專利名稱：：胺衍生物及其在β2腎上腺素受體介導的疾病中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及胺衍生物、用于制備它們的方法、包含它們的藥物組合物和它們在治療中的用途(例如，它們在β2腎上腺素受體介導的病癥(diseasestate)中的用途)。
背景技術(shù)：
：腎上腺素受體為一類G蛋白偶聯(lián)受體，其分成兩個主要的亞家族，即α和β。將這些亞家族進一步分成亞型，其中β亞家族具有至少3個成員β1、β2和β3。β2腎上腺素受體(以下稱為β2受體)主要表達在平滑肌細胞上。激動氣道平滑肌上的β2受體，這引起松弛，因此引起支氣管舒張。通過這種機制，β2激動劑作為所有支氣管收縮劑(bronchoconstrictor)物質(zhì)的功能性拮抗劑而發(fā)揮作用，所述支氣管收縮劑物質(zhì)例如為天然存在的組胺和乙酰膽堿及實驗物質(zhì)醋甲膽堿和卡巴膽堿。將β2激動劑廣泛地用于治療氣道疾病，包括哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)，在文獻中已對此進行了詳盡的評論，并且將此并入到有關(guān)這些疾病治療的國家指南(nationalguideline)中(BritishGuidelineontheManagementofAsthma，NICEguidelineNo.12ontheManagementofCOPD)。β2激動劑分類成短效或長效β2激動劑。短效β2激動劑(SABAs)，例如沙丁胺醇，具有2-4小時的作用持續(xù)時間。它們適于急性支氣管收縮期間的救護性藥物療法，但不適于持續(xù)性藥物療法，因為這些藥物的有益作用在夜晚逐漸減弱。長效β2激動劑(LABAs)目前具有約12小時的作用持續(xù)時間，每日給藥兩次，以提供連續(xù)的支氣管舒張作用。當與吸入性皮質(zhì)類固醇一起給予時，它們是特別有效的。當吸入性皮質(zhì)類固醇與SABAs聯(lián)用時，沒有觀察到這個益處(KipsandPauwels，Am.J.Respir.Crit.CareMed.，2001，164，923-932)。對于哮喘，建議將LABAs作為對已接受吸入性皮質(zhì)類固醇的患者的附加治療，以減少夜間覺醒，并且減少疾病惡化的發(fā)生率。皮質(zhì)類固醇和LABAs便于在單一的吸入器中聯(lián)合給藥，以提高患者依從性?，F(xiàn)有的LABAs存在缺點，因此需要這種類別的新藥。沙美特羅，作為通常所使用的LABA，具有狹窄的安全限度，并且與β2受體全身性激動相關(guān)的副作用(例如震顫、低鉀血(hypokalaemia)、心動過速和高血壓)是常見的。沙美特羅也是起效緩慢的，這妨礙了將其用于救護性治療和維持治療。各種現(xiàn)有的LABAs都是每日給藥兩次，而在醫(yī)療上，期望每日進行一次治療，以改進治療并且提高患者依從性。這類每日一次的化合物與皮質(zhì)類固醇聯(lián)合給藥，這將成為哮喘治療的主要手段(Barnes，NatureReviews，2004，3，831-844)。已通過噻托溴銨即非選擇性毒蕈堿拮抗劑，顯示了在COPD中每日一次的支氣管舒張劑治療的優(yōu)點(KoumisandSamuel，Clin.Ther.2005，27(4)，377-92)。然而，期望用于治療COPD的每日一次的LABA，以避免抗毒蕈堿物質(zhì)例如噻托溴銨的副作用。從WO92/08708、WO93/23385和WO97/10227獲知了具有雙重β2受體和多巴胺(D2)受體激動劑性質(zhì)的苯并噻唑酮衍生物。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供式(I)化合物及其可藥用鹽其中Ar為R2、R3、R4、R5、R4’和R5’各自獨立地為氫或C1-6烷基；A為CH2、C(O)或S(O)2；D為氧、硫或NR8；E為鍵、CR63R64、CR63R64CR65R66、CR63R64CR65R66CR67R68或CR63R64CR65R66CR67R68CR69R70；R63和R64獨立地為氫、C1-4烷基；以及，當D為氧時，R63和R64也可為氟；R65、R66、R67、R68、R69和R70獨立地為氫、氟或C1-4烷基；k為0或1；m為0至3的整數(shù)；R6為基團-(X)p-Y-(Z)q-R10，或R6為α-或β-支化的C3-12烷基(任選地被如下基團取代鹵素、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基S(O)-、C1-6烷基S(O)2-、C1-6鹵代烷氧基、羥基、NR58R59、C1-6烷基-C(O)O-、C3-12環(huán)烷基或R60)；X和Z獨立地為任選地被下列基團取代的C1-6亞烷基鹵素、三氟甲基、氨基(NH2)、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、C1-6烷基氨基羰基、二-C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、氨磺酰基(-SO2NH2)、C1-6烷基氨基磺酰基或二-C1-6烷基氨基磺?；籶和q獨立地為0或1；Y為鍵、氧、硫、CH2、C(O)或NR9；條件是當p為0時，Y不是硫；M為C(O)、NR51或CR52R53；但當R6為C1-6烷基時，則M不是CH2或NR51；R8為氫或C1-6烷基；R9為氫或C1-6烷基；R10為氫，或R10為任選地含有選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的飽和或不飽和3-至12-元環(huán)環(huán)系，所述環(huán)系任選地被下列基團取代鹵素、三氟甲基、氰基、羧基、羥基、-S(O)rR15、-NR16S(O)sR17、-C(O)NR18R19、-NHC(O)R20、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基或任選地含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的飽和或不飽和4-至7-元單環(huán)環(huán)系，所述單環(huán)環(huán)系本身任選地被下列基團取代鹵素、三氟甲基、羥基、-NR21S(O)tR22、-NHC(O)R23或C1-6烷氧基；R7為任選地被下列基團取代的5-至14-元芳族或雜芳族環(huán)系鹵素、三氟甲基、羥基、羧基、C1-6烷基(任選地被鹵素或-NR24R25取代)、C1-6烷氧基(任選地被鹵素或-NR26R27取代)、C3-6環(huán)烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氰基、C1-6烷氧基羰基、-NR28R29、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基-C(O)O-、C1-6烷硫基、C1-6烷基S(O)-、C1-6烷基S(O)2-、C1-6烷基磺酰氨基、苯基磺酰氨基、-C(O)NHR30、-SO2NHR33、C0-6烷基-R34或苯基或5元雜芳族環(huán)或6元雜芳族環(huán)(各自任選地被鹵素、三氟甲基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或-NR35R36取代)；R24、R25、R26、R27、R28、R29、R58和R59獨立地為氫或C1-6烷基；R30為氫、C1-6烷基、苯基-C0-6烷基或NR31R32-C2-6亞烷基-；R31和R32獨立地為氫或C1-C6烷基，或R31和R32與它們連接的氮原子一起形成任選地含有選自氮和氧的額外環(huán)雜原子的4-至6-元飽和雜環(huán)；R33為氫、C1-6烷基、苯基-C0-6烷基或NR37R38-C2-6亞烷基-；R34為飽和的5-或6-元含氮環(huán)；R35和R36獨立地為氫或C1-6烷基；R37和R38獨立地為氫或C1-6烷基，或R37和R38與它們連接的氮原子一起形成任選地含有選自氮和氧的額外環(huán)雜原子的4-至6-元飽和雜環(huán)；R60為含有環(huán)氮(任選地被C(O)(C1-6烷基)取代)、氧或硫的4-至7-元雜環(huán)基；所述環(huán)R60任選地被C1-6烷基取代，并且沒有與環(huán)雜原子相鄰的環(huán)碳原子任選地被下列基團取代鹵素、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基S(O)-、C1-6烷基S(O)2-、C1-6鹵代烷氧基、羥基、NR61R62、C1-6烷基-C(O)O-或C3-12環(huán)烷基；R41、R42、R43和R44獨立地為氫、鹵素、三氟甲基、氰基、羧基、羥基、-S(O)vR45、-NR46S(O)wR47、-C(O)NR48R49、-NR55C(O)R50、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基或C1-6烷氧基羰基；R42也可為CH2OH、NHC(O)H、NHS(O)2R54或NHS(O)2NR56R57；R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R45、R46、R47、R48、R49、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R61和R62獨立地為C1-6烷基；以及R16、R18、R19、R20、R21、R23、R46、R48、R49、R50、R51、R52、R53、R55、R56、R57、R61和R62也可為氫；以及，r和v可獨立地為0、1或2；s、t和w都是2。在本發(fā)明說明書的上下文中，除非給出相反說明，取代基中的烷基取代基團或烷基部分可以是支鏈或支鏈的。C1-6烷基/部分的實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、N-丁基、異丁基、叔丁基、正戊基和正己基。相似地，亞烷基可以是直鏈或支鏈的。C1-6亞烷基的實例包括亞甲基、亞乙基、正亞丙基、正亞丁基、正亞戊基、正亞己基、1-甲基亞乙基、2-甲基亞乙基、1，2-二甲基亞乙基、1-乙基亞乙基、2-乙基亞乙基、1-、2-或3-甲基亞丙基和1-、2-或3-乙基亞丙基。二-C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基羰基或二-C1-6烷基氨基磺?；〈械耐榛糠挚梢韵嗤虿煌Ｔ赗10的定義中，飽和或不飽和的3-至12-元環(huán)系和飽和或不飽和4-至7-元單環(huán)環(huán)系可各自具有脂環(huán)族或芳族性質(zhì)。不飽和環(huán)系將是部分或完全不飽和的。當R31和R32(或R37和R38)一起表示4-至6-元飽和雜環(huán)時，應當理解的是，所述環(huán)將含有不多于兩個環(huán)雜原子，即R31和R32(或R37和R38)所連接的氮環(huán)原子和任選地氮或氧環(huán)原子。環(huán)烷基是非芳族環(huán)，其可含有一個、兩個或三個非芳族環(huán)，并任選地稠合至苯環(huán)(例如，形成茚滿基或1，2，3，4-四氫萘基環(huán))。環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、二環(huán)[2.2.1]庚基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基或金剛烷基。4-至7-元雜環(huán)基R60含有環(huán)氮、氧或硫，所述雜環(huán)基為例如哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、氧雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基、硫雜環(huán)丁烷基或四氫噻吩基。本發(fā)明化合物為β2受體激動劑并具有使它們適于每日一次給藥的性質(zhì)(例如，由化合物在哺乳動物系統(tǒng)中的長半衰期所證明)。具體地，本發(fā)明的一些化合物對β2受體的效力比對α1、β1或多巴胺(D2)受體的效力強至少10倍。本發(fā)明化合物也被認為起效迅速，所述起效是指將本發(fā)明化合物給予患者和所述化合物使癥狀緩解之間的時間間隔。起效速度可使用來自豚鼠的離體氣管在體外預測。引入一α-或β-支化的烷基作為R6相比于在該位置上具有直鏈烷基的化合物而言，有利地提高了化學穩(wěn)定性。在一個具體方面，本發(fā)明提供了式(I)化合物，其中R2、R3、R4、R5和如果存在的R4’和R5’各自獨立地表示氫或C1-6或C1-4或C1-2烷基。在另一個實施方案中，R2、R3、R4、R5和如果存在的R4’和R5’各自表示氫。在又一實施方案中，本發(fā)明提供式(I)化合物，其中Ar為在又一實施方案中，本發(fā)明提供式(I)化合物，其中Ar為在另一個實施方案中，Ar可以是在又一實施方案中，本發(fā)明提供式(I)化合物，其中Ar為在另一個實施方案中，本發(fā)明提供式(I)化合物，其中Ar為而在另一個實施方案中，Ar為在又一實施方案中，本發(fā)明提供式(I)化合物，其中Ar為在本發(fā)明的一個實施方案中，A表示C(O)。在本發(fā)明的另一個實施方案中，A表示CH2。在本發(fā)明的一個實施方案中，D表示氧。在本發(fā)明的另一個實施方案中，D為NH或N(C1-4烷基)(例如，NCH3)。例如，D為NH。在本發(fā)明的又一個實施方案中，m為整數(shù)0、1、2或3，例如m為1。在本發(fā)明的另一個實施方案中，R6為α-或β-支化的C3-12烷基(任選地被下列基團取代鹵素、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基S(O)-、C1-6烷基S(O)2-、C1-6鹵代烷氧基、羥基、NR58R59、C1-6烷基-C(O)O-、C3-12環(huán)烷基或R60)，其中R58、R59和R60如上所定義。而在另一個實施方案中，R6為α-或β-支化的C3-12烷基(例如，新戊基)或C3-8環(huán)烷基(例如，環(huán)己基)。R6也可為CH(CH3)-環(huán)己基。在另一個實施方案中，R6為C3-12環(huán)烷基，該C3-12環(huán)烷基未經(jīng)取代或任選地被一個或多個(例如，一個、兩個或三個)選自下列的取代基取代鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基S(O)-、C1-6烷基S(O)2-、C1-6鹵代烷氧基、羥基和C1-6烷基-C(O)O-。在又一實施方案中，R6為新戊基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、四氫吡喃基、四氫噻喃基或金剛烷基；所述環(huán)狀基團任選地被鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或羥基取代。而在另一個實施方案中，R6為C3-12環(huán)烷基，該C3-12環(huán)烷基未經(jīng)取代或任選地被取代一個或多個(例如，一個或兩個)鹵素、C1-3烷基(例如，甲基)取代。在另一個實施方案中，R6為環(huán)戊基、環(huán)己基、4，4-二氟環(huán)己基或環(huán)庚基。而在另一個實施方案中，R6為CH(CH3)2、CH2C(CH3)3、CH(CH3)CH2CH3、CH(CH3)CH(CH3)2或CH(CH3)(CH2)4CH3。在本發(fā)明的又一個實施方案中，X和Z各自獨立地表示C1-6或C1-4或C1-2亞烷基，這些基團任選地被獨立地選自下列的取代基取代(例如，無取代、被一個、兩個或三個取代基)鹵素(例如，氟、氯、溴或碘)、三氟甲基、氨基、(二)-C1-6或C1-4或C1-2烷基氨基(例如，甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基或二乙基氨基)、(二)-C1-6或C1-4或C1-2烷基氨基羰基(例如，甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、二甲基氨基羰基或二乙基氨基羰基)、C1-6或C1-4或C1-2烷基羰基氨基(例如，甲基羰基氨基或乙基羰基氨基)、氨磺?；?二)-C1-6或C1-4或C1-2烷基氨基磺?；?例如，甲基氨基磺?；?、乙基氨基磺酰基、二甲基氨基磺?；蚨一被酋；?。在一個實施方案中，X表示C1-5亞烷基。在另一個實施方案中，E為CH2CH2、(CH2)3或(CH2)4。在又一實施方案中，E為CH2CH2。在又一實施方案中，k為0。在本發(fā)明的另一個實施方案中，k為0；m為1；以及A為CH2或C(O)。在本發(fā)明的又一個實施方案中，p為1；k為0；m為1；以及A為CH2或C(O)。在另一個實施方案中，Z表示C1-2亞烷基。在本發(fā)明的一個實施方案中，p為0，以及q為1。在另一個實施方案中，p為1，以及q為0。在另一個實施方案中，p和q都為0或1。在又一實施方案中，p和q都為1。在本發(fā)明的一個實施方案中，Y表示鍵、氧、CH2或NR9。在本發(fā)明的又一個實施方案中，R8表示氫或C1-6或C1-4或C1-2烷基。在本發(fā)明的一個實施方案中，R9表示氫或C1-6或C1-4或C1-2烷基。在本發(fā)明的又一個實施方案中，R10表示氫，或R10表示任選地含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子(例如，獨立地含有一個、兩個、三個或四個環(huán)雜原子)的飽和或不飽和3-至12-元(例如，3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-、10-、11-或12-元)環(huán)系，所述環(huán)系任選地被下列基團取代鹵素(例如，氟、氯、溴或碘)、三氟甲基、氰基、羧基、羥基、硝基、-S(O)rR15、-NR16S(O)sR17、-C(O)NR18R19、-NHC(O)R20、C1-6或C1-4或C1-2烷基、C1-6或C1-4或C1-2烷氧基、C1-6或C1-4或C1-2烷基羰基、C1-6或C1-4或C1-2烷氧基羰基和任選地含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子(例如，獨立地含有一個、兩個、三個或四個環(huán)雜原子)的飽和或不飽和的4-、5-、6-、或7-元單環(huán)環(huán)系，所述單環(huán)環(huán)系本身任選地被鹵素(例如，氟、氯、溴或碘)、三氟甲基、羥基、-NR21S(O)tR22、-NHC(O)R23或C1-6或C1-4或C1-2烷氧基取代?？梢允褂玫娘柡突虿伙柡偷?-至12-元環(huán)系(可以是單環(huán)或多環(huán)(例如二環(huán)或三環(huán))，其中所述兩個或多個環(huán)稠合)的實例包括如下的一個或多個(以任意組合)環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、金剛烷基、二環(huán)[2.2.1]庚基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、苯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-2-基、萘基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、喹啉基、噁唑基、2，3-二氫苯并呋喃基、四氫吡喃基、吡唑基、吡嗪基、噻唑烷基、茚滿基、噻吩基、異噁唑基、噠嗪基、噻二唑基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、吲哚基、咪唑基、嘧啶基、苯并咪唑基、三唑基、四唑基和吡啶基?？梢允褂玫娘柡突虿伙柡?-至7-元單環(huán)環(huán)系的實例包括環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、吡咯烷基、哌嗪基、嗎啉基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、苯基、噁唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、異噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和四唑基。在本發(fā)明的一個實施方案中，R10表示氫，或R10表示任選地含有至少一個選自氮和氧環(huán)雜原子(例如，獨立地含有一個或兩個環(huán)雜原子)的飽和或不飽和5-或6-元環(huán)系，所述環(huán)系任選地被下列基團取代鹵素(例如，氟、氯、溴或碘)、三氟甲基、氰基、羧基、羥基、硝基、-S(O)rR15、-NR16S(O)sR17、-C(O)NR18R19、-NHC(O)R20、C1-6或C1-4或C1-2烷基、C1-6或C1-4或C1-2烷氧基、C1-6或C1-4或C1-2烷基羰基、C1-6或C1-4或C1-2烷氧基羰基或任選地含有至少一個獨立地選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子(例如，含有一個、兩個、三個或四個環(huán)雜原子)的飽和或不飽和的4-、5-、6-、或7-元單環(huán)環(huán)系，所述單環(huán)環(huán)系本身任選地被鹵素(例如，氟、氯、溴或碘)、三氟甲基、羥基、-NR21S(O)tR22、-NHC(O)R23或C1-6或C1-4或C1-2烷氧基取代。在另一個實施方案中，R10表示氫，或R10表示任選地含有至少一個選自氮和氧環(huán)雜原子(例如，獨立地含有一個或兩個環(huán)雜原子)的飽和或不飽和5-或6-元環(huán)系，所述環(huán)系任選地被下列基團取代鹵素(例如，氟、氯、溴或碘)、三氟甲基、氰基、羧基、羥基、硝基、-S(O)rR15、-NR16S(O)sR17、-C(O)NR18R19、-NHC(O)R20、C1-4或C1-2烷基、C1-4或C1-2烷氧基、C1-4或C1-2烷基羰基、C1-4或C1-2烷氧基羰基或任選地含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子(例如，獨立地含有一個或兩個環(huán)雜原子)的飽和或不飽和5-或6-元單環(huán)環(huán)系，所述單環(huán)環(huán)系本身任選地被鹵素(例如，氟、氯、溴或碘)、三氟甲基、羥基、-NR21S(O)tR22、-NHC(O)R23或C1-4或C1-2烷氧基取代。在又一實施方案中，R10表示氫，或R10表示任選地含有一個或兩個獨立地選自氮和氧環(huán)雜原子的飽和或不飽和5-或6-元環(huán)系，所述環(huán)系任選地被下列基團取代取代鹵素(例如，氟、氯、溴或碘)、三氟甲基、羧基、羥基、-S(O)rR15、-NR16S(O)sR17、-C(O)NR18R19、-NHC(O)R20、C1-4或C1-2烷基、C1-4或C1-2烷氧基、C1-4或C1-2烷基羰基或C1-4或C1-2烷氧基羰基。在又一個實施方案中，R10表示氫，或R10表示任選地含有一個或兩個獨立地選自氮和氧環(huán)雜原子的飽和或不飽和5-或6-元環(huán)系，所述環(huán)系任選地被C1-4或C1-2烷氧基羰基取代。在本發(fā)明的又一個實施方案中，R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22和R23各自獨立地表示氫或C1-6或C1-4或C1-2烷基。在本發(fā)明的另一個實施方案中，r、s和t都是2。在又一實施方案中，R6為基團-(X)p-Y-(Z)q-R10，其中p和q都是1；X和Z獨立地為C1-6亞烷基；R10如上所定義(例如，其是氫)；Y為NR9；以及R9為C1-6烷基。在又一個實施方案中，R6為基團-(X)p-Y-(Z)q-R10，其中p和q都是0；Y為鍵，以及R10為任選地含有選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的飽和或不飽和的3-至12-元環(huán)系，所述環(huán)系任選地被下列基團取代鹵素、三氟甲基、氰基、羧基、羥基、-S(O)rR15、-NR16S(O)sR17、-C(O)NR18R19、-NHC(O)R20、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基或任選地含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的飽和或不飽和4-至7-元單環(huán)環(huán)系，所述單環(huán)環(huán)系本身任選地被下列基團取代鹵素、三氟甲基、羥基、-NR21S(O)tR22，-NHC(O)R23或C1-6烷氧基；R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22和R23各自獨立地表示氫或C1-6烷基；以及r、s和t都是2。在又一實施方案中，R6為基團-(X)p-Y-(Z)q-R10，其中p和q都是0；Y為鍵，以及R10為任選地含有選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的飽和或不飽和的3-至12-元環(huán)系(例如，環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、金剛烷基、二環(huán)[2.2.1]庚基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基或二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-2-基)，所述環(huán)系任選地被鹵素、三氟甲基、氰基、羧基、羥基、-S(O)rR15、-NR16S(O)sR17、-C(O)NR18R19、-NHC(O)R20、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基或C1-6烷氧基羰基取代；R15、R16、R17、R18、R19和R20各自獨立地表示氫或C1-6烷基；以及，r和s都是2。在本發(fā)明的一個實施方案中，R7表示任選地被下列基團取代的5-至14-元(5-、6-、7-、8-、9-、10-、11-、12-、13-或14-元)芳族或雜芳族環(huán)系鹵素(例如，氟、氯、溴或碘)、三氟甲基、羥基、羧基、C1-6或C1-4或C1-2烷基(任選地被-NR24R25取代)、C1-6或C1-4或C1-2烷氧基(任選地被-NR26R27取代)、C1-6或C1-4或C1-2烷氧基羰基、-NR28R29、C1-6或C1-4或C1-2烷基羰基氨基、C1-6或C1-4或C1-2烷基磺酰氨基、苯基磺酰氨基、-C(O)NHR30、-SO2NHR33、C0-6或C0-4或C0-2烷基-R34或苯基或5元雜芳族環(huán)或6元雜芳族環(huán)(各自任選地被鹵素如氟、氯、溴或碘、三氟甲基、羥基、C1-6或C1-4或C1-2烷基、C1-6或C1-4或C1-2烷氧基或-NR35R36取代)。當R7表示任選取代的5-至14-元雜芳族環(huán)系時，所述環(huán)系含有例如1至4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子。相似地，如果在R7中的取代基表示任選取代的5元雜芳族環(huán)或6元雜芳族環(huán)，所述環(huán)含有1至4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子。可以使用的6-至14-元芳族或雜芳族環(huán)系(可以是單環(huán)的或多環(huán)的(例如，二環(huán)的或三環(huán)的)，其中所述兩個或多個環(huán)是稠合的)的實例包括下列基團的一個或多個(以任意組合)苯基、萘基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，4-三嗪基、氮雜基、氧雜基(oxepinyl)、硫雜基(thiepinyl)、茚基(indenyl)、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、異吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并異噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹噁啉基和二苯并呋喃基。優(yōu)選的環(huán)系包括苯基和萘基。5元雜芳族環(huán)或6元雜芳族環(huán)的實例包括吡啶基、三唑基和四唑基。在本發(fā)明的一個實施方案中，R7表示任選地被下列基團取代的5-至10-元芳族或雜芳族環(huán)系鹵素(例如，氟、氯、溴或碘)、三氟甲基、羥基、羧基、C1-4或C1-2烷基(任選地被-NR24R25取代)、C1-4或C1-2烷氧基(任選地被-NR26R27取代)、C1-4或C1-2烷氧基羰基、-NR28R29、C1-4或C1-2烷基羰基氨基、C1-4或C1-2烷基磺酰氨基、苯基磺酰氨基、-C(O)NHR30、-SO2NHR33、C0-4或C0-2烷基-R34、苯基或5元雜芳族環(huán)或6元雜芳族環(huán)。在另一個實施方案中，R7表示6-至10-元芳族環(huán)系，所述環(huán)系未經(jīng)取代或任選地被一個或多個(例如，一個、兩個、三個或四個)獨立地選自下列的取代基取代鹵素(例如，氟、氯、溴或碘)、三氟甲基、羥基、羧基、C1-4或C1-2烷基(任選地被至少一個，例如一個或兩個-NR24R25取代)、C1-4或C1-2烷氧基(任選地被至少一個，例如一個或兩個-NR26R27取代)、C1-4或C1-2烷氧基羰基、-NR28R29、C1-4或C1-2烷基羰基氨基、C1-4或C1-2烷基磺酰氨基、苯基磺酰氨基、-C(O)NHR30、-SO2NHR33、C0-4或C0-2烷基-R34、苯基和5元雜芳族環(huán)或6元雜芳族環(huán)。而在另一實施方案中，R7為6-至10-元芳族或雜芳族環(huán)系(例如，苯基、噻吩基、吡啶基或嘧啶基)，所述環(huán)系未經(jīng)取代或任選地被一個或多個(例如，一個、兩個、三個或四個)獨立地選自下列的取代基取代鹵素(例如，氟、氯、溴或碘)、三氟甲基、羥基、羧基、C1-4烷基(任選地被-NR24R25取代)、C1-4烷氧基(任選地被-NR26R27取代)、C1-4烷氧基羰基、-NR28R29、C1-4烷基羰基氨基、C1-4烷基磺酰氨基、-C(O)NHR30或-SO2NHR33；以及R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30和R33獨立地為氫或C1-6烷基。在又一實施方案中，本發(fā)明提供式(I)化合物，其中R7為任選地被鹵素(例如氯)取代的噻吩基；或R7為任選地被下列基團取代的苯基鹵素(例如氯或氟)、C1-4烷基(例如甲基)、C1-4烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)、羥基、氰基、CO2H或苯基。而在另一個實施方案中，R7為任選地被下列基團取代(例如，未經(jīng)取代、被一個、兩個或三個相同或不同的基團取代)的苯基鹵素(例如，氟或氯)、C1-4烷基(例如甲基)、羥基、氰基或C1-4烷氧基。在本發(fā)明的一個實施方案中，R24、R25、R26、R27、R28和R29各自獨立地表示氫或C1-6或C1-4或C1-2烷基。應當理解的是，如果有不止一個基團-NR24R25，則這些基團可以是相同或彼此不同的。如果有不止一個基團-NR26R27，適用于相似的結(jié)論。在本發(fā)明的又一個實施方案中，R30表示氫；C1-6或C1-4或C1-2烷基；苯基-C0-6或C0-4或C0-2烷基(例如，苯基或芐基)；或C2-6或C2-4亞烷基-NR31R32，并且R31和R32任一個各自獨立地表示氫或C1-6或C1-4或C1-2烷基或R31和R32與它們連接的氮原子一起形成4-至6-元任選地含有選自氮和氧的額外環(huán)雜原子的飽和雜環(huán)例如氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基。在本發(fā)明的一個實施方案中，R33表示氫；C1-6或C1-4或C1-2烷基；苯基-C0-6或C0-4或C0-2烷基(例如，苯基或芐基)；或C2-6或C2-4亞烷基-NR37R38，并且R37和R38任一個各自獨立地表示氫或C1-6或C1-4或C1-2烷基或R37和R38與它們連接的氮原子一起形成4-至6-元任選地含有選自氮和氧的額外環(huán)雜原子的飽和雜環(huán)例如氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基。在本發(fā)明的另一個實施方案中，R34表示飽和的5-或6-元含氮環(huán)，例如含有一個或兩個環(huán)氮原子的環(huán)例如乙內(nèi)酰脲。在本發(fā)明的又一個實施方案中，R35和R36各自獨立地表示氫或C1-6或C1-4或C1-2烷基。在本發(fā)明的一個實施方案中(遵守前述定義的前提條件)，Ar為k為0或1(例如，k為0)；R2、R3、R4、R5、R4’和R5’各自表示氫；A表示C(O)或CH2(例如，A為C(O))；D表示氧；m為1；R6表示C1-6烷基；R7表示任選地被一個或多個鹵素原子取代的6-至10-元芳族環(huán)系(所述環(huán)系為例如苯基；以及R7為例如未經(jīng)取代的苯基)。在又一實施方案中，本發(fā)明提供式(I)化合物或其可藥用鹽，其中Ar為k為0；m為1；D為O或NH；A為C(O)；R2、R3、R4和R5都為氫；E為CH2CH2；R6為環(huán)戊基、環(huán)己基、4，4-二氟環(huán)己基、環(huán)庚基或α-或β-支化的C3-12烷基(例如，CH(CH3)2、CH2C(CH3)3、CH(CH3)CH2CH3、CH(CH3)CH(CH3)2或CH(CH3)(CH2)4CH3)；R7為任選地被鹵素(例如氯)取代的噻吩基；或R7為任選地被下列基團取代的苯基鹵素(例如氯或氟)、C1-4烷基(例如甲基)、C1-4烷氧基(例如，甲氧基或乙氧基)、羥基或氰基。環(huán)系R7任選地被取代，并在本發(fā)明的又一方面，所述環(huán)系未經(jīng)取代或被單或二-取代。合適的可藥用鹽為例如酸加成鹽例如鹽酸鹽(例如，一鹽酸鹽或二(鹽酸鹽))、氫溴酸鹽(例如，一氫溴酸鹽或二(氫溴酸鹽))、三氟乙酸鹽(例如，一三氟乙酸鹽或二(三氟乙酸鹽))、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、延胡索酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、丙酮酸鹽、琥珀酸鹽、草酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、苯磺酸鹽、乙磺酸鹽、丙二酸鹽、昔萘酸鹽、抗壞血酸鹽、油酸鹽、煙酸鹽、糖精酸鹽、己二酸鹽、甲酸鹽、甘醇酸鹽、L-乳酸鹽、D-乳酸鹽、天冬氨酸鹽、蘋果酸鹽、L-酒石酸鹽、D-酒石酸鹽、硬脂酸鹽、2-糠酸鹽、3-糠酸鹽、萘二磺酸鹽(萘-1，5-二磺酸鹽或萘-1-(磺酸)-5-磺酸鹽)、乙二磺酸鹽(edisylate)(乙烷-1，2-二磺酸鹽或乙烷-1-(磺酸)-2-磺酸鹽)、羥乙磺酸鹽(2-羥基乙基磺酸鹽)、均三甲苯基-2-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、D-扁桃酸鹽、L-扁桃酸鹽、2，5-二氯苯磺酸鹽、肉桂酸鹽或苯甲酸鹽。在本發(fā)明另一個方面，所述鹽的化學計量為例如半鹽或一鹽或二鹽。式(I)化合物的實例包括下列化合物或其可藥用鹽N-丁基-N-(2-(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)-3-(苯乙氧基)丙酰胺；N-環(huán)己基-N-(2-(3-甲酰氨基-4-羥基苯基乙基氨基)乙基)-3-(苯基乙基氨基)丙酰胺；N-環(huán)己基-N-[2-({2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)乙基]-N3-(2-苯基乙基)-β-丙氨酰胺；N-環(huán)己基-N-(2-{[2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)-N3-(2-苯基乙基)-β-丙氨酰胺；N3-[2-(3-氯苯基)乙基]-N-環(huán)己基-N-[2-({2-[3-(甲?；被?-4-羥基苯基]乙基}氨基)乙基]-β-丙氨酰胺；N-環(huán)己基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-[2-({2-[3-(甲?；被?-4-羥基苯基]乙基}氨基)乙基]-β-丙氨酰胺；N-環(huán)己基-N-[2-({2-[3-(甲?；被?-4-羥基苯基]乙基}氨基)乙基]-N3-[2-(3-甲基苯基)乙基]-β-丙氨酰胺；N3-[2-(3-氯苯基)乙基]-N-環(huán)己基-N-[2-({2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)乙基]-β-丙氨酰胺；N-環(huán)己基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-[2-({2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)乙基]-β-丙氨酰胺；N-環(huán)己基-N-[2-({2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)乙基]-N3-[2-(3-甲基苯基)乙基]-β-丙氨酰胺；3-(3-氯苯基乙基氨基)-N-環(huán)己基-N-(2-(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；N-環(huán)己基-3-(3-氟苯基乙基氨基)-N-(2-(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；N-環(huán)己基-N-(2-{[2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[2-(3-甲基苯基)乙基]-β-丙氨酰胺；N-(2，2-二甲基丙基)-N-[2-({2-[3-(甲?；被?-4-羥基苯基]乙基}氨基)乙基]-N3-(2-苯基乙基)-β-丙氨酰胺；N-(2，2-二甲基丙基)-N-[2-({2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)乙基]-N3-(2-苯基乙基)-β-丙氨酰胺；N-(2，2-二甲基丙基)-N-(2-{[2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)-N3-(2-苯基乙基)-β-丙氨酰胺；N3-[2-(3-氯苯基)乙基]-N-(2，2-二甲基丙基)-N-[2-({2-[3-(甲酰基氨基)-4-羥基苯基]乙基}氨基)乙基]-β-丙氨酰胺；N-(2，2-二甲基丙基)-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-[2-({2-[3-(甲?