專利名稱：：用于預防和治療心血管疾病的化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本公開內(nèi)容涉及可用于調(diào)節(jié)栽脂蛋白A-I(ApoA-I)表達的化合物以及它們在治療和預防心血管疾病和相關(guān)疾病狀態(tài)、包括與膽固醇或脂質(zhì)有關(guān)的紊亂、例如動脈粥樣硬化中的用途。背景流行病學數(shù)據(jù)表明，在高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)的循環(huán)水平與臨床上顯著的動脈粥樣硬化的發(fā)病率之間存在反相關(guān)。HDL-C血清水平每增加lmg/dL，則心血管風險減少2-3%;LDL-C降低1。/。可使冠心病(CHD)風險減少2%(Gordon等人(1997)爿附./62，707-714)。實^ii據(jù)進一步支持了HDL-C抵抗心血管疾病的保護作用。例如，在具有低HDL-C的受治療者中，施用吉非貝齊使HDL-C水平增加6。/。，相應地使CHD風險減少22。/。(Rubins等人(1999)W￡>ig/./AfW.341，410-418)。在與由ApoA-I表達減少引起的低HDL-C有關(guān)的遺傳病中的觀察結(jié)果也表明，高CHD風險與低HDL-C之間存在聯(lián)系。HDL-C顯示其通過介導膽固醇逆行轉(zhuǎn)運(RCT)而發(fā)揮抗動脈粥樣硬化的作用，在膽固醇逆行轉(zhuǎn)運中膽固醇從外周組織中募集并被轉(zhuǎn)運至肝。此夕卜，HDL-C還發(fā)揮抗炎和抗氧化作用以及促進纖維蛋白溶解作用。HDL-C顆?？煞乐筁DL氧化，LDL氧化是促進動脈巨噬細胞4聶取膽固醇的重要起始步驟。HDL-C存在兩種主要形式，一種含有載脂蛋白A-I(ApoA-I)和載脂蛋白A-II(ApoA-II)兩者，另一種含有ApoA-I但不含ApoA-II(Schultz等人(1993)A^"365，762-764)。HDL-C的心臟保護作用主要但不是唯一地可由ApoA-I引起。臨床和實驗數(shù)據(jù)表明，ApoA-I的產(chǎn)生是循環(huán)HDL-C的關(guān)鍵決定因素。例如，患有家族性高a脂蛋白血癥(高ApoA-I)的人顯示出可避免動脈粥樣硬化，而ApoA-I缺乏(低a脂蛋白血癥)的那些人顯示出心血管疾病加速。此夕卜，增加ApoA-I產(chǎn)生的各種實驗操作伴隨有致動脈粥樣化減少。例如，人ApoA-I在轉(zhuǎn)基因動物模型中是保護性的(Shah等人(1998)OVr/"^"97，780-785;Rubin等人(1991)胸瞬353，265-267)，在人類患者中用ApoA-I固^。進行治療可阻止動脈粥樣硬化病變和使動脈粥樣硬化斑塊消減(Nissen等人(2003)X4AM2卯，2292-2300)。另外的研究路線證明，ApoA-I在增強膽固醇逆行轉(zhuǎn)運、減弱氧化應激、提高對氧磷酶活性、增強抗凝血活性和提高抗炎活性方面發(fā)揮作用(Andersson(1997)CWr.O//".1,》/^/.8,225-228)。因此，ApoA-I是對治療干預而言有吸引力的靶標。目前可獲得的增加ApoA-I血漿濃度的治療劑、例如重組ApoA-I或模擬ApoA-I的肽在例如儲存過程中的穩(wěn)定性、活性產(chǎn)物的傳遞和體內(nèi)半衰期方面具有潛在的缺點。因此，向上調(diào)節(jié)內(nèi)源性ApoA-I產(chǎn)生的小分子化合物、例如ApoA-I表達的向上調(diào)節(jié)劑作為心血管疾病的新治療劑將是非常有吸引力的。這類小分子化合物已經(jīng)在WO2006/045096中有描述。本發(fā)明的化合物代表了對WO2006/045096中公開的化合物的主要改進。具體而言，本發(fā)明的化合物比在該出版物中描述的活性最高的化合物如2-(4-羥基-苯基)-吡喃并[2，3-b]吡咬-4-酮效力強一個數(shù)量級以上。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>2-(4-羥基-苯基)-吡喃并2，3-bl吡咬-4-酮概述本發(fā)明包括可用于調(diào)節(jié)栽脂蛋白A-I(ApoA-I)表達的非天然存在的化合物以及它們在治療和預防心血管疾病和相關(guān)疾病狀態(tài)、包括與膽固醇和脂質(zhì)有關(guān)的紊亂、例如動脈粥樣硬化中的用途。