-12)
通式1^_化合物可以通過(guò)通式11化合物與i-卣萘，特別是i-氟萘 的縮合來(lái)獲得。在式i或i原料結(jié)構(gòu)類(lèi)似的情況下，反應(yīng)條件可以類(lèi) 似于現(xiàn)有技術(shù)中所公開(kāi)的條件。通式il化合物隨后通過(guò)氫解反應(yīng)轉(zhuǎn)化 為式l化合物。
發(fā)現(xiàn)上述兩步縮合和隨后的氫解可以在一步方法中進(jìn)行。在制備 度洛西汀分子現(xiàn)有技術(shù)中使用的常規(guī)條件下，也即在通式1L化合物在
氫化鈉存在下與l-氟萘縮合的條件下，所述0H-基團(tuán)被容易地氫解從
而產(chǎn)生化合物1,而不需要分離化合物il或隨后添加任何其它試劑。
這樣一來(lái)，與萘部分的縮合和保護(hù)OH-基的除去都在一個(gè)方法步驟中 實(shí)現(xiàn)。這樣的過(guò)程是化合物il例如作為不分離中間體的優(yōu)選應(yīng)用。不 過(guò)化合物il也可根據(jù)需要分離。
當(dāng)將單獨(dú)對(duì)映體il(或"與l-囟萘進(jìn)行縮合時(shí)，優(yōu)選在鉀鹽存在 下進(jìn)行縮合以將外消旋化降到最低。在U. S. 5， 362， 886中使用化合物 l的二甲基類(lèi)似物提出了此觀點(diǎn)。適宜的鉀鹽包括苯甲酸鉀、乙酸鉀 和己酸鐘。
在第三種變型c中，化合物n可直接轉(zhuǎn)化為化合物i，即與c=o
鍵還原的同一步驟中進(jìn)行N-OH-基團(tuán)的氬解。隨后，通過(guò)已知方法例 如與l-囟萘縮合將化合物l轉(zhuǎn)化為式L化合物，特別是式k度洛西 汀。
式k度洛西汀可以從反應(yīng)混合物中作為游離堿或酸加成鹽分離 出來(lái)，例如度洛西汀草酸鹽，可選地純化并根據(jù)需要轉(zhuǎn)化成藥學(xué)上可 接受的酸加成鹽，如現(xiàn)有技術(shù)中描述的鹽。通常度洛西汀轉(zhuǎn)化為度洛 西汀鹽酸鹽。當(dāng)il到1_的轉(zhuǎn)化產(chǎn)生外消旋體或其它對(duì)映體混合物時(shí)， 可經(jīng)由已知拆分方法進(jìn)一步進(jìn)行拆分從而獲得S-對(duì)映體，即度洛西 汀。本發(fā)明由下述非限制性實(shí)施例進(jìn)一 步描述。 實(shí)施例1 制備化合物U
向配有回流冷凝器、攪拌器和氮?dú)馊肟诠艿?0ml瓶中加料8. 0g 的2-乙?；幏浴?0 ml乙醇、7. 5 g的N-甲基羥胺鹽酸鹽、2. 5 g 多聚甲醛和0.05 ml的36 %鹽酸。在回流下攪拌該混合物。全部固 體溶解，在3小時(shí)之后用10 ml乙醇稀釋反應(yīng)混合物，在水箱中冷卻 并與70ml丙酮混合。攪拌混合物30分鐘，濾去固體，用丙酮洗滌濾 餅，空氣干燥給出10. 35 g的iL鹽酸鹽。
將5. 1 g的i^鹽酸鹽溶于10 ml水，加入3. 15 g碳酸鉀的10 ml 水溶液。沉淀出白色晶體，用水洗滌濾餅，空氣干燥給出3. 7g的i^， HPLC相對(duì)純度是99. 1 %。
醒R確認(rèn)了該結(jié)構(gòu)。
實(shí)施例2
制備外消旋化合物ii
將3. 8 g化合物il溶于200 ml乙醇，加入溶于4 mL堿性水的 0. 74 g硼氫化鈉，在環(huán)境溫度下攪拌該混合物16小時(shí)。然后加入8 mL 丙酮，攪拌混合物1小時(shí)，加入20 mL水?；旌衔镉?0 mL乙酸乙酯 萃取兩次。合并的乙酸乙酯萃取物用鹽水洗滌，真空濃縮。冷卻沉淀 出晶體，過(guò)濾，空氣干燥給出2.5 g產(chǎn)物式ii,是黃色固體。
實(shí)施例3 制備化合物工
