專利名稱：作為可溶性環(huán)氧化合物水解酶抑制劑的4-哌啶基脲化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥化學領(lǐng)域。本文提供可抑制可溶性環(huán)氧化合物水解酶(sEH)的脲化合物、含有這些化合物的醫(yī)藥組合物、用于制備所述化合物和調(diào)配物的方法、及使用這些化合物和組合物治療患者的方法。所述化合物、組合物和方法可用于治療各種由sEH介導(dǎo)的疾病，包括高血壓、心血管病、炎癥性疾病、肺病及糖尿病相關(guān)性疾病。

背景技術(shù)：
花生四烯酸酯級聯(lián)是一種普遍存在的脂質(zhì)信號傳導(dǎo)級聯(lián)，其中因響應(yīng)各種細胞外及/或細胞內(nèi)信號花生四烯酸自質(zhì)膜脂質(zhì)儲備物釋放出。所釋放花生四烯酸隨后可用作各種氧化酶的底物，所述氧化酶可將花生四烯酸轉(zhuǎn)化成在(例如)炎癥中起十分重要作用的信號傳導(dǎo)脂質(zhì)。破壞形成所述脂質(zhì)的途徑仍為用于治療諸多炎癥性病癥所用許多市售藥物的一種重要策略。舉例來說，非類固醇抗炎藥(NSAID)可通過抑制環(huán)氧合酶(COX1和COX2)來破壞花生四烯酸至前列腺素的轉(zhuǎn)化。新穎哮喘藥(例如，順爾寧(SINGULAIR)TM)可通過抑制脂氧合酶(LOX)來破壞花生四烯酸至白細胞三烯的轉(zhuǎn)化。
某些細胞色素P450依賴性酶可將花生四烯酸轉(zhuǎn)化成一系列稱作環(huán)氧二十碳三烯酸(EET)的環(huán)氧化合物衍生物。這些EET在內(nèi)皮組織(構(gòu)成動脈及血管床的細胞)、腎臟及肺中尤為普遍。與前列腺素和白細胞三烯途徑的許多終產(chǎn)物相比，所述EET具有多種抗炎及抗-高血壓性質(zhì)且已知所述EET為強效血管舒張藥及血管滲透介體。
盡管EET在活體內(nèi)具有強效力，但EET的環(huán)氧化合物部分可借助一種稱為可溶性環(huán)氧化合物水解酶(sEH)的酶迅速水解成低活性二羥基二十碳三烯酸(DHET)形式。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)抑制sEH可顯著地降低高血壓動物的血壓(參見，例如，于(Yu)等人，循環(huán)研究(Circ.Res.)87992-8(2000)及西奈(Sinal)等人，生物化學雜志(J.Biol.Chem.)27540504-10(2000))，減少促炎癥性一氧化氮(NO)生成、細胞因子及脂質(zhì)介體，及通過在活體內(nèi)促進脂氧素A4生成來解除炎癥(參見施米勒(Schmelzer)等人，美國科學院院刊(Proc.Nat′lAcad.Sci.USA)102(28)9772-7(2005))。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)各種小分子化合物可抑制sEH及提高EET含量(莫里斯(Morisseau)等人，藥理學及毒理學年評(Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.)45311-33(2005))。至今，這些小分子通常包含金剛烷基脲部分或苯基或經(jīng)取代苯基部分。盡管擁有良好的抑制活性，但仍十分需要獲得能夠抑制sEH且其能使EET失活的更強效化合物來治療各種由炎癥及高血壓引起或者由sEH介導(dǎo)的病癥。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及新穎化合物及其醫(yī)藥組合物、其制備及其在治療可溶性環(huán)氧化合物水解酶(sEH)介導(dǎo)的疾病中的用途。
依照本發(fā)明的一個方面，提供具有式I的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、或醫(yī)藥上可接受的鹽
其中 ALK為C1至C4亞烷基或經(jīng)取代亞烷基； R選自由下述組成的群組烷基、經(jīng)取代烷基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基及經(jīng)取代雜芳基； L選自由下述組成的群組鍵、-C(＝O)-、-SO2-、-C(＝O)O-、及-C(＝O)NH-；且 R1選自由下述組成的群組烷基、經(jīng)取代烷基、烷氧基、經(jīng)取代烷氧基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基及經(jīng)取代雜環(huán)基。
在一些實施例中，提供具有式II的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、或醫(yī)藥上可接受的鹽
其中 Ra選自由下述組成的群組環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基及經(jīng)取代雜芳基；且 R2選自由下述組成的群組芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基及經(jīng)取代雜芳基。
在一些實施例中，提供具有式IIIa的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、或醫(yī)藥上可接受的鹽
其中 L選自由下述組成的群組-C(＝O)-、-SO2-、-C(＝O)O-、及-C(＝O)NH-； R3a為經(jīng)取代金剛烷基；且 R4選自由下述組成的群組烷基、經(jīng)取代烷基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基及經(jīng)取代雜環(huán)基。
在一些實施例中，提供具有式III的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、或醫(yī)藥上可接受的鹽
其中 L選自由下述組成的群組-C(＝O)-、-SO2-、-C(＝O)O-、及-C(＝O)NH-； R3為經(jīng)1個至3個選自羥基及鹵基的取代基取代的金剛烷基；且 R4選自由下述組成的群組烷基、經(jīng)取代烷基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基及經(jīng)取代雜環(huán)基。
在一些實施例中，提供具有式IV的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、或醫(yī)藥上可接受的鹽
其中 Rb選自由下述組成的群組環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、芳基及經(jīng)取代芳基； L選自由下述組成的群組-C(＝O)-、-SO2-、-C(＝O)O-、及-C(＝O)NH-； Ar選自由下述組成的群組亞芳基、經(jīng)取代亞芳基、亞雜芳基及經(jīng)取代亞雜芳基；且 R5為氨基或經(jīng)取代氨基； 限制條件為Rb不為經(jīng)取代金剛烷基或稠合二環(huán)狀(C4-C7環(huán)烷基)苯基。
在一些實施例中，提供具有式V的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、或醫(yī)藥上可接受的鹽
其中 Ar’選自由亞芳基及經(jīng)取代亞芳基組成的群組； L選自由下述組成的群組-C(＝O)-、-SO2-、-C(＝O)O-、及-C(＝O)NH-； R6選自由下述組成的群組烷基、經(jīng)取代烷基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基及經(jīng)取代雜環(huán)基；且 R7選自由氨基及經(jīng)取代氨基組成的群組。
在一些實施例中，提供具有式VI的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、或醫(yī)藥上可接受的鹽
其中 L選自由下述組成的群組-C(＝O)-、-SO2-、-C(＝O)O-、及-C(＝O)NH-； R8選自由下述組成的群組烷基、經(jīng)取代烷基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基及經(jīng)取代雜環(huán)基；且 R9選自由雜芳基、經(jīng)取代雜芳基及稠合二環(huán)狀(C4-C7環(huán)烷基)苯基組成的群組。
在一些實施例中，提供具有式VII的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、或醫(yī)藥上可接受的鹽
其中 L選自由下述組成的群組-C(＝O)-、-SO2-、-C(＝O)O-及-C(＝O)NH-； R20選自由O、S、SO、SO2及NR22組成的群組； R22選自由下述組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代烷基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、酰基、羧基酯、氨基羰基、氨基磺?；被酋；敖?jīng)取代磺?；?，且 R21選自由下述組成的群組烷基、經(jīng)取代烷基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基及經(jīng)取代雜環(huán)基。
在一些實施例中，提供一種化合物、其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、或醫(yī)藥上可接受的鹽，所述化合物選自由下述組成的群組







本發(fā)明的這些及其它實施例進一步闡述于下文中。




具體實施例方式 定義 除非另有說明，否則應(yīng)用本文所用下列定義。
“順式-乙氧基二十碳三烯酸”(“EET”)是通過細胞色素P450環(huán)加氧酶合成的生物介體。
“環(huán)氧化合物水解酶”(“EH；”EC 3.3.2.3)是屬于α/β水解酶折疊家族的酶，所述酶可向稱為環(huán)氧化合物的3員環(huán)醚添加水。
“可溶性環(huán)氧化合物水解酶”(“sEH”)是一種可在內(nèi)皮、平滑肌及其它細胞類型中將EET轉(zhuǎn)化成名為二羥基二十碳三烯酸(“DHET”)的二羥基衍生物的酶。鼠類sEH的克隆及測序陳述于格蘭特(Grant)等人，生物化學雜志(J.Biol.Chem).268(23)17628-17633(1993)中。人類sEH序列的克隆、測序及登記號陳述于畢瑟姆(Beetham)等人，生物化學與生物物理學集刊(Arch.Biochem.Biophys.)305(1)197-201(1993)中。人類sEH的氨基酸序列也作為SEQ ID NO2陳述于美國專利第5,445,956號中；編碼人類she的核酸序列作為此專利的SEQ ID NO1的核苷酸42-1703陳述。所述基因的進化及命名論述于畢瑟姆(Beetham)等人，DNA細胞生物學(DNA Cell Biol.)14(1)61-71(1995)。.可溶性環(huán)氧化合物水解酶代表單一高度保守基因產(chǎn)物，其在嚙齒類動物與人類之間具有90％以上的同源性(阿蘭德(Arand)等人，歐洲生物學化學會聯(lián)盟通訊(FEBS Lett.)，338251-256(1994))。
“慢性阻塞性肺病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease)”或“COPD”有時也稱作“慢性阻塞性氣道疾病”、“慢性阻塞性肺部疾病(chronic obstructive lungdisease)”及“慢性氣道疾病”。通常將COPD定義為特征為最大呼出氣流減少及肺部用力排空減緩的病癥。COPD被視為涵蓋兩種相關(guān)病況，即肺氣腫和慢性支氣管炎。COPD可由一般從業(yè)醫(yī)師使用業(yè)內(nèi)認可技術(shù)(例如，患者的用力肺活量(“FVC”)，在最大吸氣后可用力排出的最大氣體體積)診斷出。在一般從業(yè)醫(yī)師的診所中，F(xiàn)VC通常通過肺量計在6秒最大呼出后近似估計。COPD、肺氣腫和慢性支氣管炎的定義、診斷和治療均為業(yè)內(nèi)所熟知并具體論述于(例如)霍尼格(Honig)及英格拉姆(Ingram)，內(nèi)科學之哈里森原理(Harrison′s Principles of Internal Medicine)，(福西(Fauci)等人編輯)，第14版，1998，麥格羅·希爾出版社(McGraw-Hill)，紐約(New York)，第1451-1460頁(見下文，“內(nèi)科學之哈里森原理(Harrison’s Principles of InternalMedicine)”中。如名稱暗示，“阻塞性肺病”及“阻塞性肺部疾病”是指阻塞性疾病，與限制性疾病相對立。這些疾病尤其包括COPD、支氣管哮喘及小氣道疾病。
“肺氣腫”是一種特征為終末細支氣管遠端氣腔出現(xiàn)永久性破壞性增大而無明顯纖維化的肺部疾病。
“慢性支氣管炎”是一種特征為長期支氣管分泌的肺部疾病，其可持續(xù)大半個月、3個月、1年、2年等。
“小氣道疾病”是指其中氣流阻塞完全或主要由于涉及小氣道而引起的疾病。這些被定義為直徑小于2mm的氣道且其對應(yīng)于小軟骨性支氣管、終末細支氣管及呼吸道細支氣管。小氣道疾病(SAD)表示由可增加氣道阻力的炎癥性及纖維性變化引發(fā)的腔內(nèi)阻塞。所述阻塞可為暫時性或永久性的。
“間質(zhì)性肺部疾病(ILD)”是涉及肺泡壁、肺泡周邊組織及鄰接支撐結(jié)構(gòu)的限制性肺部疾病。如美國肺臟協(xié)會(American Lung Association)網(wǎng)址上所述，肺部兩氣囊之間的組織為間質(zhì)且此為受疾病的纖維化影響的組織。患有此限制性肺部疾病的人員會吸氣困難，此歸因于其肺部組織硬化，但與患有阻塞性肺部疾病的人員相比，其呼氣并不困難。間質(zhì)性肺部疾病的定義、診斷和治療為業(yè)內(nèi)所熟知并具體論述于(例如)雷諾茲(Reynolds)，H.Y.，內(nèi)科學之哈里森原理(Harrison′s Principles of InternalMedicine)(見上文)第1460-1466頁。雷諾茲(Reynolds)指出盡管ILD具有多個引發(fā)事件，但肺部組織的免疫病理反應(yīng)均受到限制且因此ILD具有共同的特征。
“特發(fā)性肺纖維化”、或“IPF”被視為ILD的原型。盡管其特發(fā)性原因未知，但雷諾茲(Reynolds)(見上文)指出所述術(shù)語是指明確定義的臨床實體。
“支氣管肺泡灌洗”或“BAL”是一種可自下呼吸道取出及檢查細胞且可作為諸如IPF等肺病的診斷程序用于人類的測試。在人類患者中，通常在支氣管鏡檢查期間實施此測試。
“糖尿病性神經(jīng)病變”是指由糖尿病引發(fā)的急性和慢性周圍神經(jīng)功能障礙。
“糖尿病性腎病”是指由糖尿病引發(fā)的腎病。
“烷基”是指具有1個至10個碳原子且優(yōu)選具有1個至6個碳原子的單價飽和脂肪族烴基。此術(shù)語包括(作為實例)直線型及具支鏈烴基，例如，甲基(CH3-)、乙基(CH3CH2-)、正-丙基(CH3CH2CH2-)、異丙基((CH3)2CH-)、正-丁基(CH3CH2CH2CH2-)、異丁基((CH3)2CHCH2-)、仲丁基((CH3)(CH3CH2)CH-)、叔丁基((CH3)3C-)、正-戊基(CH3CH2CH2CH2CH2-)、及新戊基-((CH3)3CCH2-)。
“亞烷基”是指具有1個至10個碳原子(優(yōu)選為1個至6個碳原子且更優(yōu)選為1個至4個碳原子)的二價飽和脂肪族烴基。此術(shù)語包括(作為實例)直線型及具支鏈烴基，例如，亞甲基(-CH2-)、亞乙基(-CH2CH2-)、亞正丙基(-CH2CH2CH2-)、亞正丁基(-CH2CH2CH2CH2-)及諸如此類。
“烯基”是指具有2個至6個碳原子(且優(yōu)選為2個至4個碳原子)且具有至少1個(且優(yōu)選為1個至2個)乙烯基(＞C＝C＜)不飽和位點的直鏈或具支鏈烴基。這些基團可借助(例如)乙烯基、烯丙基及丁-3-烯-1-基例示。此術(shù)語包括順式及反式同分異構(gòu)體或這些同分異構(gòu)體的混合物。
“炔基”是指具有2個至6個碳原子(且優(yōu)選為2個至3個碳原子)并具有至少1個(且優(yōu)選為1個至2個)乙炔基(-C≡C-)不飽和位點的直鏈或具支鏈單價烴基。這些炔基的實例包括乙炔基(-C≡CH)及炔丙基(-CH2C≡CH)。
“經(jīng)取代烷基”是指具有1個至5個(優(yōu)選為1個至3個或更優(yōu)選為1個至2個)選自由下述組成群組的取代基的烷基烷氧基、經(jīng)取代烷氧基、?；?、?；被?、?；趸?、氨基、經(jīng)取代氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺?；?、氨基磺?；趸?、氨基磺?；被?、脒基、芳基、經(jīng)取代芳基、芳氧基、經(jīng)取代芳氧基、芳硫基、經(jīng)取代芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、環(huán)烷基氧基、經(jīng)取代環(huán)烷基氧基、環(huán)烷基硫基、經(jīng)取代環(huán)烷基硫基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、環(huán)烯基氧基、經(jīng)取代環(huán)烯基氧基、環(huán)烯基硫基、經(jīng)取代環(huán)烯基硫基、胍基、經(jīng)取代胍基、鹵基、羥基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜芳氧基、經(jīng)取代雜芳氧基、雜芳硫基、經(jīng)取代雜芳硫基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、雜環(huán)基氧基、經(jīng)取代雜環(huán)基氧基、雜環(huán)基硫基、經(jīng)取代雜環(huán)基硫基、硝基、SO3H、經(jīng)取代磺?；?、磺?；趸?、硫代酰基、硫醇、烷基硫基、及經(jīng)取代烷基硫基，其中所述取代基如本文所定義。
“經(jīng)取代亞烷基”是指具有1個至5個(優(yōu)選為1個至3個或更優(yōu)選為1個至2個)選自由下述組成群組的取代基的亞烷基烷氧基、經(jīng)取代烷氧基、酰基、酰基氨基、?；趸?、氨基、經(jīng)取代氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺?；?、氨基磺?；趸?、氨基磺?；被?、脒基、芳基、經(jīng)取代芳基、芳氧基、經(jīng)取代芳氧基、芳硫基、經(jīng)取代芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、環(huán)烷基氧基、經(jīng)取代環(huán)烷基氧基、環(huán)烷基硫基、經(jīng)取代環(huán)烷基硫基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、環(huán)烯基氧基、經(jīng)取代環(huán)烯基氧基、環(huán)烯基硫基、經(jīng)取代環(huán)烯基硫基、胍基、經(jīng)取代胍基、鹵基、羥基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜芳氧基、經(jīng)取代雜芳氧基、雜芳硫基、經(jīng)取代雜芳硫基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、雜環(huán)基氧基、經(jīng)取代雜環(huán)基氧基、雜環(huán)基硫基、經(jīng)取代雜環(huán)基硫基、硝基、SO3H、經(jīng)取代磺酰基、磺?；趸?、硫代?；?、硫醇、烷基硫基、及經(jīng)取代烷基硫基，其中所述取代基如本文所定義。
“經(jīng)取代烯基”是指具有1個至3個(且優(yōu)選為1個至2個)選自由下述組成群組的取代基的烯基烷氧基、經(jīng)取代烷氧基、?；?、酰基氨基、?；趸被?、經(jīng)取代氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺?；被酋；趸?、氨基磺?；被?、脒基、芳基、經(jīng)取代芳基、芳氧基、經(jīng)取代芳氧基、芳硫基、經(jīng)取代芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、環(huán)烷基氧基、經(jīng)取代環(huán)烷基氧基、環(huán)烷基硫基、經(jīng)取代環(huán)烷基硫基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、環(huán)烯基氧基、經(jīng)取代環(huán)烯基氧基、環(huán)烯基硫基、經(jīng)取代環(huán)烯基硫基、胍基、經(jīng)取代胍基、鹵基、羥基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜芳氧基、經(jīng)取代雜芳氧基、雜芳硫基、經(jīng)取代雜芳硫基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、雜環(huán)基氧基、經(jīng)取代雜環(huán)基氧基、雜環(huán)基硫基、經(jīng)取代雜環(huán)基硫基、硝基、SO3H、經(jīng)取代磺酰基、磺?；趸?、硫代酰基、硫醇、烷基硫基、及經(jīng)取代烷基硫基，其中所述取代基如本文所定義且限制條件為任一羥基或硫醇取代不可連接到乙烯基(不飽和)碳原子。