；被?-4-羥基苯基]乙基}氨基)乙基]-β-丙氨酰胺；N-(2，2-二甲基丙基)-N-[2-({2-[3-(甲酰基氨基)-4-羥基苯基]乙基}氨基)乙基]-N3-[2-(3-甲基苯基)乙基]-β-丙氨酰胺；N3-[2-(3-氯苯基)乙基]-N-(2，2-二甲基丙基)-N-[2-({2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)乙基]-β-丙氨酰胺；N-(2，2-二甲基丙基)-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-[2-({2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)乙基]-β-丙氨酰胺；N-(2，2-二甲基丙基)-N-[2-({2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}氨基)乙基]-N3-[2-(3-甲基苯基)乙基]-β-丙氨酰胺；N3-[2-(3-氯苯基)乙基]-N-(2，2-二甲基丙基)-N-(2-{[2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺；N-(2，2-二甲基丙基)-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)-β-丙氨酰胺；N-(2，2-二甲基丙基)-N-(2-{[2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)-N3-[2-(3-甲基苯基)乙基]-β-丙氨酰胺；N-環(huán)己基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-3-(苯基乙基氨基)丙酰胺；N-環(huán)己基-N-(2-{[2-(6-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-1，4-苯并嗪-8-基)乙基]氨基}乙基)-N3-(2-苯基乙基)-β-丙氨酰胺；N-(2，2-二甲基丙基)-N-(2-{[2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-1，4-苯并嗪-8-基)乙基]氨基}乙基)-N3-(2-苯基乙基)-β-丙氨酰胺；或，N-(2，2-二甲基丙基)-N-(2-{[2-(6-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-1，4-苯并嗪-8-基)乙基]氨基}乙基)-N3-(2-苯基乙基)-β-丙氨酰胺。實施例的每一個單獨的化合物可以為游離堿的形式(在其中實施例化合物為鹽的情況下)。在又一個方面，本發(fā)明提供式(I)化合物或其可藥用鹽，所述化合物為N-丁基-N-(2-(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)-3-(苯乙氧基)丙酰胺；N-環(huán)己基-N-(2-(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)-3-(苯乙氧基)丙酰胺；3-(3-氯苯基乙基氨基)-N-環(huán)庚基-N-(2-(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；3-(4-氯苯基乙基氨基)-N-環(huán)庚基-N-(2-(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；N-環(huán)庚基-3-(3-氟苯基乙基氨基)-N-(2-(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；N-環(huán)庚基-3-(4-氟苯基乙基氨基)-N-(2-(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；N-環(huán)庚基-N-(2-(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)-3-(苯基乙基氨基)丙酰胺；N-環(huán)庚基-N-(2-(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)-3-(3-甲基苯基乙基氨基)丙酰胺；(S)-N-環(huán)庚基-N-(2-(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)-3-(2-苯基丙基氨基)丙酰胺；N-環(huán)庚基-3-(3，5-二氟苯基乙基氨基)-N-(2-(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；N-環(huán)庚基-3-(3-乙氧基苯基乙基氨基)-N-(2-(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；3-(2-(聯(lián)苯基-3-基)乙基氨基)-N-環(huán)庚基-N-(2-(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；3-(3-氯苯基乙基氨基)-N-環(huán)己基-N-(2-(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；3-(4-氯苯基乙基氨基)-N-環(huán)己基-N-(2-(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；N-環(huán)己基-3-(3，5-二氟苯基乙基氨基)-N-(2-(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；N-環(huán)己基-3-(3，4-二氟苯基乙基氨基)-N-(2-(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；N-環(huán)己基-3-(2，5-二氟苯基乙基氨基)-N-(2-(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；N-環(huán)己基-3-(2，3-二氟苯基乙基氨基)-N-(2-(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；N-環(huán)己基-3-(3-氟苯基乙基氨基)-N-(2-(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；N-環(huán)己基-3-(3-氟苯基乙基氨基)-N-(2-(2-(7-羥基-2-氧代二氫吲哚-4-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；N-環(huán)己基-N-(2-(3-甲酰氨基-4-羥基苯基乙基氨基)乙基)-3-(苯基乙基氨基)丙酰胺；N-環(huán)己基-N-(2-(3，4-二羥基苯基乙基氨基)乙基)-3-(苯基乙基氨基)丙酰胺；N-環(huán)己基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-3-(苯基乙基氨基)丙酰胺；N-環(huán)庚基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-3-(苯基乙基氨基)丙酰胺；(R)-N-(己-2-基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-3-(苯基乙基氨基)丙酰胺；N-環(huán)庚基-3-(3，4-二氯苯基乙基氨基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；3-(3-氯苯基乙基氨基)-N-環(huán)己基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；3-(2-氯苯基乙基氨基)-N-環(huán)己基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；N-環(huán)己基-3-(2，3-二氯苯基乙基氨基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；N-環(huán)己基-3-(3，4-二氯苯基乙基氨基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；N-環(huán)己基-3-(2，4-二氯苯基乙基氨基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；3-(4-氯苯基乙基氨基)-N-環(huán)己基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；N-環(huán)己基-3-(2-氟-5-甲基苯基乙基氨基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；3-(5-氯-2-氟苯基乙基氨基)-N-環(huán)己基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；N-環(huán)己基-3-(3，5-二氟苯基乙基氨基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；N-環(huán)己基-3-(2，3-二氟苯基乙基氨基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；3-(3-氯-4-氟苯基乙基氨基)-N-環(huán)己基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；N-環(huán)己基-3-(2，5-二氟苯基乙基氨基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；3-(3-氯-2-氟苯基乙基氨基)-N-環(huán)己基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；N-環(huán)己基-3-(4-氟-3-甲基苯基乙基氨基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；3-(3-氯-5-氟苯基乙基氨基)-N-環(huán)己基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；N-環(huán)己基-3-(3，4-二氟苯基乙基氨基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；4-(2-(3-(環(huán)己基(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)氨基)-3-氧代丙基氨基)乙基)苯甲酸；(R)-3-(3-氯苯基乙基氨基)-N-(己-2-基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；(R)-3-(4-氯苯基乙基氨基)-N-(己-2-基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；(R)-3-(2-氯苯基乙基氨基)-N-(己-2-基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；(R)-3-(4-氟-3-甲基苯基乙基氨基)-N-(己-2-基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基乙基氨基)-N-(己-2-基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；(R)-3-(2-(5-氯噻吩-2-基)乙基氨基)-N-(己-2-基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；(R)-3-(3-氯-5-氟苯基乙基氨基)-N-(己-2-基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；(R)-3-(3，5-二氟苯基乙基氨基)-N-(己-2-基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；(R)-3-(3，4-二氟苯基乙基氨基)-N-(己-2-基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；(R)-3-(2，3-二氟苯基乙基氨基)-N-(己-2-基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；(R)-3-(2，5-二氟苯基乙基氨基)-N-(己-2-基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；(R)-3-(3，4-二氯苯基乙基氨基)-N-(己-2-基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；(R)-3-(2-氟-5-甲基苯基乙基氨基)-N-(己-2-基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；(R)-3-(5-氟-2-甲基苯基乙基氨基)-N-(己-2-基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；(R)-N-仲丁基-3-(3，4-二氯苯基乙基氨基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；(R)-3-(3，4-二氯苯基乙基氨基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-N-(3-甲基丁烷-2-基)丙酰胺；(R)-N-(庚烷-2-基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-3-(苯基乙基氨基)丙酰胺；(R)-N-(1-環(huán)己基乙基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-3-(苯基乙基氨基)丙酰胺；N-環(huán)庚基-3-(4-氟-3-甲基苯基乙基氨基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；3-(4-氯苯基乙基氨基)-N-環(huán)庚基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；N-環(huán)庚基-3-(2，5-二氟苯基乙基氨基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；N-環(huán)庚基-3-(3，5-二氟苯基乙基氨基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；3-(3-氯-5-氟苯基乙基氨基)-N-環(huán)庚基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；N-環(huán)庚基-3-(3，4-二氟苯基乙基氨基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；3-(3-氯苯基乙基氨基)-N-環(huán)庚基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；N-環(huán)庚基-3-(3-氟苯基乙基氨基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；N-環(huán)己基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-3-(苯乙氧基)丙酰胺；N-環(huán)己基-3-(4-氟苯基乙氧基)-N-(2-(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；N-環(huán)己基-3-(3-氟苯基乙氧基)-N-(2-(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；N-環(huán)己基-3-(2-氟苯基乙氧基)-N-(2-(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；N-環(huán)己基-3-(3-氟苯基乙氧基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；N-環(huán)己基-3-(4-氟苯基乙氧基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；N-環(huán)己基-3-(2-氟苯基乙氧基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；3-(3-氯苯基乙氧基)-N-環(huán)己基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；N-環(huán)己基-3-(3，5-二氟苯基乙氧基)-N-(2-(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；(R)-N-仲丁基-N-(2-(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)-3-(苯乙氧基)丙酰胺；(R)-N-(2-(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)-N-(3-甲基丁烷-2-基)-3-(苯乙氧基)丙酰胺；N-環(huán)庚基-N-(2-(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)-3-(苯乙氧基)丙酰胺；N-(2-(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)-N-異丙基-3-(苯乙氧基)丙酰胺；(R)-N-(己-2-基)-N-(2-(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)-3-(苯乙氧基)丙酰胺；N-(2-(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)-N-新戊基-3-(苯乙氧基)丙酰胺；N-環(huán)己基-3-(2，4-二氟苯基乙氧基)-N-(2-(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；N-環(huán)己基-3-(2，3-二氟苯基乙氧基)-N-(2-(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；N-環(huán)己基-3-(3，4-二氟苯基乙氧基)-N-(2-(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；N-環(huán)己基-3-(2，6-二氟苯基乙氧基)-N-(2-(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；N-環(huán)己基-3-(2，5-二氟苯基乙氧基)-N-(2-(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；N-環(huán)己基-3-(2，4-二氟苯基乙氧基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；N-環(huán)己基-3-(3，4-二氟苯基乙氧基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；N-環(huán)己基-3-(2，3-二氟苯基乙氧基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；3-(2-氯苯基乙氧基)-N-環(huán)己基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；3-(4-氯苯基乙氧基)-N-環(huán)己基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；N-環(huán)庚基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-3-(苯乙氧基)丙酰胺；N-環(huán)庚基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-3-(2-(吡啶-2-基)乙氧基)丙酰胺；N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-N-異丙基-3-(苯乙氧基)丙酰胺；(R)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-N-(3-甲基丁烷-2-基)-3-(苯乙氧基)丙酰胺；N-環(huán)戊基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-3-(苯乙氧基)丙酰胺；N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-N-新戊基-3-(苯乙氧基)丙酰胺；3-(3-氯苯基乙氧基)-N-(2-(二乙基氨基)乙基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；或3-(3-氯苯基乙氧基)-N-(2-(二乙基氨基)乙基)-N-(2-(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺。本發(fā)明還提供制備如上所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽的方法，所述方法包括(a)在堿(例如，碳酸鉀、三乙胺或二異丙基乙基胺)存在下，使式(II)化合物與式(III)化合物或其合適的鹽(例如，氫溴酸鹽或鹽酸鹽)反應，其中，L1表示離去基團(例如，氯、溴、碘、甲磺酸酯基或?qū)妆交撬狨セ?，以及k、R2、R3、R4、R5、R4’、R5’、R6、R7、A、D、E和m如在式(I)中所定義，式(III)化合物為其中，Ar如在式(I)中所定義；或(b)當R2和R3各自表示氫時，在合適的還原劑(例如，氰基硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉或在鈀/炭或氧化鈀催化劑存在下的氫氣)存在下使式(IV)化合物與如上述(a)中所定義的式(III)化合物或其合適的鹽反應，式(IV)化合物為其中，k、R4、R5、R4’、R5’、R6、R7、A、D、m和E如在式(I)中所定義；或(c)當R2和R3各自表示氫時，使式(V)化合物與合適的還原劑(例如，氫化鋁鋰或硼烷-四氫呋喃)接觸，式(V)化合物為其中，k、Ar、R4、R5、R4’、R5’、R6、R7、A、D、m和E如在式(I)中所定義；以及，任選地在(a)、(b)或(c)后進行下述一個或多個步驟(a)將得到的化合物轉(zhuǎn)變成本發(fā)明另一化合物；(b)形成所述化合物的可藥用鹽。在方法(a)中，所述反應可便利地在有機溶劑(例如，N，N-二甲基甲酰胺/乙醇、正丁醇或二甲基亞砜)中和在例如50至140℃的溫度范圍進行。在方法(b)中，所述反應可便利地在有機溶劑(例如，甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸、N-甲基-2-吡咯烷酮或含有高至10％w水和乙酸的N，N-二甲基甲酰胺)中進行。在方法(c)中，所述反應可便利地在有機溶劑(例如四氫呋喃)中和在例如0至60℃的溫度范圍進行。式(II)化合物(其中，A表示羰基)可通過使式(X)化合物與式(XI)化合物反應來制備，式(X)化合物為其中，L1、k、R2、R3、R4、R5、R4’、R5’和R6如在式(II)中所定義，式(XI)化合物為其中，L2表示離去基團(例如，羥基或鹵素(例如氯))，以及m、E、D和R7如在式(II)中所定義。當L2表示羥基時，反應可便利地在活化試劑(例如，羰基二咪唑、2，4，6-三丙基-1，3，5-三噁-2，4，6-triphosorinan-2，4，6-三氧化物或O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基六氟磷酸鹽(HATU))存在下在有機溶劑(N，N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷)中和在例如0至60℃的溫度范圍進行，如果需要，使用合適的堿例如三乙胺或二異丙基乙基胺。當L2表示氯時，所述反應可便利地在堿(例如三乙胺或二異丙基乙基胺)存在下在有機溶劑(例如，二氯甲烷或四氫呋喃)中和在例如0至25℃的溫度范圍進行?？蛇x擇地，當L2表示氯時，所述反應可在兩相條件下使用與水不混溶的有機溶劑(例如二氯甲烷)和在堿(例如碳酸氫鈉)的水溶液存在下進行。式(II)化合物(其中A表示亞甲基)可通過使式(II)相應化合物(其中A表示羰基)與還原劑(例如，氫化鋁鋰或硼烷-四氫呋喃)在有機溶劑(例如四氫呋喃)中和在例如0至60℃的溫度范圍接觸來制備。式(II)化合物(其中，A表示磺?；?可通過使如上所定義的式(X)化合物與式(XII)化合物反應來制備，式(XII)化合物為其中，L3表示離去基團(例如，鹵素)，以及m、E、D和R7如在式(II)中所定義。反應可在堿(例如三乙胺或二異丙基乙基胺)存在下在有機溶劑(例如二氯甲烷或四氫呋喃)中和在例如0至25℃的溫度范圍進行。式(III)化合物可通過在文獻中描述的方法來制備，所述方法將是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的，例如在J.Med.Chem.1985，28，1803中描述的方法?？蛇x擇地，式(III)化合物可通過使用或調(diào)整下述實施例中描述的方法來制備。式(IV)化合物通過如下方法制備在有機溶劑(例如，1，4-二噁烷、丙酮或二氯甲烷)中和在例如25℃的溫度用強酸(例如，濃鹽酸或?qū)妆交撬?處理式(XIII)化合物，式(XIII)化合物為其中，k、R4、R5、R4’、R5’、R6、R7、A、D、m和E如在式(IV)中所定義。可選擇地，式(IV)化合物可通過在有機溶劑(例如二氯甲烷)中在例如25℃的溫度用氧化劑(例如，科里試劑(pyridiniumchlorochromate)或戴斯-馬丁高碘劑((Dess-Martinperiodinane)))使式(XIV)化合物氧化來制備，式(XIV)化合物為其中，k、R4、R5、R4’、R5’、R6、R7、A、D、m和E如在式(IV)中所定義。如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的那樣，也可采用其它氧化方法，例如Swern氧化，在Synthesis，1981，3，165中對其進行了概述。式(V)化合物也可通過如下方法制備使式(XV)化合物與如上定義的式(III)化合物或其合適的鹽反應，(XV)化合物為其中，L4表示離去基團(例如，氯或羥基)，以及k、R4、R5、R4’、R5’、R6、R7、A、D、m和E如在式(V)中所定義。當L4表示氯時，所述反應可便利地在有機溶劑(例如二氯甲烷)中和在例如在0至25℃的溫度范圍，在堿(例如三乙胺或二異丙基乙基胺)存在下進行。可選擇地，當L4表示氯時，反應可在兩相條件下使用與水不混溶的有機溶劑(例如，二氯甲烷)并在堿(碳酸氫鈉)的水溶液存在下進行。當L4表示羥基時，反應可便利地在活化試劑(例如，羰基二咪唑、2，4，6-三丙基-1，3，5-三噁-2，4，6-triphosorinan-2，4，6-三氧化物或O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基六氟磷酸鹽(HATU))存在下在有機溶劑(例如，N，N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷)和在例如0至60℃的溫度范圍進行，如果需要，使用合適的堿例如三乙胺或二異丙基乙基胺。式(XIII)化合物(其中，A表示羰基)可通過使式(XVI)化合物與如上定義的式(XI)化合物反應來制備，式(XVI)化合物為其中，k、R4、R5、R4’、R5’和R6如在式(XIII)中所定義。式(XIII)化合物(其中A表示磺?；?可通過在例如堿(例如，三乙胺或二異丙基乙基胺)存在下在有機溶劑(例如二氯甲烷或四氫呋喃)中和在例如0至25℃的溫度范圍使如上定義的式(XVI)與如上定義的式(XII)化合物反應來制備。式(XIII)化合物(其中A表示亞甲基)可通過在還原劑(例如，氰基硼氫化鈉或三乙酰氧基硼氫化鈉)存在下在有機溶劑(例如，甲醇、乙醇、二氯甲烷或含有例如0-10％w水的N，N-二甲基甲酰胺)中使如上定義的式(XVI)化合物與式(XVII)化合物反應來制備，其中，m、E、D和R7如在式(XIII)中所定義。所述反應也可在有機溶劑例如乙醇、乙酸或甲醇(或任一種的組合)中在使用合適催化劑(例如，5-10％w鈀/炭或氧化鈀)的氫氣氣氛中進行。式(XIV)和(XV)化合物可通過與針對制備式(XIII)化合物所描述的那些方法相似的方法進行制備。式(XVI)化合物也可通過在還原劑(例如，氰基硼氫化鈉或三乙酰氧基硼氫化鈉)存在下在有機溶劑(例如，甲醇、乙醇、二氯甲烷或含有0-10％w水的N，N-二甲基甲酰胺)中使式(XVIII)化合物與式(XIX)化合物即R6-CHO(其中，R6如在式(XVI)中所定義)反應來制備，式(XVIII)化合物為其中，k、R4、R5、R4’和R5’如在式(XVI)中所定義。所述反應也可在有機溶劑(例如，乙醇、乙酸或甲醇(或任一種的組合))中在使用合適催化劑(例如，5-10％w鈀/炭或氧化鈀)的氫氣氣氛中進行。使用標準方法可將式(I)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭?I)的其它化合物。例如，可通過如下方法將式(I)化合物(其中，R10表示被C1-6烷氧基羰基取代基取代的3-至12-元環(huán)系(例如，哌啶基))轉(zhuǎn)變?yōu)槠渲协h(huán)系未經(jīng)取代的相應化合物用例如三氟乙酸或無水氯化氫在有機溶劑(例如二氯甲烷或1，4-二噁烷)中和在15至30℃的溫度范圍處理前一化合物。本發(fā)明還提供制備式(XX)化合物(作為鹽)的方法所述方法包括在水性介質(zhì)中和在合適強酸(例如，鹽酸)存在下，在合適的鈀催化劑存在下用氫氣還原式(XXI)化合物，式(XXI)化合物為所述方法是有利的因為其允許通過一鍋法還原式(XXI)化合物的三個基團(疊氮基團、酮基和脫保護)來制備式(XX)化合物。式(XXI)化合物的制備呈現(xiàn)在路徑A中。路徑B、C、D和E全部顯示了式(I)化合物的制備，其中R2、R3、R4和R5全部為氫，k為0，m為1，A為C(O)，以及E為CH2CH2?？衫梦墨I方法對所述路徑進行調(diào)整以得到其中這些變量不同于所引用值的式(I)化合物。在路徑B和C中，變量D為NH，在路徑D中，所述變量D為NH或O，而在路徑E中，變量D為O。在這些路徑中，NMP為N-甲基-2-吡咯烷酮，PG為保護基，以及LG為離去基團。路徑D以酰胺化合物的制備開始，并且，該化合物利用烯基既作為保護基又作為所述方法后面的合成子。沒有針對這樣中間體的文獻先例，因此，本發(fā)明另一個方面提供式(XXII)化合物中間體式(XXII)化合物為其中，R6如上所定義；以及烷基為例如C1-10烷基?？梢钥匆姷氖牵窂紻開始時的方法可按下述方式進行調(diào)整因此，本發(fā)明又一個方面提供式(XXIII)化合物其中，R6如上所定義；R70為C1-6烷基；以及烷基為例如C1-10烷基。本領(lǐng)域技術(shù)人員會理解的是，在本發(fā)明的方法中，需要通過保護基對在試劑中的一些官能團例如羥基或氨基進行保護。因此，式(I)化合物的制備可包括在合適的階段除去一個或多個保護基。官能團的保護和脫保護描述在′ProtectiveGroupsinOrganicChemistry′，由J.W.F.McOmie編輯，PlenumPress(1973)和′ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis′，第三版，T.W.GreeneandP.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1999)中?？蓪⑸鲜鍪?I)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槠淇伤幱名}，例如轉(zhuǎn)變?yōu)槿缟纤龅目伤幱名}，例如酸加成鹽，所述酸加成鹽為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、三氟乙酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、延胡索酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、丙酮酸鹽、琥珀酸鹽、草酸鹽、甲磺酸鹽或?qū)妆交撬猁}。式(I)化合物也可以立體異構(gòu)體形式存在。會理解的是，本發(fā)明涵蓋式(I)化合物的所有立體異構(gòu)體和光學異構(gòu)體(包括阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體)和它們的混合物包括外消旋體的用途?；プ儺悩?gòu)體及其混合物的用途也形成了本發(fā)明的一個方面。特別期望的是對映異構(gòu)體純的形式。當式(I)化合物為固體晶體形式時，其可為與其它化學個體的共晶體(co-crystal)形式，并且本發(fā)明涵蓋所有這樣的共晶體。式(I)化合物或其可藥用鹽可用于以下治療中1.呼吸道氣道阻塞性疾病，包括哮喘，包括支氣管哮喘、過敏性哮喘、內(nèi)源性哮喘、外源性哮喘、運動誘發(fā)性哮喘、藥物誘發(fā)性(包括阿司匹林和NSAID誘發(fā)的)哮喘和粉塵誘發(fā)性哮喘，間歇性哮喘和持續(xù)性哮喘及各種嚴重度的哮喘，及其它原因引起的氣道高反應性；慢性阻塞性肺病(COPD)；支氣管炎，包括傳染性支氣管炎和嗜酸性支氣管炎；肺氣腫；支氣管擴張；囊性纖維化；結(jié)節(jié)?。晦r(nóng)民肺及相關(guān)疾?。怀舾行苑窝?；肺纖維化，包括隱原性纖維化肺泡炎、特發(fā)性間質(zhì)性肺炎、抗腫瘤治療和慢性感染(包括結(jié)核病和曲霉病及其它真菌感染)并發(fā)的纖維化；肺移植的并發(fā)癥；肺血管的血管炎和血栓形成疾病及肺動脈高壓；鎮(zhèn)咳活性，包括治療與氣道炎癥和分泌情況相關(guān)的慢性咳嗽及醫(yī)源性咳嗽；急性鼻炎和慢性鼻炎，包括藥物性鼻炎和血管運動性鼻炎；常年性(perennial)過敏性鼻炎和季節(jié)性過敏性鼻炎，包括神經(jīng)性鼻炎(花粉癥)；鼻息肉??；急性病毒感染，包括普通感冒和由呼吸道合胞病毒、流行性感冒、冠狀病毒(包括SARS)和腺病毒引起的感染；2.骨和關(guān)節(jié)與骨關(guān)節(jié)炎/骨關(guān)節(jié)病相關(guān)或包括骨關(guān)節(jié)炎/骨關(guān)節(jié)病的關(guān)節(jié)炎，包括原發(fā)性和繼發(fā)性關(guān)節(jié)炎，例如先天性髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良；頸和腰脊椎炎及腰背痛和頸部疼痛；骨質(zhì)疏松；類風濕性關(guān)節(jié)炎和斯蒂爾病(Still’sdisease)；血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病，包括強直性脊柱炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、反應性關(guān)節(jié)炎和未分化脊柱關(guān)節(jié)??；膿毒性關(guān)節(jié)炎和其它感染相關(guān)的關(guān)節(jié)病和骨疾病，例如結(jié)核病，包括波特病(Potts’disease)和蓬塞綜合征(Poncet’ssyndrome)；晶體誘發(fā)的急性和慢性滑膜炎，包括尿酸鹽沉積病、焦磷酸鈣沉積病和鈣磷灰石相關(guān)的腱、粘液囊和滑膜炎癥；貝切特病(Behcet’sdisease)；原發(fā)性和繼發(fā)性斯耶格倫綜合征(Sjogren’ssyndrome)；全身性硬化和局限性硬皮??；系統(tǒng)性紅斑狼瘡、混合性結(jié)締組織病和未分化結(jié)締組織病；炎性肌病，包括皮肌炎和多肌炎；風濕性多肌痛；幼年型關(guān)節(jié)炎，包括分布在任何關(guān)節(jié)的特發(fā)性炎性關(guān)節(jié)炎及相關(guān)綜合征和風濕熱及其全身性并發(fā)癥；血管炎(vasculitis)，包括巨細胞性動脈炎、高安動脈炎(Takayasu’sarteritis)、丘-施綜合征(Churg-Strausssyndrome)、結(jié)節(jié)性多動脈炎、顯微鏡性多動脈炎和與病毒感染、超敏反應、冷球蛋白和異蛋白相關(guān)的血管炎；腰背痛；家族性地中海熱、穆-韋綜合征(Muckle-Wellssyndrome)和家族性愛爾蘭熱(FamilialHibernianFever)、菊池病(Kikuchidisease)；藥物誘發(fā)性關(guān)節(jié)痛、腱炎和肌病；3.由損傷(例如運動損傷)或疾病引起的疼痛和結(jié)締組織再造的肌肉骨骼疾病關(guān)節(jié)炎(例如類風濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風或晶體性關(guān)節(jié)病)、其它關(guān)節(jié)疾病(例如椎間盤變性或顳下頜關(guān)節(jié)變性)、骨再造疾病(例如骨質(zhì)疏松、佩吉特病(Paget’sdisease)或骨壞死)、多軟骨炎、硬皮病、混合性結(jié)締組織病、脊椎關(guān)節(jié)病或牙周病(例如牙周炎)；4.皮膚牛皮癬、特應性皮炎、接觸性皮炎或其它濕疹性皮膚病及遲發(fā)型超敏反應；植物性和光照性皮炎；脂溢性皮炎、皰疹樣皮炎、扁平苔癬、萎縮性硬化性苔癬、壞疽性膿皮癥、皮膚結(jié)節(jié)病、盤狀紅斑狼瘡、天皰瘡、類天皰瘡、大皰性表皮松解、蕁麻疹、血管性水腫、血管炎、中毒性紅斑、皮膚嗜酸粒細胞增多、斑禿、男性型脫發(fā)、斯威特綜合征(Sweet’ssyndrome)、韋-克綜合征(Weber-Christiansyndrome)、多形性紅斑；蜂窩組織炎，包括傳染性和非傳染性蜂窩組織炎；脂膜炎；皮膚淋巴瘤、非黑素瘤皮膚癌和其它發(fā)育不良性損傷；藥物誘發(fā)的疾病，包括固定性藥疹；5.