將0.47 g化合物il溶于6 ml冰乙酸與水(l:l v/v)的混合物， 形成淺黃色溶液。然后加入O. 39 g鋅，在5or;下攪拌反應(yīng)混合物1 小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，用15%的NaOH水溶液堿化，蒸 發(fā)至干。固體用20 ml甲苯萃取。真空濃縮合并的曱苯萃取物，將殘余物溶于3 ml異丙醇，加入0. 22 g草酸的1 ml異丙醇溶液。過(guò)濾形 成的沉淀，用異丙醇洗滌濾餅，空氣干燥給出0. 39g式L化合物，是 草酸鹽。
實(shí)施例4
制備化合物i
在氮?dú)夥障?，?. 5 g化合物iL溶于50 ml的DMS0與20 ml四 氫呋喃的混合物。加入1. 40 g的60%氫化鈉，隨后加入0. 27 g己酸 鉀。在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)，加入2. 48 g的l-氟萘。 在60。C加熱反應(yīng)混合物44小時(shí)。然后冷卻混合物，用50 ml水稀釋?zhuān)?用30 ml曱苯萃取四次。合并的甲苯萃取物用20 ml鹽水洗滌。真空 下除去曱苯，將殘余物溶于20 ml異丙醇，加入1. 3 g草酸的10 ml 異丙醇溶液。加入50 ml二異丙基醚，過(guò)濾形成的沉淀，用二異丙基 醚洗滌，干燥后給出2.35 g化合物i，是草酸鹽。
實(shí)施例5
制備化合物(S-ll)
將0. 80 mL的1 M (R)-曱基-CBS-氧雜硼啶溶于12 mL無(wú)水四氫 呋喃并加入2. OmL的1. 1 M硼烷-四氫呋喃絡(luò)合物。攪拌溶液1小時(shí)， 然后用冰浴冷卻。在2小時(shí)期間，將3. 3g化合物復(fù)和3. 2 g硼酸三 甲酯溶于24mL無(wú)水四氫呋喃的溶液與24mL硼烷-四氫呋喃絡(luò)合物同 時(shí)添加。在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)混合物過(guò)夜。蒸發(fā)溶劑，殘余物用20 mL曱醇萃取三次，給出5. 5g油狀殘余物。部分殘余物(O. 70 g)在硅 膠填充柱上進(jìn)行色譜法處理，用4 %甲醇的二氯甲烷溶液洗脫，獲得 0. 38 g黃色油狀殘余物，aD = - 9. 26° (c = 0. 82，甲醇中)。
實(shí)施例6
制備化合物(R-ll)按照實(shí)施例5的條件，條件是使用(S)-甲基-CBS-氧雜硼啶，從 8.1 g化合物il得到5 g化合物(R-ll)， ee = 88 %。
實(shí)施例7
制備化合物(S-7)
將1. 36 g化合物(S-ll)溶于40 ml的50 %乙酸水溶液。加入2. 5 g鋅，在50。C攪拌1. 5小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)混合物，用400 mL的15%氫氧 化鈉溶液堿化濾液，所獲混合物用50 mL乙酸乙酯萃取五次。合并的 乙酸乙酯萃取物用鹽水洗滌。真空濃縮乙酸乙酯層，提供3. 5 g殘余 物，將其與50mL甲醇攪拌，濾去不溶部分，將濾液蒸發(fā)至干，給出 1.25 g油狀殘余物。產(chǎn)率是定量的。
cu = -12.8。
(c = 0.60，甲醇中)。
實(shí)施例8
制備化合物(R-7)
在實(shí)施例7的條件下，從1.6 g化合物(R-11)荻得1.5 g化合物 (R-7)， ocD=13.1。
(c = 0.85，甲醇中)。
實(shí)施例9
從(S-l 1)制備(S)-度洛西汀草酸鹽
在氮?dú)夥障拢瑢?. 3 g化合物(S-ll)溶于30mLDMSO和12mLTHF。 將0. 84 g己酸鉀溶于上述混合物，隨后加入1. 50 g的60%氬化鈉。 在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)，加入2. 5 g的l-氟萘。在60 。C下攪拌反應(yīng)混合物6小時(shí)。然后冷卻反應(yīng)混合物，用60mL水稀釋?zhuān)?用20 mL甲苯萃取四次。合并甲苯萃取物，用30 mL鹽水洗滌。真空 下除去曱苯，將殘余物溶于30 mL異丙醇，加入l. 5 g草酸的溶液。 濾去沉淀固體，用異丙醇洗滌，空氣干燥，給出3.3 g粗產(chǎn)物。將產(chǎn) 物溶于熱的50 mL甲醇與1.6mL水的混合物。冷卻沉淀出晶體，過(guò)濾， 用曱醇洗滌，空氣干燥給出3.3 g度洛西汀草酸鹽，ee = 85% (通過(guò)HPLC測(cè)得)。通過(guò)NMR證實(shí)產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)。