“經(jīng)取代炔基”是指具有1個至3個(且優(yōu)選為1個至2個)選自由下述組成群組的取代基的炔基烷氧基、經(jīng)取代烷氧基、?；Ⅴ；被?、酰基氧基、氨基、經(jīng)取代氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、經(jīng)取代芳基、芳氧基、經(jīng)取代芳氧基、芳硫基、經(jīng)取代芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、環(huán)烷基氧基、經(jīng)取代環(huán)烷基氧基、環(huán)烷基硫基、經(jīng)取代環(huán)烷基硫基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、環(huán)烯基氧基、經(jīng)取代環(huán)烯基氧基、環(huán)烯基硫基、經(jīng)取代環(huán)烯基硫基、胍基、經(jīng)取代胍基、鹵基、羥基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜芳氧基、經(jīng)取代雜芳氧基、雜芳硫基、經(jīng)取代雜芳硫基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、雜環(huán)基氧基、經(jīng)取代雜環(huán)基氧基、雜環(huán)基硫基、經(jīng)取代雜環(huán)基硫基、硝基、SO3H、經(jīng)取代磺?；⒒酋；趸?、硫代?；?、硫醇、烷基硫基、及經(jīng)取代烷基硫基，其中所述取代基如本文所定義且限制條件為任一羥基或硫醇取代不可連接到乙炔基碳原子。
“烷氧基”是指其中烷基如本文所定義的-O-烷基。烷氧基包括(例如)甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基及正戊氧基。
“經(jīng)取代烷氧基”是指其中經(jīng)取代烷基如本文所定義的-O-(經(jīng)取代烷基)基團。
“酰基”是指基團H-C(O)-、烷基-C(O)-、經(jīng)取代烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、經(jīng)取代烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、經(jīng)取代炔基-C(O)-、環(huán)烷基-C(O)-、經(jīng)取代環(huán)烷基-C(O)-、環(huán)烯基-C(O)-、經(jīng)取代環(huán)烯基-C(O)-、芳基-C(O)-、經(jīng)取代芳基-C(O)-、雜芳基-C(O)-、經(jīng)取代雜芳基-C(O)、雜環(huán)基-C(O)-、及經(jīng)取代雜環(huán)基-C(O)-，其中烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基及經(jīng)取代雜環(huán)基均如本文所定義。酰基包括“乙?；被鶊FCH3C(O)-。
“?；被笔侵富鶊F-NR14C(O)烷基、-NR14C(O)經(jīng)取代烷基、-NR14C(O)環(huán)烷基、-NR14C(O)經(jīng)取代環(huán)烷基、-NR14C(O)環(huán)烯基、-NR14C(O)經(jīng)取代環(huán)烯基、-NR14C(O)烯基、-NR14C(O)經(jīng)取代烯基、-NR14C(O)炔基、-NR14C(O)經(jīng)取代炔基、-NR14C(O)芳基、-NR14C(O)經(jīng)取代芳基、-NR14C(O)雜芳基、-NR14C(O)經(jīng)取代雜芳基、-NR14C(O)雜環(huán)基、及-NR14C(O)經(jīng)取代雜環(huán)基，其中R14為氫或烷基，且其中烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基及經(jīng)取代雜環(huán)基均如本文所定義。
“酰基氧基”是指基團烷基-C(O)O-、經(jīng)取代烷基-C(O)O-、烯基-C(O)O-、經(jīng)取代烯基-C(O)O-、炔基-C(O)O-、經(jīng)取代炔基-C(O)O-、芳基-C(O)O-、經(jīng)取代芳基-C(O)O-、環(huán)烷基-C(O)O-、經(jīng)取代環(huán)烷基-C(O)O-、環(huán)烯基-C(O)O-、經(jīng)取代環(huán)烯基-C(O)O-、雜芳基-C(O)O-、經(jīng)取代雜芳基-C(O)O-、雜環(huán)基-C(O)O-、及經(jīng)取代雜環(huán)基-C(O)O-，其中烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基及經(jīng)取代雜環(huán)基均如本文所定義。
“氨基”是指基團-NH2。
“經(jīng)取代氨基”是指其中R′及R″獨立地選自由下述組成的群組的基團-NR′R″氫、烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、經(jīng)取代芳基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、-SO2-烷基、-SO2-經(jīng)取代烷基、-SO2-烯基、-SO2-經(jīng)取代烯基、-SO2-環(huán)烷基、-SO2-經(jīng)取代環(huán)烷基、-SO2-環(huán)烯基、-SO2-經(jīng)取代環(huán)烯基、-SO2-芳基、-SO2-經(jīng)取代芳基、-SO2-雜芳基、-SO2-經(jīng)取代雜芳基、-SO2-雜環(huán)基、及-SO2-經(jīng)取代雜環(huán)基且其中R′及R″任選地與其所鍵結(jié)氮原子連接在一起以形成雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基，限制條件為R′及R″均不為氫，且其中烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基、及經(jīng)取代雜環(huán)基均如本文所定義。當R′為氫且R″為烷基時，所述經(jīng)取代氨基在本文中有時稱為烷基氨基。當R′與R″均為烷基時，所述經(jīng)取代氨基在本文中有時稱為二烷基氨基。當提及經(jīng)單取代氨基時，其意指R’或R″中之一為氫但不能二者均為氫。當提及經(jīng)二取代氨基時，其意指R′及R″均不為氫。
“氨基羰基”是指基團-C(O)NR10R11，其中R10及R11獨立選自由下述組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、經(jīng)取代芳基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基及經(jīng)取代雜環(huán)基，且其中R10及R11與其所鍵結(jié)氮原子連接在一起以形成雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基，且其中烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基及經(jīng)取代雜環(huán)基均如本文所定義。
“氨基硫代羰基”是指基團-C(S)NR10R11，其中R10及R11獨立選自由下述組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、經(jīng)取代芳基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基及經(jīng)取代雜環(huán)基，且其中R10及R11任選地與其所鍵結(jié)氮原子連接在一起以形成雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基，且其中烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基及經(jīng)取代雜環(huán)基均如本文所定義。
“氨基羰基氨基”是指基團-NR14C(O)NR10R11，其中R14為氫或烷基且R10及R11獨立地選自由下述組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、經(jīng)取代芳基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基、及經(jīng)取代雜環(huán)基，且其中R10及R11任選地與其所鍵結(jié)氮連接在一起以形成雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基，且其中烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基、及經(jīng)取代雜環(huán)基均如本文所定義。
“氨基硫代羰基氨基”是指基團-NR14C(S)NR10R11，其中R14為氫或烷基且R10及R11獨立地選自由下述組成的群組的氫、烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、經(jīng)取代芳基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基、及經(jīng)取代雜環(huán)基，且其中R10及R11任選地與其所鍵結(jié)氮原子連接在一起以形成雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基，且其中烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基及經(jīng)取代雜環(huán)基均如本文所定義。
“氨基羰基氧基”是指基團-O-C(O)NR10R11，其中R10及R11獨立地選自由下述組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、經(jīng)取代芳基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基、及經(jīng)取代雜環(huán)基，且其中R10及R11任選地與其所鍵結(jié)氮原子連接在一起以形成雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基，且其中烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基及經(jīng)取代雜環(huán)基均如本文所定義。
“氨基磺酰基”是指基團-SO2NR10R11，其中R10及R11獨立地選自由下述組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、經(jīng)取代芳基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基及經(jīng)取代雜環(huán)基，且其中R10及R11任選地與其所鍵結(jié)氮原子連接在一起以形成雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基，其中烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基及經(jīng)取代雜環(huán)基均如本文所定義。
“氨基磺?；趸笔侵富鶊F-O-SO2NR10R11，其中R10及R11獨立地選自由下述組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、經(jīng)取代芳基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基及經(jīng)取代雜環(huán)，且其中R10及R11任選地與其所鍵結(jié)氮原子連接在一起以形成雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基，且其中烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基及經(jīng)取代雜環(huán)基均如本文所定義。
“氨基磺?；被笔侵富鶊F-NR14-SO2NR10R11，其中R14為氫或烷基且R10及R11獨立地選自由下述組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、經(jīng)取代芳基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基及經(jīng)取代雜環(huán)基，且其中R10及R11任選地與其所鍵結(jié)氮原子連接在一起以形成雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基，且其中烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基及經(jīng)取代雜環(huán)基均如本文所定義。
“脒基”是指基團-C(＝NR12)NR10R11，其中R10、R11及R12獨立地選自由下述組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、經(jīng)取代芳基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基及經(jīng)取代雜環(huán)基，且其中R10及R11任選地與其所鍵結(jié)氮原子連接在一起以形成雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基，且其中烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基及經(jīng)取代雜環(huán)基均如本文所定義。
“芳基”或“Ar”是指具有單一環(huán)(例如，苯基)或多個稠合環(huán)(例如，萘基或蒽基)的6個至14個碳原子單價芳香族碳環(huán)基團，所述稠合環(huán)可為或可不為芳香族(例如，2-苯并噁唑啉酮、2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-7-基及其類似物)，限制條件為連接點不位于芳香族碳原子處。優(yōu)選芳基包括苯基及萘基。
一個特別優(yōu)選的芳基為借助下式表示的苯基
“稠合二環(huán)(C4-C7環(huán)烷基)苯基”是指其上具有稠合α，β-C4-C7環(huán)烷基的苯環(huán)。此稠合二環(huán)(C4-C7環(huán)烷基)苯基的一個實例為借助下式表示的2，3-二氫-1H-茚-5-基
“亞芳基”是指二價芳香族碳環(huán)基團，如上文對芳基所定義。
“經(jīng)取代芳基”是指經(jīng)1個至5個(優(yōu)選為1個至3個或更優(yōu)選為1個至2個)選自由下述組成群組的取代基取代的芳基烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、烷氧基、經(jīng)取代烷氧基、酰基、?；被?、?；趸被?、經(jīng)取代氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺?；?、氨基磺?；趸?、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、經(jīng)取代芳基、芳氧基、經(jīng)取代芳氧基、芳硫基、經(jīng)取代芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、環(huán)烷基氧基、經(jīng)取代環(huán)烷基氧基、環(huán)烷基硫基、經(jīng)取代環(huán)烷基硫基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、環(huán)烯基氧基、經(jīng)取代環(huán)烯基氧基、環(huán)烯基硫基、經(jīng)取代環(huán)烯基硫基、胍基、經(jīng)取代胍基、鹵基、羥基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜芳氧基、經(jīng)取代雜芳氧基、雜芳硫基、經(jīng)取代雜芳硫基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、雜環(huán)基氧基、經(jīng)取代雜環(huán)基氧基、雜環(huán)基硫基、經(jīng)取代雜環(huán)基硫基、硝基、SO3H、經(jīng)取代磺酰基、磺?；趸?、硫代?；⒘虼?、烷基硫基、及經(jīng)取代烷基硫基，其中所述取代基均如本文所定義。
“經(jīng)取代亞芳基”是指經(jīng)取代二價芳基，如上文對芳基所定義。
“芳氧基”是指基團-O-芳基，其中芳基如本文所定義，其包括(例如)苯氧基及萘氧基。
“經(jīng)取代芳氧基”是指基團-O-(經(jīng)取代芳基)，其中經(jīng)取代芳基如本文所定義。
“芳硫基”是指基團-S-芳基，其中芳基如本文所定義。
“經(jīng)取代芳硫基”是指基團-S-(經(jīng)取代芳基)，其中經(jīng)取代芳基如本文所定義。
“羰基”是指二價基團-C(O)-，其等效于-C(＝O)-。
“羧基(carboxy或carboxyl)”是指-COOH或其鹽。
“羧基酯(carboxyl ester或carboxy ester)”是指基團-C(O)O-烷基、-C(O)O-經(jīng)取代烷基、-C(O)O-烯基、-C(O)O-經(jīng)取代烯基、-C(O)O-炔基、-C(O)O-經(jīng)取代炔基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-經(jīng)取代芳基、-C(O)O-環(huán)烷基、-C(O)O-經(jīng)取代環(huán)烷基、-C(O)O-環(huán)烯基、-C(O)O-經(jīng)取代環(huán)烯基、-C(O)O-雜芳基、-C(O)O-經(jīng)取代雜芳基、-C(O)O-雜環(huán)基、及-C(O)O-經(jīng)取代雜環(huán)基，其中烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基及經(jīng)取代雜環(huán)基均如本文所定義。
“(羧基酯)氨基”是指基團-NR14-C(O)O-烷基、-NR14-C(O)O-經(jīng)取代烷基、-NR14-C(O)O-烯基、-NR14-C(O)O-經(jīng)取代烯基、-NR14-C(O)O-炔基、-NR14-C(O)O-經(jīng)取代炔基、-NR14-C(O)O-芳基、-NR14-C(O)O-經(jīng)取代芳基、-NR14-C(O)O-環(huán)烷基、-NR14-C(O)O-經(jīng)取代環(huán)烷基、-NR14-C(O)O-環(huán)烯基、-NR14-C(O)O-經(jīng)取代環(huán)烯基、-NR14-C(O)O-雜芳基、-NR14-C(O)O-經(jīng)取代雜芳基、-NR14-C(O)O-雜環(huán)基及-NR14-C(O)O-經(jīng)取代雜環(huán)基，其中R14為烷基或氫，且其中烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基及經(jīng)取代雜環(huán)基均如本文所定義。
“(羧基酯)氧基”是指基團-O-C(O)O-烷基、-O-C(O)O-經(jīng)取代烷基、-O-C(O)O-烯基、-O-C(O)O-經(jīng)取代烯基、-O-C(O)O-炔基、-O-C(O)O-經(jīng)取代炔基、-O-C(O)O-芳基、-O-C(O)O-經(jīng)取代芳基、-O-C(O)O-環(huán)烷基、-O-C(O)O-經(jīng)取代環(huán)烷基、-O-C(O)O-環(huán)烯基、-O-C(O)O-經(jīng)取代環(huán)烯基、-O-C(O)O-雜芳基、-O-C(O)O-經(jīng)取代雜芳基、-O-C(O)O-雜環(huán)基及-O-C(O)O-經(jīng)取代雜環(huán)基，其中烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基及經(jīng)取代雜環(huán)基均如本文所定義。
“氰基”是指基團-CN。