眼瞼炎；結(jié)膜炎，包括常年性過敏性結(jié)膜炎或春季過敏性結(jié)膜炎；虹膜炎；前色素層炎和后色素層炎；脈絡膜炎；自身免疫；影響視網(wǎng)膜的變性或炎性疾?。谎垩?，包括交感性眼炎；結(jié)節(jié)??；感染，包括病毒、真菌和細菌感染；6.胃腸道舌炎、齦炎、牙周炎；食管炎，包括返流；嗜酸性胃腸炎、肥大細胞增多、克羅恩病(Crohn’sdisease)、結(jié)腸炎(包括潰瘍性結(jié)腸炎、顯微鏡性結(jié)腸炎和不確定性結(jié)腸炎)、直腸炎、肛門瘙癢；腹部疾病、腸應激綜合征(irritablebowelsyndrome)、過敏性腸病(irritableboweldisorder)、非炎性腹瀉，以及具有遠離腸作用的食物相關(guān)的過敏(例如偏頭痛、鼻炎或濕疹)；7.腹部肝炎，包括自身免疫性、酒精性和病毒性肝炎；肝纖維化和硬化；膽囊炎；胰腺炎，包括急性和慢性胰腺炎；8.生殖泌尿系統(tǒng)腎炎，包括間質(zhì)性腎炎和腎小球性腎炎；腎病綜合征；膀胱炎，包括急性和慢性(間質(zhì)性)膀胱炎和杭納潰瘍(Hunner’sulcer)；急性和慢性尿道炎、前列腺炎、附睪炎、卵巢炎和輸卵管炎；女陰陰道炎；佩倫涅病(Peyronie’sdisease)；勃起機能障礙(男性和女性)；9.同種異體移植物排斥在例如腎臟、心臟、肝臟、肺臟、骨髓、皮膚或角膜移植后或在輸血后出現(xiàn)的急性和慢性同種異體移植物排斥；或慢性移植物抗宿主?。?0.CNS阿耳茨海默病(Alzheimer’sdisease)和其它癡呆疾病包括CJD和nvCJD；淀粉樣變性病；多發(fā)性硬化和其它脫髓鞘綜合征；腦動脈粥樣硬化和血管炎；顳動脈炎；重癥肌無力；急性和慢性疼痛(急性、間歇性或持續(xù)性疼痛，無論是中樞源性的還是外周源性的)，包括內(nèi)臟痛、頭痛、偏頭痛、三叉神經(jīng)痛、不典型面痛、關(guān)節(jié)和骨痛、由癌癥和腫瘤侵入引起的疼痛、神經(jīng)性疼痛綜合征包括糖尿病性、皰疹后和HIV相關(guān)的神經(jīng)??；神經(jīng)性肉樣瘤病；惡性、感染性或自身免疫性過程的中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥；11.其它自身免疫性和變態(tài)反應性疾病，包括橋本甲狀腺炎(Hashimoto’sthyroiditis)、格雷夫斯病(Graves’disease)、阿狄森病(Addison’sdisease)、糖尿病、特發(fā)性血小板減少性紫癜、嗜酸性筋膜炎、高IgE綜合征、抗磷脂綜合征；12.其它帶有炎性或免疫性組成的疾病，包括獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、麻風病、塞扎里綜合征(Sezarysyndrome)和瘤外綜合征；13.心血管影響冠脈和外周循環(huán)的動脈粥樣硬化；心包炎；心肌炎；炎性和自身免疫性心肌病，包括心肌結(jié)節(jié)??；缺血性再灌注損傷；心內(nèi)膜炎、心瓣炎和主動脈炎，包括傳染性(例如梅毒性)的；血管炎；近端和外周靜脈的疾病，包括靜脈炎和血栓形成包括深靜脈血栓形成及靜脈曲張的并發(fā)癥；和14.腫瘤對一般癌癥的治療，包括前列腺、乳腺、肺、卵巢、胰腺、腸和結(jié)腸、胃、皮膚和腦腫瘤及影響骨髓(包括白血病)和淋巴增生系統(tǒng)(例如何杰金(Hodgkin’s)和非何杰金淋巴瘤)的惡性腫瘤；包括對轉(zhuǎn)移性疾病和腫瘤復發(fā)及瘤外綜合征的預防和治療。因而，本發(fā)明提供上文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽，其用于治療。在另一個方面，本發(fā)明提供上文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽在制備用于治療的藥物中的用途。在本說明書的上下文中，除非特別指出相反的意思，術(shù)語“治療”也包括“預防”。術(shù)語“治療的”和“治療地”也應該相應地理解。預防被認為與患有所述疾病或病癥的先前發(fā)作的人員的治療特別有關(guān)，或被認為與處于所述疾病或病癥的增加危險之中的人員的治療特別有關(guān)。處于形成具體疾病或病癥的危險之中的人員，通常包括具有該疾病或病癥的家族史的那些人員，或已經(jīng)通過遺傳學試驗或篩選確定為對特別易于發(fā)展成所述疾病或病癥的那些人員。本發(fā)明還提供治療炎性疾病或病癥(包括可逆性阻塞性氣道疾病或病癥)或降低其危險的方法，所述方法包括將治療有效量的上文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽給予需要這種治療的患者。具體地，可在治療成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、肺氣腫、支氣管炎、支氣管擴張、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘和鼻炎時，使用本發(fā)明的化合物。對于以上所提及的治療用途，所給予的劑量當然隨以下條件而變化所使用的化合物、給藥的模式、期望的治療效果和所適應的疾病。例如，在吸入的情況下，本發(fā)明化合物的日劑量可為0.05微克/公斤體重(μg/kg)至100微克/公斤體重(μg/kg)?？蛇x擇地，如果化合物通過口服來給予，那么本發(fā)明化合物的日劑量可為0.01微克/公斤體重(μg/kg)至100毫克/公斤體重(mg/kg)。式(I)化合物及其可藥用鹽可單獨使用，但通常以藥物組合物的形式來給予，在所述藥物組合物中，式(I)化合物/鹽(活性成分)與可藥用輔料、稀釋劑或載體組合。例如在“Pharmaceuticals-TheScienceofDosageFormDesigns″，M.E.Aulton，ChurchillLivingstone，1988”中，描述了用于選擇和制備合適藥用制劑的常規(guī)方法?；诮o藥模式，藥物組合物可優(yōu)選地包括0.05至99％w(重量百分比)、更優(yōu)選為0.05至80％w、仍然更優(yōu)選為0.10至70％w、甚至更優(yōu)選為0.10至50％w的活性成分，所有重量百分比都基于總組合物。本發(fā)明也提供包括上文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽及可藥用輔料、稀釋劑或載體的藥物組合物。本發(fā)明還提供用于制備本發(fā)明藥物組合物的方法，所述方法包括混合上文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽與可藥用輔料、稀釋劑或載體。藥物組合物可例如以如下形式來局部給予(例如給予到皮膚或給予到肺和/或氣道)乳膏劑、溶液劑、混懸劑、七氟代烷(HFA)氣霧劑和干粉制劑例如在已知為的吸入器裝置中的制劑；或藥物組合物可通過口服給藥例如以如下形式來全身給予片劑、膠囊劑、糖漿劑、散劑或顆粒劑；或藥物組合物可通過胃腸外給藥以溶液劑或混懸劑的形式來給予；或藥物組合物可通過皮下給藥來給予；或藥物組合物可通過直腸給藥以栓劑的形式來給予；或藥物組合物可經(jīng)皮給予。本發(fā)明化合物的干粉制劑和加壓HFA氣霧劑可通過口吸入或鼻吸入來給予。就吸入而言，如期望的那樣使化合物分散得很細微。細微分散的化合物優(yōu)選具有小于10μm的質(zhì)量中值直徑(massmediandiameter)，并且可在分散劑的輔助下，懸浮在拋射劑混合物中，所述分散劑例如為C8-C20脂肪酸或其鹽(例如油酸)、膽汁鹽、磷脂、烷基糖、全氟代或聚乙氧基化表面活性劑或其它可藥用分散劑。本發(fā)明的化合物也可通過干粉吸入器來給予。吸入器可以是單劑量吸入器或多劑量吸入器，并且可以是呼吸激動的干粉吸入器。一種可行的方法是，混合細微分散的本發(fā)明化合物與載體物質(zhì)例如單糖、二糖或多糖、糖醇或另一種多元醇。合適的載體為糖，例如乳糖、葡萄糖、棉子糖、松三糖、乳糖醇、麥芽醇、海藻糖、蔗糖、甘露醇和淀粉?？蛇x擇地，細微分散的化合物可用另一種物質(zhì)包衣。也可將粉末混合物分裝到硬明膠膠囊中，每個膠囊都包含期望劑量的活性化合物。另一種可行的方法是，將細微分散的粉末處理成球，所述球在吸入過程中破碎?？蓪⑦@種球化的粉末裝到已知為的多劑量吸入器的藥物儲庫中，在所述多劑量吸入器中，給藥單元對期望的劑量進行計重，然后所期望的劑量被患者吸入。通過這種系統(tǒng)，將活性化合物與載體物質(zhì)一起或不與載體物質(zhì)一起遞送給患者。對于口服給藥，可將本發(fā)明的化合物與輔料或載體混合，然后將其壓制成片，所述輔料或載體例如為乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇；淀粉，例如馬鈴薯淀粉、玉米淀粉或支鏈淀粉；纖維素衍生物；粘合劑，例如明膠或聚乙烯吡咯烷酮；和/或潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、聚乙二醇等。如果需要包衣片劑，那么如以上所描述制備的片芯可用濃的糖溶液來包衣，所述糖溶液例如可包含阿拉伯膠、明膠、滑石和二氧化鈦?？蛇x擇地，片劑可用溶于易揮發(fā)有機溶劑中的合適聚合物來包衣。為了制備軟明膠膠囊，例如可將本發(fā)明的化合物與植物油或聚乙二醇混合。硬明膠膠囊可包含本發(fā)明化合物的顆粒，所述顆粒使用以上所提及的用于片劑的賦形劑。也可將本發(fā)明化合物的液體制劑或半固體制劑裝到硬明膠膠囊中。用于口服給藥的液體制劑的形式可以是糖漿劑或混懸劑，例如包含本發(fā)明化合物的其余為糖及乙醇、水、甘油和聚丙二醇混合物的溶液劑。任選地，這類液體制劑可包含著色劑、調(diào)味劑、糖精和/或作為增稠劑的羧甲基纖維素或本領(lǐng)域技術(shù)人員所已知的其它賦形劑。本發(fā)明的化合物也可與用于治療以上病癥的其它化合物一起給予。因此，本發(fā)明還涉及聯(lián)合治療，其中本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽或包含本發(fā)明化合物的藥物組合物或制劑與另一種治療劑或多種治療劑同時或先后給予，或與另一種治療劑或多種治療劑一起作為組合制劑來給予，用于治療所列出病癥中的一種或多種。具體地，為了治療炎癥疾病，例如(但不局限于)類風濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、哮喘、過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、牛皮癬和炎性腸病，可將本發(fā)明的化合物與以下藥物組合非甾類抗炎藥(在下文中為NSAIDs)，包括無論局部應用還是全身應用的非選擇性環(huán)氧化酶COX-1/COX-2抑制劑(例如吡羅昔康；雙氯芬酸；丙酸類，例如萘普生、氟比洛芬、非諾洛芬、酮洛芬和布洛芬；芬那酸類，例如甲芬那酸、吲哚美辛、舒林酸、阿扎丙宗(azapropazone)；吡唑酮類，例如保泰松；水楊酸鹽(酯)，例如阿司匹林)；選擇性COX-2抑制劑(例如美洛昔康、塞來考昔、羅非考昔、伐地考昔、魯馬考昔(lumarocoxib)、帕瑞考昔和艾托考昔)；抑制環(huán)氧化酶的一氧化氮供體(CINODs)；糖皮質(zhì)激素(無論通過局部、口服、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)途徑還是通過關(guān)節(jié)內(nèi)途徑來給藥)；甲氨蝶呤；來氟米特；羥氯喹；d-青霉胺；金諾芬或其它胃腸外或口服金制劑；鎮(zhèn)痛藥；雙醋瑞因(diacerein)；關(guān)節(jié)內(nèi)治療劑，例如透明質(zhì)酸衍生物；和營養(yǎng)補劑，例如氨基葡萄糖。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合細胞因子或細胞因子功能的激動劑或拮抗劑(包括作用于細胞因子信號傳導路徑的藥物，例如SOCS系統(tǒng)的調(diào)節(jié)劑)，包括α-、β-和γ-干擾素；I型胰島素樣生長因子(IGF-1)；白介素(IL)，包括IL1至17和白介素拮抗劑或抑制劑(例如阿那白滯素)；α腫瘤壞死因子(TNF-α)抑制劑，例如抗TNF單克隆抗體(例如英夫利昔單抗(infliximab)、阿達木單抗(adalimumab)和CDP-870)和TNF受體拮抗劑(包括免疫球蛋白分子(例如依那西普)和低分子量藥物(例如己酮可可堿(pentoxyfylline)))。另外，本發(fā)明涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合靶向于B淋巴細胞的單克隆抗體(例如CD20(利妥昔單抗(rituximab))、MRA-aIL16R和靶向于T淋巴細胞的單克隆抗體(CTLA4-Ig、HuMaxI1-15)。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合趨化因子受體功能調(diào)節(jié)劑，例如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10和CCR11(C-C家族)的拮抗劑；CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CXCR5(C-X-C家族)的拮抗劑；和CX3CR1(C-X3-C家族)的拮抗劑。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)即溶基質(zhì)蛋白酶(stromelysin)、膠原酶和明膠酶及蛋白聚糖酶(aggrecanase)(尤其是膠原酶-1(MMP-1)、膠原酶-2(MMP-8)、膠原酶-3(MMP-13)、溶基質(zhì)蛋白酶-1(MMP-3)、溶基質(zhì)蛋白酶-2(MMP-10)和溶基質(zhì)蛋白酶-3(MMP-11)及MMP-9和MMP-12)的抑制劑，包括藥物，例如多西環(huán)素。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合白三烯生物合成抑制劑、5-脂肪氧化酶(5-LO)抑制劑或5-脂肪氧化酶活化蛋白(FLAP)拮抗劑，例如齊留通；ABT-761；芬留頓；替泊沙林；Abbott-79175；Abbott-85761；N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺酰胺；2，6-二-叔丁基苯酚腙；甲氧基四氫吡喃，例如ZenecaZD-2138；化合物SB-210661；吡啶基取代的2-氰基萘化合物，例如L-739，010；2-氰基喹啉化合物，例如L-746，530；或吲哚或喹啉化合物，例如MK-591、MK-886和BAY×1005。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合白三烯(LT)B4、LTC4、LTD4和LTE4的受體拮抗劑，選自吩噻嗪-3-基化合物，例如L-651，392；脒基化合物，例如CGS-25019c；苯并噁胺(benzoxalamine)，例如昂唑司特；苯甲脒(benzenecarboximidamide)，例如BIIL284/260；和化合物，例如扎魯司特、阿魯司特、孟魯司特、普侖司特、維魯司特(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP45715A)和BAY×7195。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合磷酸二酯酶(PDE)抑制劑，例如甲基黃嘌呤(methylxanthanine)，包括茶堿和氨茶堿；選擇性PDE同工酶抑制劑，包括PDE4抑制劑、同工型PDE4D抑制劑或PDE5抑制劑。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合組胺1型受體拮抗劑，例如西替利嗪、氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定、阿伐斯汀、特非那定、阿司咪唑、氮斯汀、左卡巴斯汀、氯苯那敏、異丙嗪、賽克力嗪(cyclizine)或咪唑斯?。豢诜?、局部或胃腸外給藥。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合質(zhì)子泵抑制劑(例如奧美拉唑)或胃保護性組胺2型受體拮抗劑。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合組胺4型受體拮抗劑。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合α1/α2腎上腺素受體激動劑、血管收縮藥、擬交感神經(jīng)藥，例如丙己君(propylhexedrine)、苯福林、苯丙醇胺、麻黃堿、偽麻黃堿、鹽酸萘甲唑啉、鹽酸羥甲唑啉、鹽酸四氫唑啉、鹽酸木甲唑啉、鹽酸曲馬唑啉或鹽酸乙基去甲腎上腺素。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合抗膽堿能藥，包括毒蕈堿受體(M1、M2和M3)拮抗劑，例如阿托品、東莨菪堿、格隆銨(glycopyrrrolate)、異丙托溴銨、噻托溴銨、氧托溴銨、哌侖西平或替侖西平。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合色原酮，例如色甘酸鈉或奈多羅米鈉。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合糖皮質(zhì)激素受體激動劑，例如氟尼縮松、曲安奈德、二丙酸倍氯美松、布地奈德、丙酸氟替卡松、環(huán)索奈德或糠酸莫米松。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合調(diào)節(jié)核激素受體(例如PPARs)的藥物。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合免疫球蛋白(Ig)或Ig制品；或調(diào)節(jié)Ig功能的拮抗劑或抗體，例如抗IgE(例如奧馬珠單抗(omalizumab))。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合另一種全身或局部應用的抗炎藥，例如沙利度胺(thalidomide)或其衍生物、類維生素A、地蒽酚(dithranol)或卡泊三醇(calcipotriol)。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合氨基水楊酸鹽(酯)和磺胺吡啶(例如柳氮磺吡啶、美沙拉嗪、巴柳氮和奧沙拉嗪)的組合；和免疫調(diào)節(jié)藥，例如硫代嘌呤和皮質(zhì)類固醇(例如布地奈德)。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合抗菌藥，例如青霉素衍生物、四環(huán)素、大環(huán)內(nèi)酯、β-內(nèi)酰胺、氟喹諾酮、甲硝唑、吸入性氨基糖苷；抗病毒藥，包括阿昔洛韋、泛昔洛韋、伐昔洛韋、更昔洛韋、西多福韋、金剛烷胺、金剛乙胺、利巴韋林、扎那米韋(zanamavir)和特敏服(oseltamavir)；蛋白酶抑制劑，例如茚地那韋、奈非那韋、利托那韋和沙奎那韋；核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，例如去羥肌苷、拉米夫定、司他夫定(stavudine)、扎西他賓或齊多夫定；或非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，例如奈韋拉平(nevirapine)或依法韋侖(efavirenz)。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合心血管藥，例如鈣通道阻斷劑、β-腎上腺素受體阻斷劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑、血管緊張素2受體拮抗劑；降脂藥，例如抑制素或貝特類；血細胞形態(tài)學調(diào)節(jié)劑，例如配妥西菲林(pentoxyfylline)；溶栓藥或抗凝藥，例如血小板聚集抑制劑。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合CNS藥，例如抗抑郁藥(例如舍曲林)、抗帕金森藥(例如丙炔苯丙胺、L-多巴、羅匹尼羅、普拉克索、MAOB抑制劑(例如司來吉蘭和雷沙吉蘭)、comp抑制劑(例如托卡朋(tasmar))、A-2抑制劑、多巴胺重攝取抑制劑、NMDA拮抗劑、尼古丁激動劑、多巴胺激動劑或神經(jīng)元一氧化氮合酶抑制劑)或抗阿耳茨海默藥(例如多奈哌齊(donepezil)、利伐斯的明、他克林、COX-2抑制劑、丙戊茶堿或美曲磷酯)。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合用于治療急性或慢性疼痛的藥物，例如在中樞或外周發(fā)揮作用的止痛藥(例如阿片樣物質(zhì)或其衍生物)、卡馬西平、苯妥英、丙戊酸鈉、阿米替林(amitryptiline)或其它抗抑郁藥、對乙酰氨基酚或非甾類抗炎藥。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合胃腸外或局部應用的(包括吸入的)局麻藥，例如利諾卡因或其衍生物。本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽也可與以下物質(zhì)聯(lián)用抗骨質(zhì)疏松藥，包括激素藥物(例如雷洛昔芬(raloxifene))或二膦酸鹽(例如阿倫膦酸鹽(alendronate))。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合(i)類胰蛋白酶(tryptase)抑制劑；(ii)血小板活化因子(PAF)拮抗劑；(iii)白介素轉(zhuǎn)化酶(ICE)抑制劑；(iv)IMPDH抑制劑；(v)粘附分子抑制劑，包括VLA-4拮抗劑；(vi)組織蛋白酶；(vii)激酶抑制劑，例如酪氨酸激酶(例如Btk、Itk、Jak3或MAP)抑制劑(例如吉非替尼(gefitinib)或甲磺酸伊馬替尼(imatinib))、絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑(例如MAP激酶(例如p38，JNK，蛋白激酶A、B或C，或IKK)抑制劑)或在細胞周期調(diào)節(jié)中牽涉的激酶(例如細胞周期蛋白依賴性激酶)的抑制劑；(viii)葡萄糖-6磷酸脫氫酶抑制劑；(ix)激肽B1受體或激肽B2受體拮抗劑；(x)抗痛風藥，例如秋水仙堿；(xi)黃嘌呤氧化酶抑制劑，例如別嘌醇；(xii)排尿酸藥，例如丙磺舒、磺吡酮或苯溴馬??；(xiii)生長激素促分泌劑；(xiv)轉(zhuǎn)化生長因子(TGFβ)；(xv)血小板源性生長因子(PDGF)；(xvi)成纖維細胞生長因子，例如基本的成纖維細胞生長因子(bFGF)；(xvii)粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)；(xviii)辣椒素油(capsaicincream)；(xix)速激肽NK1受體或速激肽NK3受體拮抗劑，例如NKP-608C、SB-233412(他奈坦(talnetant))或D-4418；(xx)彈性酶抑制劑，例如UT-77或ZD-0892；(xxi)TNF-α轉(zhuǎn)化酶抑制劑(TACE)；(xxii)誘導的一氧化氮合酶(iNOS)抑制劑；(xxiii)在TH2細胞上表達的化學引誘物受體同源分子(例如CRTH2拮抗劑)；(xxiv)P38抑制劑；(xxv)調(diào)節(jié)Toll樣受體(TLR)功能的藥物；(xxvi)調(diào)節(jié)嘌呤能受體活性的藥物，例如P2X7；或(xxvii)轉(zhuǎn)錄因子活化抑制劑，例如NFkB、API或STATS。本發(fā)明的另一個方面提供式(I)化合物與選自以下所列物質(zhì)中一種或多種藥物的組合(例如用于治療COPD、哮喘或過敏性鼻炎)·非甾類糖皮質(zhì)激素受體(GR-受體)激動劑；·PDE4抑制劑，包括同工型PDE4D的抑制劑；·毒蕈堿受體拮抗劑(例如M1、M2或M3拮抗劑，例如選擇性M3拮抗劑)，例如異丙托溴銨、噻托溴銨、氧托溴銨、哌侖西平或替侖西平；·趨化因子受體功能調(diào)節(jié)劑(例如CCR1受體拮抗劑)；·甾類(例如布地奈德)；或·激酶功能抑制劑(例如IKK2或p38)。也可將本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽與現(xiàn)有的治療藥物聯(lián)用，用于治療癌癥，合適的藥物例如包括(i)在醫(yī)用腫瘤學中使用的抗增殖/抗腫瘤藥或其組合，例如烷化劑(例如順鉑、卡鉑、環(huán)磷酰胺、氮芥、美法侖、苯丁酸氮芥、白消安或亞硝基脲)；抗代謝劑(例如抗葉酸劑，例如氟嘧啶樣5-氟尿嘧啶或替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、羥基脲、吉西他濱或紫杉醇)；抗腫瘤抗生素(例如蒽環(huán)類抗生素，例如阿霉素、博來霉素、多柔比星、柔紅霉素、表柔比星、伊達比星、絲裂霉素C、更生霉素或光輝霉素)；抗有絲分裂劑(例如長春花屬生物堿，例如長春新堿、長春堿、長春地辛或長春瑞濱；或紫杉烷，例如泰素(taxol)或泰索帝(taxotere))；或拓撲同工酶抑制劑(例如表鬼臼毒素，例如依托泊苷、替尼泊苷、安沙可林、托泊替康或喜樹堿)；(ii)細胞生長抑制藥，例如抗雌激素藥(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬或iodoxyfene)；雌激素受體下調(diào)劑(例如氟維司群)；抗雄激素藥(例如比卡魯胺、氟他胺、尼魯米特或乙酸環(huán)丙孕酮)；LHRH拮抗劑或LHRH激動劑(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林或布舍瑞林)；孕激素(例如乙酸甲地孕酮)；芳構(gòu)酶(aromatase)抑制劑(例如為阿那曲唑、來曲唑、伏氯唑(vorazole)或依西美坦)；或5α-還原酶抑制劑(例如非那雄胺)；(iii)抑制癌細胞侵入的藥物(例如金屬蛋白酶抑制劑(例如馬立馬司他)或尿激酶纖維蛋白溶酶原激活劑受體功能抑制劑)；(iv)生長因子功能抑制劑，例如生長因子抗體(例如抗erbb2抗體曲妥單抗或抗erbb1抗體西妥昔單抗[C225])；法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑；酪氨酸激酶抑制劑或絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑；表皮生長因子家族抑制劑(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制劑，例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃羅替尼(erlotinib)，OSI-774)或6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI1033))；血小板源性生長因子家族抑制劑；或肝細胞生長因子家族抑制劑；(v)抗血管生成藥，例如抑制血管內(nèi)皮生長因子作用的抗血管生成藥(例如抗血管內(nèi)皮細胞生長因子抗體貝伐單抗、在WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856或WO98/13354中披露的化合物)；或通過另一種機制發(fā)揮作用的化合物(例如利諾胺、整聯(lián)蛋白αvβ3功能抑制劑或血管生長抑素)；(vi)血管損傷劑，例如考布他汀A4或在WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434或WO02/08213中披露的化合物；(vii)在反義治療中使用的藥物，例如指向以上所列靶標之一的反義治療藥物，例如ISIS2503、抗ras反義物；(viii)在例如以下基因治療方法中使用的藥物置換異?；?例如異常的p53或異常的BRCA1或BRCA2)的方法；GDEPT(基因介導的酶前藥治療)方法，例如使用胞嘧啶脫氨酶、胸苷激酶或細菌硝基還原酶的GDEPT方法；和提高患者化療或放療耐受的方法，例如多種藥物抵抗基因治療；或(ix)在例如以下免疫治療方法中使用的藥物提高患者腫瘤細胞免疫原性的離體和在體方法，例如用細胞因子(例如白介素2、白介素4或粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子)轉(zhuǎn)染；降低T細胞無反應性的方法；使用轉(zhuǎn)染的免疫細胞(例如細胞因子轉(zhuǎn)染的樹突細胞)的方法；使用細胞因子轉(zhuǎn)染的腫瘤細胞系的方法；和使用抗個體基因型抗體的方法。具體實施例方式現(xiàn)通過參考以下說明性實施例來進一步解釋本發(fā)明。一般方法1HNMR譜在VarianInova400MHz或VarianMercury-VX300MHz儀器上記錄。將氯仿-d(δH7.27ppm)、二甲基亞砜-d6(δH2.50ppm)、乙腈-d3(δH1.95ppm)或甲醇-d4(δH3.31ppm)的中間峰用作內(nèi)標。在AgilantMSD(+ve和-veAPCI和EI)或WatersZMD(+ve和-veEI)上記錄質(zhì)譜，然后在Agilant1100上進行分析性HPLC。在形成BiotageFLASHTM或等同物(例如，BiotageFlashmasterTM或Isolute柱)的硅膠上進行快速色譜。除非給出相反說明，起始材料為商購的。所有溶劑和商購試劑都是實驗室級，并原樣使用。使用PhenomenexGeminiC185μm、WatersXterraC85μm或WatersXbridgeC85μm(使用乙腈/氨水和乙腈/三氟乙酸水溶液)進行制備性HPLC；或使用WatersSunfireC185μm(使用乙腈/三氟乙酸水溶液)進行制備性HPLC。通過反相制備性HPLC進行純化方法A使用C85微米，19×50mm柱，用歷時6分鐘乙腈/0.2％0.880氨水的梯度進行洗脫，流速為20ml/min。方法B使用AtlantisTMC185微米，19×50mm柱，用乙腈/0.1％TFA水溶液的梯度進行洗脫。用在實施例中的縮寫或術(shù)語具有下述含義SCX使用磺酸吸附劑的固相萃取HPLC高效液相色譜DMFN，N-二甲基甲酰胺NMPN-甲基-2-吡咯烷酮T3P2，4，6-三丙基-1，3，5-三氧雜-2，4，6-三磷雜己環(huán)-2，4，6-三氧化物實施例1N-丁基-N-(2-(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)-3-(苯乙氧基)丙酰胺·鹽酸鹽步驟i)N-丁基-N-(2-羥基乙基)-3-(苯乙氧基)丙酰胺向攪拌著的3-(苯乙氧基)丙酸叔丁酯(2.5g；EP0411409)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入三氟乙酸(5mL)，將混合物攪拌4小時，然后濃縮。將殘余物溶于二氯甲烷(10mL)中，加入草酰氯(3mL)。將反應混合物攪拌2小時并濃縮。將殘余物溶于二氯甲烷(20mL)中，并在5℃加至N，N-二異丙基乙基胺(3.23g)和2-丁基氨基乙醇(1.41g)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中。將反應混合物攪拌1小時，倒入2N鹽酸(30mL)中，用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。有機相用無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到副標題化合物，其為油狀物(1.95g)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.30-7.18(m，5H)，3.83-3.74(m，3H)，3.68(t，3H)，3.53-3.45(m，3H)，3.35-3.25(m，2H)，2.89-2.85(m，2H)，2.67-2.60(m，2H)，1.58-1.47(m，2H)，1.36-1.27(m，2H)，0.96-0.91(m，3H)。步驟ii)N-丁基-N-(2-氧代乙基)-3-(苯乙氧基)丙酰胺向攪拌著的N-丁基-N-(2-羥基乙基)-3-(苯乙氧基)丙酰胺(1.5g；步驟i)于二氯甲烷(60mL)中的溶液用戴斯-馬丁高碘劑(2.818g)處理，并繼續(xù)攪拌2小時。將混合物用二氯甲烷稀釋，先后用碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到副標題化合物，其為油狀物。步驟iii)N-丁基-N-(2-(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)-3-(苯乙氧基)丙酰胺·鹽酸鹽將5-(2-氨基乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮(0.070g；J.Med.Chem.1985，28，1803)、N-丁基-N-(2-氧代乙基)-3-(苯乙氧基)丙酰胺(0.079g)[步驟ii]、乙酸(0.014mL)和甲醇(10mL)的溶液攪拌1小時，用氰基硼氫化鈉(0.019g)處理并攪拌過夜。將混合物用幾滴濃度為5M的甲醇氨溶液處理并蒸發(fā)。將殘余物吸收在少量甲醇中并施用到10gSCX柱上，用甲醇洗滌。將產(chǎn)物用甲醇-氨溶液洗脫并蒸發(fā)。將殘余物通過反相制備性HPLC(5-50％乙腈/0.2％氨水)純化，然后又經(jīng)制備性HPLC(乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液)純化，將含有產(chǎn)物的餾分真空濃縮，得到膠狀物。將所述膠狀物吸收在少量甲醇中，用濃鹽酸(1滴)處理并蒸發(fā)。再次重復所述鹽酸/甲醇處理，得到化合物，其為粘性膠狀物(14mg)。MS(APCI+)480[M+H]+1HNMR(300MHz，DMSO)δ10.47(s，1H)，10.34(s，1H)，8.99-8.77(m，2H)，8.15-8.10(m，1H)，7.31-7.19(m，5H)，6.96-6.89(m，2H)，6.59-6.56(m，1H)，3.69-3.53(m，8H)，3.30-3.23(m，2H)，3.17-3.04(m，4H)，2.80(t，J＝7.0Hz，2H)，2.58(t，J＝6.2Hz，2H)，1.53-1.23(m，4H)，0.92(t，J＝7.2Hz，3H)。實施例2N-環(huán)己基-N-(2-(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)-3-(苯乙氧基)丙酰胺步驟i)N-(2，2-二甲氧基乙基)環(huán)己胺向環(huán)己基胺(4.34g，5mL)于甲醇(10mL)中的溶液中加入丙二醛縮1，1-二甲醇(7.58g，6.57mL)。將反應混合物在環(huán)境溫度攪拌18小時。經(jīng)過該段時間之后，向混合物中加入5％鈀/炭(JohnsonMattey38H糊狀物；0.5g)，并將混合物在4大氣壓H2壓力氫化24小時。將反應混合物過濾并將濾液真空濃縮，得到副標題化合物，其為淺色油狀物(7.85g)。1HNMR(299.946MHz，CDCl3)δ4.46(t，J＝5.6Hz，1H)，3.38(s，6H)，2.75(d，J＝5.6Hz，2H)，2.40(tt，J＝10.4，3.7Hz，1H)，1.91-1.83(m，2H)，1.76-1.69(m，2H)，1.65-1.58(m，1H)，1.38-1.00(m，6H)步驟ii)N-環(huán)己基-N-(2，2-二甲氧基乙基)-3-(苯乙氧基)丙酰胺在25℃，將T3P/四氫呋喃溶液(1.57M；10.82mL)加至攪拌著的3-(苯乙氧基)丙酸(1.650g)[Tetrahedron1998，54，12151-60]和N-(2，2-二甲氧基乙基)環(huán)己胺(1.640mL)[步驟i]于乙腈(35mL)中的溶液中。將所得混合物在25℃攪拌6小時，然后用飽和碳酸氫鈉溶液堿化，并萃取到乙酸乙酯(2×100mL)中。有機相用無水硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。將粗制產(chǎn)物通過快速硅膠色譜法純化(用0-30％乙酸乙酯/異己烷洗脫)。將含有產(chǎn)物的餾分蒸發(fā)至干燥，得到副標題化合物，其為黃色油狀物(2.160g)。1HNMR(299.946MHz，CDCl3)δ7.36-7.13(m，5H)，4.68-4.32(m，1H)，3.86-3.50(m，5H)，3.45-3.35(m，7H)，3.34-3.28(m，1H)，2.95-2.82(m，2H)，2.76-2.63(m，2H)，1.90-0.94(m，10H)。步驟iii)N-環(huán)己基-N-(2-(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)-3-(苯乙氧基)丙酰胺將N-環(huán)己基-N-(2，2-二甲氧基乙基)-3-(苯乙氧基)丙酰胺(150mg)[步驟ii]、對甲苯磺酸一水合物(162mg)和二氯甲烷(2mL)的混合物在25℃攪拌2小時。加入DIPEA(0.4mL)、5-(2-氨基乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮·鹽酸鹽(120mg)[J.Med.Chem.1985，28，1803]、NMP(2.0mL)和三乙酰氧基硼氫化鈉(87mg)，將所得混合物在25℃攪拌2小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液，并將混合物用二氯甲烷萃取。有機相用無水硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。通過反相制備性HPLC對粗制產(chǎn)物進行純化(用乙腈/0.2％三氟乙酸水溶液的梯度洗脫)，然后又用制備性HPLC進行純化(用乙腈/0.2％氨水的梯度進行洗脫)。將含有產(chǎn)物的餾分蒸發(fā)至干燥，得到標題化合物，其為淺黃色固體(37.0mg)。MS(APCI+)506[M+H]+1HNMR(399.826MHz，DMSO)δ8.04(dd，J＝9.7，5.6Hz，1H)，7.30-7.12(m，5H)，6.90-6.82(m，2H)，6.50(d，J＝9.7Hz，1H)，4.11-3.98(m，1H)，3.65-3.51(m，4H)，3.21-3.13(m，2H)，2.92-2.83(m，2H)，2.77(q，J＝6.8Hz，2H)，2.73-2.65(m，2H)，2.63-2.48(m，4H)，1.77-0.97(m，10H)。