實(shí)施例10
從(R-11)制備(R)-度洛西汀草酸鹽
在實(shí)施例9的條件下，從2. 5 g R-ll獲得1. 6 g的(R)-度洛西汀 草酸鹽，ee - 87%。
實(shí)施例11
從(S-7)制備(S)-度洛西汀草酸鹽
在氮?dú)夥障?，?. 24 g化合物(S-7)溶于28mLDMSO和4mLTHF。 將1. 0 g己酸鉀溶于上述混合物，隨后加入1. 8 g的60%氫化鈉。在 環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)，加入2. 9 g的l-氟萘。在60。C下 加熱反應(yīng)混合物6小時(shí)。然后冷卻反應(yīng)混合物，用lOOmL水稀釋?zhuān)?50 mL甲苯萃取五次。合并曱苯萃取物，用30 mL鹽水洗滌。真空下 除去甲苯，將殘余物溶于40mL異丙醇，加入2. 52g草酸。過(guò)濾沉淀 出的固體，用異丙醇洗滌，空氣干燥給出3.5 g粗產(chǎn)物。將此產(chǎn)物溶 于熱的50mL曱醇與1.7mL水的混合物。冷卻沉淀出晶體，過(guò)濾，用 曱醇洗滌，空氣干燥給出3. lg度洛西汀草酸鹽，ee = 91% (通過(guò)HPLC 測(cè)量)。通過(guò)NMR證實(shí)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)。
實(shí)施例12
從(R-7)制備(R)-度洛西汀草酸鹽
在實(shí)施例ll的條件下，從1.4g (R-7)獲得l. lg (R)-度洛西汀 草酸鹽，ee = 96%。
實(shí)施例13 拆分化合物ii
將11. 4 g化合物讓溶于66 ml丙酮，力口入15. 9g 2， 3: 4， 6-二亞 異丙基-2-酮-L-古洛糖酸。攪拌上述反應(yīng)混合物，然后放入冰箱中72
20小時(shí)。過(guò)濾白色沉淀，真空蒸發(fā)濾液。將殘余物溶于水，加入10ml 氨水，混合物用20 ml二氯甲烷萃取三次。合并的二氯甲烷萃取物用 鹽水洗滌，蒸發(fā)給出4 g產(chǎn)物。
上述提及的各專(zhuān)利、專(zhuān)利申請(qǐng)和期刊文章都通過(guò)引用全部并入本 文。已經(jīng)描述了本發(fā)明，顯然可以用許多方式將其變化，所有這些變 型都被認(rèn)為屬于本發(fā)明范圍，如下述權(quán)利要求所定義。
權(quán)利要求
1.式10化合物或其酸加成鹽。
2.選自式11和12的化合物及其酸加成鹽。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其是式ll化合物的S-對(duì)映體和/ 或其酸加成鹽。
4. 一種方法，其包含將式il化合物或其酸加成鹽轉(zhuǎn)化為式l化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中所述轉(zhuǎn)化步驟包含還原所述式 10化合物或其鹽從而形成式1L化合物或其酸加成鹽。
6.權(quán)利要求5的方法，進(jìn)一步包含拆分對(duì)映體混合物以獲得式 (S-ll)化合物的步驟(s-H)。