“環(huán)烷基”是指具有單個或多個環(huán)(包括稠合、橋接及螺環(huán)系統(tǒng))的3個至10個碳原子環(huán)狀烷基。一個或多個環(huán)可為芳基、雜芳基、或雜環(huán)基，限制條件為連接點經(jīng)過非芳香族非雜環(huán)基環(huán)碳環(huán)。適宜環(huán)烷基的實例包括(例如)金剛烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、及環(huán)辛基。環(huán)烷基的其它實例包括二環(huán)[2，2，2，]辛烷基、降莰烷基、及螺環(huán)基，例如，螺[4.5]癸-8-基
“環(huán)烯基”是指具有單個或多個環(huán)且具有至少一個＞C＝C＜環(huán)不飽和位點(且優(yōu)選為1個至2個＞C＝C＜環(huán)不飽和位點)的3個至10個碳原子非芳香族環(huán)狀烷基。
“經(jīng)取代環(huán)烷基”及“經(jīng)取代環(huán)烯基”是指具有1個或5個(或優(yōu)選為1個至3個)選自由下述組成群組的取代基的環(huán)烷基或環(huán)烯基氧代基、硫酮、烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、烷氧基、經(jīng)取代烷氧基、?；?、酰基氨基、?；趸?、氨基、經(jīng)取代氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺?；被?、脒基、芳基、經(jīng)取代芳基、芳氧基、經(jīng)取代芳氧基、芳硫基、經(jīng)取代芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、環(huán)烷基氧基、經(jīng)取代環(huán)烷基氧基、環(huán)烷基硫基、經(jīng)取代環(huán)烷基硫基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、環(huán)烯基氧基、經(jīng)取代環(huán)烯基氧基、環(huán)烯基硫基、經(jīng)取代環(huán)烯基硫基、胍基、經(jīng)取代胍基、鹵基、羥基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜芳氧基、經(jīng)取代雜芳氧基、雜芳硫基、經(jīng)取代雜芳硫基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、雜環(huán)基氧基、經(jīng)取代雜環(huán)基氧基、雜環(huán)基硫基、經(jīng)取代雜環(huán)基硫基、硝基、SO3H、經(jīng)取代磺?；?、磺酰基氧基、硫代?；?、硫醇、烷基硫基及經(jīng)取代烷基硫基，其中所述取代基均如本文所定義。
“環(huán)烷基氧基”是指-O-環(huán)烷基。
“經(jīng)取代環(huán)烷基氧基”是指-O-(經(jīng)取代環(huán)烷基)。
“環(huán)烷基硫基”是指-S-環(huán)烷基。
“經(jīng)取代環(huán)烷基硫基”是指-S-(經(jīng)取代環(huán)烷基)。
“環(huán)烯基氧基”是指-O-環(huán)烯基。
“經(jīng)取代環(huán)烯基氧基”是指-O-(經(jīng)取代環(huán)烯基)。
“環(huán)烯基硫基”是指-S-環(huán)烯基。
“經(jīng)取代環(huán)烯基硫基”是指-S-(經(jīng)取代環(huán)烯基)。
“胍基”是指基團-NHC(＝NH)NH2。
“經(jīng)取代胍基”是指-NR13C(＝NR13)N(R13)2，其中每一R13獨立地選自由下述組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代烷基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基及經(jīng)取代雜環(huán)基，且兩個連接到相同胍基氮原子的R13基團任選地與其所鍵結(jié)氮原子連接在一起以形成雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基，限制條件為至少一個R13不為氫，且其中所述取代基均如本文所定義。
“鹵基”或“鹵素”是指氟、氯、溴及碘且優(yōu)選為氟或氯。
“鹵代烷基”是指經(jīng)1個至5個、1個至3個、或1個至2個鹵基取代的烷基，其中烷基及鹵基均如本文所定義?！胺榛笔侵钙渲宣u基為氟的鹵代烷基且包括(例如)氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基及諸如此類。
“鹵代烷氧基”是指經(jīng)1個至5個、1個至3個、或1個至2個鹵基取代的烷氧基，其中烷氧基及鹵基均如本文所定義。
“鹵代烷基硫基”是指經(jīng)1個至5個、1個至3個、或1個至2個鹵基取代的烷基硫基，其中烷基硫基及鹵基均如本文所定義。
“羥基(hydroxy或hydroxyl)”是指基團-OH。
“雜芳基”是指具有1個至10個碳原子且環(huán)內(nèi)具有1個至4個選自由氧、氮及硫組成的群組的雜原子的芳香族基團。所述雜芳基可具有單一環(huán)(例如，吡啶基或呋喃基)或多個稠合環(huán)(例如，中氮茚基或苯并噻吩基)，其中所述稠合環(huán)可為或可不為芳香族及/或含有雜原子，限制條件為連接點經(jīng)由所述芳香族雜芳基的原子。在一個實施例中，所述雜芳基的氮及/或硫環(huán)原子任選地經(jīng)氧化以提供N-氧化物(N→O)、亞磺酰基、或磺酰基部分。優(yōu)選雜芳基包括吡啶基、吡咯基、吲哚基、硫代苯基、及呋喃基。
“亞雜芳基”是指二價雜芳基，如上文對雜芳基所定義。
“經(jīng)取代雜芳基”是指經(jīng)1個至5個(優(yōu)選為1個至3個或更優(yōu)選為1個至2個)選自由對經(jīng)取代芳基所定義相同取代基組成群組的取代基取代的雜芳基。
“經(jīng)取代亞雜芳基”是指經(jīng)取代二價芳基，如上文對雜芳基所定義。
“雜芳氧基”是指-O-雜芳基。
“經(jīng)取代雜芳氧基”是指基團-O-(經(jīng)取代雜芳基)。
“雜芳硫基”是指基團-S-雜芳基。
“經(jīng)取代雜芳硫基”是指基團-S-(經(jīng)取代雜芳基)。
“雜環(huán)”或”雜環(huán)的”或”雜環(huán)烷基”或”雜環(huán)基”是指具有1個至10個環(huán)碳原子及1個至4個選自由氮、硫、或氧組成群組的環(huán)雜原子的飽和或部分飽和(但非芳香族)基團。雜環(huán)涵蓋單一環(huán)或多個稠合環(huán)，包括稠合橋環(huán)及螺環(huán)系統(tǒng)。在稠合環(huán)系統(tǒng)中，一個或多個環(huán)可為環(huán)烷基、芳基、或雜芳基，限制條件為連接點經(jīng)過非芳香族環(huán)。在一個實施例中，所述雜環(huán)基的氮及/或硫原子任選地經(jīng)氧化以提供N-氧化物、亞磺?；?、或磺酰基部分。
“經(jīng)取代雜環(huán)的”或“經(jīng)取代雜環(huán)烷基”或“經(jīng)取代雜環(huán)基”是指經(jīng)1個至5個(或優(yōu)選為1個至3個)如對經(jīng)取代環(huán)烷基所定義相同取代基取代的雜環(huán)基。
“雜環(huán)基氧基”是指基團-O-雜環(huán)基。
“經(jīng)取代雜環(huán)基氧基”是指基團-O-(經(jīng)取代雜環(huán)基)。
“雜環(huán)基硫基”是指基團-S-雜環(huán)基。
“經(jīng)取代雜環(huán)基硫基”是指基團-S-(經(jīng)取代雜環(huán)基)。
雜環(huán)及雜芳基的實例包括但不限于氮雜環(huán)丁烷、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、嗒嗪、吲嗪、異吲哚、吲哚、二氫吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、異喹啉、喹啉、呔嗪、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、啡啶、吖啶、菲咯啉、異噻唑、吩嗪、異噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、二氫吲哚、鄰苯二甲酰亞胺、1，2，3，4-四氫異喹啉、4，5，6，7-四氫苯并[b]噻吩、噻唑、噻唑烷、噻吩、苯并[b]噻吩、嗎啉基、硫嗎啉基(thiomorpholinyl也稱作thiamorpholinyl)、1，1-二氧代基硫嗎啉基、哌啶基、吡咯烷、及四氫呋喃基。
“硝基”是指基團-NO2。
“氧代基”是指原子(＝O)或(-O-)。
“螺環(huán)系統(tǒng)”是指兩個環(huán)具有單一公用環(huán)碳原子的二環(huán)狀環(huán)系統(tǒng)。
“磺?；笔侵付r基團-S(O)2-。
“經(jīng)取代磺?；笔侵富鶊F-SO2-烷基、-SO2-經(jīng)取代烷基、-SO2-烯基、-SO2-經(jīng)取代烯基、-SO2-環(huán)烷基、-SO2-經(jīng)取代環(huán)烷基、-SO2-環(huán)烯基、-SO2-經(jīng)取代環(huán)烯基、-SO2-芳基、-SO2-經(jīng)取代芳基、-SO2-雜芳基、-SO2-經(jīng)取代雜芳基、-SO2-雜環(huán)基、-SO2-經(jīng)取代雜環(huán)基，其中烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基、及經(jīng)取代雜環(huán)基均如本文所定義。經(jīng)取代磺酰基包括諸如甲基-SO2-、苯基-SO2-及4-甲基苯基-SO2-等基團。術(shù)語“烷基磺?；笔侵?SO2-烷基。術(shù)語“鹵代烷基磺酰基”是指-SO2-鹵代烷基，其中鹵代烷基如本文所定義。術(shù)語“(經(jīng)取代磺?；?氨基”是指-NH(經(jīng)取代磺?；?，其中經(jīng)取代磺酰基如本文所定義。
“磺?；趸笔侵富鶊F-OSO2-烷基、-OSO2-經(jīng)取代烷基、-OSO2-烯基、-OSO2-經(jīng)取代烯基、-OSO2-環(huán)烷基、-OSO2-經(jīng)取代環(huán)烷基、-OSO2-環(huán)烯基、-OSO2-經(jīng)取代環(huán)烯基、-OSO2-芳基、-OSO2-經(jīng)取代芳基、-OSO2-雜芳基、-OSO2-經(jīng)取代雜芳基、-OSO2-雜環(huán)基、-OSO2-經(jīng)取代雜環(huán)基，其中烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基及經(jīng)取代雜環(huán)基均如本文所定義。
“硫代?；笔侵富鶊FH-C(S)-、烷基-C(S)-、經(jīng)取代烷基-C(S)-、烯基-C(S)-、經(jīng)取代烯基-C(S)-、炔基-C(S)-、經(jīng)取代炔基-C(S)-、環(huán)烷基-C(S)-、經(jīng)取代環(huán)烷基-C(S)-、環(huán)烯基-C(S)-、經(jīng)取代環(huán)烯基-C(S)-、芳基-C(S)-、經(jīng)取代芳基-C(S)-、雜芳基-C(S)-、經(jīng)取代雜芳基-C(S)-、雜環(huán)基-C(S)-、及經(jīng)取代雜環(huán)基-C(S)-，其中烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基及經(jīng)取代雜環(huán)基均如本文所定義。
“硫醇”是指基團-SH。
“硫代羰基”是指二價基團-C(S)-，其等效于-C(＝S)-。
“硫酮”是指原子(＝S)。
“烷基硫基”是指基團-S-烷基，其中烷基如本文所定義。
“經(jīng)取代烷基硫基”是指基團-S-(經(jīng)取代烷基)，其中經(jīng)取代烷基如本文所定義。
“立體異構(gòu)體(Stereoisomer或stereoisomers)”是指一個或多個立體中心手性不同的化合物。立體異構(gòu)體包括對映異構(gòu)體及非對映異構(gòu)體。
“互變異構(gòu)體”是指化合物質(zhì)子位置不同的交替形式，例如，烯醇-酮及亞胺-烯胺互變異構(gòu)體、或含有與環(huán)-NH-部分及環(huán)＝N-部分連接的環(huán)原子的雜芳基的互變異構(gòu)體形式，例如，吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑及四唑。
“患者”是指哺乳動物且包括人類和非人類哺乳動物。
“醫(yī)藥上可接受的鹽”是指化合物的醫(yī)藥上可接受的鹽，所述鹽來源于各種在業(yè)內(nèi)中熟知的有機和無機抗衡離子，且包括(僅作為實例)鈉、鉀、鈣、鎂、銨及四烷基銨；并且當所述分子含有堿性官能團時，指有機酸或無機酸的鹽，例如，氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽和草酸鹽。
“治療有效量”是指可有效地治療或預(yù)防疾病的本發(fā)明各實施例中所揭示活性化合物的量。
患者疾病的“治療(Treating或treatment)”是指(1)防止易患病或尚未顯示疾病癥狀的患者患上所述疾病；(2)抑制所述疾病或阻礙其發(fā)展；或(3)改善或消退所述疾病。
除非另有說明，否則本文未明確界定的取代基的命名可通過依次命名官能團的端基部分以及朝向連接點的毗鄰官能團來獲得。舉例來說，取代基“芳基烷基氧基羰基”是指基團(芳基)-(烷基)-O-C(O)-。
應(yīng)理解，在上文所定義所有經(jīng)取代基團中，通過定義自身具有其它取代基的取代基(例如，具有經(jīng)取代芳基作為取代基的經(jīng)取代芳基，所述取代基自身經(jīng)經(jīng)取代芳基(其進一步經(jīng)經(jīng)取代芳基等取代)取代)獲得的聚合物均不欲包括在本文中。在所述情況下，這些取代的最大數(shù)目為3。舉例來說，具有兩個其它經(jīng)取代芳基的經(jīng)取代芳基的系列取代限于-經(jīng)取代芳基-(經(jīng)取代芳基)-經(jīng)取代芳基。
類似地，應(yīng)理解上述定義不欲包含不可能出現(xiàn)的取代模式(例如，經(jīng)5個氟基團取代的甲基)。這些不可能出現(xiàn)的取代模式為所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知。
依照本發(fā)明的一個方面，提供具有式I的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、或醫(yī)藥上可接受的鹽
其中 ALK為C1至C4亞烷基或經(jīng)取代亞烷基； R選自由下述組成的群組烷基、經(jīng)取代烷基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基及經(jīng)取代雜芳基； L選自由下述組成的群組鍵、-C(＝O)-、-SO2-、-C(＝O)O-、及-C(＝O)NH-；且 R1選自由下述組成的群組烷基、經(jīng)取代烷基、烷氧基、經(jīng)取代烷氧基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基及經(jīng)取代雜環(huán)基。
在一些實施例中，R為金剛烷基。
在一些實施例中，ALK為C1至C2亞烷基，且優(yōu)選為亞甲基。
在一些實施例中，L為-C(＝O)-且在其它實施例中，L為-S(O)2-。優(yōu)選地，L為-C(＝O)-。
在一些實施例中，R1為烷基且優(yōu)選為甲基。
屬于式I范圍內(nèi)的化合物的實例包括那些陳述于下表1中的化合物 表1.
在一些實施例中，提供具有式II的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、或醫(yī)藥上可接受的鹽
其中 Ra選自由下述組成的群組環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基及經(jīng)取代雜芳基；且 R2選自由下述組成的群組芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基及經(jīng)取代雜芳基。
在一些實施例中，Ra為金剛烷基。在其它實施例中，Ra為經(jīng)取代苯基；優(yōu)選為三氟甲基苯基且更優(yōu)選為4-三氟甲基苯基。
在一些實施例中，R2為芳基或經(jīng)取代芳基。在這些實施例中，R2優(yōu)選為苯基或經(jīng)取代苯基。更優(yōu)選地，R2為苯基或三氟甲基苯基。在其它實施例中，R2為雜芳基或經(jīng)取代雜芳基。在一個此實施例中，R2優(yōu)選為吡啶基，包括吡啶-2-基、吡啶-3-基及吡啶-4-基。在另一此實施例中，R2優(yōu)選為經(jīng)取代吡啶基，包括三氟甲基吡啶基，包括3-三氟甲基吡啶-2-基及5-三氟甲基吡啶-2-基。在又一此實施例中，R2優(yōu)選為經(jīng)取代吡啶基，包括3-羧基吡啶-2-基及3-甲酰胺基吡啶-2-基。
屬于式II范圍的化合物的實例包括那些陳述于下表2中的化合物 表2

在一些實施例中，提供具有式IIIa的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、或醫(yī)藥上可接受的鹽
其中 L選自由下述組成的群組-C(＝O)-、-SO2-、-C(＝O)O-、及-C(＝O)NH-； R3a為經(jīng)取代金剛烷基；且 R4選自由下述組成的群組烷基、經(jīng)取代烷基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基及經(jīng)取代雜環(huán)基。
在一些實施例中，提供具有式III的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、或醫(yī)藥上可接受的鹽
其中 L選自由下述組成的群組-C(＝O)-、-SO2-、-C(＝O)O-、及-C(＝O)NH-； R3為經(jīng)1個至3個選自羥基及鹵基的取代基取代的金剛烷基；且 R4選自由下述組成的群組烷基、經(jīng)取代烷基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基及經(jīng)取代雜環(huán)基。
在一些實施例中，L為-C(＝O)-且在其它實施例中，L為-S(O)2-。優(yōu)選地，L為-C(＝O)-。
在一些實施例中，R3為經(jīng)羥基取代的金剛烷基且優(yōu)選為2-羥基金剛烷基及4-羥基金剛烷基。在其它實施例中，R3為經(jīng)氟取代的金剛烷基且優(yōu)選為3-氟金剛烷基、3，5-二氟金剛烷基及3，5，7-三氟金剛烷基。在另一些實施例中，R3為4，4-二氟金剛烷基或4-氟金剛烷基。在一些實施例中，R3為4-氧代基金剛烷基。
在一些實施例中，R4為烷基且優(yōu)選地，R4為甲基。
屬于式IIIa或III范圍的化合物的實例包括那些陳述于下表3中的化合物 表3

在一些實施例中，提供具有式IV的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、或醫(yī)藥上可接受的鹽
其中 Rb選自由下述組成的群組環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、芳基、及經(jīng)取代芳基； L選自由下述組成的群組-C(＝O)-、-SO2-、-C(＝O)O-、及-C(＝O)NH-； Ar選自由下述組成的群組亞芳基、經(jīng)取代亞芳基、亞雜芳基及經(jīng)取代亞雜芳基；且 R5為氨基或經(jīng)取代氨基； 限制條件為Rb不為經(jīng)取代金剛烷基或稠合二環(huán)狀(C4-C7環(huán)烷基)苯基。
在一些實施例中，Rb為金剛烷基。在其它實施例中，Rb為芳基或經(jīng)取代芳基。在這些實施例中，優(yōu)選經(jīng)取代芳基包括經(jīng)鹵基取代的苯基、三氟甲基苯基及三氟甲氧基苯基且在特別優(yōu)選的實施例中，Rb為4-氯苯基、4-三氟甲基苯基或4-三氟甲氧基苯基。
在一些實施例中，L為-C(＝O)-且在其它實施例中，L為-S(O)2-。優(yōu)選地，L為-C(＝O)-。
在一個實施例中，Ar為亞苯基。在另一實施例中，Ar為1，4-亞苯基或1，3-亞苯基。
在一個實施例中，R5為氨基或烷基氨基。在一優(yōu)選實施例中，R5為氨基或甲基氨基。
屬于式IV范圍的化合物的實例包括那些陳述于下表4中的化合物 表4

在一些實施例中，提供具有式V的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、或醫(yī)藥上可接受的鹽
其中 Ar′選自由亞芳基及經(jīng)取代亞芳基組成的群組； L選自由下述組成的群組-C(＝O)-、-SO2-、-C(＝O)O-、及-C(＝O)NH-； R6選自由下述組成的群組烷基、經(jīng)取代烷基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基及經(jīng)取代雜環(huán)基；且 R7選自由氨基及經(jīng)取代氨基組成的群組。