實施例33-(3-氯苯基乙基氨基)-N-環(huán)庚基-N-(2-(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺·二(三氟乙酸鹽)步驟i)2，2-二甲氧基乙基(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基)氨基甲酸苯甲酯將三乙胺(2.027mL)加至5-(2-氨基乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮·鹽酸鹽(3.5g)[J.Med.Chem.1985，28，1803]于四氫呋喃(35mL)和水(3.5mL)的混合物中，將反應混合物冷卻到15℃。加入丙二醛縮1，1-二甲醇(2.172mL)和NMP(10mL)，5分鐘后逐份加入氰基硼氫化鈉(1.828g)，保持溫度低于15℃。將混合物溫熱至環(huán)境溫度并在氮氣氣氛中攪拌30分鐘。加入水(30mL)，然后加入碳酸氫鈉(1.209g)。將所得溶液冷卻到-5℃并攪拌30分鐘，然后加入氯甲酸苯甲酯(1.038mL)。在-5℃保持15分鐘后，將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，分離各相。水相用乙酸乙酯(兩次)進一步萃取，合并的有機物用濃度為0.2M的鹽酸溶液、水(兩次)和鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到副標題化合物，其為黃色膠狀物(5g)。MS(ES+)427[M+H]+步驟ii)2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基(2-氧代乙基)氨基甲酸苯甲酯將2，2-二甲氧基乙基(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基)氨基甲酸苯甲酯(5g)[步驟i]溶于丙酮(50mL)中，加入濃度為2M的鹽酸溶液(30mL)。將混合物攪拌過夜，然后真空部分濃縮。將剩余的水溶液用乙酸乙酯(x3)萃取，并將合并的有機物用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到副標題化合物，其為淺黃色固體(4.33g)。MS(ES+)381[M+H]+.步驟iii)2-(環(huán)庚基氨基)乙基(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基)氨基甲酸苯甲酯將環(huán)庚胺(2.116mL，16.61mmol)加至2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基(2-氧代乙基)氨基甲酸苯甲酯(3.16g)[步驟ii]于四氫呋喃(30mL)中的溶液中。將反應混合物在氮氣氣氛中攪拌15分鐘，然后冷卻到～10℃，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(3.52g)。使反應混合物回升至環(huán)境溫度并攪拌2小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液，將混合物用乙酸乙酯萃取3次。合并的有機物用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。通過快速硅膠色譜法對該粗制產(chǎn)物進行純化(用5-10％甲醇/二氯甲烷洗脫)。將含有產(chǎn)物的餾分真空濃縮，得到副標題化合物，其為黃色膠狀物(1.236g)。MS(ES+)478[M+H]+步驟iv)2-(N-環(huán)庚基丙烯酰氨基)乙基(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基)氨基甲酸苯甲酯向攪拌著的2-(環(huán)庚基氨基)乙基(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基)氨基甲酸苯甲酯(1.23g)[步驟iii]于二氯甲烷(30mL)中的溶液中加入三乙胺(1.436mL)，然后加入丙烯酰氯(0.628mL)，將混合物在環(huán)境溫度攪拌18小時。加入甲醇(20mL)，然后加入碳酸鉀(1g)，將混合物攪拌額外的18小時。加入水，用濃度為2M的鹽酸溶液將pH調(diào)整至7。將所得混合物用二氯甲烷萃取3次，合并的有機物用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到副標題化合物，其為黃色固體(1.54g)。MS(ES+532)[M+H]+步驟v)3-(3-氯苯基乙基氨基)-N-環(huán)庚基-N-(2-(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺·二(三氟乙酸鹽)2-(N-環(huán)庚基丙烯酰氨基)乙基(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基)氨基甲酸苯甲酯(100mg)[步驟iv]和2-(3-氯苯基)乙胺(88mg)合并在乙醇(1.1mL)中，在CEMDiscover微波儀中在100℃加熱直到反應結(jié)束(通過LCMS(30分鐘)判斷)。然后將混合物真空濃縮，接著先后加入乙酸(3mL)和33％HBr/乙酸(2mL)。將所得溶液攪拌2小時，然后真空濃縮，通過反相制備性HPLC對殘余物進行純化(用乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液洗脫)。將含有產(chǎn)物的餾分合并并真空濃縮，得到標題化合物，其為固體(50mg)。MS(APCI+)553[M+H]+1HNMR(399.826MHz，DMSO)δ10.47(s，1H)，10.34(s，1H)，8.62-8.46(m，4H)，8.08-8.01(m，1H)，7.41-7.31(m，3H)，7.27-7.22(m，1H)，6.94-6.87(m，2H)，6.58(d，J＝10.0Hz，1H)，3.72-3.63(m，1H)，3.49-3.43(m，2H)，3.30-3.01(m，10H)，2.99-2.92(m，2H)，2.85-2.79(m，2H)，1.80-1.37(m，12H).實施例43-(4-氯苯基乙基氨基)-N-環(huán)庚基-N-(2-(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺·二(三氟乙酸鹽)通過與實施例3(步驟v)相似的步驟使用2-(4-氯苯基)乙胺(88mg)代替2-(3-氯苯基)乙胺進行制備。MS(APCI+)553[M+H]+1HNMR(399.826MHz，DMSO)δ10.47(s，1H)，10.35(s，1H)，8.66-8.44(m，4H)，8.08-8.01(m，1H)，7.43-7.38(m，2H)，7.33-7.27(m，2H)，6.93-6.87(m，2H)，6.58(d，J＝10.0Hz，1H)，3.71-3.62(m，1H)，3.50-3.42(m，2H)，3.27-3.01(m，10H)，2.96-2.90(m，2H)，2.84-2.78(m，2H)，1.80-1.39(m，12H).實施例5N-環(huán)庚基-3-(3-氟苯基乙基氨基)-N-(2-(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺·二(三氟乙酸鹽)通過與實施例3(步驟v)相似的步驟使用2-(3-氟苯基)乙胺(79mg)代替2-(3-氯苯基)乙胺進行制備。MS(APCI+)537[M+H]+1HNMR(399.825MHz，CD3OD)δ8.15(d，J＝9.9Hz，1H)，7.36-7.30(m，1H)，7.11-6.94(m，5H)，6.67(d，J＝9.5Hz，1H)，3.79-3.70(m，1H)，3.58(t，J＝6.0Hz，2H)，3.36-3.26(m，4H)，3.24-3.16(m，6H)，3.06-3.00(m，2H)，2.89(t，J＝6.5Hz，2H)，1.86-1.45(m，12H).實施例6N-環(huán)庚基-3-(4-氟苯基乙基氨基)-N-(2-(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺·二(三氟乙酸鹽)通過與實施例3(步驟v)相似的步驟使用2-(4-氟苯基)乙胺(81mg)和乙醇(2mL)代替2-(3-氯苯基)乙胺和乙醇(1.1mL)進行制備。MS(APCI+)537[M+H]+1HNMR(399.825MHz，CD3OD)δ8.15(d，J＝9.8Hz，1H)，7.32-7.26(m，2H)，7.08-6.94(m，4H)，6.67(d，J＝9.5Hz，1H)，3.79-3.70(m，1H)，3.60-3.55(m，2H)，3.34-3.26(m，4H)，3.25-3.16(m，6H)，3.03-2.97(m，2H)，2.91-2.87(m，2H)，1.87-1.45(m，12H)。實施例7N-環(huán)庚基-N-(2-(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)-3-(苯基乙基氨基)丙酰胺·二(三氟乙酸鹽)通過與實施例6相似的步驟使用2-苯基乙胺(68mg)代替2-(4-氟苯基)乙胺進行制備。MS(APCI+)519[M+H]+1HNMR(399.825MHz，CD3OD)δ8.15(d，J＝9.8Hz，1H)，7.34-7.20(m，5H)，7.03-6.94(m，2H)，6.67(d，J＝9.9Hz，1H)，3.79-3.70(m，1H)，3.60-3.55(m，2H)，3.35-3.26(m，4H)，3.25-3.16(m，6H)，3.04-2.98(m，2H)，2.91-2.86(m，2H)，1.87-1.44(m，12H).實施例8N-環(huán)庚基-N-(2-(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)-3-(3-甲基苯基乙基氨基)丙酰胺·二(三氟乙酸鹽)通過與實施例6相似的步驟使用2-(3-甲基苯基)乙胺(76mg)代替2-(4-氟苯基)乙胺進行制備。MS(APCI+)533[M+H]+1HNMR(399.825MHz，CD3OD)δ8.15(d，J＝9.7Hz，1H)，7.18(t，J＝7.5Hz，1H)，7.10-6.94(m，5H)，6.66(d，J＝9.7Hz，1H)，3.79-3.69(m，1H)，3.60-3.55(m，2H)，3.33-3.25(m，4H)，3.24-3.16(m，6H)，2.99-2.93(m，2H)，2.90-2.86(m，2H)，2.28(s，3H)，1.86-1.44(m，12H)。實施例9(S)-N-環(huán)庚基-N-(2-(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)-3-(2-苯基丙基氨基)丙酰胺·二(三氟乙酸鹽)通過與實施例6相似的步驟使用(S)-2-苯基丙烷-1-胺(76mg)代替2-(4-氟苯基)乙胺進行制備。MS(APCI+)533[M+H]+1HNMR(399.825MHz，CD3OD)δ8.14(d，J＝10.2Hz，1H)，7.35-7.27(m，4H)，7.24-7.19(m，1H)，6.99(dd，J＝17.3，8.3Hz，2H)，6.67(d，J＝9.8Hz，1H)，3.75-3.65(m，1H)，3.57-3.52(m，2H)，3.35-3.24(m，4H)，3.21-3.12(m，7H)，2.87-2.82(m，2H)，1.84-1.41(m，12H)，1.35(d，J＝6.9Hz，3H).實施例10N-環(huán)庚基-3-(3，5-二氟苯基乙基氨基)-N-(2-(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺·二(三氟乙酸鹽)通過與實施例6相似的步驟使用2-(3，5-二氟苯基)乙胺鹽酸鹽(109mg)和N，N-二異丙基乙基胺(0.164mL)代替2-(4-氟苯基)乙胺進行制備。MS(APCI+)555[M+H]+1HNMR(399.825MHz，CD3OD)δ8.15(d，J＝9.8Hz，1H)，7.03-6.90(m，4H)，6.87-6.80(m，1H)，6.67(d，J＝10.1Hz，1H)，3.79-3.70(m，1H)，3.60-3.55(m，2H)，3.37-3.28(m，4H)，3.24-3.16(m，6H)，3.06-3.00(m，2H)，2.92-2.87(m，2H)，1.87-1.45(m，12H)。實施例11N-環(huán)庚基-3-(3-乙氧基苯基乙基氨基)-N-(2-(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺·二(三氟乙酸鹽)通過與實施例3(步驟v)相似的步驟使用2-(3-乙氧基苯基)乙胺(93mg)和乙醇(3mL)代替2-(3-氯苯基)乙胺和乙醇(1.1mL)進行制備。MS(APCI+)563[M+H]+1HNMR(399.825MHz，CD3OD)δ8.16(d，J＝9.7Hz，1H)，7.25-7.15(m，1H)，6.98(d，J＝13.8Hz，2H)，6.81(d，J＝1.3Hz，2H)，6.78-6.74(m，1H)，6.66(d，J＝9.7Hz，1H)，3.96(d，J＝7.2Hz，2H)，3.61-3.55(m，3H)，3.35-3.25(m，6H)，3.22-3.15(m，4H)，3.00-2.94(m，2H)，2.91-2.85(m，2H)，1.87-1.60(m，8H)，1.59-1.48(m，4H)，1.32(t，J＝7.0Hz，3H)。實施例123-(2-(聯(lián)苯基-3-基)乙基氨基)-N-環(huán)庚基-N-(2-(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺·二(三氟乙酸鹽)步驟i)2-(3-(3-溴苯基乙基氨基)-N-環(huán)庚基丙酰氨基)乙基(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基)氨基甲酸苯甲酯·二(三氟乙酸鹽)將N，N-二異丙基乙基胺(0.111mL)和2-(3-溴苯基)乙胺(128mg)加至2-(N-環(huán)庚基丙烯酰氨基)乙基(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基)氨基甲酸苯甲酯(113mg)[實施例3，步驟iv]于乙醇中的混合物中，將混合物在CEMDiscover微波儀中在100℃加熱50分鐘。通過制備性HPLC對粗制物質(zhì)進行純化(用5-80％乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液洗脫)。真空干燥含有所期望產(chǎn)物的餾分，得到副標題化合物，其為桔黃色固體(40.0mg)。MS(ES+)733[M+H]+步驟ii)3-(2-(聯(lián)苯基-3-基)乙基氨基)-N-環(huán)庚基-N-(2-(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺·二(三氟乙酸鹽)碳酸鉀(30.2mg)、四(三苯基膦)合鈀(20mg)、苯基硼酸(13.33mg)和2-(3-(3-溴苯基乙基氨基)-N-環(huán)庚基丙酰氨基)乙基(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基)氨基甲酸苯甲酯·二(三氟乙酸鹽)(40mg)[步驟i]合并在乙醇中，在CEMDiscover微波儀中在80℃加熱20分鐘。將混合物真空濃縮，并懸浮在乙酸(3mL)中。加入33％HBr/乙酸(2mL)，將混合物攪拌1小時，然后真空濃縮。通過反相制備性HPLC對粗制物質(zhì)進行純化(用5-60％乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液洗脫)。將含有所期望化合物的餾分真空濃縮，得到標題化合物，其為白色固體(8.00mg)。MS(APCI+)593[M+H]+1HNMR(299.947MHz，CD3OD)δ8.18-8.14(m，1H)，7.62-7.28(m，9H)，7.04-6.97(m，2H)，6.70-6.67(m，1H)，3.83-3.73(m，1H)，3.64-3.36(m，12H)，3.17-3.10(m，2H)，2.97-2.91(m，2H)，1.90-1.52(m，12H)。實施例133-(3-氯苯基乙基氨基)-N-環(huán)己基-N-(2-(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺·二(三氟乙酸鹽)步驟i)2-(環(huán)己基氨基)乙基(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基)氨基甲酸苯甲酯將2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基(2-氧代乙基)氨基甲酸苯甲酯(2.6g)[實施例3，步驟ii]溶于水(1mL)和四氫呋喃(10mL)中。將環(huán)己基胺(1.564mL)加到混合物中，攪拌15分鐘。冷卻到～10℃后，加入氰基硼氫化鈉(0.859g)和乙酸(0.391mL)，并將反應混合物溫熱至環(huán)境溫度，攪拌1小時。然后加入飽和碳酸氫鈉水溶液，分離各相。水相用更多量的乙酸乙酯萃取，合并的有機物用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。通過快速硅膠色譜法對粗制物質(zhì)進行純化(先后用乙酸乙酯和5-10％甲醇/二氯甲烷洗脫)。將含有產(chǎn)物的餾分真空濃縮，得到副標題化合物，其為黃色固體(790mg)MS(ES+)464[M+H]+。步驟ii)2-(N-環(huán)己基丙烯酰氨基)乙基(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基)氨基甲酸苯甲酯利用實施例3(步驟iv)的步驟使用2-(環(huán)己基氨基)乙基(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基)氨基甲酸苯甲酯[步驟i]代替2-(環(huán)庚基氨基)乙基(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基)氨基甲酸苯甲酯進行制備。MS(ES+)518[M+H]+步驟iii)3-(3-氯苯基乙基氨基)-N-環(huán)己基-N-(2-(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺·二(三氟乙酸鹽)將2-(N-環(huán)己基丙烯酰氨基)乙基(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基)氨基甲酸苯甲酯(70mg)[步驟ii]和2-(3-氯苯基)乙胺(63mg)合并在乙醇(5.8mL)中，將所得溶液在50℃攪拌18小時。然后將混合物真空濃縮，接著先后加入乙酸(2mL)和33％HBr/乙酸(3mL)。將所得溶液攪拌3小時，然后真空濃縮，將殘余物部分地通過硅膠快速色譜法進行純化(用10％甲醇/二氯甲烷洗脫)。將含有產(chǎn)物的餾分合并并真空濃縮。通過反相制備性HPLC對殘余物進行進一步純化(用5-40％乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液洗脫)。將含有產(chǎn)物的餾分合并，真空濃縮，得到標題化合物，其為固體(5mg)。MS(APCI+)539[M+H]+1HNMR(399.825MHz，CD3OD)δ8.16(d，J＝9.7Hz，1H)，7.41-7.35(m，2H)，7.30-7.22(m，2H)，6.98(dd，J＝22.2，8.1Hz，2H)，6.66(d，J＝10.0Hz，1H)，3.65-3.57(m，3H)，3.38-3.27(m，4H)，3.23-3.14(m，8H)，2.91(t，J＝6.0Hz，2H)，1.88-1.82(m，2H)，1.79-1.74(m，2H)，1.70-1.63(m，1H)，1.56-1.26(m，4H)，1.22-1.09(m，1H)。實施例143-(4-氯苯基乙基氨基)-N-環(huán)己基-N-(2-(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺·二(三氟乙酸鹽)通過與實施例3(步驟v)相似的步驟使用2-(N-環(huán)己基丙烯酰氨基)乙基(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基)氨基甲酸苯甲酯(100mg)[實施例13，步驟ii]代替2-(N-環(huán)庚基丙烯酰氨基)乙基(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基)氨基甲酸苯甲酯以及使用2-(4-氯苯基)乙胺(87mg)代替2-(3-氯苯基)乙胺進行制備。MS(APCI+)539[M+H]+1HNMR(399.826MHz，DMSO)δ10.47(s，1H)，10.36(s，1H)，8.88-8.47(m，4H)，8.06(d，J＝9.7Hz，1H)，7.42-7.39(m，2H)，7.33-7.29(m，2H)，6.93-6.87(m，2H)，6.57(d，J＝9.7Hz，1H)，3.58-3.46(m，1H)，3.27-3.06(m，10H)，3.04-2.90(m，4H)，2.84-2.79(m，2H)，1.81-1.74(m，2H)，1.72-1.23(m，7H)，1.14-1.02(m，1H)。實施例15N-環(huán)己基-3-(3，5-二氟苯基乙基氨基)-N-(2-(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺·二(三氟乙酸鹽)通過與實施例14相似的步驟使用2-(3，5-二氟苯基)乙胺鹽酸鹽(91mg)和N，N-二異丙基乙基胺(0.037mL)代替2-(4-氯苯基)乙胺進行制備。MS(APCI+)541[M+H]+1HNMR(399.825MHz，CD3OD)δ8.15(d，J＝9.7Hz，1H)，7.01(d，J＝7.9Hz，1H)，6.66(d，J＝9.7Hz，1H)，6.97-6.90(m，3H)，6.87-6.79(m，1H)，3.64-3.58(m，3H)，3.37-3.27(m，4H)，3.22(s，4H)，3.18-3.13(m，2H)，3.06-3.01(m，2H)，2.91-2.87(m，2H)，1.84(d，J＝13.1Hz，2H)，1.74(d，2H)，1.70-1.63(m，1H)，1.56-1.33(m，4H)，1.26(t，J＝7.2Hz，1H)。實施例16N-環(huán)己基-3-(3，4-二氟苯基乙基氨基)-N-(2-(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺·二(三氟乙酸鹽)通過與實施例14相似的步驟使用2-(3，4-二氟苯基)乙胺(108mg)代替2-(4-氯苯基)乙胺進行制備。MS(APCI+)541[M+H]+1HNMR(399.825MHz，CD3OD)δ8.16(d，J＝9.7Hz，1H)，7.26-7.16(m，2H)，7.10-7.05(m，1H)，6.98(dd，J＝21.4，8.1Hz，2H)，6.66(d，J＝9.7Hz，1H)，3.64-3.58(m，3H)，3.35-3.26(m，4H)，3.22(s，4H)，3.15(t，J＝5.8Hz，2H)，3.01(t，J＝7.9Hz，2H)，2.89(t，J＝6.2Hz，2H)，1.88-1.80(m，2H)，1.79-1.73(m，2H)，1.69-1.63(m，1H)，1.56-1.32(m，4H)，1.27-1.09(m，1H)。實施例17N-環(huán)己基-3-(2，5-二氟苯基乙基氨基)-N-(2-(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺·二(三氟乙酸鹽)通過與實施例14相似的步驟使用2-(2，5-二氟苯基)乙胺鹽酸鹽(91mg)和N，N-二異丙基乙基胺(0.08mL)代替2-(4-氯苯基)乙胺進行制備。MS(APCI+)541[M+H]+1HNMR(399.825MHz，CD3OD)δ8.16(d，J＝9.7Hz，1H)，7.15-7.08(m，2H)，7.05-6.99(m，3H)，6.97(s，1H)，3.64-3.56(m，3H)，3.37-3.29(m，4H)，3.22(s，4H)，3.18-3.13(m，2H)，3.09-3.04(m，2H)，2.92-2.87(m，2H)，1.88-1.82(m，2H)，1.79-1.73(m，2H)，1.70-1.64(m，2H)，1.55-1.11(m，4H)。實施例18N-環(huán)己基-3-(2，3-二氟苯基乙基氨基)-N-(2-(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺·二(三氟乙酸鹽)通過與實施例14相似的步驟使用2-(2，3-二氟苯基)乙胺鹽酸鹽(97mg)和N，N-二異丙基乙基胺(0.07mL)代替2-(4-氯苯基)乙胺進行制備。MS(APCI+)541[M+H]+1HNMR(399.825MHz，CD3OD)δ8.16(d，J＝9.7Hz，1H)，7.22-7.09(m，3H)，6.98(d，J＝14.4Hz，2H)，6.66(d，J＝9.7Hz，1H)，3.65-3.57(m，3H)，3.38-3.26(m，4H)，3.22(s，4H)，3.18-3.09(m，4H)，2.90(t，2H)，1.88-1.80(m，2H)，1.79-1.73(m，2H)，1.69-1.63(m，1H)，1.56-1.32(m，4H)，1.22-1.09(m，1H).實施例19N-環(huán)己基-3-(3-氟苯基乙基氨基)-N-(2-(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺步驟i)3-(3-氟苯基乙基氨基)丙酸叔丁酯將丙烯酸叔丁酯(4.91g，5.61mL)加至3-氟苯基乙基胺(5.33g，5mL)于乙醇(200mL)中的溶液中，將反應混合物在環(huán)境溫度攪拌2天。將混合物真空濃縮，得到副標題化合物，其為油狀物(9.6g)。1HNMR(299.946MHz，CDCl3)δ7.28-7.20(m，1H)，7.01-6.85(m，3H)，2.88-2.74(m，6H)，2.41(t，J＝6.5Hz，2H)，1.42(s，9H)步驟ii)3-((芐氧基羰基)(3-氟苯基乙基)氨基)丙酸叔丁酯歷時5分鐘，將氯甲酸苯甲酯(6.66g)加至冷的(～5℃)3-(3-氟苯基乙基氨基)丙酸叔丁酯(9.5g)[步驟i]和三乙胺(4.31g)于二氯甲烷(100mL)中的溶液中。使混合物溫熱至環(huán)境溫度并攪拌18小時，然后真空濃縮。通過硅膠快速色譜法對殘余物進行純化(用10％乙酸乙酯/異己烷洗脫)，得到副標題化合物，其為油狀物(11.5g)。1HNMR(399.826MHz，DMSO)δ7.37-7.22(m，6H)，7.06-6.91(m，3H)，5.05(s，2H)，3.46(t，J＝7.3Hz，2H)，3.39(t，J＝7.0Hz，2H)，2.81(t，J＝7.4Hz，2H)，2.41(t，J＝7.2Hz，2H)，1.38(s，9H)。步驟iii)3-((芐氧基羰基)(3-氟苯基乙基)氨基)丙酸將三氟乙酸(50mL)加至攪拌著的3-((芐氧基羰基)(3-氟苯基乙基)氨基)丙酸叔丁酯(11.5g)[步驟ii]于二氯甲烷中的溶液中。2小時后，將溶液真空濃縮，將油性殘余物與甲苯共沸兩次，得到副標題化合物，其為粘稠油狀物，該油狀物一經(jīng)靜止即固化(10.5g)。1HNMR(399.826MHz，DMSO)δ7.41-7.27(m，6H)，7.08-6.94(m，3H)，5.04(d，J＝25.9Hz，2H)，3.45(t，J＝7.4Hz，2H)，3.38(s，2H)，2.84-2.76(m，2H)，2.45(t，J＝7.0Hz，2H)步驟iv)3-(環(huán)己基(2，2-二甲氧基乙基)氨基)-3-氧代丙基(3-氟苯基乙基)氨基甲酸苯甲酯將草酰氯(1.64mL)歷時10分鐘滴加至含有二甲基甲酰胺(2滴)的3-((芐氧基羰基)(3-氟苯基乙基)氨基)丙酸(5g)[步驟iii]于二氯甲烷(50mL)中的溶液中。將混合物在環(huán)境溫度攪拌1小時，真空濃縮并重新溶于二氯甲烷(25mL)中。在0℃和氮氣氣氛中，將溶液滴加至預先形成的N-(2，2-二甲氧基乙基)環(huán)己胺(2.71g)[實施例2；步驟i]和三乙胺(3.0mL)于二氯甲烷(25mL)中的溶液中。將混合物在0℃攪拌1小時，然后加入水(25mL)，分離各層。有機層用濃度為2M的鹽酸溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮，得到副標題化合物，其為油狀物(7.45g)。1HNMR(399.826MHz，DMSO)δ7.39-7.24(m，6H)，7.01-6.93(m，3H)，5.05(s，2H)，4.43-4.35(m，1H)，3.50-3.38(m，3H)，3.31-3.21(m，8H)，3.03-2.96(m，2H)，2.85-2.78(m，2H)，2.59-2.53(m，2H)，1.78-1.68(m，2H)，1.62-1.39(m，5H)，1.32-1.19(m，2H)，1.13-1.00(m，1H)。MSAPCI(+ve)515[M+H]+步驟v)3-(環(huán)己基(2-氧代乙基)氨基)-3-氧代丙基(3-氟苯基乙基)氨基甲酸苯甲酯將對甲苯磺酸一水合物(0.492g)加至3-(環(huán)己基(2，2-二甲氧基乙基)氨基)-3-氧代丙基(3-氟苯基乙基)氨基甲酸苯甲酯(0.444g)[步驟iv]于二氯甲烷(10mL)中的溶液中。將所得溶液在環(huán)境溫度攪拌4.5小時，然后用二氯甲烷稀釋并用飽和碳酸氫鈉溶液、水和飽和鹽水洗滌。有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到副標題化合物(0.371g)。MS(APCI+)469[M+H]+步驟vi)5-(2-氨基乙基)-8-(芐氧基)喹啉-2(1H)-酮將5-(2-氨基-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-8-(芐氧基)喹啉-2(1H)-酮(3g)溶于二氯甲烷(30mL)中，在冰中冷卻。滴加三氟乙酸酐(2.22mL)，將反應混合物在環(huán)境溫度攪拌2小時。先后加入三氟乙酸(30mL)和三乙基硅烷(4.79mL，30mmol)，將反應混合物在環(huán)境溫度攪拌過夜。加入更多量的三乙基硅烷(4.79mL)，并將反應混合物在環(huán)境溫度放置額外4天，然后真空濃縮。通過硅膠快速色譜法對殘余物進行純化(用3％甲醇/二氯甲烷洗脫)。將含有產(chǎn)物的餾分合并并蒸發(fā)，將殘余物從乙酸乙酯中結(jié)晶，得到白色固體(1.75g)。將該物質(zhì)與于在甲醇(15mL)、水(15.00mL)和四氫呋喃(15.00mL)的混合物中的碳酸鉀(5g)合并，將所得溶液在50℃攪拌18小時。將反應混合物真空濃縮至干燥，并將殘余物用熱甲醇萃取。將萃取物冷卻，過濾并蒸發(fā)，得到白色粘性固體，將該固體溶于水中，負載在SCX柱上。將該柱用水和甲醇-水洗滌，產(chǎn)物用10％濃氨水/甲醇洗脫。將所得溶液濃縮并真空干燥，得到副標題化合物，其為油狀物，該固體一經(jīng)靜止即固化成膏狀固體(1.3g)。1HNMR(399.826MHz，DMSO)δ8.08(d，J＝10.0Hz，1H)，7.57(d，J＝7.2Hz，2H)，7.38(t，J＝7.3Hz，2H)，7.31(t，J＝7.3Hz，1H)，7.13(d，J＝8.2Hz，1H)，6.92(d，J＝8.2Hz，1H)，6.54(d，J＝9.7Hz，1H)，5.27(s，2H)，2.87(t，J＝7.2Hz，2H)，2.72(t，J＝7.4Hz，2H)步驟vii)3-(環(huán)己基(2-(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)氨基)-3-氧代丙基(3-氟苯基乙基)氨基甲酸苯甲酯將3-(環(huán)己基(2-氧代乙基)氨基)-3-氧代丙基(3-氟苯基乙基)氨基甲酸苯甲酯(0.24g)[步驟v]、5-(2-氨基乙基)-8-(芐氧基)喹啉-2(1H)-酮(0.27g)[步驟vi]和無水硫酸鎂(0.34g)合并在二氯甲烷(2.6mL)中。攪拌1小時后，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.197g)，將混合物在環(huán)境溫度攪拌18小時，然后在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。分離各相，有機相用水和鹽水洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。通過硅膠快速色譜法對殘余物進行純化(用20％甲醇/乙酸乙酯洗脫，含有1％濃度為7N的氨/甲醇)。將含有產(chǎn)物的餾分真空濃縮，通過反相制備性HPLC進一步純化(用60-70％乙腈/乙酸銨水溶液洗脫)，得到副標題化合物，其為膠狀物(46mg)。MS747[M+H]+步驟viii)N-環(huán)己基-3-(3-氟苯基乙基氨基)-N-(2-(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺將預潤濕的10％鈀/炭(18mg)樣品加至3-(環(huán)己基(2-(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)氨基)-3-氧代丙基(3-氟苯基乙基)氨基甲酸苯甲酯(30mg)[步驟vii]于乙醇(3mL)中的溶液中，將混合物用3大氣壓的氫氣氫化18小時。將混合物過濾通過Hyflo，真空濃縮濾液，得到標題化合物，其為淺黃色固體(25mg)。MS(APCI+)523[M+H]+1HNMR(399.826MHz，DMSO)δ8.03(dd，J＝9.9，6.5Hz，1H)，7.32-7.25(m，1H)，7.06-6.94(m，3H)，6.90-6.80(m，2H)，6.48(dd，J＝9.7，1.0Hz，1H)，4.07-3.98(m，0.5H)，3.57-3.48(m，0.5H)，3.21-3.11(m，2H)，2.90-2.82(m，2H)，2.75-2.38(m，12H)，1.77-1.67(m，2H)，1.61-1.53(m，2H)，1.49-1.16(m，5H)，1.12-0.99(m，1H).實施例20N-環(huán)己基-3-(3-氟苯基乙基氨基)-N-(2-(2-(7-羥基-2-氧代二氫吲哚-4-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺·二(氫溴酸鹽)將4-(2-氨基乙基)-7-羥基二氫吲哚-2-酮·氫溴酸(0.374g，)[J.Med.Chem.，1986，29，939-47]、四氫呋喃(13mL)、三乙胺(0.4mL)、水(4mL)、乙酸(0.2mL)和NMP(4mL)合并。將3-(環(huán)己基(2-氧代乙基)氨基)-3-氧代丙基(3-氟苯基乙基)氨基甲酸苯甲酯(0.642g)[實施例19，步驟v]作為于四氫呋喃(4mL)中的溶液形式加入，將混合物攪拌1小時，然后加入氰基硼氫化鈉(0.258g)。繼續(xù)攪拌18小時，然后將混合物負載在SCX柱上。固相用甲醇/二氯甲烷混合物洗滌，產(chǎn)物用10％氨/甲醇洗脫，真空濃縮洗脫液。將殘余物懸浮在乙酸(5mL)中，加入33％溴化氫/乙酸(5mL)。將混合物在環(huán)境溫度攪拌1小時，然后用甲苯稀釋，真空濃縮得到油性殘余物。通過反相制備性HPLC對該殘余物進行純化(用5-95％乙腈/0.2％三氟乙酸水溶液洗脫)。將含有所期望化合物的餾分蒸發(fā)至干，得到固體，將該固體在真空45℃干燥18小時，得到標題化合物(60mg)。MS(APCI+)511[M+H]+1HNMR(399.826MHz，DMSO)δ10.15(s，1H)，9.46-9.42(m，1H)，8.82-8.43(m，4H)，7.42-7.36(m，1H)，7.18-7.07(m，3H)，6.70-6.62(m，2H)，3.57-3.45(m，5H)，3.29-3.05(m，6H)，3.01-2.94(m，4H)，2.85-2.69(m，4H)，1.80-1.04(m，10H)。實施例21N-環(huán)己基-N-(2-(3-甲酰氨基-4-羥基苯基乙基氨基)乙基)-3-(苯基乙基氨基)丙酰胺步驟i)3-(環(huán)己基(2-氧代乙基)氨基)-3-氧代丙基(苯基乙基)氨基甲酸苯甲酯通過與實施例19(步驟i-v)相似的步驟進行制備，不同的是使用2-苯基乙胺代替3-氟苯乙胺。MS(APCI+)541[M+H]+步驟ii)3-((2-(4-(芐氧基)-3-硝基苯基乙基氨基)乙基)(環(huán)己基)氨基)-3-氧代丙基(苯基乙基)氨基甲酸苯甲酯將溶于二氯甲烷(10mL)中的2-(4-(芐氧基)-3-硝基苯基)乙胺(0.564g)[DE2227022]溶液加至3-(環(huán)己基(2-氧代乙基)氨基)-3-氧代丙基(苯基乙基)氨基甲酸苯甲酯(0.683g)[步驟i]于二氯甲烷(5mL)中的溶液中。然后加入無水硫酸鈉(～200mg)。將所得懸浮液在環(huán)境溫度攪拌2小時，然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.643g，3.03mmol)，將反應混合物攪拌過夜。然后用二氯甲烷稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液、水和飽和鹽水洗滌。有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到小標題產(chǎn)物，其為黃色膠狀物(1.032g)，將該膠狀物不經(jīng)純化即使用。MS(APCI+)707[M+H]+步驟iii)4-(芐氧基)-3-硝基苯基乙基(2-(3-((芐氧基羰基)(苯基乙基)氨基)-N-環(huán)己基丙酰氨基)乙基)氨基甲酸苯甲酯將三乙胺(0.244mL)和氯甲酸苯甲酯(0.250mL，1.75mmol)加至冷的(0℃)3-((2-(4-(芐氧基)-3-硝基苯基乙基氨基)乙基)(環(huán)己基)氨基)-3-氧代丙基(苯基乙基)氨基甲酸苯甲酯(1.032g)[步驟ii]于二氯甲烷(20mL)中的溶液中。使反應混合物溫熱至環(huán)境溫度并攪拌18小時，然后用二氯甲烷稀釋，用濃度為2M的鹽酸溶液(x2)、水和飽和鹽水洗滌。有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。通過硅膠快速色譜對粗制產(chǎn)物進行純化(用30-60％乙酸乙酯/異己烷洗脫)。