7. 根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中所述還原是對(duì)映選擇性還原方 法，其提供式1L化合物或其鹽的S-對(duì)映體。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中所述對(duì)映選擇性還原方法在(R)-曱基-CBS-氧雜硼啶催化和路易斯酸存在下用硼烷進(jìn)行。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中所述路易斯酸是硼酸三甲酯。
10. 根據(jù)權(quán)利要求8或9的方法，其中所述對(duì)映選擇性還原方法 在包含四氫呋喃或者由四氫呋喃組成的溶劑中進(jìn)行。
11. 根據(jù)權(quán)利要求7-10的方法，其中所述轉(zhuǎn)化步驟進(jìn)一步包含在 氫化鈉和任選的含鉀化合物存在下使所述式11_化合物的S-對(duì)映體與 1-氟萘化合物縮合，從而形成所述式1_化合物，為式k化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
12. 根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中所述轉(zhuǎn)化步驟進(jìn)一步包含在氫 化鈉存在下使所述式1L化合物與l-氟萘化合物縮合，從而形成所述 式L化合物或其鹽。
13. 根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中所述轉(zhuǎn)化步驟產(chǎn)生所述式i 化合物，為對(duì)映體混合物。
14. 根據(jù)權(quán)利要求12或13的方法，其進(jìn)一步包含拆分所述對(duì)映 體混合物從而獲得式1jl化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
15.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中所述轉(zhuǎn)化步驟進(jìn)一步包含 使所述式il化合物氬解從而形成式2_化合物或其鹽；以及使所述式l化合物與1-氟萘化合物縮合從而形成所述式j(luò)j匕合物。
16. 根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中所述轉(zhuǎn)化步驟包含還原所述式 il化合物從而形成式i化合物<formula>formula see original document page 5</formula>或其鹽以及將所述式i化合物轉(zhuǎn)化為所述式1_化合物。
17. 根據(jù)權(quán)利要求4-6的方法，其進(jìn)一步包含使式l乙?；绶耘c甲醛和N-羥基甲胺反應(yīng)從而形成所述式JA化合物。
18. —種方法，其包含使式l乙?；绶?lt;formula>formula see original document page 5</formula>與甲醛和N-羥基甲胺反應(yīng)從而形成式H化合物或其酸加成鹽。
19. 根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中所述化合物ll以固態(tài)從反應(yīng) 混合物中分離出來(lái)。
20. 根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中所述化合物il作為鹽酸鹽分 離出來(lái)。
21. 化合物jj^、化合物il、化合物(S-ll)、化合物H和/或化合 物(S-12)或其酸加成鹽在制備化合物L(fēng)或1^_中的用途。
全文摘要
式(10)化合物可用于制備度洛西汀。
文檔編號(hào)C07D333/16GK101657438SQ200780050077
公開(kāi)日2010年2月24日 申請(qǐng)日期2007年12月19日 優(yōu)先權(quán)日2006年12月22日
發(fā)明者B·戴梅克, K·伯斯皮斯里克 申請(qǐng)人:斯索恩有限公司