在一些實施例中，Ar’為亞芳基且優(yōu)選為1，4-亞芳基。
在一些實施例中，L為-C(＝O)-且在其它實施例中，L為-C(＝O)O-。
在一些實施例中，R6為烷基且優(yōu)選為甲基或叔丁基。
在一個實施例中，R7為氨基或經(jīng)取代氨基。在一優(yōu)選實施例中，R7為經(jīng)取代氨基且優(yōu)選為N-嗎啉基。
屬于式V范圍的化合物的實例包括那些陳述于下表5中的化合物 表5
在一些實施例中，提供具有式VI的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、或醫(yī)藥上可接受的鹽
其中 L選自由下述組成的群組-C(＝O)-、-SO2-、-C(＝O)O-及-C(＝O)NH-； R8選自由下述組成的群組烷基、經(jīng)取代烷基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基及經(jīng)取代雜環(huán)基；且 R9選自由雜芳基、經(jīng)取代雜芳基及稠合二環(huán)狀(C4-C7環(huán)烷基)苯基組成的群組。
在一些實施例中，L為-C(＝O)-且在其它實施例中，L為-C(＝O)O-。
在一些實施例中，R8為烷基且優(yōu)選為甲基或叔丁基。
在一個實施例中，R9為雜芳基或經(jīng)取代雜芳基。在一優(yōu)選實施例中，R9為未經(jīng)取代雜芳基，例如，喹啉基、吡啶基、吲哚基、及異喹啉基，在特別優(yōu)選的實施例中，包括喹啉-6-基、吲哚-6-基、吡啶-4-基、及諸如此類。
在另一實施例中，R9為稠合二環(huán)(C4-C7環(huán)烷基)苯基。在一優(yōu)選實施例中，R9為2，3-二氫-1H-茚-5-基。
屬于式VI范圍的化合物的實例包括那些陳述于下表6中的化合物 表6


在一些實施例中，提供一種化合物、其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、或醫(yī)藥上可接受的鹽，所述化合物選自由下述組成的群組 表7








在一些實施例中，提供具有式VII的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、或醫(yī)藥上可接受的鹽
其中 L選自由下述組成的群組-C(＝O)-、-SO2-、-C(＝O)O-及-C(＝O)NH-； R20選自由下述組成的群組O、S、SO、SO2、NR22； R22選自由下述組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代烷基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、?；Ⅳ然?、氨基羰基、氨基磺?；⒓敖?jīng)取代磺?；? R21選自由下述組成的群組烷基、經(jīng)取代烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基及經(jīng)取代雜環(huán)基。
在一些實施例中，L為-C(＝O)-，在其它實施例中，L為-SO2-且在另一些實施例中，L為-C(＝O)O-。
在一些實施例中，R21為烷基且優(yōu)選為甲基或叔丁基。
在一些實施例中，R22選自由-SO2-烷基、-C(O)-烷基或-C(O)-O-烷基組成的群組。
屬于式VII范圍的化合物的實例包括那些陳述于下表8中的化合物 表8

在一些實施例中，提供一種包含醫(yī)藥上可接受的載劑及治療有效量的任一上式I-VII及IIIa化合物以及表7中所提供化合物的醫(yī)藥組合物，其用于治療可溶性環(huán)氧化合物水解酶介導(dǎo)的疾病。
在另一實施例中，提供一種治療可溶性環(huán)氧化合物水解酶介導(dǎo)的疾病的方法。所述方法包括對患者投與包含下列的醫(yī)藥組合物醫(yī)藥上可接受的載劑及治療有效量的一種上式I至式VII及式IIIa化合物或多種所述化合物的組合以及一種或多種上表7中所提供化合物。
在所述方法的一些方面，所述化合物是上表1-8中所提供的任一化合物。
先前已經(jīng)證實可溶性環(huán)氧化合物水解酶(“sEH”)抑制劑可降低高血壓(參見，例如，美國專利第6,351,506號)。這些抑制劑可用于控制具有不期望高血壓的人員(包括那些患有糖尿病的人員)的血壓。
在優(yōu)選實施例中，將本發(fā)明化合物投與需要治療下列疾病的受試者高血壓，尤其是腎性、肝性、或肺性高血壓；炎癥，尤其是腎性炎癥、肝性炎癥、血管性炎癥、及肺部炎癥；成人呼吸窘迫綜合征；糖尿病并發(fā)癥；終末期腎?。焕字Z綜合征(Raynaudsyndrome)；代謝綜合征及關(guān)節(jié)炎。
治療ARDS和SIRS的方法 成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)是一種肺病，其具有50％死亡率且由發(fā)現(xiàn)于創(chuàng)傷患者及嚴重燒傷受害者中各種病癥造成的肺部損傷引起。英格拉姆(Ingram)，R.H.Jr.，“成人呼吸窘迫綜合征(Adult Respiratory Distress Syndrome)，”內(nèi)科學之哈里森原理(Harrison′s Principals of Internal Medicine)，13，第1240頁，1995。可能除糖皮質(zhì)激素外，尚未出現(xiàn)已知可有效地預(yù)防或改善與在ARDS早期形成期間所出現(xiàn)急性炎癥相關(guān)的組織損傷(例如，微血管損害)的治療劑。
ARDS在一定程度上通過肺泡水腫形成來定義，其代表由直接及間接肺部損傷引發(fā)的肺病的臨床表現(xiàn)。盡管先前研究已經(jīng)詳述了各種似乎不相關(guān)的致病因子，但ARDS病理生理學的潛在引發(fā)事件尚未明了。ARDS起初被視為單一器官衰竭，但現(xiàn)在被視為多系統(tǒng)器官衰竭綜合征(MOFS)的組成。與改良通氣支持技術(shù)相比，炎癥反應(yīng)的藥理干預(yù)或預(yù)防目前被視為控制所述疾病過程的較有前景方法。參見(例如)鄧靈(Demling)，醫(yī)學年評(Annu.Rev.Med.)，46，第193-203頁，1995。
涉及急性炎癥的另一種疾病(或一組疾病)是全身性炎癥反應(yīng)綜合征或SIRS，其為最近由一組研究者為了闡述由(例如)下列引發(fā)的相關(guān)病況而建立的命名敗血癥、胰腺炎、多發(fā)性創(chuàng)傷(例如，腦部損傷及組織損傷，例如，肌肉組織裂傷、腦外科手術(shù)、出血性休克、及免疫介導(dǎo)的器官損傷)(JAMA，268(24)3452-3455(1992))。
在許多具有嚴重燒傷或敗血癥的患者中發(fā)現(xiàn)ARDS疾病。而敗血癥為若干SIRS癥狀中的一種。在ARDS中，出現(xiàn)急性炎癥反應(yīng)，其中大量嗜中性粒細胞遷移進入間質(zhì)及肺泡。如果任此發(fā)展下去，則會加劇炎癥、水腫、細胞增生，且最終導(dǎo)致提取氧的能力受損。因此，ARDS為各種疾病及創(chuàng)傷的常見并發(fā)癥。唯一療法是維持療法。據(jù)估計，每年有150,000個病例且死亡率介于10％至90％之間。
ARDS的確切病因未知。然而，曾有人提出假設(shè)嗜中性粒細胞的過度活化會借助磷脂酶A2活性來釋放高含量亞麻油酸。而亞麻油酸又可借助嗜中性粒細胞細胞色素P-450環(huán)加氧酶及/或活性氧爆發(fā)經(jīng)酶催化轉(zhuǎn)化成9，10-環(huán)氧基-12-十八碳酸酯。發(fā)現(xiàn)此脂質(zhì)環(huán)氧化合物或白細胞毒素為以高含量存于燒傷皮膚及燒傷患者的血清和支氣管灌洗液中。而且，在注入大鼠、小鼠、狗和其它哺乳動物中時，其可引發(fā)ARDS。作用機制未知。然而，通過可溶性環(huán)氧化合物水解酶作用產(chǎn)生的白細胞毒素二醇似為線粒體內(nèi)膜滲透性轉(zhuǎn)變(MPT)的特定誘導(dǎo)劑。此白細胞毒素二醇誘導(dǎo)作用、細胞色素c的診斷性釋放、細胞核濃集、DNA解鏈及導(dǎo)致細胞死亡的CPP32活化均可受到環(huán)孢素A的抑制，環(huán)孢素A是一種MPT誘發(fā)的細胞死亡的診斷劑。線粒體及細胞含量的作用與此作用機制一致，表明本發(fā)明的抑制劑可與阻斷MPT的化合物一起用于治療。
因此，在一個實施例中，提供一種治療ARDS的方法。在另一實施例中，提供一種治療SIRS的方法。
用于抑制腎臟惡變(腎病)的發(fā)展及降低血壓的方法 在本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明的化合物可減少對腎臟的損害，且尤其可減少由糖尿病引發(fā)的腎臟損害，如通過蛋白尿測量得。本發(fā)明的化合物即使在不具有高血壓的個體中也可減少由糖尿病引發(fā)的腎臟惡變(腎病)。治療性投藥的條件如上文所述。
順式-環(huán)氧基二十碳五烯酸(“EET”)可與本發(fā)明的化合物聯(lián)合使用以進一步減少腎臟損害。已知EET(其是花生四烯酸的環(huán)氧化合物)是血壓的效應(yīng)物、炎癥的調(diào)節(jié)劑、及血管滲透性的調(diào)質(zhì)。通過sEH水解所述環(huán)氧化合物可降低此活性。抑制sEH可升高EET含量，此歸因于EET水解生成DHET的速率降低。不希望受限于理論，據(jù)認為升高EET含量可干擾糖尿病性高血糖癥的微血管變化及其它病理效應(yīng)對腎臟細胞的損害。因此，據(jù)認為升高腎臟的EET含量可防止腎臟自微白蛋白尿病發(fā)展成終末期腎病。
EET為業(yè)內(nèi)所熟知。用于本發(fā)明方法的EET包括14，15-EET、8，9-EET及11，12-EET及5，6EET，此順序為優(yōu)選次序。優(yōu)選地，將EET以較穩(wěn)定的甲基酯形式投與。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員可知EET是區(qū)域同分異構(gòu)體，例如，8S，9R-及14R，15S-EET。8，9-EET、11，12-EET及14R，15S-EET均可自(例如)西格瑪奧德里奇(Sigma-Aldrich)(目錄編號分別為E5516、E5641及E5766，西格瑪奧德里奇(Sigma-Aldrich)公司，圣路易斯(St.Louis)，Mo)購得。
由內(nèi)皮組織產(chǎn)生的EET具有抗高血壓性質(zhì)且EET 11，12-EET及14，15-EET可為內(nèi)皮組織依賴性超極化因子(EDHF)。另外，諸如11，12-EET等EET具有纖維蛋白溶解效應(yīng)、抗炎癥作用并可抑制平滑肌細胞增生及遷移。在本發(fā)明的上下文中，據(jù)信，這些有利性質(zhì)可在腎及心血管病狀中保護血管及器官。
可通過升高EET含量來實現(xiàn)sEH活性抑制。此容許EET在本發(fā)明的方法中聯(lián)合一種或多種sEH抑制劑使用以減輕腎病。其進一步容許EET聯(lián)合一種或多種sEH抑制劑使用以降低高血壓或減輕炎癥，或同時達成降低高血壓及減輕炎癥的目的。因此，可制備可與一種或多種sEH抑制劑聯(lián)合投與的EET藥物，或者含有一種或多種sEH抑制劑的藥物可任選地含有一種或多種EET。
所述EET可與sEH抑制劑同時或者在投與sEH抑制劑之后投與。應(yīng)理解類似于所有藥物，抑制劑具有通過身體代謝或排泄其的速率定義的半衰期；且所述抑制劑在投與后于一段時間內(nèi)以足夠有效的量存在。因此，如果EET是在投與所述抑制劑之后投與，則需要在所述抑制劑以足夠有效地延遲EET水解的量存在期間投與EET。通常，所述EET應(yīng)在投與sEH抑制劑48小時內(nèi)投與。優(yōu)選地，所述EET為在投與所述抑制劑24小時內(nèi)且甚至更優(yōu)選地，在12小時內(nèi)投與。以期望遞增順序，在投與所述抑制劑之后10小時、8小時、6小時、4小時、2小時、1小時或半小時內(nèi)投與所述EET。最優(yōu)選地，所述EET與所述抑制劑同時投與。
在優(yōu)選實施例中，提供存于容許其在一段時間內(nèi)釋放以提供長期作用的材料中的所述EET、本發(fā)明化合物、或所述EET及本發(fā)明化合物。在醫(yī)藥技術(shù)中熟知緩釋包膜；特定緩釋包膜的選擇并非是實踐本發(fā)明的關(guān)鍵。
EET在酸性條件下會降解。因此，如果經(jīng)口投與EET，則需要防止其在胃中降解。合宜地，可對用于經(jīng)口投藥的EET實施包膜以便于其經(jīng)過胃的酸性環(huán)境進入腸的堿性環(huán)境中。這些包膜為業(yè)內(nèi)所熟知。舉例來說，經(jīng)所謂“腸溶包膜”包覆的阿司匹林在市場上廣泛地出售。這些腸溶包膜可在經(jīng)過胃期間用于保護EET。例示性包膜陳述于各實例中。
盡管已經(jīng)確認EET的抗高血壓效應(yīng)，但尚未投與EET來治療高血壓，此乃因據(jù)認為sEH會快速水解EET而使其不具有任何有用的效應(yīng)。令人感到吃驚的是，在本發(fā)明的基礎(chǔ)研究過程中發(fā)現(xiàn)以外源方式投與sEH抑制劑可成功地充分抑制sEH，因此可通過投與外源EET來進一步升高EET含量。這些發(fā)現(xiàn)在抑制腎病形成及發(fā)展方面成為共同投與上述sEH抑制劑及EET的基礎(chǔ)。此是增強療法的重要改良。盡管預(yù)計內(nèi)源EET含量會隨由sEH抑制劑作用造成的sEH活性抑制而升高，且因此至少可在一定程度上改良癥狀或病理，但其并非在所有情況下均可充分地抑制腎臟損害發(fā)展(完全抑制或達期望程度)。當所述疾病或其它因素已經(jīng)將內(nèi)源EET濃度降低至低于那些正常存于健康個體中濃度的濃度時尤其如此。因此，預(yù)計聯(lián)合投與外源EET及sEH抑制劑是有益的且可增強sEH抑制劑在減緩糖尿病性腎病發(fā)展中的作用。
由于其與對腎臟或腎臟功能的進行性損害相關(guān)，本發(fā)明可用于任一及所有形式的糖尿病。糖尿病的慢性高血糖癥是與各種器官(尤其是眼睛、腎臟、神經(jīng)、心臟及血管)的長期損害、功能障礙及衰竭相關(guān)。糖尿病的長期并發(fā)癥包括可能造成視力喪失的視網(wǎng)膜病；導(dǎo)致腎衰竭的腎??；具有足部潰瘍、切除及沙爾科關(guān)節(jié)(Charcot joints)風險的外周神經(jīng)病變。
另外，具有代謝綜合征的人員處于發(fā)展成2型糖尿病的高風險下，且因此處于較患糖尿病性腎病的平均風險更高的風險下。因此，需要監(jiān)控這些個體的微白蛋白尿并投與sEH抑制劑及(任選地)一種或多種EET以干預(yù)減緩腎病形成。職業(yè)醫(yī)師可能會一直等到發(fā)現(xiàn)微白蛋白尿之后才開始所述干預(yù)。由于可診斷出不具有130/85或更高的血壓的患代謝綜合征人員，因此具有130/85或更高的血壓的人員及具有低于130/85的血壓的人員均可受益于sEH抑制劑及(任選地)一種或多種EET的投藥，以減緩對其腎臟損害的發(fā)展。在一些優(yōu)選實施例中，所述人員具有代謝綜合征及低于130/85的血壓。
脂質(zhì)代謝障礙或脂質(zhì)代謝病癥是心臟病的另一風險因素。這些病癥包括LDL膽固醇含量升高、HDL膽固醇含量降低及甘油三酸酯含量升高。高含量的血清膽固醇(且尤其是LDL膽固醇)是與心臟病的高風險相關(guān)。腎臟也會受到這些高含量的損害。據(jù)信，高含量的甘油三酸酯是與腎臟損害有關(guān)。具體來說，200mg/dL以上的膽固醇含量(且尤其是225mg/dL以上的含量)可表明應(yīng)投與sEH抑制劑及(任選地)EET。類似地，大于215mg/dL(且尤其是250mg/dL或更高)的甘油三酸酯含量可指明應(yīng)需要投與sEH抑制劑及(任選地)EET。本發(fā)明化合物與或不與EET一起投藥可減少對患者投與他汀類藥物(HMG-COA還原酶抑制劑)的需要，或減少所需他汀類藥物的量。在一些實施例中，適合本發(fā)明方法、用途及組合物的候選者具有215mg/dL以上的甘油三酸酯含量及低于130/85的血壓。在一些實施例中，所述候選者具有250mg/dL以上的甘油三酸酯含量及低于130/85的血壓。在一些實施例中，適合本發(fā)明方法、用途及組合物的候選者具有200mg/dL以上的膽固醇含量及低于130/85的血壓。在一些實施例中，所述候選者具有225mg/dL以上的膽固醇含量及低于130/85的血壓。
抑制血管平滑肌細胞增生的方法 在其它實施例中，式I-VII及式IIIa化合物以及表7的化合物均可抑制血管平滑肌(VSM)細胞增生而不會產(chǎn)生明顯的細胞毒性(例如，對VSM細胞的特異性)。由于VSM細胞增生在動脈粥樣硬化病理生理學中為必經(jīng)過程，因此這些化合物適用于減緩或抑制動脈粥樣硬化。這些化合物可用于有患動脈粥樣硬化風險的受試者，例如，具有糖尿病的個體及那些具有心臟病發(fā)作或顯示心臟血液循環(huán)降低的測試結(jié)果的個體。治療性投藥的條件如上文所述。
本發(fā)明方法尤其可用于已經(jīng)受經(jīng)皮干預(yù)(例如，再打開狹窄動脈的血管成形術(shù))的患者以便減少或減緩由再狹窄癥引發(fā)的再打開通道變窄。在一些優(yōu)選實施例中，所述動脈為冠狀動脈?？蓪⒋嬗诰酆习ぶ械谋景l(fā)明化合物置于血管內(nèi)支架上以供控制局部釋放來還原再狹窄癥。用于可植入醫(yī)療裝置(例如，血管內(nèi)支架)的聚合物組合物及用于將藥劑埋入供控制釋放聚合物中的方法為業(yè)內(nèi)所知且教示于(例如)美國專利第6,335,029號、第6,322,847號、第6,299,604號、第6,290,722號、第6,287,285號；及第5,637,113號中。在優(yōu)選實施例中，所述包膜可在一段時間內(nèi)，優(yōu)選在若干天、數(shù)周或數(shù)月內(nèi)釋放所述抑制劑。所選特殊聚合物或其它包膜并非為本發(fā)明的關(guān)鍵部分。
本發(fā)明方法可用于減緩或抑制天然及合成血管移植物的狹窄或再狹窄。如上文結(jié)合血管內(nèi)支架所述，合宜地，合成血管移植物包括可在一段時間內(nèi)釋放本發(fā)明化合物的材料以減緩或抑制VSM增生及所述移植物的后續(xù)狹窄。血液透析移植物為特別優(yōu)選實施例。
除這些用途之外，本發(fā)明的方法還可用于減緩或抑制具有心臟病發(fā)作或其測試結(jié)果表明其處于心臟病發(fā)作風險中的人員的血管狹窄或再狹窄癥。
通過(例如)血管成形術(shù)或用組織纖維蛋白溶酶原激活劑(tPA)治療來去除凝塊也可導(dǎo)致再灌注損傷，其中對缺氧細胞再供給血液和氧可造成氧化損害并引起炎癥事件。在一些實施例中，提供用于投與本發(fā)明化合物和組合物以治療再灌注損傷的方法。在一些所述實施例中，在進行血管成形術(shù)或投與tPA之前或之后投與所述化合物和組合物。
在一組優(yōu)選實施例中，投與本發(fā)明化合物以減少不具有高血壓的人員的VSM細胞增生。在另一組實施例中，本發(fā)明化合物用于減少正經(jīng)受高血壓治療(但使用不是sEH抑制劑的藥劑)的人員的VSM細胞增生。
本發(fā)明化合物可用于干擾呈現(xiàn)不適當細胞周期調(diào)控的細胞的增生。在一組重要的實施例中，所述細胞是癌細胞?？赏ㄟ^使所述細胞與本發(fā)明化合物接觸來減緩或抑制這些細胞的增生?？墒褂脴I(yè)內(nèi)常規(guī)測試來確定特定本發(fā)明化合物是否可以減緩或抑制任一特定類別癌細胞的增生。
除了使用本發(fā)明化合物之外，還可通過添加EET來升高EET含量。與僅暴露于EET或僅暴露于本發(fā)明化合物的細胞相比，與EET及本發(fā)明化合物二者接觸的VSM細胞呈現(xiàn)出更緩慢增生。因此，如果需要，可通過添加EET以及本發(fā)明化合物來增進本發(fā)明化合物對VSM細胞的減緩或抑制作用。舉例來說，在血管內(nèi)支架或血管移植物中，此可通過將EET以及本發(fā)明化合物埋入包膜中以便二者在血管內(nèi)支架或移植物就位后釋放來方便地達成。
抑制阻塞性肺病、間質(zhì)性肺病、或哮喘發(fā)展的方法 慢性阻塞性肺病或COPD涵蓋兩種病況，肺氣腫及慢性支氣管炎，其與由空氣污染、長期暴露于化學品及吸煙造成的損害有關(guān)。肺氣腫是一種與對肺的肺泡損害有關(guān)的疾病，其可導(dǎo)致肺泡間的間隔喪失進而減少可用于氣體交換的全部表面積。.慢性支氣管炎是與細支氣管刺激有關(guān)，可產(chǎn)生過量的粘蛋白且接下來粘蛋白會阻塞通向肺泡的氣道。盡管具有肺氣腫的人員不一定具有慢性支氣管炎或反之亦然，但具有一種病況的人員經(jīng)常還具有另一種病況以及其它肺病。
可通過投與稱作可溶性環(huán)氧化合物水解酶或“sEH”的酶的抑制劑來抑制或逆轉(zhuǎn)由COPD、肺氣腫、慢性支氣管炎及其它阻塞性肺部疾病對肺造成的一些損害。還可通過投與EET來增強sEH抑制劑的效應(yīng)。所述效應(yīng)在分別投與這兩種藥劑期間至少具有加合性且甚至可具有協(xié)同性。