真空濃縮純的餾分至干，得到副標題化合物，其為黃色膠狀物(0.627g，51.1％)。MS(APCI+)841[M+H]+1HNMR(399.826MHz，90℃，DMSO)δ7.64-7.60(m，1H)，7.42-7.13(m，22H)，5.24-5.20(m，2H)，5.05-5.00(m，4H)，3.47-3.37(m，5H)，3.24-3.19(m，4H)，3.20-3.15(m，4H)，2.83-2.74(m，4H)，1.71-1.16(m，10H).步驟iv)3-氨基-4-(芐氧基)苯基乙基(2-(3-((芐氧基羰基)(苯基乙基)氨基)-N-環(huán)己基丙酰氨基)乙基)氨基甲酸苯甲酯將4-(芐氧基)-3-硝基苯基乙基(2-(3-((芐氧基羰基)(苯基乙基)氨基)-N-環(huán)己基丙酰氨基)乙基)氨基甲酸苯甲酯(0.470g)[步驟iii]溶于甲醇(20mL)中，加入氯化銨(0.299g)，然后加入鋅粉(0.365g)。將反應混合物在65℃攪拌2小時，然后使其冷卻，過濾通過硅藻土，蒸發(fā)揮發(fā)物。將殘余物用乙酸乙酯稀釋，用水和飽和鹽水洗滌。有機部分用無水硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到粗制副標題化合物，其為無色油狀物(0.437g)，將該油狀物不經(jīng)進一步純化即使用。MS(APCI+)811[M+H]+步驟v)4-(芐氧基)-3-甲酰氨基苯基乙基(2-(3-((芐氧基羰基)(苯基乙基)氨基)-N-環(huán)己基丙酰氨基)乙基)氨基甲酸苯甲酯將甲酸(0.34mL)和乙酸酐(0.56mL)混合在一起，攪拌20分鐘，然后滴加至冷的(0℃)3-氨基-4-(芐氧基)苯基乙基(2-(3-((芐氧基羰基)(苯基乙基)氨基)-N-環(huán)己基丙酰氨基)乙基)氨基甲酸苯甲酯(42.0mg)[步驟iv]于四氫呋喃(1mL)中的溶液中。5小時后，將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液(x2)、水和飽和鹽水洗滌。有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)，得到粗制產(chǎn)物，其為無色油狀物(27mg)，將該油狀物不經(jīng)進一步純化即使用。MS(APCI+)839[M+H]+步驟vi)N-環(huán)己基-N-(2-(3-甲酰氨基-4-羥基苯基乙基氨基)乙基)-3-(苯基乙基氨基)丙酰胺和N-環(huán)己基-N-(2-(3-甲酰氨基-4-羥基苯基乙基氨基)乙基)-3-(苯基乙基氨基)丙酰胺將10％鈀/炭(10.00mg)加至4-(芐氧基)-3-甲酰氨基苯基乙基(2-(3-((芐氧基羰基)(苯基乙基)氨基)-N-環(huán)己基丙酰氨基)乙基)氨基甲酸苯甲酯(27.0mg)[步驟v]于乙醇(5mL)中的溶液中。將反應混合物在2巴氫化5小時，然后過濾并蒸發(fā)溶劑。通過反相制備性HPLC對粗制產(chǎn)物進行純化(用25-95％乙腈/0.2％三氟乙酸水溶液洗脫)。將含有所期望化合物的餾分蒸發(fā)至干，得到標題化合物，其為白色泡沫狀物(3mg)。MS(APCI+)[M+H]+481.31HNMR(399.826MHz，90℃，DMSO)δ7.35-7.23(m，6H)，6.85-6.80(m，2H)，3.57-3.49(m，3H)，3.26-2.71(m，14H)，1.81-1.06(m，10H).實施例22N-環(huán)己基-N-(2-(3，4-二羥基苯基乙基氨基)乙基)-3-(苯基乙基氨基)丙酰胺·二(三氟乙酸鹽)先后將3-(環(huán)己基(2-氧代乙基)氨基)-3-氧代丙基(苯基乙基)氨基甲酸苯甲酯(濃度為0.5M的NMP溶液)(1.0mL)[實施例21，步驟1]和三乙酰氧基硼氫化鈉(0.159g)加至3-羥基酪胺·鹽酸鹽(0.095g)和三乙胺(0.070mL)于NMP(1mL)和水(0.1mL)中的溶液中，將混合物在22℃攪拌30分鐘，然后在冷凍裝置中儲存18小時。一旦重新溫熱至22℃就將混合物用水(10mL)和乙酸乙酯(10mL)稀釋。加入鹽水(2mL)，分離各相。水相用更多量的乙酸乙酯(20mL)萃取，合并的萃取物用鹽水(20mL)洗滌，硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。向粗制物質(zhì)中加入33％溴化氫/乙酸(2mL)，并將混合物放置2小時。然后將溶液真空濃縮，并將殘余物溶于2mL1∶1乙腈/水中。過濾溶液，用甲醇(1mL)洗滌塞子。通過反相制備性HPLC對合并的濾液進行純化(10-40％乙腈/0.2％三氟乙酸水溶液洗脫)。將含有所期望的化合物的餾分蒸發(fā)至干，得到無色膠狀物，將該膠狀物真空干燥2天，得到標題化合物，其為白色固體(102mg)。MS(APCI+)454[M+H]+1HNMR(399.826MHz，DMSO)d9.01-8.52(m，6H)，7.39-7.18(m，5H)，6.73-6.56(m，2H)，6.53-6.42(m，1H)，3.59-3.32(m，3H)，3.27-2.65(m，14H)，1.83-1.21(m，9H)，1.15-1.01(m，1H)。實施例23N-環(huán)己基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-3-(苯基乙基氨基)丙酰胺·二(三氟乙酸鹽)步驟i)1-(2，4-二羥基-3-硝基苯基)乙酮將2-硝基苯-1，3-二醇(24.5g)歷時15分鐘逐份加至劇烈攪拌著的氯化銨(46.3g)于硝基苯(325mL)的溶液中。然后歷時額外的15分鐘向混合物中滴加酸酐(15.65mL)，然后將混合物在100℃加熱5小時。將反應混合物冷卻到環(huán)境溫度，并小心滴用冰冷的濃度為2M的鹽酸溶液(300mL)使之淬滅。將混合物用乙醚(ether，2×500mL)萃取，然后將合并的乙醚萃取物用濃度為2M的氫氧化鈉水溶液(2×400mL)萃取。合并的堿性萃取物用乙醚(4×500mL)洗滌，然后用濃度為2M的鹽酸溶液(700mL)酸化至pH1。過濾出所得的沉淀物，用水洗滌，在40℃真空干燥，得到副標題化合物，其為黃色/棕色固體(29.5g)。1HNMR(399.826MHz，DMSO)δ13.32(s，1H)，12.31(s，1H)，7.98(d，J＝9.2Hz，1H)，6.63(d，J＝28.2Hz，1H)，2.59(s，3H)。步驟ii)1-(4-(芐氧基)-2-羥基-3-硝基苯基)乙酮在氮氣氣氛中，將叔丁醇鋰(4.06g)加至攪拌著的1-(2，4-二羥基-3-硝基苯基)乙酮(10g)[步驟i]于DMF(100mL)中的溶液中，同時保持內(nèi)部溫度低于30℃。在環(huán)境溫度攪拌額外10分鐘后，加入芐基溴化物(6.03mL)，并將混合物攪拌額外的20小時。加入更多量的芐基溴化物(3mL)，將混合物攪拌24小時。將反應混合物用水(300mL)淬滅，加入濃度為1M的氫氧化鈉水溶液(50mL)，將混合物用乙醚(2×300mL)洗滌，(過濾通過硅藻土以有助于分離)。將堿性溶液在冰/水中冷卻，用冷的濃度為2M的鹽酸溶液(200mL)酸化，過濾出所得沉淀物，用水洗滌并干燥，得到淺棕色固體。將固體用乙醇(100mL)漿化1小時，過濾出固體，用冷乙醇(20mL)洗滌，在真空40℃干燥，得到副標題化合物，其為淺棕色固體(6.8g)。1HNMR(399.826MHz，DMSO)δ13.04(s，1H)，8.14(d，J＝9.2Hz，1H)，7.45-7.32(m，5H)，7.01(d，J＝9.2Hz，1H)，5.42(s，2H)，2.64(s，3H)。步驟iii)1-(3-氨基-4-(芐氧基)-2-羥基苯基)乙酮歷時15分鐘，將鋅粉(5.5g)逐份加至1-(4-(芐氧基)-2-羥基-3-硝基苯基)乙酮(5.5g)[步驟ii]于AcOH(55mL)的懸浮液中，同時用冰浴保持內(nèi)部溫度低于40℃。使混合物達到環(huán)境溫度并攪拌額外2小時。將混合物過濾通過硅藻土(注意！產(chǎn)生熱，不要使其干燥)，用乙酸洗滌，將濾液倒在冰/水(500mL)上。過濾出所得沉淀物，用水洗滌，在40℃真空干燥，得到副標題化合物，其為淺棕色固體(4.8g)。1HNMR(299.947MHz，DMSO)δ7.53(m，2H)，7.48-7.33(m，3H)，7.28(d，J＝9.0Hz，1H)，6.72(d，J＝9.0Hz，1H)，5.29(s，2H)，2.59(s，3H).步驟iv)8-乙?；?5-(芐氧基)-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮將2-氯代乙酰氯(1.771mL)滴加至攪拌著的1-(3-氨基-4-(芐氧基)-2-羥基苯基)乙酮(5.2g)[步驟iii]和碳酸氫鈉(3.74g)于DMF(30mL)中的混合物中，然后額外攪拌2小時。加入碳酸銫(7.90g)，在100℃攪拌20小時。將混合物冷卻至環(huán)境溫度，用水(500mL)淬滅，用乙酸乙酯(2×200mL)萃取，用水(3×300mL)和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾并真空蒸發(fā)。固體殘余物用乙醚處理，過濾并干燥，得到副標題化合物，其為淺褐色固體(5.7g)。1HNMR(399.826MHz，DMSO)δ10.33(s，1H)，7.55(m，2H)，7.39(m，2H)，7.34(d，J＝8.8Hz，1H)，7.33(m，1H)，6.89(d，J＝9.2Hz，1H)，5.27(s，2H)，4.67(s，2H)，3.32(s3H)。步驟v)5-(芐氧基)-8-(2-氯代乙酰基)-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮將芐基三甲基二氯碘酸銨(14.17g)加至攪拌著的8-乙酰基-5-(芐氧基)-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(5.5g)[步驟iv]于二氯甲烷(100mL)、AcOH(33mL)和水(5.5mL)的混合物中的溶液中，將混合物在65℃攪拌20小時。將反應混合物冷卻到環(huán)境溫度，用亞硫酸氫鈉水溶液(5.78g于100mL水中)處理，攪拌額外的30分鐘。將混合物用乙醚(200mL)稀釋，過濾出所得固體，用水和更多量的乙醚洗滌，在40℃真空干燥，得到副標題化合物，其為淺棕色固體(5.6g)。1HNMR(299.947MHz，DMSO)δ10.41(s，1H)，7.55(m，2H)，7.44(d，J＝9.4Hz，1H)，7.39(m，2H)，7.32(m，1H)，6.95(d，J＝9.4Hz，1H)，5.30(s，2H)，4.96(s，2H)，4.69(s，2H)。步驟vi)8-(2-疊氮乙?；?-5-(芐氧基)-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮將疊氮化鈉(1.176g)加至5-(芐氧基)-8-(2-氯代乙?；?-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(4.8g)[步驟v]于DMF(50mL)中的懸浮液中，攪拌2小時。將混合物倒在冰/水上，過濾出所得固體，用水洗滌，在40℃真空干燥，得到副標題化合物，其為淺棕色固體(4.6g)。1HNMR(299.947MHz，DMSO)δ10.42(s，1H)，7.55(m，2H)，7.48(m，1H)，7.43-7.29(m，3H)，6.97(m，1H)，5.31(s，2H)，4.69(s，2H)，4.63(s，2H)。步驟vii)8-(2-氨基乙基)-5-羥基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮·鹽酸鹽將10％鈀/炭(1g)于乙酸(20mL)中的漿液加至8-(2-疊氮乙酰基)-5-(芐氧基)-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(5.65g)[步驟vi]于乙酸(280mL)中的部分溶液中，然后加入濃鹽酸(14.34mL)，將所得混合物在5巴氫化6小時。加入水(50mL)以溶解任何固體，然后加入更多量的10％鈀/炭(1g)，將混合物在5巴氫化額外的20小時。加入更多量的10％鈀/炭(1g)，將混合物氫化額外的20小時。將混合物過濾通過硅藻土，真空蒸發(fā)濾液，與乙腈共沸。將固體殘余物用乙醚處理，過濾分離并干燥，得到副標題化合物，其為白色固體(2.2g)。1HNMR(299.947MHz，DMSO)δ9.94(s，1H)，9.87(s，1H)，7.99-7.82(m，3H)，6.66(d，J＝8.0Hz，1H)，6.49(d，J＝8.0Hz，1H)，4.54(s，2H)，2.91(m，2H)，2.76(m，2H)。步驟viii)N-環(huán)己基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-3-(苯基乙基氨基)丙酰胺二(三氟乙酸鹽)通過與實施例22相似的步驟使用8-(2-氨基乙基)-5-羥基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮·鹽酸鹽[步驟vi]代替3-羥基酪胺·鹽酸鹽進行制備。MS(APCI+)509(M+H)+1HNMR(299.947MHz，DMSO)δ9.94(s，1H)，9.89(s，1H)，8.63-8.46(m，4H)，7.35(m，2H)，7.27(m，3H)，6.66(m，1H)，6.48(m，1H)，4.54(s，2H)，3.66-3.36(m，3H)，3.21(m，4H)，3.07(m，2H)，2.94(m，4H)，2.79(m，4H)，1.83-1.02(m，10H).實施例24N-環(huán)庚基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-3-(苯基乙基氨基)丙酰胺·二(三氟乙酸鹽)步驟i)N-(2，2-二甲氧基乙基)環(huán)庚基胺通過與實施例2(步驟ii)相似的步驟使用環(huán)庚基胺代替環(huán)己基胺進行制備。1HNMR(299.946MHz，CDCl3)δ4.47(t，J＝5.6Hz，1H)，3.39(s，6H)，2.73(d，J＝5.6Hz，2H)，2.67-2.55(m，1H)，1.90-1.25(m，12H)。步驟ii)3-(環(huán)庚基(2-氧代乙基)氨基)-3-氧代丙基(苯基乙基)氨基甲酸苯甲酯通過與實施例19(步驟i-v)相似的步驟進行制備，不同的是使用2-苯基乙胺代替3-氟苯乙胺(在步驟i中)和使用N-(2，2-二甲氧基乙基)環(huán)庚基胺代替N-(2，2-二甲氧基乙基)環(huán)己基胺(在步驟iv中)。1HNMR(299.946MHz，CDCl3)δ9.43(s，1H)，7.42-7.05(m，10H)，5.20-5.03(m，2H)，3.88-3.77(m，2H)，3.57-3.45(m，4H)，3.40-3.36(m，1H)，2.92-2.75(m，2H)，2.72-2.47(m，2H)，1.85-1.30(m，12H).步驟iii)3-(環(huán)庚基(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)氨基)-3-氧代丙基(苯基乙基)氨基甲酸苯甲酯通過與實施例23相似的步驟使用8-(2-氨基乙基)-5-羥基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮·鹽酸[實施例23，步驟vii]代替3-羥基酪胺·鹽酸和使用3-(環(huán)庚基(2-氧代乙基)氨基)-3-氧代丙基(苯基乙基)氨基甲酸苯甲酯[步驟ii]代替3-(環(huán)己基(2-氧代乙基)氨基)-3-氧代丙基(苯基乙基)氨基甲酸苯甲酯進行制備，但沒有用33％HBr/乙酸處理或沒有用反相HPLC純化。MS(ES+)657(M+H)+步驟iv)N-環(huán)庚基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-3-(苯基乙基氨基)丙酰胺·二(三氟乙酸鹽)將3-(環(huán)庚基(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)氨基)-3-氧代丙基(苯基乙基)氨基甲酸苯甲酯(0.065g，0.10mmol)[步驟iii]于乙醇(10mL)和濃度為2M的鹽酸溶液(1mL)的混合物中的溶液在30℃和1大氣壓重新循環(huán)通過使用了H-Cube的10％Pd/C柱，持續(xù)1小時。將溶液真空蒸發(fā)，通過反相HPLC對殘余物進行純化(用乙腈/0.2％三氟乙酸水溶液的梯度進行洗脫)，得到標題化合物，其為白色固體(10.00mg)。MS(APCI+)523(M+H)+1HNMR(399.826MHz，DMSO)δ9.97-9.93(m，1H)，9.91-9.86(m，1H)，8.58-8.42(m，4H)，7.35(m，2H)，7.27(m，3H)，6.66(m，1H)，6.48(m，1H)，4.54(s，2H)，3.67(m，1H)，3.44(m，2H)，3.20(m，4H)，3.05(m，4H)，2.93(m，2H)，2.79(m，4H)，1.79-1.56(m，8H)，1.48(m，4H)。實施例25(R)-N-(己-2-基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-3-(苯基乙基氨基)丙酰胺·二(三氟乙酸鹽)通過與實施例24相似的步驟進行制備，不同的是使用(R)-己-2-基胺代替庚基胺(在步驟i中)和使用2-(3-氯苯基)乙胺代替2-苯基乙基胺(在步驟ii中)。MS(APCI+)511(M+H)+1HNMR(399.826MHz，DMSO)δ9.96-9.92(m，1H)，9.92-9.88(m，1H)，8.63-8.50(m，4H)，7.34(m，2H)，7.27(m，3H)，6.67(m，1H)，6.49(m，1H)，4.54(s，2H)，3.80(m，1H)，3.54-3.33(m，2H)，3.21(m，4H)，3.08(m，4H)，3.00(m，2H)，2.93(m，4H)，2.79(m，2H)，1.46(m，2H)，1.29(m，2H)，1.15(d，J＝5.9Hz，3H)，1.12(t，J＝9.1Hz，3H)。實施例26N-環(huán)庚基-3-(3，4-二氯苯基乙基氨基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺·二(三氟乙酸鹽)步驟i)2-(N-環(huán)庚基-3-(3，4-二氯苯基乙基氨基)丙酰氨基)乙基(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基)氨基甲酸苯甲酯通過與實施例3(步驟i-iv)相似的步驟進行制備，不同的是使用8-(2-氨基乙基)-5-羥基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮·鹽酸鹽[實施例23，步驟vii]代替5-(2-氨基乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮·鹽酸鹽。步驟ii)2-(N-環(huán)庚基-3-(3，4-二氯苯基乙基氨基)丙酰氨基)乙基(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基)氨基甲酸苯甲酯將2-(N-環(huán)庚基丙烯酰氨基)乙基(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基)氨基甲酸苯甲酯(0.1g)[步驟i]和2-(3，4-二氯苯基)乙基胺(0.106g)在乙醇(5mL)中在60℃攪拌20小時。將混合物真空濃縮，通過快速硅膠色譜對殘余物進行純化(用10％甲醇/二氯甲烷洗脫)，得到副標題化合物，其為淺棕色膠狀物(0.065g)。MS(ES+)725[M+H]+步驟iii)N-環(huán)庚基-3-(3，4-二氯苯基乙基氨基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺·二(三氟乙酸鹽)將濃度為1M的三溴化硼于二氯甲烷中的溶液(0.5mL)加至2-(N-環(huán)庚基-3-(3，4-二氯苯基乙基氨基)丙酰氨基)乙基(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基)氨基甲酸苯甲酯(60mg)[步驟ii]于二氯甲烷(2mL)中的溶液中，將混合物攪拌1小時。加入冰/水(～1mL)，將混合物真空蒸發(fā)以除去二氯甲烷。殘余物用乙腈稀釋，并通過反相HPLC進行純化(用乙腈/三氟乙酸水溶液洗脫)，得到標題化合物，其為白色固體(15.00mg)。MS(APCI+)591[M+H]+1HNMR(399.826MHz，DMSO)δ9.98-9.93(m，1H)，9.90-9.83(m，1H)，8.52-8.37(m，4H)，7.61(m，2H)，7.30(m，1H)，6.67(m，1H)，6.49(m，1H)，4.54(s，2H)，3.68(m，1H)，3.45(m，2H)，3.25(m，2H)，3.16(m，2H)，3.11-2.99(m，4H)，2.95(m，2H)，2.79(m，4H)，1.80-1.39(m，12H)。實施例273-(3-氯苯基乙基氨基)-N-環(huán)己基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺·二(三氟乙酸鹽)步驟i)N-環(huán)己基-N-(2，2-二甲氧基乙基)丙烯酰胺將三乙胺(4.47mL)加至攪拌著的N-(2，2-二甲氧基乙基)環(huán)己胺(5.0g)[實施例2，步驟i]于二氯甲烷(40mL)中的溶液中。將混合物冷卻至0℃，并在氮氣氣氛中滴加丙烯酰氯(2.169mL)于二氯甲烷(10mL)中的溶液。將混合物在環(huán)境溫度攪拌2小時，然后用水(x2)、飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，并用水再次洗滌。有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到副標題化合物，其為油狀物(6.39g，99％)。1HNMR(299.947MHz，DMSO)δ6.86-6.68(m，1H)，6.07(d，J＝16.9Hz，1H)，5.68-5.56(m，1H)，4.53-4.33(m，1H)，4.08-3.64(m，1H)，3.42-3.26(m，8H)，1.79-0.99(m，10H)。步驟ii)N-環(huán)己基-N-(2-氧代乙基)丙烯酰胺通過與實施例19(步驟v)相似的步驟使用N-環(huán)己基-N-(2，2-二甲氧基乙基)丙烯酰胺[步驟i]代替3-(環(huán)己基(2，2-二甲氧基乙基)氨基)-3-氧代丙基(3-氟苯基乙基)氨基甲酸苯甲酯進行制備。MS(ES+)196[M+H]+步驟iii)2-(N-環(huán)己基丙烯酰氨基)乙基(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯將8-(2-氨基乙基)-5-羥基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮·鹽酸鹽(2.1g)[實施例23，步驟vii]和N-環(huán)己基-N-(2-氧代乙基)丙烯酰胺(2.0g)[步驟ii]溶于NMP(20mL)和水(2mL)的混合物中，加入碳酸氫鈉(0.793g)，將反應混合物攪拌15分鐘。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(2.73g)，繼續(xù)攪拌額外的20小時。將混合物用乙酸乙酯(50mL)和碳酸氫鈉(3.61g)于水(50mL)中的溶液稀釋，加入一縮二碳酸二叔丁酯(2.248g)。攪拌2小時后，將混合物用乙酸乙酯(100mL)稀釋，用水(3×50mL)和鹽水洗滌。有機相用無水硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)。通過快速硅膠色譜對殘余物進行純化(用70％乙酸乙酯/異己烷至10％甲醇/二氯甲烷洗脫)，得到副標題化合物，其為白色固體(0.870g)。MS(APCI+)488[M+H]+步驟iv)3-(3-氯苯基乙基氨基)-N-環(huán)己基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺·二(三氟乙酸鹽)將2-(N-環(huán)己基丙烯酰氨基)乙基(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.1g)[步驟iii]和2-(3-氯苯基)乙胺(0.820mL，0.41mmol)溶于乙醇(1mL)中，在50℃加熱20小時。真空蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于二氯甲烷(1mL)中。加入三氟乙酸(1mL，12.98mmol)，將混合物攪拌2小時，然后真空濃縮。通過反相HPLC對殘余物進行純化(用乙腈/0.2％三氟乙酸水溶液洗脫)，得到標題化合物，其為白色固體(0.125g)。MS(APCI+)543[M+H]+1HNMR(399.826MHz，DMSO)δ9.94(s，1H)，9.89(s，1H)，8.65-8.48(m，4H)，7.41-7.31(m，3H)，7.25(m，1H)，6.66(m，1H)，6.49(m，1H)，4.54(s，2H)，3.59-3.31(m，3H)，3.22(m，4H)，3.07(m，2H)，2.97(m，4H)，2.80(m，4H)，1.78(m，2H)，1.68(m，2H)，1.62(m，2H)，1.46(m，2H)，1.33(m，2H).實施例283-(2-氯苯基乙基氨基)-N-環(huán)己基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺·二(三氟乙酸鹽)通過與實施例27(步驟iv)相似的步驟使用2-(2-氯苯基)乙胺代替2-(3-氯苯基)乙胺進行制備。MS(APCI+)543[M+H]+1HNMR(399.826MHz，DMSO)δ9.93(s，2H)，8.91-8.73(m，2H)，8.69-8.57(m，2H)，7.47(m，1H)，7.40(m，1H)，7.33(m，2H)，6.66(m，1H)，6.49(m，1H)，4.53(s，2H)，3.68-3.43(m，3H)，3.21(m，4H)，3.08(m，4H)，2.99(m，2H)，2.81(m，4H)，1.78(m，2H)，1.69(m，2H)，1.61(m，2H)，1.46(m，2H)，1.33(m，2H)。實施例29N-環(huán)己基-3-(2，3-二氯苯基乙基氨基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺·二(三氟乙酸鹽)通過與實施例27(步驟iv)相似的步驟使用2-(3，4-二氯苯基)乙胺代替2-(3-氯苯基)乙胺進行制備。MS(APCI+)577[M+H]+1HNMR(399.826MHz，DMSO)δ9.93(s，1H)，9.89(s，1H)，8.81-8.64(m，2H)，8.61-8.49(m，2H)，7.59(m，1H)，7.38(m，2H)，6.66(m，1H)，6.49(m，1H)，4.53(s，2H)，3.59-3.31(m，5H)，3.22(m，4H)，3.14(m，2H)，3.06(m，2H)，2.98(m，2H)，2.80(m，4H)，1.78(m，2H)，1.69(m，2H)，1.59(m，2H)，1.46(m，2H)，1.32(m，2H)。實施例30-42通過與實施例27(步驟iv)相似的步驟用合適的試劑替換物進行制備。實施例30N-環(huán)己基-3-(3，4-二氯苯基乙基氨基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺·二(三氟乙酸鹽)1HNMR(399.826MHz，DMSO)δ9.97-9.89(m，2H)，8.83-8.51(m，4H)，7.61(m，2H)，7.30(m，1H)，6.66(m，1H)，6.49(m，1H)，4.54(s，2H)，3.58-3.34(m，3H)，3.29-3.21(m，2H)，3.20-3.13(m，2H)，3.11-3.03(m，2H)，3.01-2.92(m，4H)，2.84-2.75(m，4H)，1.82-1.73(m，2H)，1.72-1.53(m，3H)，1.52-1.40(m，2H)，1.38-1.22(m，2H)，1.14-1.01(m，1H).實施例31N-環(huán)己基-3-(2，4-二氯苯基乙基氨基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺·二(三氟乙酸鹽)1HNMR(399.826MHz，DMSO)δ9.94(s，1H)，9.87(s，1H)，8.70-8.40(m，4H)，7.66(m，1H)，7.45(m，2H)，6.66(m，1H)，6.48(m，1H)，4.54(s，2H)，3.60-3.27(m，3H)，3.20(m，4H)，3.06(m，4H)，2.98(m，2H)，2.84-2.74(m，4H)，1.82-1.74(m，2H)，1.72-1.59(m，3H)，1.52-1.40(m，2H)，1.39-1.21(m，2H)，1.15-1.02(m，1H)。實施例323-(4-氯苯基乙基氨基)-N-環(huán)己基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺·二(三氟乙酸鹽)1HNMR(399.826MHz，DMSO)δ9.96-9.89(m，2H)，8.82-8.50(m，4H)，7.41(m，2H)，7.31(m，2H)，6.66(m，1H)，6.49(m，1H)，4.54(s，2H)，3.58-3.33(m，3H)，3.26-3.13(m，4H)，3.12-3.02(m，2H)，3.01-2.90(m，4H)，2.84-2.75(m，4H)，1.82-1.73(m，2H)，1.72-1.56(m，3H)，1.55-1.39(m，2H)，1.39-1.22(m，2H)，1.15-1.01(m，1H)。實施例33N-環(huán)己基-3-(2-氟-5-甲基苯基乙基氨基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺·二(三氟乙酸鹽)1HNMR(399.825MHz，CD3OD)δ7.10(m，2H)，6.96(m，1H)，6.71(d，J＝8.6Hz，1H)，6.47(d，J＝8.7Hz，1H)，4.59(s，2H)，3.60(m，3H)，3.31(m，4H)，3.17(t，J＝7.4Hz，2H)，3.11(t，J＝5.7Hz，2H)，3.02(t，J＝8.0Hz，2H)，2.89(m，4H)，2.28(s，3H)，1.89-1.62(m，5H)，1.55-1.09(m，5H).實施例343-(5-氯-2-氟苯基乙基氨基)-N-環(huán)己基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺·二(三氟乙酸鹽)1HNMR(399.825MHz，CD3OD)δ7.38(m，1H)，7.29(m，1H)，7.11(m，1H)，6.71(d，J＝8.7Hz，1H)，6.47(d，J＝8.7Hz，1H)，4.60(s，2H)，3.59(m，3H)，3.32(m，4H)，3.17(t，J＝7.3Hz，2H)，3.12(t，J＝5.7Hz，2H)，3.06(t，J＝7.8Hz，2H)，2.90(m，4H)，1.88-1.61(m，5H)，1.55-1.08(m，5H).實施例35N-環(huán)己基-3-(3，5-二氟苯基乙基氨基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺·二(三氟乙酸鹽)1HNMR(399.825MHz，CD3OD)δ6.94(m，2H)，6.84(m，1H)，6.71(d，J＝9.0Hz，1H)，6.47(d，J＝9.0Hz，1H)，4.60(s，2H)，3.58(m，3H)，3.32(m，4H)，3.17(t，J＝7.5Hz，2H)，3.11(t，J＝6.0Hz，2H)，3.04(t，J＝7.9Hz，2H)，2.89(m，4H)，1.88-1.61(m，5H)，1.55-1.08(m，5H).實施例36N-環(huán)己基-3-(2，3-二氟苯基乙基氨基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺·二(三氟乙酸鹽)1HNMR(399.825MHz，CD3OD)δ7.22-7.06(m，3H)，6.71(d，J＝8.2Hz，1H)，6.47(d，J＝8.2Hz，1H)，4.60(s，2H)，3.59(m，3H)，3.32(m，4H)，3.17(t，J＝7.4Hz，2H)，3.11(m，4H)，2.89(m，4H)，1.88-1.62(m，5H)，1.55-1.09(m，5H)。實施例373-(3-氯-4-氟苯基乙基氨基)-N-環(huán)己基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺·二(三氟乙酸鹽)1HNMR(399.825MHz，CD3OD)δ7.44(m，1H)，7.25(m，1H)，7.19(m，1H)，6.71(d，J＝9.2Hz，1H)，6.47(d，J＝9.2Hz，1H)，4.60(s，2H)，3.58(m，3H)，3.31(m，4H)，3.17(t，J＝7.5Hz，2H)，3.11(t，J＝5.7Hz，2H)，3.00(t，J＝8.1Hz，2H)，2.89(m，4H)，1.87-1.61(m，5H)，1.55-1.08(m，5H)。實施例38N-環(huán)己基-3-(2，5-二氟苯基乙基氨基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺·二(三氟乙酸鹽)1HNMR(399.825MHz，CD3OD)δ7.13(m，2H)，7.04(m，1H)，6.71(d，J＝9.0Hz，1H)，6.47(d，J＝9.0Hz，1H)，4.60(s，2H)，3.59(m，3H)，3.32(m，4H)，3.17(t，J＝7.6Hz，2H)，3.12(t，J＝6.2Hz，2H)，3.06(t，J＝7.9Hz，2H)，2.89(m，4H)，1.89-1.62(m，5H)，1.55-1.09(m，5H).實施例393-(3-氯-2-氟苯基乙基氨基)-N-環(huán)己基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺·二(三氟乙酸鹽)1HNMR(399.825MHz，CD3OD)δ7.40(m，1H)，7.29(m，1H)，7.14(m，1H)，6.71(m，1H)，6.47(m，1H)，4.60(s，2H)，3.59(m，3H)，3.32(m，4H)，3.17(m，2H)，3.11(m，4H)，2.89(m，4H)，1.88-1.10(m，10H).實施例40N-環(huán)己基-3-(4-氟-3-甲基苯基乙基氨基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺·二(三氟乙酸鹽)1HNMR(399.825MHz，CD3OD)δ7.14(m，1H)，7.08(m，1H)，6.98(m，1H)，6.70(d，J＝8.3Hz，1H)，6.47(d，J＝8.3Hz，1H)，4.55(s，2H)，3.60(t，J＝6.3Hz，2H)，3.51(t，J＝7.2Hz，2H)，3.30(m，1H)，3.21(m，4H)，3.13(t，J＝6.4Hz，2H)，2.93(t，J＝7.9Hz，2H)，2.82(t，J＝7.0Hz，2H)，2.71(t，J＝6.2Hz，2H)，2.23(s，3H)，2.07-2.01(m，2H)，1.89-1.82(m，2H)，1.73-1.65(m，1H)，1.40-1.13(m，5H)。實施例413-(3-氯-5-氟苯基乙基氨基)-N-環(huán)己基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺·二(三氟乙酸鹽)1HNMR(399.825MHz，CD3OD)δ7.13(m，1H)，7.04(m，1H)，6.99(m，1H)，6.65m，1H)，6.42(m，1H)，4.55(s，2H)，3.55(m，1H)，3.52(t，J＝6.1Hz，2H)，3.29-3.21(m，4H)，3.11(t，J＝7.6Hz，2H)，3.05(t，J＝6.1Hz，2H)，2.96(t，J＝7.8Hz，2H)，2.87-2.79(m，4H)，1.82-1.74(m，2H)，1.73-1.65(m，2H)，1.64-1.55(m，1H)，1.50-1.19(m，4H)，1.16-1.02(m，1H)。實施例42N-環(huán)己基-3-(3，4-二氟苯基乙基氨基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺·二(三氟乙酸鹽)1HNMR(399.825MHz，CD3OD)δ7.16(m，2H)，7.03(m，1H)，6.66(m，1H)，6.43(m，1H)，4.54(s，2H)，3.55(m，1H)，3.51(t，J＝5.8Hz，2H)，3.27-3.20(m，4H)，3.10(t，J＝7.5Hz，2H)，3.05(t，J＝5.8Hz，2H)，2.94(t，J＝7.5Hz，2H)，2.86-2.80(m，4H)，1.77(m，2H)，1.68(m，2H)，1.59(m，1H)，1.42(m，2H)，1.31(m，2H)，1.09(m，1H)。實施例434-(2-(3-(環(huán)己基(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)氨基)-3-氧代丙基氨基)乙基)苯甲酸·二(三氟乙酸鹽)通過與實施例27(步驟iv)相似的步驟使用4-(2-氨基乙基)苯甲酸甲酯·鹽酸鹽和三乙胺代替2-(3-氯苯基)乙胺進行制備。通過用氫氧化鈉處理初始形成的甲基酯的甲醇溶液而實現(xiàn)皂化，然后標準斷裂叔丁基氨基甲?；?HNMR(399.826M[Hz，DMSO)δ9.93(s，1H)，7.92(d，J＝8.0Hz，2H)，7.41(d，J＝8.0Hz，2H)，6.66(m，1H)，6.49(m，1H)，4.54(s，2H)，3.70-3.22(m，5H)，3.19(t，J＝6.8Hz，2H)，3.03(m，6H)，2.80(m，4H)，1.81-1.01(m，10H)。實施例44(R)-3-(3-氯苯基乙基氨基)-N-(己-2-基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺·二(三氟乙酸鹽)步驟i)(R)-N-(2，2-二甲氧基乙基)己烷-2-胺通過與實施例2(步驟ii)相似的步驟使用(R)-己烷-2-胺代替環(huán)己基胺進行制備。