本文所報導(dǎo)研究顯示EET可與sEH抑制劑聯(lián)合使用以減少由于吸煙或由于擴張、由于職業(yè)或環(huán)境刺激物對肺造成的損害。這些發(fā)現(xiàn)表明sEH抑制劑及EET的共同投藥可用于抑制或減緩COPD、肺氣腫、慢性支氣管炎、或其它可刺激肺的慢性阻塞性肺部疾病的形成或發(fā)展。
COPD動物模型及具有COPD的人類具有高含量的免疫調(diào)節(jié)淋巴細胞及嗜中性粒細胞。嗜中性粒細胞可釋放可造成組織損害且如果不加以調(diào)控會隨時間造成破壞性效應(yīng)的藥劑。不希望受限于理論，據(jù)信，減少嗜中性粒細胞含量可減少造成諸如COPD、肺氣腫及慢性支氣管炎等阻塞性肺部疾病的組織損害。在COPD動物模型中對大鼠投與sEH抑制劑可減少發(fā)現(xiàn)于肺中的嗜中性粒細胞數(shù)量。除sEH抑制劑之外，投與EET也可減少嗜中性粒細胞含量。嗜中性粒細胞含量于sEH抑制劑及EET存在時的減少較于僅存在sEH抑制劑時的減少更大。
盡管預(yù)計內(nèi)源EET含量會隨sEH抑制劑作用造成的sEH活性抑制而升高，且因此會在一定程度上改良癥狀或病理，但其并非在所有情形中均可充分地抑制COPD或其它肺病發(fā)展。當所述疾病或其它因素已經(jīng)將內(nèi)源EET濃度降低至低于那些正常存于健康個體中濃度的濃度時尤其如此。因此，預(yù)計聯(lián)合投與外源EET及sEH抑制劑可增強sEH抑制劑在抑制或減速COPD或其它肺病發(fā)展中的作用。
除了可抑制或減緩慢性阻塞性氣道病況發(fā)展之外，本發(fā)明還提供降低慢性限制性氣道疾病的嚴重性或減緩其發(fā)展的新穎方式。盡管阻塞性氣道疾病往往是由肺部薄壁組織(且尤其是肺泡)受到破壞造成的，但限制性疾病往往源自薄壁組織中過量膠原沉積。這些限制性疾病經(jīng)常稱作“間質(zhì)性肺病”或“ILD”且包括諸如特發(fā)性肺纖維化等病況。本發(fā)明之方法、組合物及用途可用于降低諸如特發(fā)性肺纖維化等ILD的嚴重性或減緩其發(fā)展。巨噬細胞在刺激間質(zhì)細胞(尤其是纖維母細胞)沉降膠原方面起重要作用。不希望受限于理論，據(jù)信，嗜中性粒細胞參與激活巨噬細胞且在本文所報道研究中所發(fā)現(xiàn)的嗜中性粒細胞含量減少表明本發(fā)明方法和用途也適用于降低ILD的嚴重性或減緩其發(fā)展。
在一些優(yōu)選實施例中，所述ILD是特發(fā)性肺纖維化。在其它優(yōu)選實施例中，所述ILD是一種與職業(yè)或環(huán)境暴露相關(guān)的疾病。這些ILD的實例是石棉沉著病、硅肺病、煤工塵肺病、及鈹中毒。而且，據(jù)信，對許多無機塵埃及有機塵埃中的任一種的職業(yè)暴露均與粘液分泌過多及呼吸道疾病有關(guān)，所述塵埃包括水泥塵、焦爐排放物、小顆粒、巖塵、棉塵、及細粒粉塵(關(guān)于與這些病況相關(guān)的職業(yè)粉塵的更全面列表，參見斯佩澤(Speizer)，“環(huán)境性肺病(Environmental Lung Diseases)，”內(nèi)科學之哈里森原理(Harrison′s Principles of Internal Medicine)的表254-1，下文，第1429-1436頁)。在其它實施例中，所述ILD是肺結(jié)節(jié)病。ILD還可由醫(yī)學治療中輻射(尤其是用于乳腺癌的輻射)及諸如類風濕性關(guān)節(jié)炎及全身性硬化癥等結(jié)締組織或膠原疾病引起。據(jù)信，本發(fā)明方法、用途及組合物可用于這些間質(zhì)性肺病中的每一種。
在另一組實施例中，本發(fā)明用于降低哮喘的嚴重性或減緩其發(fā)展。哮喘通常會導(dǎo)致粘蛋白分泌過多，造成部分氣道堵塞。另外，刺激氣道會釋放造成氣道堵塞的介體。盡管在哮喘中募集至肺部的淋巴細胞及其它免疫調(diào)節(jié)細胞可能不同于那些因COPD或ILD而募集者，但預(yù)計本發(fā)明可減少諸如嗜中性粒細胞及嗜酸性粒細胞等免疫調(diào)節(jié)細胞的流入量并改善堵塞程度。因此，預(yù)計sEH抑制劑的投藥以及sEH抑制劑與EET的組合投藥均可用于減少由哮喘引發(fā)的氣道堵塞。
在這些疾病及病況中的每一種中，據(jù)信，至少一些肺部損害是由滲入肺部的嗜中性粒細胞所釋放藥劑造成的。因此，嗜中性粒細胞于氣道中的存在表示所述疾病或病況會繼續(xù)造成損害，而嗜中性粒細胞數(shù)量減少則表示損害減少或疾病發(fā)展減緩。因此，于藥劑存在時嗜中性粒細胞在氣道中的數(shù)量減少是所述藥劑正在減少由所述疾病或病況造成損害及減緩所述疾病或病況進一步發(fā)展的標志?？赏ㄟ^(例如)支氣管肺泡灌洗液來測定存于肺中的嗜中性粒細胞數(shù)量。
減少中風損害的預(yù)防和治療方法 可溶性環(huán)氧化合物水解酶(“sEH”)抑制劑及聯(lián)合sEH抑制劑投與的EET均顯示可減少由中風造成的腦損害。根據(jù)這些結(jié)果，預(yù)計，在局部缺血性中風之前服用sEH抑制劑可減少腦部受損面積并可能降低后續(xù)損傷程度。較小受損面積應(yīng)還與自中風作用更迅速恢復(fù)有關(guān)。
盡管不同亞類別中風的病理生理學不同，但其均可造成腦部損害。出血性中風與局部缺血性中風的不同在于所述損害在很大程度上是由在血管破裂后腦顱內(nèi)封閉空間中所堆積血液擠壓組織造成的，而在局部缺血性中風中，所述損害在很大程度上是由凝塊所阻塞血管下游組織失去供氧造成的。局部缺血性中風分為血栓形成性中風(其中凝塊封閉存于腦中的血管)及栓塞性中風(其中在身體其它地方所形成凝塊通過血流運載并堵塞彼處血管)。在出血性中風及局部缺血性中風二者中，所述損害為由腦細胞死亡造成的。根據(jù)在我們的研究中所觀測到結(jié)果，我們預(yù)計至少可在一定程度上減少由所有類別中風及所有亞類別中風中造成的腦部損害。
許多因素與中風的高風險相關(guān)。根據(jù)本發(fā)明基礎(chǔ)研究的結(jié)果，對具有任一種或多種下列病況或風險因素的人員投與sEH抑制劑可減少由中風造成的腦部損害面積高血壓、煙草使用、糖尿病、頸動脈疾病、周圍動脈疾病、心房纖維性顫動、短暫性局部缺血性發(fā)作(TIA)、諸如高紅血細胞計數(shù)及鐮狀細胞疾病等血液病癥、高血液膽固醇、肥胖癥、女性以每日飲酒一次以上或男性以每日飲酒兩次以上使用酒精、可卡因使用、中風家族史、先前中風或心臟病發(fā)作、或已過中年。對于已過中年的人員來說，中風風險每10年會增加。因此，當個體到60歲、70歲或80歲時，sEH抑制劑的投藥具有越來越大的潛在益處。如下段中所述，EET與一種或多種sEH抑制劑的組合投與在進一步減少腦部損害方面可為有益的。
在一些優(yōu)選用途和方法中，可將所述sEH抑制劑及(任選地)EET投與如下人員使用煙草、具有頸動脈疾病、具有周圍動脈疾病、具有心房纖維性顫動、具有一次或多次短暫性局部缺血性發(fā)作(TIA)、具有諸如高紅血細胞計數(shù)及鐮狀細胞疾病等血液病癥、具有高血液膽固醇、肥胖癥、女性以每日飲酒一次以上或男性以每日飲酒兩次以上使用酒精、使用可卡因、具有中風家族史、具有先前中風或心臟病發(fā)作且不具有高血壓或糖尿病、或年齡在60歲、70歲或80歲或以上且不具有高血壓或糖尿病。
如果在中風后立即于數(shù)小時內(nèi)投藥，則諸如組織纖維蛋白溶酶原激活劑(tPA)等凝塊溶解劑已顯示可降低由局部缺血性中風造成的損害程度。例如，tPA已經(jīng)由FDA獲準在中風后前3小時內(nèi)使用。因此，至少一些由中風造成的腦部損害并非是瞬時的，而是在中風后在一段時間內(nèi)或在一段時間過去之后出現(xiàn)。本發(fā)明涵蓋如果在出現(xiàn)中風后6小時內(nèi)(更優(yōu)選在出現(xiàn)中風后5小時、4小時、3小時或2小時內(nèi)，更優(yōu)選地每一間隔相繼變短)投與sEH抑制劑及(任選地)EET，則也可減少腦部損害。甚至更優(yōu)選地，在中風后2小時或更短或甚至1小時或更短時間內(nèi)投與所述抑制劑以最大程度地減少腦部損害。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)熟知如何診斷患者是否患有中風。這些測定通常按照標準鑒別診斷協(xié)議及成像程序在醫(yī)院急診室中進行。
在一些優(yōu)選用途和方法中，在最后6個小時內(nèi)對如下具有中風之人員投與sEH抑制劑及(任選地)EET使用煙草、具有頸動脈疾病、具有周圍動脈疾病、具有心房纖維性顫動、具有一次或多次短暫性局部缺血性發(fā)作(TIA)、具有諸如高紅血細胞計數(shù)及鐮狀細胞疾病等血液病癥、具有高血液膽固醇、肥胖癥、女性以每日飲酒一次以上或男性以每日飲酒兩次以上使用酒精、使用可卡因、具有中風家族史、具有先前中風或心臟病發(fā)作且不具有高血壓或糖尿病、或年齡在60歲、70歲或80歲或以上且不具有高血壓或糖尿病。
代謝綜合征 可溶性環(huán)氧化合物水解酶(“sEH”)抑制劑及聯(lián)合sEH抑制劑投與的EET均已顯示可治療一種或多種與代謝綜合征相關(guān)的病況，如美國臨時申請案第60/887,124號所提供，所述案件全部以引用方式并入本文中。
代謝綜合征的特征是在一個人中存在一組代謝風險因素。這些代謝風險因素包括向心性肥胖癥(在腹部中或其周圍存在過量的脂肪組織)、致動脈粥樣化脂質(zhì)代謝障礙(血脂病-主要表現(xiàn)出高甘油三酸酯及低HDL膽固醇)、胰島素抵抗或葡萄糖耐受不良、血栓前狀態(tài)(例如，血液中出現(xiàn)高纖維蛋白原或血纖維蛋白溶酶原活化體抑制劑)、及高血壓(130/85mmHg或更高)。
一般來說，可根據(jù)一名受試者中存在三種或以上的下列臨床表現(xiàn)來診斷代謝綜合征 a)腹部肥胖癥，其特征為隆起腰圍等于或大于40英寸(102cm)(男性)及等于或大于35英寸(88cm)(女性)； b)高甘油三酸酯，等于或大于150mg/dL； c)低含量的高密度脂蛋白，女性小于40mg/dL且男性小于50mg/dL； d)高血壓，等于或大于130/85mmHg；及 e)高空腹葡萄糖，等于或大于100mg/dL。
需要提供早期干預(yù)以防止代謝綜合征發(fā)作進而避免由此綜合征引發(fā)的醫(yī)學并發(fā)癥。代謝綜合征的預(yù)防或抑制是指對易患但尚未表現(xiàn)出代謝綜合征的受試者的早期干預(yù)。這些受試者可具有與代謝綜合征相關(guān)的基因布置及/或其可具有某些與代謝綜合征相關(guān)的外在獲得性因子，例如，體脂肪過量、不良飲食及體力活動缺乏。另外，這些受試者可呈現(xiàn)一種或多種與代謝綜合征相關(guān)的病況。這些病況可呈其初始形式。
因此，一個方面，本發(fā)明提供一種用于通過對易患代謝綜合征的受試者投與有效量的sEH抑制劑來抑制所述代謝綜合征發(fā)作的方法。
另一方面提供一種治療一種或多種與受試者代謝綜合征相關(guān)的病況的方法，其中所述病況選自初始糖尿病、肥胖癥、葡萄糖耐受不良、高血壓、高血清膽固醇、及高甘油三酸酯。此方法包括對所述受試者投與可有效地治療所述受試者所呈現(xiàn)出一種或多種病況之量的sEH抑制劑。在此方面的一個實施例中，通過對所述受試者投與有效量的sEH抑制劑來治療兩種或多種所述病況。在此方面中，欲治療病況包括高血壓治療。
sEH抑制劑還可用于治療代謝病況，包括肥胖癥、葡萄糖耐受不良、高血壓、高血壓、高含量血清膽固醇、及高含量甘油三酸酯或其組合，與所述受試者是否表現(xiàn)出或易患代謝綜合征無關(guān)。
因此，本發(fā)明的另一方面提供用于治療受試者代謝病況的方法，其包括對所述受試者投與有效量的sEH抑制劑，其中所述代謝病況選自由包括下述的病況組成的群組肥胖癥、葡萄糖耐受不良、高血壓、高血清膽固醇、及高甘油三酸酯、及其組合。
一般來說，葡萄糖、血清膽固醇、甘油三酸酯、肥胖癥及血壓的含量為熟知參數(shù)且可使用業(yè)內(nèi)已知方法容易地測定。
存在若干不同種類的葡萄糖耐受不良，包括(例如)1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病(GDM)、葡萄糖耐量異常(IGT)及空腹葡萄糖異常(IFG)。IGT及IFG為自正常血糖狀態(tài)至糖尿病的過渡態(tài)。將IGT定義為在75-g口服葡萄糖耐測量試(OGTT)中兩小時葡萄糖含量為140-199mg/dL(7.8mmol至11.0mmol)且將IFG定義為空腹患者中空腹血漿葡萄糖(FG)值為100-125mg/dL(5.6mmol/公升至6.9mmol/公升)。這些葡萄糖含量高于正常值但低于被診斷為糖尿病的含量。拉奧(Rao)等人，美國家庭醫(yī)生(Amer.Fam.Phys.)691961-1968(2004)。
現(xiàn)有知識表明葡萄糖耐受不良或糖尿病的形成可由胰島素抵抗引發(fā)并由于代償性高胰島素血癥惡化。2型糖尿病發(fā)展可受到基因?qū)W及環(huán)境或獲得性因素(包括(例如)可促成肥胖癥的久坐生活方式及不良飲食習慣)的影響。具有2型糖尿病的患者通常會表現(xiàn)出肥胖，且肥胖癥還與胰島素抵抗有關(guān)。
“初始糖尿病”是指其中受試者具有高含量葡萄糖或者高含量糖基化血紅蛋白但尚未形成糖尿病的狀態(tài)?；颊咛悄虿〉拈L期嚴重程度及發(fā)展的標準量度是糖基化蛋白(通常為糖基化血紅蛋白)濃度。糖基化蛋白通過葡萄糖與蛋白質(zhì)的游離氨基(通常為N-末端氨基)的自發(fā)反應(yīng)形成。HbA1c是一種特定類別的糖基化血紅蛋白(Hb)，構(gòu)成所有糖基化血紅蛋白的約80％，在所述糖基化血紅蛋白中Hb A β鏈的N-末端氨基經(jīng)糖基化。
HbA1c不可逆形成及血液含量取決于紅血細胞壽命(平均為120天)及血糖濃度二者。糖基化血紅蛋白于紅細胞中的構(gòu)建反映在細胞生命周期中暴露于所述細胞的葡萄糖的平均含量。因此，糖基化血紅蛋白的量可通過監(jiān)測長期血清葡萄糖調(diào)控來指明治療功效。在前四周至三個月內(nèi)，HbA1c含量與平均血糖濃度成正比。因此，HbA1c代表時間平均血糖值，且不會出現(xiàn)在血糖值中所觀測到的較大波動，最通常地，其在用于控制糖尿病的候選藥物的臨床試驗中進行測量。
可通過測量受試者的重量或通過測量受試者的體重指數(shù)(BMI)來監(jiān)測肥胖癥。BMI可通過用受試者的重量(以千克計)除以其高度(以米計)的平方來測定(BMI＝kg/m2)?；蛘?，可通過測量百分比體脂肪來監(jiān)測肥胖癥。百分比體脂肪可通過業(yè)內(nèi)已知方法來測量，所述方法包括在水中稱重受試者、皮褶測試(其中需精確地測量一撮皮膚以測定皮下脂肪層厚度)或生物電阻抗分析。
組合治療 如上文所述，本發(fā)明化合物在一些情形中可聯(lián)合其它治療劑使用以達成期望效果。額外藥劑的選擇在很大程度上取決于期望目標治療(參見，例如，特納(Turner)，N.等人，藥物研究進展(Prog.Drug Res.)(1998)5133-94；哈弗納(Haffner)，S.糖尿病護理(Diabetes Care)(1998)21160-178；及德福朗澤(DeFronzo)，R.等人，(編輯)，糖尿病評論(Diabetes Reviews)(1997)第5卷第4期)。許多研究已經(jīng)調(diào)查口服藥劑組合治療的益處(參見，例如，馬勒(Mahler)，R.，臨床內(nèi)分泌學與代謝雜志(J.Clin.Endocrinol.Metab.)(1999)841165-71；英國前瞻性糖尿病研究組(United KingdomProspective Diabetes Study Group)UKPDS 28，糖尿病護理(Diabetes Care)(1998)2187-92；巴丁(Bardin)，C.W.，(編輯)，內(nèi)分泌學和新陳代謝的目前療法(Current TherapyIn Endocrinology And Metabolism)，第6版(莫斯比年鑒(Mosby-Year Book)，Inc.，圣路易斯(St.Louis)，Mo.1997)；恰森(Chiasson)，J.等人，內(nèi)科學年鑒(Ann.Intern.Med.)(1994)121928-935；康妮福(Coniff)，R.等人，臨床治療(Clin.Ther.)(1997)1916-26；康妮福(Coniff)，R.等人，美國醫(yī)學雜志(Am.J.Med.)(1995)98443-451；及巖本(Iwamoto)，Y.等人，糖尿病醫(yī)藥(Diabet.Med.)(1996)13365-370；奎特若威馳(Kwiterovich)，P.美國心臟病學雜志(Am.J.Cardiol)(1998)82(12A)3U-17U)。組合治療包括投與含有任一式I-VII及IIIa化合物或表7的化合物及一種或多種額外活性藥劑的單一醫(yī)藥劑型調(diào)配物以及以其自身單獨的醫(yī)藥劑型調(diào)配物投與所述化合物及各活性藥劑。舉例來說，任一式I-VII及IIIa化合物或表7的化合物及一種或多種血管緊張素受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、鈣通道阻滯劑、利尿劑、α阻滯劑、β阻滯劑、中樞作用性藥劑、血管肽酶抑制劑、腎素抑制劑、內(nèi)皮素受體激動劑、AGE(高級糖基化終產(chǎn)物)交聯(lián)破碎劑、鈉/鉀ATPase抑制劑、內(nèi)皮素受體激動劑、內(nèi)皮素受體拮抗劑、血管緊張素疫苗、及諸如此類；可以單一口服劑型組合物(例如，片劑或膠囊)一起投與人類受試者，或者各藥劑以單獨口服劑型調(diào)配物投與。當使用獨立劑型調(diào)配物時，任一式I-VII及IIIa化合物或表7的化合物及一種或多種額外活性藥劑可在大致相同的時間(即，同時)或在分別錯開的時間(即，相繼)投與。應(yīng)理解組合治療包括所有這些方案。
投藥及醫(yī)藥組合物 一般來說，本發(fā)明化合物可通過任一投與具有類似效用的藥劑的可接受投藥方式以治療有效量投與。本發(fā)明化合物(即，活性成分)的實際量取決于諸如下述等多種因素欲治療疾病的嚴重程度、受試者的年齡及相對健康狀況、所用化合物的效能、投藥途徑與形式及其它因素。所述藥物可以每日一次以上或優(yōu)選地以每日一次或兩次的方式投與。所有這些因素均為會診醫(yī)師所熟知。
本發(fā)明涵蓋治療有效量的化合物應(yīng)介于約0.05至50mg/千克接受者體重/日；優(yōu)選為約0.1至25mg/kg/日，更優(yōu)選自約0.5至10mg/kg/日。因此，對于70kg人員投藥來說，所述劑量范圍最優(yōu)選可為約35-70mg/日。如本文所用，治療有效量是指可有效地治療或預(yù)防疾病的本發(fā)明實施例中所揭示活性化合物的量。
一般來說，本發(fā)明化合物可作為醫(yī)藥組合物通過任一下列途徑投與經(jīng)口、全身(例如，經(jīng)皮、鼻內(nèi)或借助栓劑)、非經(jīng)腸(例如，肌內(nèi)、靜脈內(nèi)或皮下)、或鞘內(nèi)投藥。優(yōu)選投藥方式通常為使用可根據(jù)患病程度調(diào)節(jié)的方便日劑量方案進行經(jīng)口投藥。組合物可采取如下形式片劑、丸劑、膠囊、半固體劑、散劑、緩釋調(diào)配物、溶液、懸浮液、酏劑、氣溶膠或任何其它適當組合物。用于投與本發(fā)明化合物的另一優(yōu)選方式為吸入。此是一種用于將治療劑直接遞送給呼吸道的有效方法(參見美國專利第5,607,915號)。
調(diào)配物的選擇取決于諸如藥物投與方式及藥物的生物利用度等各種因素。對于通過吸入遞送來說，化合物可被調(diào)配為液體溶液、懸浮液、氣溶膠推進劑或干粉形式并裝填入用于投藥的適宜分配器中。有若干類別的醫(yī)藥吸入裝置-噴霧器吸入器、定量吸入器(MDI)及干粉吸入器(DPI)。噴霧器裝置產(chǎn)生高速氣流，使得治療劑(其以液體形式調(diào)配)以氣霧形式噴出，被帶入患者呼吸道中。MDI的藥劑通常為用壓縮氣體封裝的調(diào)配物。在啟動后，所述裝置通過壓縮氣體排放出測定量的治療劑，借此提供一種投與定量藥劑的可靠方法。DPI以自由流動粉末形式分配治療劑，所述自由流動粉末可借助所述裝置分散于患者吸氣期間的吸入氣流中。為了獲得自由流動粉末，可用諸如乳糖等賦形劑調(diào)配所述治療劑。測定量的治療劑以膠囊形式儲存并在每次啟動時進行分配。
近來，已經(jīng)根據(jù)可通過增加表面積(即，縮小粒徑)來提高生物利用度的原理研發(fā)出尤其可用于顯示低生物利用度的藥物的醫(yī)藥調(diào)配物。舉例來說，美國專利第4,107,288號闡述一種具有10nm至1,000nm的粒徑范圍的醫(yī)藥調(diào)配物，其中活性材料支撐于大分子交聯(lián)基質(zhì)上。美國專利第5,145,684號闡述一種醫(yī)藥調(diào)配物的生成，其中將所述藥物于表面改質(zhì)劑存在下粉碎成納米粒子(平均粒徑為400nm)且隨后將所述納米粒子分散于液體介質(zhì)中以獲得呈現(xiàn)相當高生物利用度的醫(yī)藥調(diào)配物。
一般來說，所述組合物是由本發(fā)明化合物以及至少一種醫(yī)藥上可接受的賦形劑構(gòu)成?？山邮艿馁x形劑應(yīng)無毒性、有助于投藥且不會對所述化合物的治療益處造成不利影響。此賦形劑可為任一固體、液體、半固體或(在氣溶膠組合物的情形中)氣體賦形劑，其通常可由所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員獲得。
固體醫(yī)藥賦形劑包括淀粉、纖維素、滑石粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、水稻、面粉、白堊、硅膠、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、甘油單硬脂酸酯、氯化鈉、干燥脫脂乳及諸如此類。液體及半固體劑賦形劑可選自甘油、丙二醇、水、乙醇及各種油，包括那些源于石油、動物、植物或合成油者，例如，花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等。優(yōu)選液體載劑(尤其是用于可注射溶液者)包括水、鹽水、水性右旋糖、及二醇。
壓縮氣體可用于將本發(fā)明化合物以氣溶膠形式分散。適用于此目的的惰性氣體為氮、二氧化碳等。其它適宜醫(yī)藥賦形劑及其調(diào)配物闡述于由E.W.馬丁(Martin)編輯的雷明頓的醫(yī)藥科學(Remington′s Pharmaceutical Sciences)(馬克出版公司(MackPublishing Company)，第18版，1990)中。
所述化合物于調(diào)配物中的量可在那些所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員所采用整個范圍內(nèi)變化。通常，以重量百分比(重量％)計，所述調(diào)配物可含有占調(diào)配物總量的約0.01-99.99重量％的所述化合物，其余部分是一種或多種適宜醫(yī)藥賦形劑。優(yōu)選地，所述化合物以約1-80重量％的含量存在。含有任一式I-VII及IIIa化合物或表7的化合物的代表性醫(yī)藥組合物闡述于下文中。
一般合成方法 本發(fā)明化合物可自容易獲得的起始材料使用以下普通方法及程序來制備。應(yīng)了解其中給出典型或優(yōu)選過程條件(即，反應(yīng)溫度、時間、反應(yīng)物的摩爾比、溶劑、壓力等)；除非另有說明，否則還可使用其它過程條件。最優(yōu)反應(yīng)條件可隨所用特定反應(yīng)物或溶劑變化，但所述條件可由所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員借助例行最優(yōu)化程序來確定。
此外，如所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員所了解，可能需要常用保護基團來防止某些官能團發(fā)生不期望反應(yīng)。用于各種官能團的適宜保護基團以及用于保護及去保護特定官能團的適宜條件為所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知。舉例來說，許多保護基團闡述于T.W.格林(Greene)及G.M.伍茲(Wuts)，有機合成的保護基團(Protecting Groups in OrganicSynthesis)，第3版，威利(Wiley)，紐約(New York)，1999及本文所引用參考文獻中。
而且，本發(fā)明化合物可含有一個或多個手性中心。因此，如果需要，則所述化合物可以純凈立體異構(gòu)體形式(即，以個別對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體形式或以富含立體異構(gòu)體的混合物形式)制備或分離。除非另有說明，否則所有所述立體異構(gòu)體(及富含其的混合物)均包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。純凈立體異構(gòu)體(或富含其的混合物)可使用(例如)業(yè)內(nèi)熟知的光學活性起始材料或立體選擇性試劑來制備?；蛘?，可使用(例如)手性柱色譜分離、手性拆分劑及諸如此類來分離所述化合物的外消旋混合物。
用于下列反應(yīng)的起始材料通常為已知化合物或可借助已知程序或其經(jīng)明顯修改的形式來制備。舉例來說，許多起始材料可自諸如德里奇化學制品(Aldrich Chemical)公司(密爾沃基(Milwaukee)，威斯康星(Wisconsin)，USA)、巴赫姆(Bachem)(托蘭斯(Torrance)，加利福尼亞(California)，USA)、依姆卡化學制品(Emka-Chemce)或西格瑪(Sigma)(圣路易斯(St.Louis)，密蘇里(Missouri)，USA)等供應(yīng)商購得。其它可通過闡述于諸如下列等標準參考文本中的程序或其經(jīng)明顯修改的形式來制備菲澤(Fieser)及菲澤有機合成試劑(Fieser′s Reagents for Organic Synthesis)，第1-15卷(約翰威利(John Wiley)及森(Sons)，1991)、羅氏碳化合物化學(Rodd′s Chemistryof Carbon Compound)，第1-5卷及增刊(埃爾塞維爾科學出版社(Elsevier SciencePublishers)，1989)、有機反應(yīng)(Organic Reactions)，第1-40卷(約翰威利(John Wiley)及森(Sons)，1991)、馬氏高級有機化學(March′s Advanced Organic Chemistry)，(約翰威利(John Wiley)及森(Sons)，第4版)、及拉洛克氏綜合有機轉(zhuǎn)化(Larock′sComprehensive Organic Transformations)(VCH出版社公司，1989)。
各種起始材料、中間體及本發(fā)明化合物在需要時可使用諸如下述等習用技術(shù)進行分離及純化沉淀、過濾、結(jié)晶、蒸發(fā)、蒸餾、及色譜分離。可使用諸如下述等習用方法實施這些化合物的表征借助熔點、質(zhì)譜、核磁共振、及各種其它光譜分析。
可通過若干途徑進行本發(fā)明化合物的合成。在一個實施例中，使用諸如叔丁氧基羰基(t-BOC)等習用保護基團來在4-氨基處選擇性地阻斷或保護4-氨基哌啶。借助習用方法對哌啶的氨基氮原子進行?；?、磺化等以提供式I、III、IIIa、IV、V、VI及VII及(在需要時)表7化合物的-L-R1、-L-R4、-L-Ar-SO2R5、-L-R6及-L-R8基團。通常，在使4-氨基與諸如氯甲酸2，2，2-三氯乙基酯等適宜氯甲酸酯反應(yīng)之后去除4-氨基保護基團以提供反應(yīng)性氨基甲酸酯，其在與式R-ALK-NH2、R-NH2、R3NH2、R7SO2Ar-NH2及R9NH2的氨基接觸時提供本發(fā)明的脲。此反應(yīng)圖的細節(jié)具體闡明于下文實例1中。
在一個替代實施例中，本發(fā)明化合物可通過采用具有經(jīng)諸如t-BOC等習用保護基團選擇性地保護的哌啶氮原子的4-氨基哌啶化合物來制備。此化合物可通過下述制備使用第一保護基團(例如，芐基)以正交方式保護所述4-氨基且隨后用t-BOC保護基團保護哌啶的氨基，繼而選擇性地去除所述第一保護基團。所述4-氨基隨后與異氰酸酯(R-N＝C＝O)反應(yīng)以提供式II脲哌啶基中間體。去除t-BOC保護基團，繼而對哌啶的氨基實施習用芳基化反應(yīng)以生成式II化合物。此反應(yīng)圖的細節(jié)具體闡明于下文實例2中。
在另一替代實施例中，本發(fā)明化合物可通過下述自4-氧代基-哌啶來制備通過習用方法對哌啶的氨基氮原子實施?；?、磺化等以提供式I、III、IIIa、IV、V及VI及(在需要時)表7化合物的-L-R1、-L-R4、-L-Ar-SO2R5、-L-R6及-L-R8基團。對4-酮基實施還原性胺化以提供對應(yīng)氨基，其與諸如對-硝基氯甲酸酯等氯甲酸酯反應(yīng)以提供反應(yīng)性氨基甲酸酯。而所述反應(yīng)性氨基甲酸酯又與金剛烷基胺或經(jīng)取代金剛烷基胺接觸以提供本發(fā)明化合物。此反應(yīng)圖的細節(jié)具體闡明于下文實例3中。
在又一實施例中，使式II脲哌啶中間體與HOOC-Z(其中Z為R1、R4、-Ar-SO2R5、-R6及-R8)在習用酰胺化反應(yīng)條件下反應(yīng)以提供其中L為-(C＝O)-的本發(fā)明化合物。此反應(yīng)圖的細節(jié)具體闡明于下文實例4中。
在再一實施例中，使4-氨基-(N-t-BOC)哌啶(上文所述)與諸如對-硝基氯甲酸酯等氯甲酸酯反應(yīng)以提供反應(yīng)性氨基甲酸酯，通過使所述反應(yīng)性氨基甲酸酯與R7SO2-Ar-NH2或R9NH2在習用條件下反應(yīng)來將其轉(zhuǎn)化成R7SO2-Ar-NHC(＝O)NH-(N-t-BOC)哌啶或R9NHC(＝O)NH(t-BOC)哌啶。任選地去除t-BOC保護基團，繼而通過習用方法對所述哌啶的氨基氮原子實施?；?、磺化等以提供式V或VI的-L-R1。此反應(yīng)圖的細節(jié)具體闡明于下文實例5、6及7中。
在一個實施例中，任一式II-IV及IIIa或表7的金剛烷基-脲-哌啶基化合物可按照美國臨時專利申請案第60/887114號中所揭示內(nèi)容來制備，所述申請案的全文以引用方式并入本文中。
實例 在下文實例以及整個申請案中，下列縮寫具有下列含義。如果未定義，則所述術(shù)語具有其公認的含義。
aq. ＝含水 Boc ＝叔丁氧基羰基 DCM ＝二氯甲烷 DIEA＝二異丙基乙基胺 DMAP＝二甲基氨基吡啶 DMF ＝二甲基甲酰胺 DMSO＝二甲亞砜 EDC ＝1-乙基-3-(3′-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺 eq. ＝當量 EtOAc ＝乙酸乙酯 G ＝克 H ＝小時 HPLC＝高效液相色譜 IPA ＝異丙醇 LCMS＝液相色譜質(zhì)譜 M ＝摩爾濃度 MeOH ＝甲醇 mg ＝毫克 mL ＝毫升 mM ＝毫摩爾濃度 mmol ＝毫摩爾 m.p. ＝熔點 MS ＝質(zhì)譜 psi＝磅/平方英寸 rt ＝室溫 sat. ＝飽和 TEA＝三乙胺 TLC＝薄層色譜 THF＝四氫呋喃 μL＝微升 實例1--用于式I化合物的一般程序(化合物1-1的制備)
在0-5℃下，向4-Boc-氨基哌啶1(12,0g，12.0mmol)存于CH2Cl2(48mL)的溶液中相繼添加Et3N(5.0mL，36.0mmol)及乙酸酐(1.4mL，14.4mmol，1.2當量)。將所述反應(yīng)混合物升溫至室溫并攪拌18h，然后用CH2Cl2(120mL)稀釋。所得混合物用水(50mL)、飽和NaHCO3(50mL)、水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并在真空中濃縮以提供粗制4-BOC-氨基-1-乙?；哙?。在室溫下，將此粗制產(chǎn)物溶于MeOH(36mL)中并將其加入存于二氧雜環(huán)己烷(15.0mL，60.0mmol)的4.0M HCl溶液中。將所得清澈溶液在室溫下攪拌18h且隨后在真空下蒸發(fā)出溶劑。將殘留物溶于水(50mL)中并用EtOAc(2×50mL)洗滌。用10％NaOH水溶液堿化(pH＜10)水層并在真空下蒸發(fā)出水。用CHCl3/IPA(3∶1)研磨殘留物(鹽及化合物)并傾倒出。在經(jīng)Na2SO4干燥之后，過濾CHCl3/IPA上清液并在真空下濃縮。將殘留物在高真空下干燥18h以獲得淡黃色油狀4-氨基-1-乙?；哙?(937mg，55％)。氯甲酸2，2，2-三氯乙基酯 在0-5℃下，向4-氨基-1-乙?；哙?(852mg，6.0mmol)存于CH2Cl2(18mL)的溶液中相繼添加Et3N(2.5mL，18.0mmol)及氯甲酸2，2，2-三氯乙基酯(0.96mL，7.2mmol，1.2當量)。將所述反應(yīng)混合物升溫至室溫并攪拌18h，然后用CH2Cl2(60mL)稀釋。所得混合物用水(30mL)、飽和NaHCO3(30mL)、水(30mL)、鹽水(30mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并在真空中濃縮。用己烷(30mL)研磨所得粗制氨基甲酸酯以提供灰白色固體狀4-氨基-1-乙?；哙?的氨基甲酸2，2，2-三氯乙基酯(1.7g，88％)。

向以上氨基甲酸酯3存于DMF(3.2mL，3.2mmol)的溶液(1.0M)中加入1-金剛烷基甲基胺4存于DMF(4.8mL，4.8mmol，1.5當量)的溶液(1.0M)并將所得混合物在60℃下加熱18h。在真空下蒸發(fā)出溶劑(DMF及三氯乙醇)。純化所得粗制脲產(chǎn)物以獲得白色固體狀純凈產(chǎn)物1-1(375mg，35％)，m.p.77-80℃且HPLC純度為100％。使用LCMS確認所述產(chǎn)物的身份334[M+H]。
實例2--用于式II化合物的一般程序(化合物2-2的制備)
向4-氨基-1-Boc-哌啶5(20.0g，0.10mol)存于CH2Cl2(300mL)的溶液中加入對-三氟甲基苯基異氰酸酯6(22.4g，0.12mol)。將所得澄清混合物在室溫下攪拌18h。通過過濾收集沉淀固體并用CH2Cl2(2×75mL)洗滌。在真空下干燥2h，獲得白色固體狀1-(對-三氟甲基苯基)-3-(4-氨基-1-BOC-哌啶)-脲(38.30g，99％)，m.p.181-183℃且HPLC純度為100％。使用LCMS確認所述產(chǎn)物的身份388[M+H]。在室溫下，將此脲產(chǎn)物(16.00g，41.34mmol)溶于MeOH(200mL)中并用存于二氧雜環(huán)己烷(51.6mL，207mmol)中的4.0M HCl溶液處理。將所得清澈溶液在室溫下攪拌18h并在真空下蒸發(fā)出溶劑。將殘留物溶于水(200mL)中并用EtOAc(2×100mL)洗滌。用飽和NaHCO3溶液堿化水層并通過過濾收集沉淀固體且用水(2×50mL)洗滌。在真空下干燥18h，提供白色固體狀1-(對-三氟甲基苯基)-3-(4-氨基哌啶)-脲7(10.8g，91％)，m.p.172-174℃且HPLC純度為100％。通過LCMS確認所述產(chǎn)物的身份288[M+H]。

向1-(對-三氟甲基苯基)-3-(4-氨基哌啶)-脲7(400mg，1.39mmol)存于DMF(4mL)的溶液中依序加入K2CO3(384mg，2.78mmol)及2-氯-3-(三氟甲基)吡啶(252mg，1.39mmol)。將所得異質(zhì)反應(yīng)混合物在90℃下加熱24h。在真空下蒸發(fā)出溶劑。在水(50mL)中研磨殘留物并過濾固體且用水(2×25mL)洗滌。實施硅膠色譜分離，用15％MeOH/CH2Cl2洗脫，獲得白色固體狀純凈產(chǎn)物2-2(194mg，32％)，m.p.144-146℃且HPLC純度為97％。使用LCMS MS確認所述產(chǎn)物的身份433[M+H]。
實例3-用于式III化合物的一般程序(化合物3-1的制備)
在0℃下，向存于DCM(150mL)的氫氯酸哌啶-4-酮8(15g，0.11mol)中加入25mL干燥TEA(25mL，0.22mol)并將所得混合物在室溫下攪拌15分鐘。逐滴加入乙酰氯(10g，0.14mol)并將所述混合物在室溫下攪拌1小時。在反應(yīng)完成之后，將所述反應(yīng)混合物倒入水(200mL)中并用5％碳酸鈉溶液中和。所述產(chǎn)物用DCM萃取，經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)出溶劑以獲得殘留物，通過硅膠管柱色譜分離來純化所述殘留物以獲得純凈9(13.3g，77％)。
向存于乙醇(100mL)中的化合物9(13g，0.09mol)中依次加入NH2OH.HCl(10g，0.14mol)及吡啶(10mL)。將所述反應(yīng)混合物加熱至60℃，3h。在低壓下蒸餾出過量溶劑以及吡啶并將粗制肟溶于甲醇中。在N2下添加拉尼鎳(3g)并在60psi下于室溫下將所述混合物氫化4小時。在反應(yīng)完成之后，借助硅藻土過濾所述反應(yīng)混合物，用甲醇洗滌并蒸發(fā)出溶劑以獲得粗制產(chǎn)物。借助硅膠色譜分離使用存于甲醇中的(5％)DCM純化粗制產(chǎn)物以獲得褐色漿液狀10(11g，86％)。
向化合物10(2g，13.9mmol)存于DCM(100mL)、DIEA(2.39mL，13.9mmol)的溶液中加入氯甲酸4-硝基苯基酯(2.81g，13.9mmol)并將所得混合物在室溫下攪拌12h。隨后用DCM萃取所述反應(yīng)混合物并用10％氫氯酸水溶液洗滌。借助柱色譜分離使用存于DCM中的5％甲醇純化在去除溶劑后所獲得殘留物以獲得黃色結(jié)晶固體狀氨基甲酸酯11(2.72g，64％)。
向存于THF的三氟金剛烷基胺(0.10g，0.48mmol)中加入氨基甲酸酯11(0.15mg，0.487mmol)及DIEA(0.089mL，0.487mmol)并將所述反應(yīng)混合物回流16小時。用DCM萃取所述反應(yīng)混合物，用10％氫氯酸水溶液洗滌。使用存于DCM中的5％甲醇對在去除溶劑后所獲得殘留物實施色譜分離以獲得白色固體狀化合物3-1(100mg，55％)。
實例4--用于式IV化合物的一般程序(化合物4-1的制備)
向4-氨基-1-Boc-哌啶6(20.0g，0.10mol)存于CH2Cl2中(300mL)的溶液中加入對-三氟甲基苯基異氰酸酯5(22.4g，0.12mol)。將所得澄清混合物在室溫下攪拌18h。通過過濾收集沉淀固體并用CH2Cl2(2×75mL)洗滌。在真空下干燥2h，獲得白色固體狀1-(對-三氟甲基苯基)-3-(4-氨基-1-BOC-哌啶)-脲(38.30g，99％)，m.p.181-183℃且HPLC純度為100％。使用LCMS確認所述產(chǎn)物的身份388[M+H]。在室溫下，將此脲產(chǎn)物(16.00g，41.34mmol)溶于MeOH(200mL)中并用存于二氧雜環(huán)己烷(51.6mL，207mmol)中的4.0M HCl溶液處理。將所得清澈溶液在室溫下攪拌18h并在真空下蒸發(fā)出溶劑。將殘留物溶于水(200mL)中并用EtOAc(2×100mL)洗滌。用飽和NaHCO3溶液堿化水層并通過過濾收集沉淀固體且用水(2×50mL)洗滌。在真空下干燥18h，提供白色固體狀1-(對-三氟甲基苯基)-3-(4-氨基哌啶)-脲7(10.8g，91％)，m.p.172-174℃且HPLC純度為100％。通過LCMS確認所述產(chǎn)物的身份288[M+H]。

向4-氨磺?；郊姿?1.69g，8.4mmol)存于CH2Cl2中(60mL)的溶液中依序加入DMAP(1.2g，9.8mmol)及氫氯酸EDC(1.7g，9.1mmol)。在室溫下，向所得混合物中加入固體狀1-(對-三氟甲基苯基)-3-(4-氨基哌啶)-脲7(2.0g，6.9mmol)。在室溫下攪拌18h之后，所得混合物用水(100mL)稀釋并用EtOAc(2×75mL)萃取。合并有機萃取物用鹽水(2×50mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并在真空下濃縮。實施硅膠色譜分離，使用6％MeOH/CH2Cl2洗脫，獲得白色固體狀純凈產(chǎn)物4-1(2.6g，80％)，m.p.220-228且HPLC純度為99％。使用LCMS確認所述產(chǎn)物的身份471[M+H]。
實例5-用于式V化合物的一般程序(化合物5-1的制備)
向化合物6(1g，5mmol)存于冷卻至0℃的DCM(20mL)的溶液中加入三乙胺(1mg，10mmol)。經(jīng)20分鐘，向所述冷混合物中緩慢地加入氯甲酸4-硝基苯基酯(1.2g，6mmol)存于DCM(10mL)中的溶液并將所述混合物在0℃下攪拌6小時，繼而在室溫下攪拌12小時。通過TLC監(jiān)測所述反應(yīng)混合物的進程。在反應(yīng)完成之后，向所述反應(yīng)混合物中加入水并分離出有機層，用水及鹽水溶液洗滌且經(jīng)無水硫酸鈉干燥。過濾出溶劑，在低壓下濃縮并借助硅膠管柱色譜分離使用存于DCM中的5％甲醇純化殘留物以獲得12(1.4g，76％)。
向化合物12(100mg，0.27mmol)及化合物13(53mg，0.33mmol)存于冷卻至0℃的DCM(10mL)的混合物中緩慢地加入三乙胺(69mg，0.68mmol)。將所述混合物在0-4℃下攪拌4h，隨后向所述反應(yīng)混合物中加入水并分離有機層，用水及鹽水溶液洗滌并經(jīng)無水硫酸鈉干燥。過濾所述溶劑，在低壓下濃縮并借助硅膠柱色譜分離使用存于DCM(5％)中的5％甲醇純化殘留物以獲得5-1(110mg，87％)。
實例6--用于式VI化合物的一般程序(化合物6-3的制備)
向化合物6(1g，5mmol)存于冷卻至0℃的DCM(20mL)的溶液中加入三乙胺(1mg，10mmol)。經(jīng)20分鐘，向所述冷混合物中緩慢地加入氯甲酸4-硝基苯基酯(1.2g，6mmol)存于DCM(10mL)中的溶液并將所述混合物在0℃下攪拌6h，繼而在室溫下攪拌12h。通過TLC監(jiān)測所述反應(yīng)混合物的進程。在反應(yīng)完成之后，向所述反應(yīng)混合物中加入水并分離出有機層，用水及鹽水溶液洗滌且經(jīng)無水硫酸鈉干燥。過濾出溶劑，在低壓下濃縮并借助硅膠管柱色譜分離使用存于DCM中的5％甲醇純化殘留物以獲得12(1.4g，76％)。