1HNMR(399.824MHz，CDCl3)δ4.47(t，J＝5.5Hz，1H)，3.39(s，6H)，2.76(dd，J＝11.8，5.4Hz，1H)，2.69(dd，J＝11.9，5.8Hz，1H)，2.60(q，J＝5.7Hz，1H)，1.50-1.40(m，2H)，1.34-1.25(m，5H)，1.04(d，J＝6.2Hz，3H)，0.90(t，J＝6.4Hz，3H)。步驟ii)(R)-N-(2，2-二甲氧基乙基)-N-(己-2-基)丙烯酰胺通過與實施例27(步驟i)相似的步驟使用(R)-N-(2，2-二甲氧基乙基)己烷-2-胺[步驟i]代替N-(2，2-二甲氧基乙基)環(huán)己胺進行制備。1HNMR(399.824MHz，CDCl3)δ6.78-6.56(m，1H)，6.35-6.23(m，1H)，5.67-5.61(m，1H)，4.69(t，J＝5.0Hz，1H)，4.49-4.37(m，1H)，3.97-3.86(m，1H)，3.47-3.19(m，7H)，1.64-1.11(m，9H)，0.88(t，J＝7.0Hz，3H)。步驟iii)(R)-2-(5-(叔丁氧羰基氧基)-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基(2-(N-(己-2-基)-3-甲氧基丙酰氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯將對甲苯磺酸(2.78g)加至攪拌著的(R)-N-(2，2-二甲氧基乙基)-N-(己-2-基)丙烯酰胺(3.56g)[步驟ii]于二氯甲烷(60mL)中的溶液中，將混合物在環(huán)境溫度攪拌4小時。然后將溶液先后用飽和碳酸氫鈉溶液(x2)和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并真空除去溶劑。將殘余物溶于NMP(30mL)和水(3mL)中，加入8-(2-氨基乙基)-5-羥基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮·鹽酸鹽(2.39g)[實施例23，步驟vii]，然后加入碳酸氫鈉(0.903g)。將混合物在環(huán)境溫度攪拌15分鐘，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(3.11g)，將反應混合物在環(huán)境溫度攪拌18小時。將混合物用水稀釋，用1N鹽酸水溶液酸化，攪拌5分鐘，然后用碳酸氫鈉溶液堿化，萃取到乙酸乙酯(x3)中。有機層用無水硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。將水層真空濃縮，加入乙酸乙酯，將所得混合物用無水硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。將含有產(chǎn)物的兩個部分合并，溶于二氯甲烷(50mL)中，將溶液用三乙胺(2.72mL)和一縮二碳酸二叔丁酯(3.40mL)處理。將混合物在室溫攪拌18小時，然后用飽和碳酸氫鈉溶液稀釋并萃取到二氯甲烷(x3)中。合并的萃取物先后用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。通過快速硅膠色譜對殘余物進行純化(用10-100％乙酸乙酯/異己烷的梯度進行洗脫)，得到副標題化合物，其為白色固體(1.83g)。MS(APCI+)622[M+H]+1HNMR(399.824MHz，CDCl3)δ7.78-7.66(m，1H)，6.92-6.75(m，2H)，4.76-4.53(m，2H)，3.75-3.65(m，2H)，3.50-3.10(m，9H)，2.90-2.53(m，5H)，1.56(d，J＝2.1Hz，9H)，1.50-1.09(m，18H)，0.93-0.85(m，3H)。步驟iv)(R)2-(N-(己-2-基)丙烯酰氨基)乙基(2(5羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯將叔丁醇鋰(1.178g)加至(R)-2-(5-(叔丁氧羰基氧基)-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基(2-(N-(己2-基)-3-甲氧基丙酰氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.83g)[步驟iii]于DMF(20mL)中的溶液中，氮氣氣氛中將混合物在環(huán)境溫度攪拌2小時。加入水，將混合物用2N鹽酸酸化至pH4并用乙酸乙酯(x3)萃取。合并的萃取物用水(x3)和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮得到副標題化合物，其為桔黃色油狀物(1.440g)。MS(APCI+)490[M+H]+步驟v)(R)-3-(3-氯苯基乙基氨基)-N-(己-2-基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺·二(三氟乙酸鹽)通過與實施例27(步驟iv)相似的步驟使用(R)-2-(N-(己-2-基)丙烯酰氨基)乙基(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯[步驟iv]代替2-(N-環(huán)己基丙烯酰氨基)乙基(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯進行制備。MS(APCI+)545[M+H]+1HNMR(399.825MHz，CD3OD)δ7.35-7.21(m，4H)，6.72(d，J＝8.5Hz，1H)，6.48(d，J＝8.5Hz，1H)，4.60(s，2H)，3.91-3.81(m，1H)，3.64-3.55(m，1H)，3.49-3.41(m，1H)，3.34-3.26(m，4H)，3.21-3.12(m，4H)，3.01(t，J＝8.9Hz，2H)，2.94-2.78(m，4H)，1.53(q，J＝8.1Hz，2H)，1.38-1.15(m，7H)，0.91(t，J＝7.2Hz，3H)。實施例45-57通過與實施例44(步驟v)相似的步驟用合適的試劑替代物進行制備。實施例45(R)-3-(4-氯苯基乙基氨基)-N-(己-2-基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺·二(三氟乙酸鹽)1HNMR(399.825MHz，CD3OD)δ7.35-7.24(m，4H)，6.71(d，J＝8.2Hz，1H)，6.48(d，J＝8.2Hz，1H)，4.60(s，2H)，3.91-3.80(m，1H)，3.64-3.55(m，1H)，3.49-3.41(m，1H)，3.33-3.28(m，4H)，3.21-3.11(m，4H)，3.03-2.97(m，2H)，2.94-2.77(m，4H)，1.56-1.49(m，2H)，1.39-1.14(m，7H)，0.91(t，J＝7.2Hz，3H)。實施例46(R)-3-(2-氯苯基乙基氨基)-N-(己-2-基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺·二(三氟乙酸鹽)1HNMR(399.825MHz，CD3OD)δ7.43-7.35(m，2H)，7.31-7.24(m，2H)，6.71(d，J＝8.5Hz，1H)，6.47(d，J＝8.5Hz，1H)，4.59(s，2H)，3.92-3.82(m，1H)，3.69-3.57(m，1H)，3.50-3.42(m，1H)，3.36-3.28(m，4H)，3.22-3.11(m，6H)，2.95-2.79(m，4H)，1.57-1.49(m，2H)，1.39-1.13(m，7H)，0.91(t，J＝7.2Hz，3H)。實施例47(R)-3-(4-氟-3-甲基苯基乙基氨基)-N-(己-2-基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺·二(三氟乙酸鹽)1HNMR(399.825MHz，CD3OD)δ7.17-7.06(m，2H)，7.00-6.94(m，1H)，6.71(d，J＝8.5Hz，1H)，6.48(d，J＝8.2Hz，1H)，4.60(s，2H)，3.91-3.81(m，1H)，3.64-3.56(m，1H)，3.49-3.41(m，1H)，3.32-3.25(m，4H)，3.21-3.11(m，4H)，2.98-2.77(m，6H)，2.22(d，J＝1.8Hz，3H)，1.56-1.49(m，2H)，1.39-1.14(m，7H)，0.91(t，J＝7.2Hz，3H)。實施例48(R)-3-(3-氯-4-氟苯基乙基氨基)-N-(己-2-基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺·二(三氟乙酸鹽)1HNMR(399.825MHz，CD3OD)δ7.46-7.42(m，1H)，7.27-7.16(m，2H)，6.71(d，J＝8.5Hz，1H)，6.48(d，J＝8.5Hz，1H)，4.60(s，2H)，3.91-3.80(m，1H)，3.64-3.56(m，1H)，3.49-3.41(m，1H)，3.34-3.28(m，4H)，3.21-3.11(m，4H)，3.03-2.97(m，2H)，2.94-2.78(m，4H)，1.56-1.49(m，2H)，1.39-1.14(m，7H)，0.91(t，J＝7.2Hz，3H)。實施例49(R)-3-(2-(5-氯噻吩-2-基)乙基氨基)-N-(己-2-基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺·二(三氟乙酸鹽)1HNMR(399.825MHz，CD3OD)δ6.84-6.79(m，2H)，6.71(d，J＝8.2Hz，1H)，6.48(d，J＝8.2Hz，1H)，4.60(s，2H)，3.90-3.81(m，1H)，3.64-3.56(m，1H)，3.50-3.41(m，1H)，3.36-3.28(m，4H)，3.21-3.11(m，6H)，2.94-2.78(m，4H)，1.56-1.49(m，2H)，1.39-1.14(m，7H)，0.91(t，J＝7.2Hz，3H)。實施例50(R)-3-(3-氯-5-氟苯基乙基氨基)-N-(己-2-基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺·二(三氟乙酸鹽)1HNMR(399.825MHz，CD3OD)δ7.20-7.18(m，1H)，7.12-7.03(m，2H)，6.71(d，J＝8.2Hz，1H)，6.48(d，J＝8.2Hz，1H)，4.60(s，2H)，3.91-3.81(m，1H)，3.64-3.55(m，1H)，3.49-3.41(m，1H)，3.36-3.27(m，4H)，3.21-3.12(m，4H)，3.06-3.00(m，2H)，2.94-2.78(m，4H)，1.57-1.49(m，2H)，1.39-1.14(m，7H)，0.91(t，J＝7.2Hz，3H)。實施例51(R)-3-(3，5-二氟苯基乙基氨基)-N-(己-2-基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺·二(三氟乙酸鹽)1HNMR(399.825MHz，CD3OD)δ6.97-6.91(m，2H)，6.88-6.81(m，1H)，6.71(d，J＝8.5Hz，1H)，6.48(d，J＝8.5Hz，1H)，4.60(s，2H)，3.91-3.81(m，1H)，3.64-3.55(m，1H)，3.49-3.41(m，1H)，3.37-3.26(m，4H)，3.21-3.12(m，4H)，3.07-3.01(m，2H)，2.93-2.80(m，4H)，1.57-1.49(m，2H)，1.39-1.15(m，7H)，0.91(t，J＝7.2Hz，3H)。實施例52(R)-3-(3，4-二氟苯基乙基氨基)-N-(己-2-基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺·二(三氟乙酸鹽)1HNMR(399.825MHz，CD3OD)δ7.27-7.17(m，2H)，7.11-7.06(m，1H)，6.71(d，J＝8.5Hz，1H)，6.48(d，J＝8.5Hz，1H)，4.60(s，2H)，3.91-3.81(m，1H)，3.64-3.55(m，1H)，3.50-3.40(m，1H)，3.34-3.27(m，4H)，3.21-3.10(m，4H)，3.03-2.97(m，2H)，2.94-2.77(m，4H)，1.56-1.48(m，2H)，1.39-1.13(m，7H)，0.91(t，J＝7.2Hz，3H)。實施例53(R)-3-(2，3-二氟苯基乙基氨基)-N-(己-2-基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺·二(三氟乙酸鹽)1HNMR(399.825MHz，CD3OD)δ7.23-7.10(m，3H)，6.71(d，J＝8.2Hz，1H)，6.48(d，J＝8.5Hz，1H)，4.60(s，2H)，3.92-3.82(m，1H)，3.64-3.56(m，1H)，3.50-3.41(m，1H)，3.36-3.28(m，4H)，3.22-3.09(m，6H)，2.94-2.81(m，4H)，1.57-1.48(m，2H)，1.39-1.15(m，7H)，0.91(t，J＝7.2Hz，3H)。實施例54(R)-3-(2，5-二氟苯基乙基氨基)-N-(己-2-基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺·二(三氟乙酸鹽)1HNMR(399.825MHz，CD3OD)δ7.16-7.09(m，2H)，7.07-7.00(m，1H)，6.71(d，J＝8.2Hz，1H)，6.47(d，J＝8.2Hz，1H)，4.60(s，2H)，3.91-3.81(m，1H)，3.64-3.56(m，1H)，3.49-3.41(m，1H)，3.35-3.27(m，4H)，3.21-3.12(m，4H)，3.10-3.04(m，2H)，2.95-2.80(m，4H)，1.57-1.48(m，2H)，1.40-1.15(m，7H)，0.91(t，J＝7.2Hz，3H)。實施例55(R)-3-(3，4-二氯苯基乙基氨基)-N-(己-2-基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺·二(三氟乙酸鹽)1HNMR(399.825MHz，CD3OD)δ7.50-7.46(m，2H)，7.25-7.21(m，1H)，6.71(d，J＝9.2Hz，1H)，6.48(d，J＝8.5Hz，1H)，4.60(s，2H)，3.91-3.81(m，1H)，3.64-3.55(m，1H)，3.49-3.41(m，1H)，3.35-3.26(m，4H)，3.21-3.11(m，4H)，3.04-2.98(m，2H)，2.93-2.78(m，4H)，1.57-1.49(m，2H)，1.39-1.14(m，7H)，0.91(t，J＝7.2Hz，3H)。實施例56(R)-3-(2-氟-5-甲基苯基乙基氨基)-N-(己-2-基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺·二(三氟乙酸鹽)1HNMR(399.825MHz，CD3OD)δ7.14-7.06(m，2H)，7.00-6.93(m，1H)，6.71(d，J＝8.2Hz，1H)，6.48(d，J＝8.5Hz，1H)，4.59(s，2H)，3.91-3.81(m，1H)，3.65-3.56(m，1H)，3.49-3.41(m，1H)，3.34-3.26(m，4H)，3.21-3.12(m，4H)，3.06-2.99(m，2H)，2.94-2.78(m，4H)，2.28(s，3H)，1.57-1.48(m，2H)，1.40-1.14(m，7H)，0.91(t，J＝7.2Hz，3H)。實施例57(R)-3-(5-氟-2-甲基苯基乙基氨基)-N-(己-2-基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺·二(三氟乙酸鹽)1HNMR(399.825MHz，CD3OD)δ7.21-7.15(m，1H)，7.00-6.96(m，1H)，6.91-6.85(m，1H)，6.71(d，J＝8.2Hz，1H)，6.47(d，J＝8.2Hz，1H)，4.59(s，2H)，3.92-3.82(m，1H)，3.65-3.57(m，1H)，3.50-3.42(m，1H)，3.35-3.23(m，4H)，3.21-3.13(m，4H)，3.05-2.98(m，2H)，2.94-2.83(m，4H)，2.31(s，3H)，1.57-1.49(m，2H)，1.39-1.15(m，7H)，0.91(t，J＝7.2Hz，3H)。實施例58-59通過與實施例24(步驟i-iii)相似的步驟使用合適的試劑替代物進行制備。按照實施例26(步驟iii)的方法進行最終脫保護。實施例58(R)-N-仲丁基-3-(3，4-二氯苯基乙基氨基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺·二(鹽酸鹽)步驟i)(R)-3-(仲丁基(2-氧代乙基)氨基)-3-氧代丙基(3，4-二氯苯基乙基)氨基甲酸苯甲酯通過與實施例24(步驟i-ii)相似的步驟使用合適的試劑替代物進行制備。步驟ii)(R)-N-仲丁基-3-(3，4-二氯苯基乙基氨基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺·二(鹽酸鹽)將(R)-3-(仲丁基(2-氧代乙基)氨基)-3-氧代丙基(3，4-二氯苯基乙基)氨基甲酸苯甲酯(403mg)[步驟i]于NMP(1.64mL)和三乙胺(0.057mL，0.41mmol)中的溶液加至8-(2-氨基乙基)-5-羥基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮·鹽酸鹽(100mg)[實施例23，步驟vii]于NMP(5mL)中的溶液中，將混合物在環(huán)境溫度攪拌15分鐘。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(173mg，0.82mmol)，將混合物攪拌4小時，然后用水稀釋并萃取到乙酸乙酯(x3)中。合并的萃取物用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。將殘余物溶于二氯甲烷(2mL)中，加入濃度為1M的三溴化硼于二氯甲烷(1mL)中的溶液。將混合物在環(huán)境溫度攪拌3小時，然后用冰/水淬滅。通過真空濃縮除去二氯甲烷，將殘余物用甲醇稀釋，過濾并通過制備性HPLC純化(用乙腈/0.2％三氟乙酸水溶液的梯度進行洗脫)。將含有產(chǎn)物的餾分合并，真空濃縮，通過制備性HPLC對殘余物進行進一步純化(用乙腈/0.2％氨水的梯度進行洗脫)。將含有純產(chǎn)物的餾分濃縮，將殘余物溶于乙醇(0.5mL)中，用含乙醚的HCl將溶液酸化，除去溶劑，得到標題化合物，其為白色固體(8mg)。MS(APCI+)551(M+H)+1HNMR(399.825MHz，CD3OD)δ7.54-7.46(m，2H)，7.28-7.24(m，1H)，6.75(d，J＝8.5Hz，1H)，6.48(d，J＝8.2Hz，1H)，4.61(s，2H)，3.87-3.78(m，1H)，3.66-3.58(m，1H)，3.49-3.41(m，1H)，3.35-3.27(m，4H)，3.21-3.14(m，4H)，3.08-3.02(m，2H)，2.98-2.82(m，4H)，1.64-1.52(m，2H)，1.23(d，J＝6.4Hz，3H)，0.91(t，J＝7.4Hz，3H)。實施例59(R)-3-(3，4-二氯苯基乙基氨基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-N-(3-甲基丁烷-2-基)丙酰胺·二(鹽酸鹽)通過與實施例58相似的步驟使用合適的試劑替代物進行制備。1HNMR(399.825MHz，CD3OD)δ7.54-7.46(m，2H)，7.28-7.24(m，1H)，6.75(d，J＝8.2Hz，1H)，6.48(d，J＝8.2Hz，1H)，4.61(s，2H)，3.75-3.66(m，1H)，3.53-3.44(m，1H)，3.41-3.28(m，5H)，3.21-3.15(m，4H)，3.08-3.03(m，2H)，2.98-2.79(m，4H)，1.82-1.72(m，1H)，1.27(d，J＝6.7Hz，3H)，0.99(d，J＝6.7Hz，3H)，0.87(d，J＝6.7Hz，3H)。實施例60-61通過與相似的步驟用合適的試劑替代物進行制備。實施例60(R)-N-(庚烷-2-基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-3-(苯基乙基氨基)丙酰胺·二(三氟乙酸鹽)1HNMR(399.825MHz，CD3OD)δ7.35-7.22(m，5H)，6.72(d，J＝8.5Hz，1H)，6.48(d，J＝8.2Hz，1H)，4.60(s，2H)，3.90-3.80(m，1H)，3.63-3.55(m，1H)，3.49-3.40(m，1H)，3.34-3.25(m，4H)，3.21-3.12(m，4H)，3.04-2.98(m，2H)，2.93-2.77(m，4H)，1.56-1.49(m，2H)，1.37-1.14(m，9H)，0.92-0.86(m，3H)。實施例61(R)-N-(1-環(huán)己基乙基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-3-(苯基乙基氨基)丙酰胺·二(三氟乙酸鹽)1HNMR(399.825MHz，CD3OD)δ7.35-7.22(m，5H)，6.72(d，J＝8.4Hz，1H)，6.48(d，J＝8.4Hz，1H)，4.60(s，2H)，3.70-3.61(m，1H)，3.56-3.47(m，1H)，3.39-3.25(m，5H)，3.22-3.13(m，4H)，3.04-2.98(m，2H)，2.91(t，J＝7.8Hz，2H)，2.84(t，J＝6.6Hz，2H)，1.85-0.81(m，14H).實施例62-68通過與實施例27相似的步驟進行制備，不同的是步驟ii使用2N鹽酸水溶液和丙酮(使用2.55當量的HCl)的1∶2混合物，步驟iv是在CEMDiscover微波儀中在100℃微波加熱進行的。根據(jù)需要，試劑被合適地替代。實施例62N-環(huán)庚基-3-(4-氟-3-甲基苯基乙基氨基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺·二(三氟乙酸鹽)1HNMR(399.825MHz，CD3OD)δ7.17-7.13(m，1H)，7.12-7.07(m，1H)，6.97(t，J＝9.0Hz，1H)，6.71(d，J＝8.5Hz，1H)，6.48(d，J＝8.5Hz，1H)，4.60(s，2H)，3.77-3.69(m，1H)，3.58-3.53(m，2H)，3.32-3.25(m，4H)，3.20-3.12(m，4H)，2.98-2.85(m，6H)，2.23(d，J＝2.1Hz，3H)，1.85-1.45(m，12H)。實施例633-(4-氯苯基乙基氨基)-N-環(huán)庚基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺·二(三氟乙酸鹽)1HNMR(399.825MHz，CD3OD)δ7.35-7.24(m，4H)，6.71(d，J＝8.5Hz，1H)，6.47(d，J＝8.2Hz，1H)，4.60(s，2H)，3.77-3.68(m，1H)，3.58-3.51(m，2H)，3.35-3.27(m，4H)，3.20-3.12(m，4H)，3.03-2.97(m，2H)，2.93-2.85(m，4H)，1.86-1.44(m，12H)。實施例64N-環(huán)庚基-3-(2，5-二氟苯基乙基氨基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺·二(三氟乙酸鹽)1HNMR(399.825MHz，CD3OD)δ7.16-7.09(m，2H)，7.07-6.99(m，1H)，6.71(d，J＝8.2Hz，1H)，6.47(d，J＝8.2Hz，1H)，4.60(s，2H)，3.78-3.68(m，1H)，3.58-3.53(m，2H)，3.35-3.27(m，4H)，3.20-3.14(m，4H)，3.09-3.04(m，2H)，2.93-2.86(m，4H)，1.86-1.44(m，12H)。實施例65N-環(huán)庚基-3-(3，5-二氟苯基乙基氨基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺·二(三氟乙酸鹽)1HNMR(399.825MHz，CD3OD)δ6.97-6.91(m，2H)，6.88-6.82(m，1H)，6.71(d，J＝8.9Hz，1H)，6.48(d，J＝8.4Hz，1H)，4.60(s，2H)，3.78-3.69(m，1H)，3.58-3.53(m，2H)，3.37-3.26(m，4H)，3.20-3.13(m，4H)，3.06-3.01(m，2H)，2.93-2.86(m，4H)，1.85-1.45(m，12H)。實施例663-(3-氯-5-氟苯基乙基氨基)-N-環(huán)庚基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺·二(三氟乙酸鹽)1HNMR(399.825MHz，CD3OD)δ7.20-7.19(m，1H)，7.13-7.09(m，1H)，7.07-7.03(m，1H)，6.71(d，J＝8.4Hz，1H)，6.48(d，J＝8.4Hz，1H)，4.60(s，2H)，3.78-3.69(m，1H)，3.58-3.53(m，2H)，3.36-3.25(m，4H)，3.20-3.13(m，4H)，3.05-2.99(m，2H)，2.93-2.86(m，4H)，1.86-1.43(m，12H)。實施例67N-環(huán)庚基-3-(3，4-二氟苯基乙基氨基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺·二(三氟乙酸鹽)1HNMR(399.825MHz，CD3OD)δ7.27-7.18(m，2H)，7.11-7.07(m，1H)，6.71(d，J＝8.5Hz，1H)，6.47(d，J＝8.5Hz，1H)，4.60(s，2H)，3.77-3.68(m，1H)，3.58-3.53(m，2H)，3.34-3.27(m，4H)，3.20-3.13(m，4H)，3.03-2.97(m，2H)，2.93-2.85(m，4H)，1.85-1.45(m，12H)。實施例683-(3-氯苯基乙基氨基)-N-環(huán)庚基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺·二(三氟乙酸鹽)1HNMR(399.825MHz，CD3OD)δ7.35-7.19(m，4H)，6.71(d，J＝8.2Hz，1H)，6.48(d，J＝8.2Hz，1H)，4.60(s，2H)，3.78-3.69(m，1H)，3.58-3.53(m，2H)，3.33-3.26(m，4H)，3.20-3.13(m，4H)，3.04-2.98(m，2H)，2.93-2.85(m，4H)，1.85-1.44(m，12H)。實施例69N-環(huán)庚基-3-(3-氟苯基乙基氨基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺·二(三氟乙酸鹽)通過與實施例27相似的步驟使用合適的試劑替代物進行制備。1HNMR(399.826MHz，DMSO)δ9.96-9.80(m，2H)，8.57-8.47(m，4H)，7.42-7.33(m，1H)，7.17-7.07(m，3H)，6.68-6.63(m，1H)，6.51-6.45(m，1H)，4.54(s，2H)，3.71-3.63(m，1H)，3.47-3.40(m，2H)，3.30-3.21(m，2H)，3.21-3.13(m，2H)，3.12-3.00(m，4H)，3.00-2.92(m，2H)，2.84-2.72(m，4H)，1.79-1.36(m，12H)。實施例70N-環(huán)己基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-3-(苯乙氧基)丙酰胺·三氟乙酸鹽通過與實施例2相似的步驟使用8-(2-氨基乙基)-5-羥基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮鹽酸鹽[實施例23，步驟vii]代替5-(2-氨基乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮鹽酸鹽進行制備。MS(APCI+)510[M+H]+1HNMR(399.826MHz，DMSO)δ9.97-9.91(m，1H)，9.88-9.81(m，1H)，8.45-8.32(m，2H)，7.30-7.15(m，5H)，6.65(d，J＝8.2Hz，1H)，6.47(d，J＝8.2Hz，1H)，4.54(s，2H)，3.68-3.55(m，5H)，3.41(t，J＝8.1Hz，2H)，3.11-2.89(m，4H)，2.82-2.73(m，4H)，2.61(t，J＝6.6Hz，2H)，1.79-1.56(m，4H)，1.53-1.20(m，5H)，1.13-0.97(m，1H)。實施例71N-環(huán)己基-3-(4-氟苯基乙氧基)-N-(2-(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺·鹽酸鹽通過與實施例2相似的步驟并在步驟ii中使用3-(4-氟苯基乙氧基)丙酸[WO1997010227]代替3-(苯乙氧基)丙酸進行制備。通過如下方式實現(xiàn)鹽的形成用甲醇和濃度為2M的鹽酸/乙醚處理游離堿。真空濃縮后，將殘余物從乙酸乙酯和甲醇的混合物中結(jié)晶。MS(APCI+)524[M+H]+1HNMR(399.825MHz，CD3OD)δ8.29(d，J＝9.5Hz，1H)，7.18(dd，J＝8.5，5.6Hz，2H)，7.08(d，J＝8.2Hz，1H)，7.01(d，J＝7.9Hz，1H)，6.94(t，J＝8.7Hz，2H)，6.76(d，J＝9.7Hz，1H)，3.76-3.68(m，1H)，3.70(t，J＝6.2Hz，2H)，3.64(t，J＝6.7Hz，2H)，3.55(t，J＝5.6Hz，2H)，3.26-3.20(m，4H)，3.10(t，J＝5.3Hz，2H)，2.80(t，J＝6.7Hz，2H)，2.65(t，J＝6.0Hz，2H)，1.81(d，J＝12.6Hz，2H)，1.74-1.61(m，3H)，1.52-1.29(m，4H)，1.21-1.07(m，1H)。實施例72N-環(huán)己基-3-(3-氟苯基乙氧基)-N-(2-(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺·鹽酸鹽步驟i)N-環(huán)己基-N-(2，2-二甲氧基乙基)-3-(3-氟苯基乙氧基)丙酰胺通過與實施例2(步驟ii)相似的步驟使用3-(3-氟苯基乙氧基)丙酸[WO2007018461]代替3-(苯乙氧基)丙酸進行制備。MS(APCI+)382[M+H]+步驟ii)N-環(huán)己基-3-(3-氟苯基乙氧基)-N-(2-(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺·鹽酸鹽將2N鹽酸(5mL)加至N-環(huán)己基-N-(2，2-二甲氧基乙基)-3-(3-氟苯基乙氧基)丙酰胺(600mg)[步驟i]于丙酮(10mL)中的混合物中。將反應混合物攪拌4小時，然后真空濃縮至剩余殘余的水相，將該水相用二氯甲烷(x3)萃取。合并的有機物用水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。將殘余物加至攪拌著的5-(2-氨基乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮鹽酸鹽(200mg)[J.Med.Chem.1985，28，1803]和碳酸氫鈉(69.8mg)于NMP(10mL)和水(0.5mL)的溶液中，已經(jīng)將所述溶液預攪拌了5分鐘。10分鐘后，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(352mg)，繼續(xù)攪拌18小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液，將混合物用乙酸乙酯(x2)萃取。合并的有機物用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。將殘余物負載在SCX柱上，固相用甲醇洗滌，然后用10％濃氨水/甲醇洗脫。將所述堿性溶液真空濃縮，通過反相制備性HPLC對殘余物進行純化(用5-50％乙腈/0.2％氨水的梯度洗脫)。將含有產(chǎn)物的餾分合并，真空濃縮，將殘余物用2N鹽酸/乙醚溶液處理。真空濃縮混合物，將殘余物從乙酸乙酯和甲醇的混合物中結(jié)晶。過濾分離所得固體物質(zhì)，真空干燥，得到標題化合物，其為白色固體(45mg)。MS(APCI+)524[M+H]+1HNMR(399.825MHz，CD3OD)δ8.34(d，J＝9.7Hz，1H)，7.26-7.20(m，1H)，7.12-7.01(m，2H)，7.01-6.98(m，1H)，6.96-6.92(m，1H)，6.89-6.83(m，1H)，6.81(d，J＝9.7Hz，1H)，3.74-3.64(m，5H)，3.57-3.52(m，2H)，3.26-3.21(m，4H)，3.13-3.08(m，2H)，2.86-2.81(m，2H)，2.68-2.63(m，2H)，1.84-1.77(m，2H)，1.73-1.61(m，3H)，1.51-1.29(m，4H)，1.20-1.07(m，1H)。實施例73N-環(huán)己基-3-(2-氟苯基乙氧基)-N-(2-(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺·鹽酸鹽步驟i)3-(2-氟苯基乙氧基)丙酸通過與在WO1997070227中針對3-(4-氟苯基乙氧基)丙酸所描述的相似步驟使用2-(2-氟苯基)乙醇代替2-(4-氟苯基)乙醇進行制備。1HNMR(299.946MHz，CDCl3)δ7.28-7.14(m，2H)，7.10-6.96(m，2H)，3.75(t，J＝6.1Hz，2H)，3.71(t，J＝6.9Hz，2H)，2.94(t，J＝6.9Hz，2H)，2.64(t，J＝5.8Hz，2H)。步驟ii)N-環(huán)己基-3-(2-氟苯基乙氧基)-N-(2-(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺·鹽酸鹽通過與實施例2相似的步驟并在步驟ii中使用3-(2-氟苯基乙氧基)丙酸[步驟i]代替3-(苯乙氧基)丙酸進行制備。如在實施例71所描述的那樣，將初始形成的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽。MS(APCI+)524[M+H]+1HNMR(399.825MHz，CD3OD)δ8.43(d，J＝9.2Hz，1H)，7.27-7.12(m，3H)，7.05(d，J＝7.9Hz，2H)，7.03-6.95(m，1H)，6.86(d，J＝9.5Hz，1H)，3.80-3.60(m，1H)，3.72(t，J＝6.0Hz，2H)，3.65(t，J＝6.8Hz，2H)，3.55(t，J＝5.4Hz，2H)，3.31-3.19(m，4H)，3.11(t，J＝5.3Hz，2H)，2.86(t，J＝6.7Hz，2H)，2.65(t，J＝6.0Hz，2H)，1.86-1.06(m，10H)。實施例74N-環(huán)己基-3-(3-氟苯基乙氧基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺·三氟乙酸鹽通過與實施例72(步驟ii)相似的步驟使用8-(2-氨基乙基)-5-羥基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮·鹽酸鹽[實施例23，步驟vii]代替5-(2-氨基乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮·鹽酸鹽進行制備。MS(APCI+)528[M+H]+1HNMR(299.947MHz，CD3OD)δ7.35-7.23(m，1H)，7.13-6.87(m，3H)，6.82-6.72(m，1H)，6.58-6.49(m，1H)，4.71-4.62(m，2H)，3.83-3.67(m，5H)，3.63-3.52(m，2H)，3.27-3.05(m，4H)，3.02-2.85(m，4H)，2.75-2.64(m，2H)，1.93-1.80(m，2H)，1.79-1.64(m，3H)，1.57-1.30(m，4H)，1.28-1.08(m，1H)。實施例75N-環(huán)己基-3-(4-氟苯基乙氧基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺·三氟乙酸鹽步驟i)N-環(huán)己基-N-(2，2-二甲氧基乙基)-3-(4-氟苯基乙氧基)丙酰胺通過與實施例2(步驟ii)相似的步驟使用3-(4-氟苯基乙氧基)丙酸[WO1997010227]代替3-(苯乙氧基)丙酸進行制備。MS(APCI+)382[M+H]+步驟ii)N-環(huán)己基-3-(4-氟苯基乙氧基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺·三氟乙酸鹽將對甲苯磺酸(0.299g)加至N-環(huán)己基-N-(2，2-二甲氧基乙基)-3-(4-氟苯基乙氧基)丙酰胺(0.2g)[步驟i]于二氯甲烷(5mL)中的溶液中，將所得溶液攪拌1小時。加入更多量的二氯甲烷(15mL)，將混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。將殘余物加至預混合的碳酸氫鈉(0.034g)和8-(2-氨基乙基)-5-羥基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮·HCl(0.1g)[實施例23，步驟vii]于NMP(5mL)和水(0.5mL)的溶液中，已經(jīng)將所述溶液攪拌了15分鐘。將所得溶液攪拌15分鐘，然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.130g)，將反應混合物攪拌額外的20小時。通過反相制備性HPLC對混合物進行純化(用乙腈/0.2％三氟乙酸水溶液的梯度進行洗脫)，得到標題化合物，其為白色固體(0.070g)。