向化合物12(100mg，0.27mmol)及4-氨基吡啶14(31mg，0.33mmol)存于冷卻至0℃的DCM(10mL)的混合物中緩慢地加入三乙胺(69mg，0.68mmol)。將所述混合物在0-4℃下攪拌4h，此后向所述反應(yīng)混合物中加入水并分離出有機層，用水及鹽水溶液洗滌且經(jīng)無水硫酸鈉干燥。過濾出溶劑，在低壓下濃縮并借助硅膠柱色譜分離使用存于DCM(5％)中的5％甲醇純化殘留物以獲得6-3(80mg，92％)。
實例7--用于表VII化合物的一般程序(化合物7-9的制備)
向化合物6(1g，5mmol)存于冷卻至0℃的DCM(20mL)的溶液中加入三乙胺(1mg，10mmol)。經(jīng)20分鐘，向所述冷混合物中緩慢地加入氯甲酸4-硝基苯基酯(1.2g，6mmol)存于DCM(10mL)中的溶液并將所述混合物在0℃下攪拌6h，繼而在室溫下攪拌12小時。通過TLC監(jiān)測所述反應(yīng)混合物的進程。在反應(yīng)完成之后，向所述反應(yīng)混合物中加入水并分離出有機層，用水及鹽水溶液洗滌且經(jīng)無水硫酸鈉干燥。過濾出溶劑，在低壓下濃縮并借助硅膠管柱色譜分離使用存于DCM中的5％甲醇純化殘留物以獲得12(1.4g，76％)。
向化合物12(100mg，0.27mmol)及4-苯氧基)苯胺15(60mg，0.33mmol)存于冷卻至0℃的DCM(10mL)的混合物中緩慢地加入三乙胺(69mg，0.68mmol)。將所述混合物在0-4℃下攪拌4小時，此后向所述反應(yīng)混合物中加入水并分離出有機層，用水及鹽水溶液洗滌且經(jīng)無水硫酸鈉干燥。過濾出溶劑，在低壓下濃縮并借助硅膠柱色譜分離使用存于DCM(5％)中的5％甲醇純化殘留物以獲得7-9(83mg，74％)。
借助類似于那些陳述于以上實例1-8中的下列程序，制備表1-8的化合物。
生物學實例 實例1.用于小鼠和人類可溶性環(huán)氧化合物水解酶的熒光測試 按照先前報道在桿狀病毒表達系統(tǒng)中產(chǎn)生重組體小鼠sEH(MsEH)及人類sEH(HsEH)。格蘭特(Grant)等人，生物化學雜志(J.Biol.Chem).26817628-17633(1993)；畢瑟姆(Beetham)等人，生物化學與生物物理學集刊(Arch.Biochem.Biophys.)，305197-201(1993)。借助親和色譜分離自細胞裂解物純化表達蛋白。維克斯歐姆(Wixtrom)等人，分析生物化學(Anal.Biochem.)，16971-80(1988)。借助皮雅斯(Pierce)BCA測試使用牛血清白蛋白作為校準標樣定量蛋白濃度。所述制備物具有至少97％純度，如通過SDS-PAGE及掃描密度測定判斷。其具有不可檢測的酯酶或谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶活性，所述活性可干擾所述測試。還評定所述測試，在若干粗制細胞裂解物或組織勻漿中具有類似結(jié)果。
按照下列程序測定每一抑制劑的IC50 底物
(3-苯基環(huán)氧乙烷-2-基)甲基碳酸氰基(2-甲氧基萘-6-基)甲基酯(CMNPC；瓊斯(Jones)P.D.等人；分析生物化學(Analytical Biochemistry 2005)；343第66-75頁) 溶液 含有0.1mg/mLBSA的Bis/Tris HCl 25mM pH 7.0(緩沖液A) 以0.25mM存于DMSO中的CMNPC 酶存于緩沖液A中的母液(小鼠sEH，6μg/mL及人類sEH，5μg/mL)。
以適當濃度溶于DMSO中的抑制劑。
方案 在黑色96孔板中，用150μL緩沖液A填充所有孔。
在孔A2及孔A3中添加2μLDMSO，且隨后在A1及A4至A12中添加2μL抑制劑溶液 在A行中添加150μL緩沖液A，隨后混合一段時間并將150μL轉(zhuǎn)移到B行。重復(fù)此作業(yè)直到H行。放棄自H行取得的150μL液體。
在第1列及第2列中添加20μL緩沖液A，隨后對第3-12列添加20μL酶溶液。
將所述平板在平板讀取計中于30℃下培育5分鐘。
在培育期間，通過將3.68mL緩沖液A(4×0.920mL)與266μL(2×133μL)底物溶液混合來制備底物工作溶液。
在t＝0時，用標有“Briggs 303”的多道移液管添加30μL工作底物溶液并開始讀數(shù)([S]最終5μM)。
連續(xù)10分鐘每隔30秒讀數(shù)，ex330nm(20nm)及em465nm(20nm)。所述速度用于分析及計算IC50。
以上表1-7提供在以本文所述濃度進行測試時酶抑制百分比。本發(fā)明涵蓋在所述濃度下具有0％抑制的化合物將對較高濃度的酶呈現(xiàn)抑制活性。
調(diào)配物實例 下列是含有本發(fā)明化合物的代表性醫(yī)藥調(diào)配物。
實例A片劑調(diào)配物 將下列成分充分地混合并壓縮成單痕片劑。
實例B膠囊調(diào)配物 使下列成分充分混合并裝入硬殼明膠膠囊中。
實例C懸浮液調(diào)配物 將下列成分混合以形成用于口服的懸浮液(q.s.＝補足量)。
實例D可注射調(diào)配物 將下列成分混合以形成可注射調(diào)配物。
實例E栓劑調(diào)配物 通過將本發(fā)明化合物與維特索(Witepsol)

H-15(飽和植物脂肪酸的甘油三酸酯；瑞奇斯-尼爾森(Riches-Nelson)公司，紐約)混合來制備總重量為2.5g的栓劑且其具有下列組成

權(quán)利要求
1、一種式I化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、或醫(yī)藥上可接受的鹽
其中
ALK為C1至C4亞烷基或經(jīng)取代亞烷基；
R選自由下述組成的群組烷基、經(jīng)取代烷基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基及經(jīng)取代雜芳基；
L選自由下述組成的群組鍵、-C(＝O)-、-SO2-、-C(＝O)O-、及-C(＝O)NH-；且
R1選自由下述組成的群組烷基、經(jīng)取代烷基、烷氧基、經(jīng)取代烷氧基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基及經(jīng)取代雜環(huán)基。
2、如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R為金剛烷基。
3、如權(quán)利要求1所述的化合物，其中ALK為C1至C2亞烷基。
4、如權(quán)利要求3所述的化合物，其中ALK為亞甲基。
5、如權(quán)利要求1所述的化合物，其中L為-C(＝O)-或-S(O)2-。
6、如權(quán)利要求5所述的化合物，其中L為-C(＝O)-。
7、如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1為烷基。
8、如權(quán)利要求7所述的化合物，其中R1為甲基。
9、如權(quán)利要求1所述的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、或醫(yī)藥上可接受的鹽，所述化合物選自由下述組成的群組
1-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-3-(1-金剛烷基-甲基)-脲；
1-(1-乙?；哙?4-基)-3-(環(huán)-己基甲基)脲；
1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-3-(4-(三氟甲基)芐基)脲；
1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-3-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)脲；
1-(1-乙?；哙?4-基)-3-(3，4-二甲氧基芐基)脲；
1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-3-(8-羥基辛基)脲；
1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-3-(3，3-二苯基丙基)脲；及
4-((3-(1-乙?；哙?4-基)脲基)甲基)苯甲酸甲酯。
10、一種醫(yī)藥組合物，其包含醫(yī)藥上可接受的載劑及治療有效量的如權(quán)利要求1所述的化合物，用以治療可溶性環(huán)氧化合物水解酶介導(dǎo)的疾病。
11、一種治療可溶性環(huán)氧化合物水解酶介導(dǎo)的疾病的方法，其包含對患者投與醫(yī)藥組合物的步驟，所述醫(yī)藥組合物包含醫(yī)藥上可接受的載劑及治療有效量的如權(quán)利要求1所述的一種化合物或多種所述化合物的組合。
12、如權(quán)利要求11所述的方法，其中所述疾病選自由下述組成的群組腎性高血壓、肝性高血壓、肺性高血壓、腎性炎癥、肝性炎癥、血管性炎癥、肺部炎癥、成人呼吸窘迫綜合征、糖尿病并發(fā)癥、終末期腎病、雷諾綜合征(Raynaud syndrome)、代謝綜合征及關(guān)節(jié)炎。
13、一種式II化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、或醫(yī)藥上可接受的鹽
其中
Ra選自由下述組成的群組環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基及經(jīng)取代雜芳基；且
R2選自由下述組成的群組芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基及經(jīng)取代雜芳基。
14、如權(quán)利要求13所述的化合物，其中Ra為金剛烷基。
15、如權(quán)利要求13所述的化合物，其中Ra為經(jīng)取代苯基。
16、如權(quán)利要求15所述的化合物，其中Ra為4-三氟甲基-苯基。
17、如權(quán)利要求13所述的化合物，其中R2為芳基或經(jīng)取代芳基。
18、如權(quán)利要求17所述的化合物，其中R2為苯基或三氟甲基苯基。
19、如權(quán)利要求13所述的化合物，其中R2為雜芳基或經(jīng)取代雜芳基。
20、如權(quán)利要求19所述的化合物，其中R2選自由下述組成的群組吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、3-三氟甲基吡啶-2-基、5-三氟甲基吡啶-2-基、3-羧基吡啶-2-基及3-甲酰胺基吡啶-2-基。
21、如權(quán)利要求13所述的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、或醫(yī)藥上可接受的鹽，所述化合物選自由下述組成的群組
1-(4-(三氟甲基)-苯基)-3-(1-(5-(三氟甲基)-吡啶-2-基)哌啶-4-基)脲；
1-(4-(三氟甲基)-苯基)-3-(1-(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)哌啶-4-基)脲；
1-(1-金剛烷基)-3-(1-苯基哌啶-4-基)脲；
1-(1-金剛烷基)-3-(1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基)脲；
1-(1-苯基哌啶-4-基)-3-(4-(三氟-甲基)苯基)脲；
2-(4-(3-(4-(三氟-甲基)苯基)脲基)-哌啶-1-基)煙酰胺；
2-(4-(3-(4-三氟-甲基苯基)脲基)-哌啶-1-基)煙酸；
1-(1-(噻唑-2-基)哌啶-4-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(1-苯基哌啶-4-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲；1-(4-溴苯基)-3-(1-苯基哌啶-4-基)脲；
1-(1-(4-氟苯基)哌啶-4-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲；
1-金剛烷基-3-(1-(2-氟苯基)哌啶-4-基)脲；及
1-(1-(2-氟苯基)哌啶-4-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲。
22、一種醫(yī)藥組合物，其包含醫(yī)藥上可接受的載劑及治療有效量的如權(quán)利要求13所述的化合物，用以治療可溶性環(huán)氧化合物水解酶介導(dǎo)的疾病。
23、一種治療可溶性環(huán)氧化合物水解酶介導(dǎo)的疾病的方法，其包含對患者投與醫(yī)藥組合物的步驟，所述醫(yī)藥組合物包含醫(yī)藥上可接受的載劑及治療有效量的如權(quán)利要求13所述的一種化合物或多種所述化合物的組合。
24、如權(quán)利要求23所述的方法，其中所述疾病選自由下述組成的群組腎性高血壓、肝性高血壓、肺性高血壓、腎性炎癥、肝性炎癥、血管性炎癥、肺部炎癥、成人呼吸窘迫綜合征、糖尿病并發(fā)癥、終末期腎病、雷諾綜合征、代謝綜合征及關(guān)節(jié)炎。
25、一種式IIIa化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、或醫(yī)藥上可接受的鹽
其中
L選自由下述組成的群組-C(＝O)-、-SO2-、-C(＝O)O-、及-C(＝O)NH-；
R3a為經(jīng)取代金剛烷基；且
R4選自由下述組成的群組烷基、經(jīng)取代烷基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基及經(jīng)取代雜環(huán)基。
26、如權(quán)利要求25所述的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、或醫(yī)藥上可接受的鹽，所述化合物具有式III
其中
L選自由下述組成的群組-C(＝O)-、-SO2-、-C(＝O)O-、及-C(＝O)NH-；
R3為經(jīng)1個至3個選自羥基及鹵基的取代基取代的金剛烷基；且
R4選自由下述組成的群組烷基、經(jīng)取代烷基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基及經(jīng)取代雜環(huán)基。
27、如權(quán)利要求26所述的化合物，其中L為-C(＝O)-或-S(O)2-。
28、如權(quán)利要求27所述的化合物，其中L為-C(＝O)-。
29、如權(quán)利要求26所述的化合物，其中R3為經(jīng)羥基取代的金剛烷基或經(jīng)氟取代的金剛烷基。
30、如權(quán)利要求29所述的化合物，其中R3為2-羥基金剛烷基或4-羥基金剛烷基。
31、如權(quán)利要求29所述的化合物，其中R3選自由下述組成的群組3-氟金剛烷基、3，5-二氟金剛烷基或3，5，7-三氟金剛烷基、4，4-二氟金剛烷基及4-氟金剛烷基。
32、如權(quán)利要求26所述的化合物，其中R4為烷基。
33、如權(quán)利要求32所述的化合物，其中R4為甲基。
34、如權(quán)利要求25所述的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、或醫(yī)藥上可接受的鹽，所述化合物選自由下述組成的群組
1-(1-乙?；哙?4-基)-3-(3，5，7-三氟金剛烷-1-基)脲；
1-(1-乙?；哙?4-基)-3-(3-羥基金剛烷-1-基)脲；
1-(1-乙?；哙?4-基)-3-(3，5-二氟金剛烷-1-基)脲；
1-(1-乙?；哙?4-基)-3-(3-氟金剛烷-1-基)脲；
1-(1-乙?；哙?4-基)-3-(4-羥基金剛烷-1-基)脲；
1-(1-乙?；哙?4-基)-3-(2-羥基金剛烷-1-基)脲；
(R)-1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-3-(4-羥基金剛烷-1-基)脲；
(S)-1-(1-乙?；哙?4-基)-3-(4-羥基金剛烷-1-基)脲；
1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-3-(4-氧代基金剛烷基)脲；
1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-3-(4，4-二氟金剛烷基)脲；及
1-(1-乙?；哙?4-基)-3-(4-氟金剛烷基)脲。
35、一種醫(yī)藥組合物，其包含醫(yī)藥上可接受的載劑及治療有效量的如權(quán)利要求25或26所述的化合物，用以治療可溶性環(huán)氧化合物水解酶介導(dǎo)的疾病。
36、一種治療可溶性環(huán)氧化合物水解酶介導(dǎo)的疾病的方法，其包含對患者投與醫(yī)藥組合物的步驟，所述醫(yī)藥組合物包含醫(yī)藥上可接受的載劑及治療有效量的如權(quán)利要求25或26所述的一種化合物或多種所述化合物的組合。
37、如權(quán)利要求36所述的方法，其中所述疾病選自由下述組成的群組腎性高血壓、肝性高血壓、肺性高血壓、腎性炎癥、肝性炎癥、血管性炎癥、肺部炎癥、成人呼吸窘迫綜合征、糖尿病并發(fā)癥、終末期腎病、雷諾綜合征、代謝綜合征及關(guān)節(jié)炎。
38、一種式IV化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、或醫(yī)藥上可接受的鹽
其中
Rb選自由下述組成的群組環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、芳基、及經(jīng)取代芳基；
L選自由下述組成的群組-C(＝O)-、-SO2-、-C(＝O)O-、及-C(＝O)NH-；
Ar選自由下述組成的群組亞芳基、經(jīng)取代亞芳基、亞雜芳基及經(jīng)取代亞雜芳基；且
R5為氨基或經(jīng)取代氨基；
限制條件為Rb不為經(jīng)取代金剛烷基或稠合二環(huán)狀(C4-C7環(huán)烷基)苯基。
39、如權(quán)利要求38所述的化合物，其中Rb為金剛烷基。
40、如權(quán)利要求38所述的化合物，其中Rb為芳基或經(jīng)取代芳基。
41、如權(quán)利要求40所述的化合物，其中Rb為經(jīng)鹵基取代的苯基、三氟甲基苯基或三氟甲氧基苯基。
42、如權(quán)利要求41所述的化合物，其中Rb為4-氯苯基、4-三氟甲基苯基或4-三氟甲氧基苯基。
43、如權(quán)利要求38所述的化合物，其中L為-C(＝O)-或-S(O)2-。
44、如權(quán)利要求43所述的化合物，其中L為-C(＝O)-。
45、如權(quán)利要求38所述的化合物，其中Ar為亞苯基。
46、如權(quán)利要求45所述的化合物，其中Ar為1，4-亞苯基或1，3-亞苯基。
47、如權(quán)利要求38所述的化合物，其中R5為氨基或烷基氨基。
48、如權(quán)利要求47所述的化合物，其中R5為氨基或甲基氨基。
49、如權(quán)利要求38所述的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、或醫(yī)藥上可接受的鹽，所述化合物選自由下述組成的群組
4-(4-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)哌啶-1-羰基)苯-磺酰胺；
4-(4-(3-(4-(三氟甲氧基)-苯基)脲基)-哌啶-1-羰基)苯磺酰胺；
4-(4-(3-(1-金剛烷基)脲基)-哌啶-1-羰基)苯-磺酰胺；
3-(4-(3-(1-金剛烷基)脲基)-哌啶-1-羰基)苯-磺酰胺；
3-(4-(3-(1-金剛烷基)脲基)-哌啶-1-羰基)-N-甲基苯-磺酰胺；
3-(4-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)哌啶-1-羰基)苯-磺酰胺；
4-(4-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)哌啶-1-羰基)-N-甲基苯-磺酰胺；
4-(4-(3-(1-金剛烷基)脲基)-哌啶-1-羰基)-N-甲基苯-磺酰胺；
N-甲基-3-(4-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)哌啶-1-羰基)苯-磺酰胺；
N-甲基-3-(4-(3-(4-(三氟甲氧基)-苯基)脲基)-哌啶-1-羰基)苯-磺酰胺；及
4-(4-(3-(4-氟苯基)脲基)哌啶-1-羰基)-N-甲基苯-磺酰胺。
50、一種醫(yī)藥組合物，其包含醫(yī)藥上可接受的載劑及治療有效量的如權(quán)利要求38所述的化合物，用以治療可溶性環(huán)氧化合物水解酶介導(dǎo)的疾病。
51、一種治療可溶性環(huán)氧化合物水解酶介導(dǎo)的疾病的方法，其包含對患者投與醫(yī)藥組合物的步驟，所述醫(yī)藥組合物包含醫(yī)藥上可接受的載劑及治療有效量的如權(quán)利要求38所述的一種化合物或多種所述化合物的組合。