MS(APCI+)528[M+H]+1HNMR(299.947MHz，CD3OD)δ7.23(m，2H)，6.99(m，2H)，6.74(d，J＝8.8Hz，1H)，6.51(d，J＝8.8Hz，1H)，4.65(s，2H)，3.79-3.62(m，5H)，3.55(t，J＝5.5Hz，2H)，3.18(t，J＝7.2Hz，2H)，3.09(t，J＝5.7Hz，2H)，2.92(t，J＝7.4Hz，2H)，2.84(t，J＝6.9Hz，2H)，2.66(t，J＝6.2Hz，2H)，1.84(m，2H)，1.70(m，3H)，1.55-1.29(m，4H)，1.17(m，1H)。實施例76N-環(huán)己基-3-(2-氟苯基乙氧基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺·三氟乙酸鹽通過與實施例75相似的步驟使用3-(2-氟苯基乙氧基)丙酸[實施例73，步驟i]代替3-(苯乙氧基)丙酸進行制備。MS(APCI+)528[M+H]+1HNMR(399.825MHz，CD3OD)δ7.27-6.97(m，4H)，6.71(d，J＝8.5Hz，1H)，6.47(d，J＝8.5Hz，1H)，4.61(s，2H)，3.72(m，1H)，3.70(t，J＝6.0Hz，2H)，3.65(t，J＝6.6Hz，2H)，3.51(t，J＝5.8Hz，2H)，3.14(t，J＝7.5Hz，2H)，3.05(t，J＝5.8Hz，2H)，2.88(m，4H)，2.63(t，J＝6.0Hz，2H)，1.84-1.76(m，2H)，1.73-1.61(m，3H)，1.49-1.28(m，4H)，1.19-1.06(m，1H)。實施例773-(3-氯苯基乙氧基)-N-環(huán)己基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺·三氟乙酸鹽將氫化鈉(60％分散在礦物油中；0.025g)加至2-(3-氯苯基)乙醇(0.128g)于DMF(1mL)中的溶液中，將混合物攪拌15分鐘。加入2-(N-環(huán)己基丙烯酰氨基)乙基(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.1g)[實施例27，步驟iii]，將混合物攪拌額外的20小時，然后用EtOAc(20mL)稀釋，用濃度為2M的鹽酸溶液(20mL)、水和鹽水洗滌。將溶液用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。將殘余物溶于二氯甲烷(1mL)中，加入三氟乙酸(1.0mL)，將溶液攪拌2小時，然后真空濃縮。通過反相HPLC對殘余物進行純化(用乙腈/0.2％三氟乙酸水溶液的梯度洗脫)，得到標題化合物，其為白色固體(0.013g)。MS(APCI+)544[M+H]+1HNMR(299.947MHz，CD3OD)δ7.20(m，4H)，6.74(d，J＝8.5Hz，1H)，6.51(d，J＝8.5Hz，1H)，4.64(s，2H)，3.72(m，5H)，3.54(t，J＝5.8Hz，2H)，3.17(t，J＝7.2Hz，2H)，3.08(t，J＝5.8Hz，2H)，2.91(t，J＝7.1Hz，2H)，2.85(t，J＝6.2Hz，2H)，2.65(t，J＝6.2Hz，2H)，1.83(m，2H)，1.69(m，3H)，1.54-1.29(m，4H)，1.17(m，1H)。實施例78N-環(huán)己基-3-(3，5-二氟苯基乙氧基)-N-(2-(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺·三氟乙酸鹽步驟i)3-(3，5-二氟苯基乙氧基)丙酸通過與在WO1997010227中針對3-(4-氟苯基乙氧基)丙酸所描述的相似步驟使用2-(3，5-二氟苯基)乙醇代替2-(4-氟苯基)乙醇進行制備。1HNMR(399.825MHz，CD3OD)δ6.86-6.78(m，2H)，6.75-6.68(m，1H)，3.70-3.62(m，4H)，2.86-2.80(m，2H)，2.54-2.46(m，2H)。步驟ii)N-環(huán)己基-3-(3，5-二氟苯基乙氧基)-N-(2，2-二甲氧基乙基)丙酰胺通過與實施例2(步驟ii)相似的步驟使用3-(3，5-二氟苯基乙氧基)丙酸[步驟i]代替3-(苯乙氧基)丙酸進行制備。MS(APCI+)400[M+H]+步驟iii)N-環(huán)己基-3-(3，5-二氟苯基乙氧基)-N-(2-(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺·三氟乙酸鹽通過與實施例72(步驟ii)相似的步驟使用N-環(huán)己基-3-(3，5-二氟苯基乙氧基)-N-(2，2-二甲氧基乙基)丙酰胺代替N-環(huán)己基-N-(2，2-二甲氧基乙基)-3-(3-氟苯基乙氧基)丙酰胺進行制備。通過反相制備性HPLC對鹽酸鹽進行進一步純化(用乙腈/0.2％三氟乙酸水溶液的梯度進行洗脫)。將含有純的產(chǎn)物的餾分真空濃縮，得到標題化合物，其為白色固體。MS(APCI+)542[M+H]+1HNMR(399.825MHz，CD3OD)δ8.15(d，J＝9.7Hz，1H)，6.98(dd，J＝19.9，8.7Hz，2H)，6.84-6.77(m，2H)，6.74-6.65(m，2H)，3.75-3.64(m，5H)，3.56-3.51(m，2H)，3.21(s，4H)，3.12-3.07(m，2H)，2.84(t，J＝6.1Hz，2H)，2.65(t，J＝6.1Hz，2H)，1.84-1.76(m，2H)，1.72-1.61(m，3H)，1.49-1.26(m，4H)，1.19-1.06(m，1H).實施例79(R)-N-仲丁基-N-(2-(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)-3-(苯乙氧基)丙酰胺·鹽酸鹽步驟i)(R)-N-(2，2-二甲氧基乙基)丁烷-2-胺通過與實施例2(步驟i)相似的步驟使用(R)-丁烷-2-胺代替環(huán)己基胺進行制備。1HNMR(399.824MHz，CDCl3)δ4.47(td，J＝5.6，0.8Hz，1H)，3.39(d，J＝1.0Hz，6H)，2.79-2.66(m，2H)，2.59-2.50(m，1H)，1.55-1.44(m，1H)，1.38-1.26(m，1H)，1.04(dd，J＝6.3，0.9Hz，3H)，0.92-0.87(m，3H)。步驟ii)3-(苯乙氧基)丙酰氯將草酰氯(15.25mL)和DMF(0.1mL)先后加至3-(苯乙氧基)丙酸(16.92g)[Tetrahedron1998，54，12151-60]于二氯甲烷(100mL)中的溶液中，將混合物在環(huán)境溫度攪拌2小時。真空除去溶劑，得到3-(苯乙氧基)丙酰氯，其為黃色油狀物(15.02g)。將所述物質(zhì)立即使用。步驟iii)(R)-N-仲丁基-N-(2，2-二甲氧基乙基)-3-(苯乙氧基)丙酰胺將三乙胺(0.864mL)加至攪拌著的(R)-N-(2，2-二甲氧基乙基)丁烷-2-胺(1g)[步驟i]于二氯甲烷(10mL)中的溶液中，將混合物冷卻到0℃。在氮氣氣氛中，歷時5分鐘加入3-(苯乙氧基)丙酰氯(1.319g)[步驟ii]于二氯甲烷(9.61mL)中的溶液。當加入結(jié)束時，將混合物在環(huán)境溫度攪拌18小時，然后用水稀釋并萃取到二氯甲烷(2×50mL)中。合并的萃取物用水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。通過快速硅膠色譜對殘余物進行純化(用15％→30％→50％乙酸乙酯/異己烷洗脫)，得到副標題化合物，其為無色油狀物(1.020g)。1HNMR(399.824MHz，CDCl3)δ7.31-7.16(m，5H)，4.68-4.37(m，1H)，3.81-3.63(m，5H)，3.43-3.13(m，8H)，2.90-2.84(m，2H)，2.73-2.62(m，2H)，1.65-1.39(m，2H)，1.18-1.14(m，3H)，0.88-0.81(m，3H)。步驟iv)(R)-N-仲丁基-N-(2-(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)-3-(苯乙氧基)丙酰胺·鹽酸鹽通過與實施例72(步驟ii)相似的步驟使用(R)-N-仲丁基-N-(2，2-二甲氧基乙基)-3-(苯乙氧基)丙酰胺[步驟iii]代替N-環(huán)己基-N-(2，2-二甲氧基乙基)-3-(3-氟苯基乙氧基)丙酰胺進行制備。MS(APCI+)480[M+H]+1HNMR(399.825MHz，CD3OD)δ8.51(d，J＝9.7Hz，1H)，7.24-7.07(m，7H)，6.93(d，J＝9.7Hz，1H)，3.97-3.86(m，1H)，3.73-3.53(m，5H)，3.47-3.38(m，1H)，3.33-3.07(m，6H)，2.81(t，J＝6.9Hz，2H)，2.73-2.56(m，2H)，1.57-1.47(m，2H)，1.16(d，J＝6.7Hz，3H)，0.86(t，J＝7.4Hz，3H)。實施例80-84通過與實施例79相似的步驟使用合適的試劑替代物進行制備。將作為三氟乙酸鹽制備的化合物通過反相HPLC又純化一次(用乙腈/0.2％三氟乙酸水溶液的梯度洗脫)。將含有純的產(chǎn)物的餾分合并，真空濃縮，得到標題化合物。實施例80(R)-N-(2-(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)-N-(3-甲基丁烷-2-基)-3-(苯乙氧基)丙酰胺·鹽酸鹽1HNMR(399.825MHz，CD3OD)δ8.36(d，J＝9.7Hz，1H)，7.24-7.09(m，6H)，7.03(d，J＝7.9Hz，1H)，6.82(d，J＝9.7Hz，1H)，3.77-3.55(m，6H)，3.40-3.32(m，1H)，3.31-3.05(m，6H)，2.84-2.78(m，2H)，2.76-2.67(m，1H)，2.60-2.52(m，1H)，1.78-1.67(m，1H)，1.19(d，J＝6.7Hz，3H)，0.97(d，J＝6.7Hz，3H)，0.83(d，J＝6.7Hz，3H)。實施例81N-環(huán)庚基-N-(2-(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)-3-(苯乙氧基)丙酰胺·三氟乙酸鹽1HNMR(399.825MHz，CD3OD)δ8.15(d，J＝9.7Hz，1H)，7.24-7.10(m，5H)，7.03-6.95(m，2H)，6.67(d，J＝10.0Hz，1H)，3.91-3.81(m，1H)，3.71(t，J＝5.9Hz，2H)，3.66(t，J＝6.8Hz，2H)，3.50(t，J＝5.8Hz，2H)，3.21-3.18(m，4H)，3.12(t，J＝5.6Hz，2H)，2.82(t，J＝6.8Hz，2H)，2.65(t，J＝6.0Hz，2H)，1.80-1.43(m，12H)。實施例82N-(2-(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)-N-異丙基-3-(苯乙氧基)丙酰胺·三氟乙酸鹽1HNMR(399.825MHz，CD3OD)δ8.16(d，J＝10.0Hz，1H)，7.25-7.10(m，5H)，7.04-6.95(m，2H)，6.68(d，J＝9.7Hz，1H)，4.25-4.18(m，1H)，3.72(t，J＝6.0Hz，2H)，3.67(t，J＝6.8Hz，2H)，3.51(s，2H)，3.22-3.19(m，4H)，3.12(t，J＝5.8Hz，2H)，2.83(t，J＝6.7Hz，2H)，2.66(t，J＝6.7Hz，2H)，1.17(d，J＝6.7Hz，6H)。實施例83(R)-N-(己-2-基)-N-(2-(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)-3-(苯乙氧基)丙酰胺·三氟乙酸鹽1HNMR(399.825MHz，CD3OD)δ8.15(d，J＝9.7Hz，1H)，7.25-7.10(m，5H)，7.04-6.96(m，2H)，6.68(d，J＝9.7Hz，1H)，4.04-3.94(m，1H)，3.72(t，J＝6.1Hz，2H)，3.67(t，J＝6.1Hz，2H)，3.59-3.51(m，1H)，3.46-3.38(m，1H)，3.23-3.20(m，4H)，3.14-3.09(m，2H)，2.83(t，J＝6.9Hz，2H)，2.73-2.56(m，2H)，1.52-1.46(m，2H)，1.37-1.14(m，7H)，0.91(t，J＝7.2Hz，3H)。實施例84N-(2-(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)-N-新戊基-3-(苯乙氧基)丙酰胺·三氟乙酸鹽1HNMR(399.825MHz，CD3OD)δ8.14(d，J＝9.7Hz，1H)，7.24-7.07(m，5H)，7.03-6.95(m，2H)，6.69(d，J＝10.0Hz，1H)，3.78-3.60(m，6H)，3.23-3.10(m，8H)，2.80(t，J＝6.9Hz，2H)，2.62(t，J＝6.0Hz，2H)，0.99-0.92(m，9H)。實施例85-87通過與實施例2相似的步驟進行制備。如在WO1997010227中針對3-(4-氟苯基乙氧基)丙酸所描述的那樣制備經(jīng)合適取代的苯基乙氧基丙酸。通過用甲醇和濃度為2M的鹽酸/乙醚處理游離堿實現(xiàn)鹽的形成。真空濃縮后，將殘余物從乙酸乙酯和甲醇的混合物中結(jié)晶。實施例85N-環(huán)己基-3-(2，4-二氟苯基乙氧基)-N-(2-(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺·鹽酸鹽1HNMR(399.825MHz，CD3OD)δ8.34(d，J＝9.6Hz，1H)，7.26(q，J＝7.8Hz，1H)，7.10(d，J＝8.2Hz，1H)，7.02(d，J＝7.9Hz，1H)，6.88-6.77(m，3H)，3.76-3.66(m，1H)，3.71(t，J＝6.2Hz，2H)，3.63(t，J＝6.6Hz，2H)，3.55(t，J＝5.8Hz，2H)，3.27-3.20(m，4H)，3.11(t，J＝5.7Hz，2H)，2.83(t，J＝6.7Hz，2H)，2.65(t，J＝6.0Hz，2H)，1.85-1.76(m，2H)，1.75-1.61(m，3H)，1.53-1.07(m，5H)。實施例86N-環(huán)己基-3-(2，3-二氟苯基乙氧基)-N-(2-(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺·鹽酸鹽1HNMR(399.825MHz，CD3OD)δ8.42(d，J＝9.7Hz，1H)，7.15(d，J＝8.2Hz，1H)，7.09-7.01(m，4H)，6.86(d，J＝9.7Hz，1H)，3.76-3.66(m，1H)，3.72(t，J＝6.1Hz，2H)，3.67(t，J＝6.7Hz，2H)，3.55(t，J＝5.7Hz，2H)，3.30-3.20(m，4H)，3.11(t，J＝5.9Hz，2H)，2.90(td，J＝6.6，1.2Hz，2H)，2.65(t，J＝6.2Hz，2H)，1.81(d，J＝13.1Hz，2H)，1.75-1.60(m，3H)，1.53-1.27(m，4H)，1.22-1.06(m，1H)。實施例87N-環(huán)己基-3-(3，4-二氟苯基乙氧基)-N-(2-(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺·鹽酸鹽1HNMR(399.825MHz，CD3OD)δ8.42(d，J＝9.7Hz，1H)，7.17-7.02(m，4H)，7.00-6.94(m，1H)，6.85(d，J＝9.5Hz，1H)，3.77-3.66(m，1H)，3.70(t，J＝6.1Hz，2H)，3.65(t，J＝6.4Hz，2H)，3.56(t，J＝5.7Hz，2H)，3.31-3.20(m，4H)，3.11(t，J＝5.7Hz，2H)，2.80(t，J＝6.3Hz，2H)，2.65(t，J＝6.1Hz，2H)，1.85-1.77(m，2H)，1.74-1.60(m，3H)，1.55-1.07(m，5H)。實施例88-89通過與實施例72相似的步驟進行制備。如在WO1997010227中針對3-(4-氟苯基乙氧基)丙酸所描述的那樣制備經(jīng)合適取代的苯基乙氧基丙酸。實施例88N-環(huán)己基-3-(2，6-二氟苯基乙氧基)-N-(2-(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺·鹽酸鹽1HNMR(399.825MHz，CD3OD)δ8.51(d，J＝9.7Hz，1H)，7.25-7.17(m，2H)，7.09(d，J＝7.9Hz，1H)，6.95-6.85(m，3H)，3.75-3.66(m，3H)，3.62(t，J＝6.9Hz，2H)，3.56(t，J＝5.8Hz，2H)，3.35-3.27(m，2H)，3.26-3.20(m，2H)，3.12(t，J＝5.6Hz，2H)，2.91(t，J＝6.9Hz，2H)，2.65(t，J＝6.0Hz，2H)，1.85-1.77(m，2H)，1.75-1.61(m，3H)，1.53-1.27(m，4H)，1.21-1.08(m，1H)。實施例89N-環(huán)己基-3-(2，5-二氟苯基乙氧基)-N-(2-(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺·鹽酸鹽1HNMR(399.825MHz，CD3OD)δ8.43(d，J＝9.7Hz，1H)，7.15(d，J＝7.9Hz，1H)，7.08-6.98(m，3H)，6.93-6.85(m，2H)，3.76-3.64(m，5H)，3.58-3.53(m，2H)，3.30-3.20(m，4H)，3.14-3.08(m，2H)，2.89-2.82(m，2H)，2.68-2.63(m，2H)，1.84-1.77(m，2H)，1.74-1.59(m，3H)，1.52-1.25(m，4H)，1.20-1.09(m，1H)。實施例90-92通過與實施例75相似的步驟進行制備。如在WO1997010227中針對3-(4-氟苯基乙氧基)丙酸所描述的那樣制備經(jīng)合適取代的苯基乙氧基丙酸。實施例90N-環(huán)己基-3-(2，4-二氟苯基乙氧基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺·三氟乙酸鹽1HNMR(299.947MHz，CD3OD)δ7.30(m，1H)，6.88(m，2H)，6.74(d，J＝8.3Hz，1H)，6.51(d，J＝8.3Hz，1H)，4.64(s，2H)，3.75(m，1H)，3.73(t，J＝6.1Hz，2H)，3.66(t，J＝6.6Hz，2H)，3.54(t，J＝5.6Hz，2H)，3.18(t，J＝7.0Hz，2H)，3.09(t，J＝5.6Hz，2H)，2.92(t，J＝7.7Hz，2H)，2.87(t，J＝7.0Hz，2H)，2.66(t，J＝6.1Hz，2H)，1.89-1.79(m，2H)，1.76-1.63(m，3H)，1.55-1.29(m，4H)，1.16(m，1H)。實施例91N-環(huán)己基-3-(3，4-二氟苯基乙氧基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺·三氟乙酸鹽1HNMR(299.947MHz，CD3OD)δ7.26-7.09(m，2H)，7.01(m，1H)，6.74(d，J＝8.4Hz，1H)，6.50(d，J＝8.4Hz，1H)，4.64(s，2H)，3.78-3.64(m，5H)，3.58-3.46(m，2H)，3.18(t，J＝7.2Hz，2H)，3.09(t，J＝5.7Hz，2H)，2.92(t，J＝6.8Hz，2H)，2.83(t，J＝6.5Hz，2H)，2.66(t，J＝6.1Hz，2H)，1.88-1.79(m，2H)，1.76-1.64(m，3H)，1.55-1.30(m，4H)，1.19(m，1H)。實施例92N-環(huán)己基-3-(2，3-二氟苯基乙氧基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺·三氟乙酸鹽1HNMR(299.947MHz，CD3OD)δ7.08(m，3H)，6.74(d，J＝8.5Hz，1H)，6.50(d，J＝8.5Hz，1H)，4.64(s，2H)，3.72(m，5H)，3.54(t，J＝5.6Hz，2H)，3.18(t，J＝7.3Hz，2H)，3.09(t，J＝5.6Hz，2H)，2.93(m，4H)，2.65(t，J＝6.1Hz，2H)，1.88-1.79(m，2H)，1.76-1.62(m，3H)，1.54-1.29(m，4H)，1.15(m，1H)。實施例93-96通過與實施例77相似的步驟使用合適的試劑替代物進行制備。實施例933-(2-氯苯基乙氧基)-N-環(huán)己基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺·三氟乙酸鹽1HNMR(399.825MHz，CD3OD)δ7.30(m，2H)，7.18(m，2H)，6.71(d，J＝8.3Hz，1H)，6.47(d，J＝8.3Hz，1H)，4.61(s，2H)，3.74(m，1H)，3.72(t，J＝6.0Hz，2H)，3.67(t，J＝6.9Hz，2H)，3.51(t，J＝5.6Hz，2H)，3.15(t，J＝7.2Hz，2H)，3.06(t，J＝5.6Hz，2H)，2.97(t，J＝6.9Hz，2H)，2.89(t，J＝7.2Hz，2H)，2.64(t，J＝6.0Hz，2H)，1.84-1.76(m，2H)，1.72-1.61(m，3H)，1.49-1.26(m，4H)，1.19-1.07(m，1H)。實施例943-(4-氯苯基乙氧基)-N-環(huán)己基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺·三氟乙酸鹽1HNMR(399.825MHz，CD3OD)δ7.25-7.16(m，4H)，6.71(d，J＝8.5Hz，1H)，6.47(d，J＝8.5Hz，1H)，4.61(s，2H)，3.72(m，1H)，3.68(t，J＝6.0Hz，2H)，3.64(t，J＝6.5Hz，2H)，3.50(t，J＝5.6Hz，2H)，3.14(t，J＝7.0Hz，2H)，3.04(t，J＝5.6Hz，2H)，2.88(t，J＝7.4Hz，2H)，2.80(t，J＝6.5Hz，2H)，2.62(t，J＝6.0Hz，2H)，1.84-1.77(m，2H)，1.71-1.61(m，3H)，1.48-1.28(m，4H)，1.19-1.06(m，1H)。實施例95N-環(huán)庚基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-3-(苯乙氧基)丙酰胺·三氟乙酸鹽1HNMR(399.825MHz，CD3OD)δ7.26-7.12(m，5H)，6.72(d，J＝8.0Hz，1H)，6.49(d，J＝8.4Hz，1H)，4.62(s，2H)，3.91-3.82(m，1H)，3.72-3.64(m，4H)，3.50-3.46(m，2H)，3.17-3.12(m，2H)，3.10-3.07(m，2H)，2.92-2.87(m，2H)，2.85-2.80(m，2H)，2.64(t，J＝5.9Hz，2H)，1.80-1.44(m，12H)。實施例96N-環(huán)庚基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-3-(2-(吡啶-2-基)乙氧基)丙酰胺·三氟乙酸鹽1HNMR(399.825MHz，CD3OD)δ8.68-8.65(m，1H)，8.36-8.31(m，1H)，7.86-7.82(m，1H)，7.78-7.73(m，1H)，6.71(d，J＝8.5Hz，1H)，6.46(d，J＝8.1Hz，1H)，4.60(s，2H)，3.85(t，J＝5.8Hz，2H)，3.83-3.75(m，1H)，3.71(t，J＝6.0Hz，2H)，3.50(t，J＝6.0Hz，2H)，3.23(t，J＝6.0Hz，2H)，3.18(t，J＝7.2Hz，2H)，3.12(t，J＝6.0Hz，2H)，2.90(t，J＝7.0Hz，2H)，2.67(t，J＝6.2Hz，2H)，1.80-1.42(m，12H)。實施例97-100通過與實施例79相似的步驟使用8-(2-氨基乙基)-5-羥基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮·鹽酸鹽[實施例23，步驟vii]代替5-(2-氨基乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮·鹽酸鹽進行制備。合適地制備額外的試劑替代物。通過單一反相HPLC純化實現(xiàn)對標題化合物純化(用乙腈/0.2％三氟乙酸水溶液的梯度進行洗脫)。將含有純的產(chǎn)物的餾分合并，濃縮得到標題化合物，其為白色固體。實施例97N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-N-異丙基-3-(苯乙氧基)丙酰胺·三氟乙酸鹽1HNMR(399.825MHz，CD3OD)δ7.25-7.11(m，5H)，6.71(d，J＝8.2Hz，1H)，6.48(d，J＝8.2Hz，1H)，4.61(s，2H)，4.25-4.13(m，1H)，3.72-3.63(m，4H)，3.48(t，J＝5.6Hz，2H)，3.14(t，J＝7.2Hz，2H)，3.07(t，J＝5.6Hz，2H)，2.89(t，J＝7.2Hz，2H)，2.82(t，J＝6.8Hz，2H)，2.63(t，J＝6.0Hz，2H)，1.15(d，J＝6.7Hz，6H)。實施例98(R)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-N-(3-甲基丁烷-2-基)-3-(苯乙氧基)丙酰胺·三氟乙酸鹽1HNMR(399.825MHz，CD3OD)δ7.26-7.11(m，5H)，6.72(d，J＝8.5Hz，1H)，6.48(d，J＝8.2Hz，1H)，4.61(d，J＝1.0Hz，2H)，3.72-3.54(m，6H)，3.36-2.99(m，5H)，2.89(t，J＝7.2Hz，2H)，2.82(t，J＝6.9Hz，2H)，2.74-2.65(m，1H)，2.59-2.50(m，1H)，1.76-1.65(m，1H)，1.17(d，J＝6.7Hz，3H)，0.96(d，J＝6.7Hz，3H)，0.83(d，J＝6.7Hz，3H)。實施例99N-環(huán)戊基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-3-(苯乙氧基)丙酰胺·三氟乙酸鹽1HNMR(399.825MHz，CD3OD)δ7.26-7.12(m，5H)，6.71(d，J＝8.7Hz，1H)，6.48(d，J＝8.7Hz，1H)，4.61(s，2H)，4.27-4.21(m，1H)，3.72-3.63(m，4H)，3.50-3.45(m，2H)，3.17-3.05(m，4H)，2.89(t，J＝7.7Hz，2H)，2.82(t，J＝7.7Hz，2H)，2.66(t，J＝6.1Hz，2H)，1.91-1.80(m，2H)，1.76-1.56(m，4H)，1.47-1.38(m，2H)。實施例100N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-N-新戊基-3-(苯乙氧基)丙酰胺·三氟乙酸鹽1HNMR(399.825MHz，CD3OD)δ7.28-7.11(m，5H)，6.73-6.69(m，1H)，6.51-6.46(m，1H)，4.61-4.52(m，2H)，3.84-3.43(m，6H)，3.22-3.19(m，2H)，3.13-3.02(m，4H)，2.90-2.77(m，4H)，2.64-2.45(m，2H)，0.97-0.87(m，9H)。實施例1013-(3-氯苯基乙氧基)-N-(2-(二乙基氨基)乙基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺·二(三氟乙酸鹽)步驟i)3-(3-氯苯基乙氧基)-N-(2-(二乙基氨基)乙基)-N-(2-氧代乙基)丙酰胺將三氟乙酸(10mL)加至3-(3-氯苯基乙氧基)-N-(2-(二乙基氨基)乙基)-N-(2，2-二甲氧基乙基)丙酰胺(0.86g)[WO2007027133]于二氯甲烷(10mL)中的溶液中。將溶液攪拌1小時，然后真空濃縮，將殘余物的黃色油狀物重新溶于二氯甲烷(4.2mL)中，得到濃度為～0.5M的溶液。MS(APCI+)369[M+H]+步驟ii)3-(3-氯苯基乙氧基)-N-(2-(二乙基氨基)乙基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺·二(三氟乙酸鹽)將8-(2-氨基乙基)-5-羥基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮鹽酸鹽(0.122g)[實施例23，步驟vii]和碳酸氫鈉(0.042g)合并在NMP(2mL)和水(0.2mL)中，將混合物攪拌20分鐘。加入3-(3-氯苯基乙氧基)-N-(2-(二乙基氨基)乙基)-N-(2-氧代乙基)丙酰胺(0.5Min二氯甲烷；1mL)[步驟i]，繼續(xù)攪拌額外的20分鐘，然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.159g)。將混合物攪拌17小時，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液(2mL)和二氯甲烷(5mL)稀釋。使用12mLBiotage相分離柱將混合物分離，有機相真空濃縮。使用反相HPLC對殘余物進行純化(用10-30％乙腈/0.2％三氟乙酸水溶液的梯度洗脫)。將含有純的產(chǎn)物的餾分合并，真空濃縮，得到標題化合物，其為白色固體(26mg)。MS(APCI+)561[M+H]+1HNMR(399.825MHz，CD3OD)δ7.27-7.10(m，4H)，7.25-7.11(m，4H)，6.73-6.69(m，1H)，6.50-6.46(m，1H)，4.59(d，J＝18.5Hz，2H)，3.77-3.63(m，8H)，3.26-3.14(m，6H)，2.94-2.87(m，2H)，2.86-2.80(m，2H)，2.65-2.59(m，2H)，1.32-1.26(m，6H)。實施例1023-(3-氯苯基乙氧基)-N-(2-(二乙基氨基)乙基)-N-(2-(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺·二(三氟乙酸鹽)通過與實施例101相似的步驟在步驟ii中使用5-(2-氨基乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮·鹽酸鹽[J.Med.Chem.1985，28，1803]代替8-(2-氨基乙基)-5-羥基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮·鹽酸鹽進行制備。MS(APCI+)559[M+H]+1HNMR(399.825MHz，CD3OD)δ8.16(dd，J＝9.6，4.7Hz，1H)，7.25-7.08(m，4H)，7.03-6.93(m，2H)，6.66(d，J＝9.7Hz，1H)，3.81-3.63(m，8H)，3.26-3.17(m，12H)，2.82(q，J＝6.0Hz，2H)，2.64(t，J＝5.5Hz，2H)，1.33-1.26(m，6H)。生物測定腎上腺素能β2介導的cAMP生成細胞制備在培養(yǎng)箱中，在37℃和5％CO2下，H292細胞在225cm2燒瓶中在包含10％(v/v)FBS(胎牛血清)和2mML-谷氨酰胺的RPMI培養(yǎng)基中生長。實驗方法通過用AccutaseTM細胞脫附溶液處理15分鐘，使附著的H292細胞從組織培養(yǎng)燒瓶脫離。在加濕培養(yǎng)箱中，在37℃和5％CO2下，將燒瓶孵育15分鐘。以1×106個細胞/mL，將脫附的細胞重新懸浮在RPMI培養(yǎng)基(包含10％(v/v)FBS和2mML-谷氨酰胺)中。以10000細胞/100μl的濃度加至組織培養(yǎng)處理96孔板的每個孔中，在加濕培養(yǎng)箱中，在37℃和5％CO2下，將細胞孵育過夜。將培養(yǎng)基取出，細胞用100μl測定緩沖液洗滌兩次，用50μl測定緩沖液(包含10mMHEPESpH7.4和5mM葡萄糖的HBSS溶液)置換。在室溫，將細胞放置20分鐘，在此之后，添加25μl的咯利普蘭(在包含2.4％(v/v)二甲基亞砜的測定緩沖液中制成1.2mM)。將細胞與咯利普蘭一起孵育10分鐘，在此之后，添加試驗化合物，在室溫將細胞孵育60分鐘。測定液中最終的咯利普蘭濃度為300μM，最終的載體濃度為1.6％(v/v)二甲基亞砜。反應通過除去上清液來停止，用100μl測定緩沖液洗滌一次，用50μl細胞溶解緩沖液置換。將細胞單層冷凍于-80℃，保持30分鐘(或過夜)。AlphaScreenTMcAMP檢測使用AlphaScreenTM方法學，測定細胞溶解物中cAMP(環(huán)腺苷酸)的濃度。在板振蕩器上，使冷凍的細胞板解凍20分鐘，然后將10μl的細胞溶解物轉(zhuǎn)移至96-孔白色板。將40μl與生物素化cAMP一起預孵育的混合的AlphaScreenTM檢測珠子加至每個孔，將板在室溫避光孵育10小時。按照制造商所推薦的設置，使用EnVision分光光度計(Perkin-ElmerInc.)，測量AlphaScreenTM信號。通過參考在相同實驗中使用標準cAMP濃度來確定的校正曲線，確定cAMP濃度。構(gòu)建激動劑的濃度響應曲線，將數(shù)據(jù)擬合成四參數(shù)對數(shù)方程式，以確定pEC50和內(nèi)在活性。在每個實驗中，將內(nèi)在活性表達成對福莫特羅而確定的最大活性的分數(shù)。本發(fā)明化合物的結(jié)果顯示于表1中。選擇性測定腎上腺素能α1D膜制備膜從表達重組人α1D受體的人胚腎293(HEK293)細胞來制備。將這些膜稀釋在測定緩沖液(50mMHEPES，1mMEDTA，pH7.4)中，使最終的膜濃度能在最大和最小特異性結(jié)合之間提供明顯窗口(clearwindow)。實驗方法測定在U形底的96孔聚丙烯板中進行。將10μl[3H]-哌唑嗪(0.3nM最終濃度)和10μl的試驗化合物(10×最終濃度)加至每個試驗孔。對于每塊測定板，就在存在10μl載體(10％(v/v)DMSO的測定緩沖液；定義最大結(jié)合)或10μLBMY7378(10μM最終濃度；定義非特異性結(jié)合(NSB))情況下的[3H]-哌唑嗪結(jié)合而言，得到8個重復樣。然后，添加膜，使最終體積為100μL。將板在室溫孵育2小時，然后使用96孔板Tomtec細胞收集器，將板過濾到PEI涂覆的GF/B濾板(在測定緩沖液中預浸1小時)上。在4℃，用250μl洗滌緩沖液(50mMHEPES，1mMEDTA，pH7.4)洗滌五次，以除去未結(jié)合的放射性物質(zhì)。將板干燥，然后使用Packard板密封劑(platesealer)，從下面將板密封，將MicroScint-O(50μl)加至每個孔。將板密封(TopSealA)，用閃爍計數(shù)器(TopCount，PackardBioScience)，使用3分鐘計數(shù)方案，測量過濾器結(jié)合的放射性。通過從平均最大結(jié)合減去平均NSB，確定總特異性結(jié)合(B0)。也從所有其它孔的值減去NSB值。將這些數(shù)據(jù)表達成占B0的百分比。使用通常范圍為0.1nM至10μM的系列稀釋度，確定化合物濃度-效應曲線(對[3H]-哌唑嗪結(jié)合的抑制作用)。將數(shù)據(jù)擬合成四參數(shù)對數(shù)方程式，以確定化合物效力，將其表達成pIC50(對[3H]-哌唑嗪結(jié)合產(chǎn)生50％抑制作用的摩爾濃度的負對數(shù))。結(jié)果顯示于以下表1中。腎上腺素能β1膜制備包含重組人腎上腺素能β1受體的膜得自Euroscreen。將這些膜稀釋在測定緩沖液(50mMHEPES，1mMEDTA，120mMNaCl，0.1％明膠，pH7.4)中，使最終的膜濃度能在最大和最小特異性結(jié)合之間提供明顯窗口。實驗方法測定在U形底的96孔聚丙烯板中進行。將10μl[125I]-碘代氰基吲哚洛爾(Iodocyanopindolol)(0.036nM最終濃度)和10μl的試驗化合物(10×最終濃度)加至每個試驗孔。對于每塊測定板，就在存在10μl載體(10％(v/v)DMSO的測定緩沖液；定義最大結(jié)合)或10μl普萘洛爾(10μM最終濃度；定義非特異性結(jié)合(NSB))情況下的[125I]-碘代氰基吲哚洛爾結(jié)合而言，得到8個重復樣。然后，添加膜，使最終體積為100μL。將板在室溫孵育2小時，然后使用96孔板Tomtec細胞收集器，將板過濾到PEI涂覆的GF/B濾板(在測定緩沖液中預浸1小時)上。在4℃，用250μl洗滌緩沖液(50mMHEPES，1mMEDTA，120mMNaCl，pH7.4)洗滌五次，以除去未結(jié)合的放射性物質(zhì)。將板干燥，然后使用Packard板密封劑，從下面將板密封，將MicroScint-O(50μl)加至每個孔。將板密封(TopSealA)，用閃爍計數(shù)器(TopCount，PackardBioScience)，使用3分鐘計數(shù)方案，測量過濾器結(jié)合的放射性。通過從平均最大結(jié)合減去平均NSB，確定總特異性結(jié)合(B0)。也從所有其它孔的值減去NSB值。將這些數(shù)據(jù)表達成占B0的百分比。使用通常范圍為0.1nM至10μM的系列稀釋度，確定化合物濃度-效應曲線(對[125I]-碘代氰基吲哚洛爾結(jié)合的抑制作用)。將數(shù)據(jù)擬合成四參數(shù)對數(shù)方程式，以確定化合物效力，將其表達成pIC50(對[125I]-碘代氰基吲哚洛爾結(jié)合產(chǎn)生50％抑制作用的摩爾濃度的負對數(shù))。結(jié)果顯示于以下表1中。多巴胺D2膜制備包含重組人多巴胺D2s亞型受體的膜得自PerkinElmer。將這些膜稀釋在測定緩沖液(50mMHEPES，1mMEDTA，120mMNaCl，0.1％明膠，pH7.4)中，使最終的膜濃度能在最大和最小特異性結(jié)合之間提供明顯窗口。實驗方法測定在U形底的96孔聚丙烯板中進行。將30μl[3H]-螺哌隆(spiperone)(0.16nM最終濃度)和30μl的試驗化合物(10×最終濃度)加至每個試驗孔。對于每塊測定板，就在存在30μl載體(10％(v/v)DMSO的測定緩沖液；定義最大結(jié)合)或30μl氟代哌啶醇(10μM最終濃度；定義非特異性結(jié)合(NSB))情況下的[3H]-螺哌隆結(jié)合而言，得到8個重復樣。然后，添加膜，使最終體積為300μL。將板在室溫孵育2小時，然后使用96孔板Tomtec細胞收集器，將板過濾到PEI涂覆的GF/B濾板(在測定緩沖液中預浸1小時)上。在4℃，用250μl洗滌緩沖液(50mMHEPES，1mMEDTA，120mMNaCl，pH7.4)洗滌五次，以除去未結(jié)合的放射性物質(zhì)。將板干燥，然后使用Packard板密封劑，從下面將板密封，將MicroScint-O(50μl)加至每個孔。將板密封(TopSealA)，用閃爍計數(shù)器(TopCount，PackardBioScience)，使用3分鐘計數(shù)方案，測量過濾器結(jié)合的放射性。通過從平均最大結(jié)合減去平均NSB，確定總特異性結(jié)合(B0)。也從所有其它孔的值減去NSB值。將這些數(shù)據(jù)表達成占B0的百分比。使用通常范圍為0.1nM至10μM的系列稀釋，確定化合物濃度-效應曲線(對[3H]-螺哌隆結(jié)合的抑制作用)。將數(shù)據(jù)擬合成四參數(shù)對數(shù)方程式，以確定化合物效力，將其表達成pIC50(對[3H]-螺哌隆結(jié)合產(chǎn)生50％抑制作用的摩爾濃度的負對數(shù))。就實施例化合物的代表性選擇而得到的結(jié)果顯示于以下表1中。表1開始測定(Onsetassay)Dunkin-Hartley豚鼠(交付時為200g至300g)由指定的飼養(yǎng)機構(gòu)提供。這些豚鼠通過頸脫位法來處死，將氣管分離。將粘連的結(jié)締組織除去，然后將每根氣管都切成四個環(huán)。然后，將這些組織環(huán)連接到等長傳感器。將這些組織洗滌，然后將1g的力施加給每個環(huán)。在所有實驗中，都使用成對的曲線設計(pairedcurvedesign)。將致敏劑量的1μM醋甲膽堿施加給這些組織。然后，將組織洗滌(三次，各次洗滌間隔一分鐘)，重新施加維持不變的1g張力，使組織保持1小時，達到平衡。然后，用1μM醋甲膽堿使組織收縮，一旦得到穩(wěn)定的響應，就構(gòu)建異丙腎上腺素的蓄積濃度響應曲線(10-9M-10-5M)。然后，將組織洗滌(三次，各次洗滌間隔一分鐘)，然后放置休息一小時。在此之后，用1μM醋甲膽堿使組織收縮，添加p[A]50濃度的試驗化合物。一旦組織已達到最大松弛，就添加30×p[A]50濃度的試驗化合物。一旦組織響應已達到坪值(plateau)，就將30μM索他洛爾加至上述浴中，以確認松弛是β2介導的。使用ADInstrumentschart5forwindows軟件來收集數(shù)據(jù)，所述軟件測量激動劑的每個濃度所產(chǎn)生的最大張力。對于異丙腎上腺素蓄積濃度曲線的每個濃度，都將響應值計算成醋甲膽堿所引起收縮的松弛百分比。將曲線描繪成log10[激動劑](M)與對醋甲膽堿所引起收縮的抑制百分比。然后，將這些數(shù)據(jù)擬合成非線性回歸曲線擬合。對于每個實驗，都利用以下形式的4參數(shù)對數(shù)函數(shù)來對E/[A]曲線進行擬合E和[A]分別為藥理作用(松弛百分比)和激動劑的濃度；α、β、[A]50和m分別為漸近線參數(shù)、基線參數(shù)、位置參數(shù)和斜率參數(shù)。每條異丙腎上腺素曲線的p[A]50和IA都從這種擬合來確定，以確定組織是否可用于得出試驗化合物的起效時間。對于每個試驗化合物的p[A]50濃度，都將響應值計算成醋甲膽堿所引起收縮的松弛百分比。將結(jié)果描繪成松弛百分比與時間，計算并且記錄達到90％松弛值所消耗的時間。添加30×p[A]50濃度，這使得能確定個體組織中的最大化合物作用。因此，計算并且記錄p[A]50濃度時的化合物作用占最大化合物作用的百分比大鼠的藥物動力學使用合適的給藥載體，制備試驗化合物的給藥溶液。給藥溶液中化合物的濃度通過以下方法來確定將等分液稀釋至50μg·ml-1的標稱濃度(nominalconcentration)，并且憑借以此濃度雙重注射標準溶液和QC標準來進行校正?；衔锿ㄟ^推注到尾靜脈內(nèi)而以靜脈內(nèi)的方式給予到多組大鼠(每組由三只250-350g大鼠組成)(約1ml·kg-1)。對于口服給藥，另一組動物(由2或3只動物組成)通過經(jīng)口管飼法來給藥(3ml·kg-1)。所遞送的劑量通過失重來估計。通常在給藥之前沒有對動物禁食，雖然如果需要的話就對這種情況進行研究。從尾靜脈將血液樣品(0.25ml)采集到1ml注射器中，在樣品采集之后，立即將其轉(zhuǎn)移至EDTA試管，通過離心(5min，13000rpm)來制備血漿，之后貯存在-20℃。典型的采樣時間為2、4、8、15、30、60、120、180、240、300分鐘或直到準確地描述了終末半衰期(terminalt1/2)。血漿中分析物(或多種分析物)的濃度通過定量性質(zhì)譜來測定。以甲醇中1mg/ml的濃度來制備標準和質(zhì)控儲備溶液。將一定范圍的通過系列稀釋來制備的標準和QC儲備液加至對照大鼠血漿(50μl)。此濃度范圍覆蓋了大鼠樣品中分析物的水平的范圍。使用包含內(nèi)標(被選擇為與分析物非常相似)的50μl有機溶劑和100μl有機溶劑，對標準物、QC物和樣品進行液體提取。然后，樣品通過反復倒置來混合，在-20℃貯存至少1小時，然后在離心機中以3500rpm離心20分鐘。轉(zhuǎn)移每種樣品的等分液(120μl)，用于通過LC-MSMS進行分析。覆蓋試驗樣品中濃度范圍的標準和質(zhì)控樣品處于上述標稱濃度的25％。利用WinNonlin來進行藥物動力學數(shù)據(jù)分析。利用標準的非房室分析(non-compartmentalanalysis)來估計參數(shù)，例如Tmax、Cmax、λ_z、t1/2_λ_z、AUCall、AUCINF(觀察值)、Cl(觀察值)、Vss(觀察值)。路徑A路徑B路徑C路徑D路徑E權(quán)利要求1.式(I)化合物或其可藥用鹽其中Ar為R2、R3、R4、R5、R4’和R5’各自獨立地為氫或C1-6烷基；A為CH2、C(O)或S(O)2；D為氧、硫或NR8；E為鍵、CR63R64、CR63R64CR65R66、CR63R64CR65R66CR67R68或CR63R64CR65R66CR67R68CR69R70；R63和R64獨立地為氫、C1-4烷基；以及，當D為氧時，R63和R64也可為氟；R65、R66、R67、R68、R69和R70獨立地為氫、氟或C1-4烷基；k為0或1；m為0至3的整數(shù)；R6為基團-(X)p-Y-(Z)q-R10或R6為α-或β-支化的C3-12烷基，所述烷基任選地被下列基團取代鹵素、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基S(O)-、C1-6烷基S(O)2-、C1-6鹵代烷氧基、羥基、NR58R59、C1-6烷基-C(O)O-、C3-12環(huán)烷基或R60；X和Z獨立地為任選被下列基團取代的C1-6亞烷基鹵素、三氟甲基、氨基(NH2)、C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、C1-6烷基氨基羰基、二-C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、氨磺?；?-SO2NH2)、C1-6烷基氨基磺?；蚨?C1-6烷基氨基磺?；?；P和q獨立地為0或1；Y為鍵、氧、硫、CH2、C(O)或NR9；條件是當p為0時，Y不是硫；M為C(O)、NR51或CR52R53；但當R6為C1-6烷基時，則M不是CH2或NR51；R8為氫或C1-6烷基；R9為氫或C1-6烷基；R10為氫或R10為任選地含有選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的飽和或不飽和的3-至12-元環(huán)系，所述環(huán)系任選地被下列基團取代鹵素、三氟甲基、氰基、羧基、羥基、-S(O)rR15、-NR16S(O)sR17、-C(O)NR18R19、-NHC(O)R20、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基或任選地含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的飽和或不飽和4-至7-元單環(huán)環(huán)系，所述單環(huán)環(huán)系本身任選地被鹵素、三氟甲基、羥基、-NR21S(O)tR22、-NHC(O)R23或C1-6烷氧基取代；R7為任選地被下列基團取代的5-至14-元芳族或雜芳族環(huán)系鹵素、三氟甲基、羥基、羧基、任選地被鹵素或-NR24R25取代的C1-6烷基、任選地被鹵素或-NR26R27取代的C1-6烷氧基、C3-6環(huán)烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氰基、C1-6烷氧基羰基、-NR28R29、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基-C(O)O-、C1-6烷硫基、C1-6烷基S(O)-、C1-6烷基S(O)2-、C1-6烷基磺酰氨基、苯基磺酰氨基、-C(O)NHR30、-SO2NHR33、C0-6烷基-R34或苯基或5元雜芳族環(huán)或6元雜芳族環(huán)，所述苯基或5元雜芳族環(huán)或6元雜芳族環(huán)各自任選地被鹵素、三氟甲基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或-NR35R36取代；R24、R25、R26、R27、R28、R29、R58和R59獨立地為氫或C1-6烷基；R30為氫、C1-6烷基、苯基-C0-6烷基或NR31R32-C2-6亞烷基-；R31和R32獨立地為氫或C1-C6烷基或R31和R32與它們連接的氮原子一起形成任選地含有選自氮和氧的額外環(huán)雜原子的4-至6-元飽和雜環(huán)；R33為氫、C1-6烷基、苯基-C0-6烷基或NR37R38-C2-6亞烷基-；R34為飽和的5-或6-元含氮環(huán)；R35和R36獨立地為氫或C1-6烷基；R37和R38獨立地為氫或C1-6烷基或R37和R38與它們連接的氮原子一起形成任選地含有選自氮和氧的額外環(huán)雜原子的4-至6-元飽和雜環(huán)；R60為4-至7-元含有環(huán)氮、氧或硫的雜環(huán)基，所述環(huán)氮原子任選地被C1-6烷基C(O)-取代；所述環(huán)R60任選地被C1-6烷基取代，并且不與環(huán)雜原子相鄰的環(huán)碳原子任選地被下列基團取代鹵素、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基S(O)-、C1-6烷基S(O)2-、C1-6鹵代烷氧基、羥基、NR61R62、C1-6烷基-C(O)O-或C3-12環(huán)烷基；R41、R42、R43和R44獨立地為氫、鹵素、三氟甲基、氰基、羧基、羥基、-S(O)vR45、-NR46S(O)wR47、-C(O)NR48R49、-NR55C(O)R50、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基或C1-6烷氧基羰基；R42也可為CH2OH、NHC(O)H、NHS(O)2R54或NHS(O)2NR56R57；R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R45、R46、R47、R48、R49、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R61和R62獨立地為C1-6烷基；以及R16、R18、R19、R20、R21、R23、R46、R48、R49、R50、R51、R52、R53、R55、R56、R57、R61和R62也可為氫；以及，r和v可獨立地為0、1或2；s、t和w都是2。2.如權(quán)利要求1所定義的化合物，其中Ar為3.如權(quán)利要求1或2所述的式(I)化合物，其中A為C(O)。4.如權(quán)利要求1、2或3所述的式(I)化合物，其中k為0。5.如權(quán)利要求1、2、3或4所述的式(I)化合物，其中m為1。6.如權(quán)利要求1、2、3、4或5所述的式(I)化合物，其中D為氧、NH或N(C1-4烷基)。7.如前述任一權(quán)利要求所述的式(I)化合物，其中E為CH2CH2。8.如前述任一權(quán)利要求所述的式(I)化合物，其中R2、R3、R4和R5，以及如果存在的R4’和R5’都為氫。9.如前述任一權(quán)利要求所述的式(I)化合物，其中R6為C3-12環(huán)烷基，所述C3-12環(huán)烷基未經(jīng)取代或任選地被一個或多個(例如，一個、兩個或三個)選自下列的取代基取代鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基S(O)-、C1-6烷基S(O)2-、C1-6鹵代烷氧基、羥基或C1-6烷基-C(O)O-。10.如前述任一權(quán)利要求所述的式(I)化合物，其中R6為基團-(X)p-Y-(Z)q-R10，其中p和q都是0；Y為鍵以及R10為任選地含有選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的飽和或不飽和的3-至12-元環(huán)系，所述環(huán)系任選地被下列基團取代鹵素、三氟甲基、氰基、羧基、羥基、-S(O)rR15、-NR16S(O)sR17、-C(O)NR18R19、-NHC(O)R20、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基或任選地含有至少一個選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的飽和或不飽和4-至7-元單環(huán)環(huán)系，所述單環(huán)環(huán)系本身任選地被下列基團取代鹵素、三氟甲基、羥基、-NR21S(O)tR22、-NHC(O)R23或C1-6烷氧基；R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22和R23各自獨立地表示氫或C1-6烷基；以及r、s和t都是2。11.如前述任一權(quán)利要求所述的式(I)化合物，其中R7為6-至10-元芳族或雜芳族環(huán)系，所述6-至10-元芳族或雜芳族環(huán)系未經(jīng)取代或任選地被一個或多個獨立選自下列的取代基取代鹵素、三氟甲基、羥基、羧基、C1-4烷基(任選地被-NR24R25取代)、C1-4烷氧基(任選地被-NR26R27取代)、C1-4烷氧基羰基、-NR28R29、C1-4烷基羰基氨基、C1-4烷基磺酰氨基、-C(O)NHR30或-SO2NHR33；以及R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30和R33獨立地為氫或C1-6烷基。12.式(I)化合物或其可藥用鹽，所述化合物為N-丁基-N-(2-(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)-3-(苯乙氧基)丙酰胺；N-環(huán)己基-N-(2-(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)-3-(苯乙氧基)丙酰胺；3-(3-氯苯基乙基氨基)-N-環(huán)庚基-N-(2-(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；3-(4-氯苯基乙基氨基)-N-環(huán)庚基-N-(2-(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；N-環(huán)庚基-3-(3-氟苯基乙基氨基)-N-(2-(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；N-環(huán)庚基-3-(4-氟苯基乙基氨基)-N-(2-(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；N-環(huán)庚基-N-(2-(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)-3-(苯基乙基氨基)丙酰胺；N-環(huán)庚基-N-(2-(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)-3-(3-甲基苯基乙基氨基)丙酰胺；(S)-N-環(huán)庚基-N-(2-(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)-3-(2-苯基丙基氨基)丙酰胺；N-環(huán)庚基-3-(3，5-二氟苯基乙基氨基)-N-(2-(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；N-環(huán)庚基-3-(3-乙氧基苯基乙基氨基)-N-(2-(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；3-(2-(聯(lián)苯基-3-基)乙基氨基)-N-環(huán)庚基-N-(2-(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；3-(3-氯苯基乙基氨基)-N-環(huán)己基-N-(2-(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；3-(4-氯苯基乙基氨基)-N-環(huán)己基-N-(2-(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；N-環(huán)己基-3-(3，5-二氟苯基乙基氨基)-N-(2-(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；N-環(huán)己基-3-(3，4-二氟苯基乙基氨基)-N-(2-(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；N-環(huán)己基-3-(2，5-二氟苯基乙基氨基)-N-(2-(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；N-環(huán)己基-3-(2，3-二氟苯基乙基氨基)-N-(2-(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；N-環(huán)己基-3-(3-氟苯基乙基氨基)-N-(2-(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；N-環(huán)己基-3-(3-氟苯基乙基氨基)-N-(2-(2-(7-羥基-2-氧代二氫吲哚-4-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；N-環(huán)己基-N-(2-(3-甲酰氨基-4-羥基苯基乙基氨基)乙基)-3-(苯基乙基氨基)丙酰胺；N-環(huán)己基-N-(2-(3，4-二羥基苯基乙基氨基)乙基)-3-(苯基乙基氨基)丙酰胺；N-環(huán)己基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-3-(苯基乙基氨基)丙酰胺；N-環(huán)庚基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-3-(苯基乙基氨基)丙酰胺；(R)-N-(己-2-基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-3-(苯基乙基氨基)丙酰胺；N-環(huán)庚基-3-(3，4-二氯苯基乙基氨基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；3-(3-氯苯基乙基氨基)-N-環(huán)己基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；3-(2-氯苯基乙基氨基)-N-環(huán)己基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；N-環(huán)己基-3-(2，3-二氯苯基乙基氨基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；N-環(huán)己基-3-(3，4-二氯苯基乙基氨基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；N-環(huán)己基-3-(2，4-二氯苯基乙基氨基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；3-(4-氯苯基乙基氨基)-N-環(huán)己基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；N-環(huán)己基-3-(2-氟-5-甲基苯基乙基氨基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；3-(5-氯-2-氟苯基乙基氨基)-N-環(huán)己基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；N-環(huán)己基-3-(3，5-二氟苯基乙基氨基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；N-環(huán)己基-3-(2，3-二氟苯基乙基氨基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；3-(3-氯-4-氟苯基乙基氨基)-N-環(huán)己基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；N-環(huán)己基-3-(2，5-二氟苯基乙基氨基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；3-(3-氯-2-氟苯基乙基氨基)-N-環(huán)己基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；N-環(huán)己基-3-(4-氟-3-甲基苯基乙基氨基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；3-(3-氯-5-氟苯基乙基氨基)-N-環(huán)己基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；N-環(huán)己基-3-(3，4-二氟苯基乙基氨基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；4-(2-(3-(環(huán)己基(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)氨基)-3-氧代丙基氨基)乙基)苯甲酸；(R)-3-(3-氯苯基乙基氨基)-N-(己-2-基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；(R)-3-(4-氯苯基乙基氨基)-N-(己-2-基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；(R)-3-(2-氯苯基乙基氨基)-N-(己-2-基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；(R)-3-(4-氟-3-甲基苯基乙基氨基)-N-(己-2-基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；(R)-3-(3-氯-4-氟苯基乙基氨基)-N-(己-2-基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；(R)-3-(2-(5-氯噻吩-2-基)乙基氨基)-N-(己-2-基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；(R)-3-(3-氯-5-氟苯基乙基氨基)-N-(己-2-基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；(R)-3-(3，5-二氟苯基乙基氨基)-N-(己-2-基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；(R)-3-(3，4-二氟苯基乙基氨基)-N-(己-2-基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；(R)-3-(2，3-二氟苯基乙基氨基)-N-(己-2-基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；(R)-3-(2，5-二氟苯基乙基氨基)-N-(己-2-基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；(R)-3-(3，4-二氯苯基乙基氨基)-N-(己-2-基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；(R)-3-(2-氟-5-甲基苯基乙基氨基)-N-(己-2-基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；(R)-3-(5-氟-2-甲基苯基乙基氨基)-N-(己-2-基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；(R)-N-仲丁基-3-(3，4-二氯苯基乙基氨基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；(R)-3-(3，4-二氯苯基乙基氨基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-N-(3-甲基丁烷-2-基)丙酰胺；(R)-N-(庚烷-2-基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-3-(苯基乙基氨基)丙酰胺；(R)-N-(1-環(huán)己基乙基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-3-(苯基乙基氨基)丙酰胺；N-環(huán)庚基-3-(4-氟-3-甲基苯基乙基氨基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；3-(4-氯苯基乙基氨基)-N-環(huán)庚基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；N-環(huán)庚基-3-(2，5-二氟苯基乙基氨基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；N-環(huán)庚基-3-(3，5-二氟苯基乙基氨基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；3-(3-氯-5-氟苯基乙基氨基)-N-環(huán)庚基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；N-環(huán)庚基-3-(3，4-二氟苯基乙基氨基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；3-(3-氯苯基乙基氨基)-N-環(huán)庚基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；N-環(huán)庚基-3-(3-氟苯基乙基氨基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；N-環(huán)己基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-3-(苯乙氧基)丙酰胺；N-環(huán)己基-3-(4-氟苯基乙氧基)-N-(2-(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；N-環(huán)己基-3-(3-氟苯基乙氧基)-N-(2-(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；N-環(huán)己基-3-(2-氟苯基乙氧基)-N-(2-(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；N-環(huán)己基-3-(3-氟苯基乙氧基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；N-環(huán)己基-3-(4-氟苯基乙氧基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；N-環(huán)己基-3-(2-氟苯基乙氧基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；3-(3-氯苯基乙氧基)-N-環(huán)己基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；N-環(huán)己基-3-(3，5-二氟苯基乙氧基)-N-(2-(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；(R)-N-仲丁基-N-(2-(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)-3-(苯乙氧基)丙酰胺；(R)-N-(2-(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)-N-(3-甲基丁烷-2-基)-3-(苯乙氧基)丙酰胺；N-環(huán)庚基-N-(2-(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)-3-(苯乙氧基)丙酰胺；N-(2-(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)-N-異丙基-3-(苯乙氧基)丙酰胺；(R)-N-(己-2-基)-N-(2-(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)-3-(苯乙氧基)丙酰胺；N-(2-(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)-N-新戊基-3-(苯乙氧基)丙酰胺；N-環(huán)己基-3-(2，4-二氟苯基乙氧基)-N-(2-(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；N-環(huán)己基-3-(2，3-二氟苯基乙氧基)-N-(2-(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；N-環(huán)己基-3-(3，4-二氟苯基乙氧基)-N-(2-(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；N-環(huán)己基-3-(2，6-二氟苯基乙氧基)-N-(2-(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；N-環(huán)己基-3-(2，5-二氟苯基乙氧基)-N-(2-(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；N-環(huán)己基-3-(2，4-二氟苯基乙氧基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；N-環(huán)己基-3-(3，4-二氟苯基乙氧基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；N-環(huán)己基-3-(2，3-二氟苯基乙氧基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；3-(2-氯苯基乙氧基)-N-環(huán)己基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；3-(4-氯苯基乙氧基)-N-環(huán)己基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；N-環(huán)庚基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-3-(苯乙氧基)丙酰胺；N-環(huán)庚基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-3-(2-(吡啶-2-基)乙氧基)丙酰胺；N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-N-異丙基-3-(苯乙氧基)丙酰胺；(R)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-N-(3-甲基丁烷-2-基)-3-(苯乙氧基)丙酰胺；N-環(huán)戊基-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-3-(苯乙氧基)丙酰胺；N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)-N-新戊基-3-(苯乙氧基)丙酰胺；3-(3-氯苯基乙氧基)-N-(2-(二乙基氨基)乙基)-N-(2-(2-(5-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-8-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺；或3-(3-氯苯基乙氧基)-N-(2-(二乙基氨基)乙基)-N-(2-(2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹啉-5-基)乙基氨基)乙基)丙酰胺。13.一種制備權(quán)利要求1所述的式(I)化合物的方法，所述方法包括a)在堿存在下使式(II)化合物與式(III)化合物或其合適的鹽反應，式(II)化合物為其中，L1表示離去基團，以及k、R2、R3、R4、R5、R4’、R5’、R6、R7、A、D、E和m如在式(I)中所定義，式(III)化合物為其中，Ar如在式(I)中所定義；或b)當R2和R3都是氫時，在合適的還原劑的存在下使式(IV)化合物與如在上面(a)中所定義的式(III)化合物或其合適的鹽反應，式(IV)化合物為其中，k、R4、R5、R4’、R5’、R6、R7、A、D、m和E如在式(I)中所定義；或，c)當R2和R3都是氫時，使式(V)化合物與合適的還原劑接觸，式(V)化合物為其中，k、Ar、R4、R5、R4’、R5’、R6、R7、A、D、m和E如在式(I)中所定義；或，d)當R2、R3、R4和R5都是氫時，k為0，m為1，A為C(O)，E為CH2CH2以及D為NH，在邁克爾加成條件下使如下化合物與化合物R7CH2CH2NH2反應，其中R7如上所定義其中PG為保護基，以及R6為如權(quán)利要求1中所定義；以及任選地，在(a)、(b)、(c)或(d)后進行一個或多個下述步驟·將得到的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)楸景l(fā)明另一化合物；·形成所述化合物的可藥用鹽。14.一種制備式(XX)化合物(作為鹽)的方法所述方法包括在于含水介質(zhì)中的合適鈀催化劑(例如鈀/炭)存在下和在合適強酸存在下用氫氣還原式(XXI)化合物15.式(XXII)中間體其中，R6如權(quán)利要求1所定義，以及烷基為C1-10烷基。16.式(XXIII)化合物其中，R6如權(quán)利要求1所定義；R70為C1-6烷基；以及烷基為C1-10烷基。17.一種藥物組合物，其包含如權(quán)利要求1所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽和可藥用助劑、稀釋劑或載體。18.一種制備如權(quán)利要求9所述的藥物組合物的方法，所述方法包括將如權(quán)利要求1所述的式(I)化合物或其可藥用鹽與可藥用助劑、稀釋劑或載體混合。19.如權(quán)利要求1所述的式(I)化合物或其可藥用鹽，其用于治療。20.如權(quán)利要求1所述的式(I)化合物或其可藥用鹽在制備用于治療對β2腎上腺素受體活性的調(diào)節(jié)是有利的人疾病或病癥的藥物中的用途。21.如權(quán)利要求1所述的式(I)化合物或其可藥用鹽在制備用于治療成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、肺氣腫、支氣管炎、支氣管擴張、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘和鼻炎的藥物中的用途。22.一種治療對β2腎上腺素受體活性的調(diào)節(jié)是有利的疾病或病癥或減小對β2腎上腺素受體活性的調(diào)節(jié)是有利的疾病或病癥風險的方法，所述方法包括向需要治療的患者給藥治療有效量的如權(quán)利要求1所述的式(I)化合物或其可藥用鹽。23.一種治療炎癥性疾病或病癥或減小炎癥性疾病或病癥風險的方法，所述方法包括向需要治療的患者給藥治療有效量的如權(quán)利要求1所述的式(I)化合物或其可藥用鹽。24.權(quán)利要求22或權(quán)利要求23所述的方法，其中所述疾病或病癥為成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、肺氣腫、支氣管炎、支氣管擴張、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘或鼻炎。25.一種組合物，其包含式(I)化合物和一種或多種選自下列的藥物·非甾體類糖皮質(zhì)激素受體(GR-受體)激動劑；·甾體；·PDE4抑制劑；·毒蕈堿受體拮抗劑；·趨化因子受體功能調(diào)節(jié)劑；或·激酶功能抑制劑。全文摘要本發(fā)明披露了式(I)化合物，其中k、Ar、R2、R3、R4、R5、R4’、R5’、R6、R7、A、D、m和E如在說明書中所定義，本發(fā)明披露了所述化合物的制備方法、含有它們的藥物組合物和它們在治療中的用途。文檔編號C07C237/08GK101636379SQ200780051580公開日2010年1月27日申請日期2007年12月19日優(yōu)先權(quán)日2006年12月20日發(fā)明者莉蓮·阿爾卡拉斯,羅杰·V·邦納特,斯蒂芬·康諾利,安東尼·R·庫克,阿德里安·費希爾,亞歷山大·漢弗萊斯,皮奧特·勞伯申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司