52、如權(quán)利要求51所述的方法，其中所述疾病選自由下述組成的群組腎性高血壓、肝性高血壓、肺性高血壓、腎性炎癥、肝性炎癥、血管性炎癥、肺部炎癥、成人呼吸窘迫綜合征、糖尿病并發(fā)癥、終末期腎病、雷諾綜合征、代謝綜合征及關(guān)節(jié)炎。
53、一種式V化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、或醫(yī)藥上可接受的鹽
其中
Ar’選自由亞芳基及經(jīng)取代亞芳基組成的群組；
L選自由下述組成的群組-C(＝O)-、-SO2-、-C(＝O)O-、及-C(＝O)NH-；
R6選自由下述組成的群組烷基、經(jīng)取代烷基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基及經(jīng)取代雜環(huán)基；且
R7選自由氨基及經(jīng)取代氨基組成的群組。
54、如權(quán)利要求53所述的化合物，其中Ar’為亞芳基。
55、如權(quán)利要求54所述的化合物，其中Ar’為1，4-亞芳基。
56、如權(quán)利要求53所述的化合物，其中L為-C(＝O)-或-C(＝O)O-。
57、如權(quán)利要求53所述的化合物，其中R6為烷基。
58、如權(quán)利要求57所述的化合物，其中R6為甲基或叔丁基。
59、如權(quán)利要求53所述的化合物，其中R7為氨基或經(jīng)取代氨基。
60、如權(quán)利要求59所述的化合物，其中R7為經(jīng)取代氨基。
61、如權(quán)利要求60所述的化合物，其中R7為N-嗎啉基。
62、如權(quán)利要求53所述的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、或醫(yī)藥上可接受的鹽，所述化合物選自由下述組成的群組
4-(3-(4-(N-嗎啉基磺?；?-苯基)脲基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯；及
1-(1-乙?；哙?4-基)-3-(4-(N-嗎啉基磺酰基)苯基)脲。
63、一種醫(yī)藥組合物，其包含醫(yī)藥上可接受的載劑及治療有效量的如權(quán)利要求53所述的化合物，用以治療可溶性環(huán)氧化合物水解酶介導(dǎo)的疾病。
64、一種治療可溶性環(huán)氧化合物水解酶介導(dǎo)的疾病的方法，其包含對患者投與醫(yī)藥組合物的步驟，所述醫(yī)藥組合物包含醫(yī)藥上可接受的載劑及治療有效量的如權(quán)利要求53所述的一種化合物或多種所述化合物的組合。
65、如權(quán)利要求64所述的方法，其中所述疾病選自由下述組成的群組腎性高血壓、肝性高血壓、肺性高血壓、腎性炎癥、肝性炎癥、血管性炎癥、肺部炎癥、成人呼吸窘迫綜合征、糖尿病并發(fā)癥、終末期腎病、雷諾綜合征、代謝綜合征及關(guān)節(jié)炎。
66、一種式VI化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、或醫(yī)藥上可接受的鹽
其中
L選自由下述組成的群組-C(＝O)-、-SO2-、-C(＝O)O-、及-C(＝O)NH-；
R8選自由下述組成的群組烷基、經(jīng)取代烷基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基及經(jīng)取代雜環(huán)基；且
R9選自由雜芳基、經(jīng)取代雜芳基及稠合二環(huán)狀(C4-C7環(huán)烷基)苯基組成的群組。
67、如權(quán)利要求66所述的化合物，其中L為-C(＝O)-或-C(＝O)O-。
68、如權(quán)利要求67所述的化合物，其中L為-C(＝O)-。
69、如權(quán)利要求66所述的化合物，其中R8為烷基。
70、如權(quán)利要求69所述的化合物，其中R8為甲基或叔丁基。
71、如權(quán)利要求66所述的化合物，其中R9為雜芳基或經(jīng)取代雜芳基。
72、如權(quán)利要求71所述的化合物，其中R9為喹啉基、吡啶基、吲哚基及異喹啉基。
73、如權(quán)利要求72所述的化合物，其中R9為喹啉-6-基、吲哚-6-基、吡啶-4-基。
74、如權(quán)利要求66所述的化合物，其中R9為稠合二環(huán)狀(C4-C7環(huán)烷基)苯基。
75、如權(quán)利要求74所述的化合物，其中R9為2，3-二氫-1H-茚-5-基。
76、如權(quán)利要求66所述的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、或醫(yī)藥上可接受的鹽，所述化合物選自由下述組成的群組
4-(3-喹啉-6-基-脲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯；
4-(3-1H-吲哚-6-基-脲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯；
4-(3-吡啶-4-基-脲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯；
1-(1-乙?；哙?4-基)-3-(喹啉-6-基)脲；
4-(3-(2，3-二氫-1H-茚-5-基)脲基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯；
1-(1-乙?；?哌啶-4-基)-3-(2，3-二氫-1H-茚-5-基)脲；
1-(1-乙?；?哌啶-4-基)-3-(吡啶-4-基)脲；
4-(3-(4-(1H-四唑-5-基)苯基)-脲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯；
1-(4-(1H-四唑-5-基)苯基)-3-(1-乙?；哙?4-基)脲；
1-(1-乙?；哙?4-基)-3-(吡啶-2-基)脲；
1-(1-乙?；哙?4-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)脲；
1-(1-乙?；哙?4-基)-3-(吡啶-3-基)脲；
1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(1-新戊?；哙?4-基)脲；
4-(3-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)脲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯；
1-(1-乙?；哙?4-基)-3-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基)脲；
5-(3-(1-乙?；哙?4-基)脲基)噻吩-2-甲酸甲酯；
4-(3-(5-(甲氧基羰基)噻吩-2-基)脲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯；
4-(3-(5-(甲氧基羰基)呋喃-2-基)脲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯；及
1-(1-乙?；哙?4-基)-3-(2，3-二氫苯并[b][1，4]二氧己環(huán)-6-基)脲。
77、一種式VII化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、或醫(yī)藥上可接受的鹽
其中
L選自由下述組成的群組-C(＝O)-、-SO2-、-C(＝O)O-及-C(＝O)NH-；
R20選自由下述組成的群組O、S、SO、SO2、NR22；
R22選自由下述組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代烷基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、?；Ⅳ然?、氨基羰基、氨基磺?；?、氨基磺?；敖?jīng)取代磺酰基，且
R21選自由下述組成的群組烷基、經(jīng)取代烷基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基及經(jīng)取代雜環(huán)基。
78、如權(quán)利要求77所述的化合物，其選自由下述組成的群組
1，3-雙(1-(甲基磺?；?哌啶-4-基)脲；
4-(3-(1-乙?；哙?4-基)脲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯；
1-(1-乙?；哙?4-基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
1-(1-乙?；哙?4-基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)脲；
1-(1-乙?；哙?4-基)-3-(1，1-二氧代基-四氫-2H-噻喃-4-基)脲；及
1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-3-(1-新戊?；哙?4-基)脲；
或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、或醫(yī)藥上可接受的鹽。
79、一種醫(yī)藥組合物，其包含醫(yī)藥上可接受的載劑及治療有效量的如權(quán)利要求66或77所述的化合物，用以治療可溶性環(huán)氧化合物水解酶介導(dǎo)的疾病。
80、一種治療可溶性環(huán)氧化合物水解酶介導(dǎo)的疾病的方法，其包含對患者投與醫(yī)藥組合物的步驟，所述醫(yī)藥組合物包含醫(yī)藥上可接受的載劑及治療有效量的如權(quán)利要求66或77所述的一種化合物或多種所述化合物的組合。
81、如權(quán)利要求80所述的方法，其中所述疾病選自由下述組成的群組腎性高血壓、肝性高血壓、肺性高血壓、腎性炎癥、肝性炎癥、血管性炎癥、肺部炎癥、成人呼吸窘迫綜合征、糖尿病并發(fā)癥、終末期腎病、雷諾綜合征、代謝綜合征及關(guān)節(jié)炎。
82、一種化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、或醫(yī)藥上可接受的鹽，所述化合物選自由下述組成的群組
1-(1-金剛烷基)-3-(1-(4-甲氧基苯基磺?；?-哌啶-4-基)脲；
1-(1-吡啶甲?；哙?4-基)-3-(4-(三氟-甲氧基)苯基)脲；
1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-3-(4-叔丁基-環(huán)己基)脲；
1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-3-(4-乙基環(huán)己基)脲；
1-(1-乙?；哙?4-基)-3-(十氫化萘-2-基)脲；
1-(1-乙?；哙?4-基)-3-(4，4-二甲基-環(huán)己基)脲；
1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-3-(二環(huán)[2.2.1]庚-2-基)脲；
1-(1-金剛烷基)-3-(1-(2，5-二甲基噁唑-4-羰基)哌啶-4-基)脲；
4-(3-(4-苯氧基苯基)脲基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯；
4-(3-(4-丙氧基苯基)脲基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯；
1-(1-乙?；哙?4-基)-3-(4-丙氧基苯基)脲；
1-(1-乙?；哙?4-基)-3-(4-苯氧基苯基)脲；
1-(1-金剛烷基)-3-(1-新戊?；哙?4-基)脲；
4-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)哌啶-1-甲酸甲酯；
4-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)哌啶-1-甲酸乙酯；
N-(4-(三氟甲基)苯基)-4-(3-(4-(三氟-甲基)苯基)脲基)-哌啶-1-甲酰胺；
4-(3-環(huán)戊基脲基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯；
1-(1-乙?；哙?4-基)-3-環(huán)戊基脲；
1-(1-新戊?；哙?4-基)-3-(4-(三氟-甲氧基)苯基)脲；
4-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)哌啶-1-甲酸異丙基酯；
N，N-二甲基-4-(3-(4-(三氟甲基)苯基)-脲基)哌啶-1-甲酰胺；
4-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲基)哌啶-1-甲酸異丙基酯；
4-(3-(1-金剛烷基)脲基)-哌啶-1-甲酸異丙基酯；
2-(4-氯苯基)-N-(1-(3-(N-甲基-氨磺酰基)苯甲?；?-哌啶-4-基)乙酰胺；
1-(1-(聯(lián)苯-4-基磺?；?哌啶-4-基)-3-金剛烷基脲；
1-金剛烷基-3-(1-(萘-2-基磺?；?哌啶-4-基)脲；
1-金剛烷基-3-(1-(苯基磺?；?哌啶-4-基)脲；
1-(1-(4-氯苯基磺?；?哌啶-4-基)-3-環(huán)己基脲；
1-金剛烷基-3-(1-(噻吩-2-基磺?；?哌啶-4-基)脲；
1-(1-(芐基磺?；?哌啶-4-基)-3-金剛烷基脲；
1-(1-(4-叔丁基苯基磺酰基)哌啶-4-基)-3-金剛烷基脲；
1-環(huán)己基-3-(1-丙酰基哌啶-4-基)脲；
1-金剛烷基-3-(1-(2-(三氟甲基)苯基磺?；?哌啶-4-基)脲；
1-金剛烷基-3-(1-(鄰-甲苯基磺?；?哌啶-4-基)脲；
1-(1-(3-氯-2-甲基苯基磺?；?哌啶-4-基)-3-金剛烷基脲；
1-(1-(2-氯-6-甲基苯基磺?；?哌啶-4-基)-3-金剛烷基脲；
1-金剛烷基-3-(1-(4-(三氟甲基)苯基磺?；?哌啶-4-基)脲；
1-環(huán)己基-3-(1-(3，4-二氯苯基磺酰基)哌啶-4-基)脲；
1-金剛烷基-3-(1-(3-(三氟甲基)苯基磺?；?哌啶-4-基)脲；
1-金剛烷基-3-(1-(1-甲基-1H-咪唑-4-羰基)哌啶-4-基)脲；
1-環(huán)己基-3-(1-吡啶甲?；哙?4-基)脲；
1-金剛烷基-3-(1-(4-(甲基磺酰基)苯基磺?；?哌啶-4-基)脲；
1-(1-(4-氯苯基磺?；?哌啶-4-基)-3-環(huán)己基脲；
1-(1-乙?；哙?4-基)-3-環(huán)己基脲；
1-環(huán)己基-3-(1-(3-(三氟甲基)苯基磺?；?哌啶-4-基)脲；
4-(4-(3-金剛烷基脲基)哌啶-1-基磺?；?苯甲酸；
1-(1-(4-氯苯甲?；?哌啶-4-基)-3-金剛烷基脲；
4-(3-(4-(三氟甲基)苯基)脲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯；
4-(3-環(huán)庚基脲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯；
4-(3-(4-(甲基磺酰基)苯基)脲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯；
4-(3-環(huán)丁基脲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯；
4-(3-(4-溴苯基)脲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯；
1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-3-(4-(二甲基氨基)苯基)脲；
4-(3-(1-乙?；哙?4-基)脲基)苯甲酸；
4-(3-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)脲基)苯甲酸；
1-(1-(異丙基磺?；?哌啶-4-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲；
N-金剛烷基-4-(3-金剛烷基脲基)哌啶-1-甲酰胺；
N-(1-乙?；哙?4-基)-4-(3-金剛烷基脲基)哌啶-1-甲酰胺；
1-(1-乙?；哙?4-基)-3-(4-甲基二環(huán)[2.2.2]辛-1-基)脲；
1-金剛烷基-3-(1-(3-羥基丙酰基)哌啶-4-基)脲；
1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-3-(4-(甲基磺?；?苯基)脲；
1-環(huán)己基-3-(1-(4-N-嗎啉基丁?；?哌啶-4-基)脲；
1-(1-乙?；哙?4-基)-3-(4，4-二氟環(huán)己基)脲；
1-(1-乙?；哙?4-基)-3-環(huán)丁基脲；
4-(3-環(huán)辛基脲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯；
4-(3-(4-(二甲基氨基)苯基)脲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯；
1，1′-(1，1′-羰基雙(哌啶-4，1-二基))雙(3-金剛烷基脲)；
4-(3-(4-(甲氧基羰基)苯基)脲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯；
4-(3-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)脲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯；
4-(3-(1-乙?；哙?4-基)脲基)苯甲酸甲酯；
1-(4-(甲基磺?；?苯基)-3-(1-新戊?；哙?4-基)脲；
1-(1-(4-羥基丁?；?哌啶-4-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲；
1-金剛烷基-3-(1-(3，3-二甲基丁?；?哌啶-4-基)脲；
1-金剛烷基-3-(1-(4-羥基丁?；?哌啶-4-基)脲；
1-金剛烷基-3-(1-(3-羥基丙基磺?；?哌啶-4-基)脲；
1-(1-(3-羥基丙基磺?；?哌啶-4-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲；
1-金剛烷基-3-(1-(2-甲氧基乙酰基)哌啶-4-基)脲；
1-(1-(叔丁基磺?；?哌啶-4-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲；
1-(1-(叔丁基磺酰基)哌啶-4-基)-3-金剛烷基脲；
1-(1-(嗎啉-4-羰基)哌啶-4-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲；
1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-3-(4-氰基苯基)脲；
1-(4-氰基苯基)-3-(1-新戊酰基哌啶-4-基)脲；
1-金剛烷基-3-(1-(嗎啉-4-羰基)哌啶-4-基)脲；
1-(1-乙?；哙?4-基)-3-(螺[4.5]癸-8-基)脲；
1-(1-乙?；哙?4-基)-3-環(huán)辛基脲；
4-(3-(4-N-嗎啉基苯基)脲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯；及
1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-3-(4-N-嗎啉基苯基)脲。
83、一種醫(yī)藥組合物，其包含醫(yī)藥上可接受的載劑及治療有效量的如權(quán)利要求82所述的化合物，用以治療可溶性環(huán)氧化合物水解酶介導(dǎo)的疾病。
84、一種治療可溶性環(huán)氧化合物水解酶介導(dǎo)的疾病的方法，其包含對患者投與醫(yī)藥組合物的步驟，所述醫(yī)藥組合物包含醫(yī)藥上可接受的載劑及治療有效量的如權(quán)利要求82所述的一種化合物或多種所述化合物的組合。
85、如權(quán)利要求84所述的方法，其中所述疾病選自由下述組成的群組腎性高血壓、肝性高血壓、肺性高血壓、腎性炎癥、肝性炎癥、血管性炎癥、肺部炎癥、成人呼吸窘迫綜合征、糖尿病并發(fā)癥、終末期腎病、雷諾綜合征、代謝綜合征及關(guān)節(jié)炎。
全文摘要
本發(fā)明揭示可抑制可溶性環(huán)氧化合物水解酶(sEH)的脲化合物、其立體異構(gòu)體或醫(yī)藥上可接受的鹽和組合物，揭示用于制備所述化合物和組合物的方法及使用這些化合物和組合物治療患者的方法。所述化合物、組合物和方法可用于治療各種由sEH介導(dǎo)的疾病，包括高血壓、心血管病、炎癥性疾病、肺病及糖尿病相關(guān)性疾病。
文檔編號C07D413/06GK101679258SQ200780052107
公開日2010年3月24日 申請日期2007年10月19日 優(yōu)先權(quán)日2007年3月13日
發(fā)明者理查德·D·小格雷斯, 山姆帕斯·庫馬爾·阿南丹, 巴斯科爾·R·阿武拉 申請人:亞瑞特醫(yī)療公司