本發(fā)明的方法包括給需要其的哺乳動物(例如人)施用治療有效量的式II化合物及其可藥用的鹽和7JC合物其中X選自CRn、N和NRn;Y選自CO、CS和S02;Rn選自氫、未取代的烷基(優(yōu)選Cw烷基)、未取代的鏈烯基(優(yōu)選Cw鏈烯基)和未取代的炔基(優(yōu)選Cw炔基)；Rj和R3各自獨立地選自烷氧基(優(yōu)選甲氧基)、烷基、氨基、鹵素(優(yōu)選氯)和氫；R2選自烷氧基、烷基、鏈烯基、酰胺基、氨基、卣素(優(yōu)選溴或氯)和氫；R6和Rs各自獨立地選自烷氧基、烷基(優(yōu)選甲基)、氨基、鹵素(優(yōu)選氯和氟)和氫；Rs和R9各自獨立地選自卣素(優(yōu)選氯)和氫；R7選自烷氧基、烷基、鏈烯基、酰胺基、氨基、醚基、氫和羥基；RK)選自氫和烷基(優(yōu)選曱基)；或者兩個相鄰的選自R!、R2、R3、R6、R7、R8、Rio和Rn的取代基連接形成選自芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基的基團；W各自獨立地選自C和N，其中如果W是N，則p是0或l，如果W是C，則P是i;對W-(R0p而言，W是C、p是l且Rt是H，或者W是N且p是O;Z2和Z3各自獨立地選自單鍵和雙鍵，其中Zt或Z2中至少一個是雙本發(fā)明還包括在式II范圍內(nèi)的一些化合物以及將治療有效量的那些化合物及其可藥用的鹽和7jc合物施用于需要其的哺乳動物(例如人)的方法，其中X選自N和CH;Y是CO;F^和R3各自獨立地選自烷氧基和氫；R2選自烷氧基、烷基和氫；R6和Rs各自獨立地選自烷基、烷氧基、氯和氫；Rs和R9各自是氫；R7選自氨基、羥基、烷氧基(優(yōu)選取代的乙氧基)和被雜環(huán)基取代的烷基；Rio是氫；或者兩個相鄰的選自R6、R7和Rs的取代基連接形成雜環(huán)基；W各自獨立地選自C和N，其中如果W是N，則p是0或l，如果W是C，則P是i;對W-(R一p而言，W是N且p是l;對W-(R4)p而言，W是C、p是l且R4是H，或者Wp!lN且p是O;Z,是雙鍵，且Z2和Z3各自是單鍵；條件是如果R2選自烷氧基和氫，則R,和R3中至少一個是烷氧基；條件是如果R7選自羥基和烷氧基，則R6和Rs中至少一個獨立地選自烷基、烷氧基和氯；條件是如果R7是氨基，則X是N;條件是如果對W-(R7)p而言WAN且p是0，則R6和Rs中至少一個是氯。在本發(fā)明的一些實施方案中，R7是氨基或烷氧基，其選自以式III表示的基團式III其中A選自O(shè)和N;n選白0、1、2、3、4和5;B選自-C(0)N(Rh)2-、-S(0)2N(Rh)2-、-C(O)-、-S(0)2-、-C(O)O國，其中Rh各自選自烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、囟代烷基、雜芳基、雜環(huán)基和氫；且R20選自(CVC6)烷基、(C廣C6)鏈烯基、(C廣C6)炔基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、卣代烷基、雜芳基、雜環(huán)基和氫。在另一項實施方案中，如果A是O且B是-C(O)NH-，則R加不是不飽和的環(huán)烷基。在某些實施方案中，本發(fā)明的方法、化合物和組合物可用于預防或治療得益于ApoA-I或HDL升高的疾病以及以ApoA-I和/或HDL-C降低、脂質(zhì)參數(shù)異常或表明高膽固醇的脂質(zhì)^t為特征的疾病。本發(fā)明的方法、化合物和組合物可以用于增加ApoA-I的表達。ApoA-I的表達增加可以指但不限于在轉(zhuǎn)錄上調(diào)節(jié)ApoA-I基因的表達、由此影響所產(chǎn)生(合成和分泌)的ApoA-I蛋白的水平。ApoA-I水平的增加可以使HDL-C的水平增加和/或HDL-C顆粒的功能增加。因此，本發(fā)明的方法、化合物和化合物還可以用于降低膽固醇水平。因此，本發(fā)明的方法、化合物和組合物可以用于治療和預防心血管疾病和相關(guān)疾病狀態(tài)、特別是與膽固醇或脂質(zhì)有關(guān)的紊亂、例如動脈粥樣硬化。附圖簡述圖l描繪了在通過口服管飼以每天兩次、總共7天接受2-(4-(2-羥基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二曱氧基喹唑啉-4(3H)-酮(實施例7)(10、30和60mg/kg體重)的hApoA-I轉(zhuǎn)基因小鼠中ApoA-I的血漿水平。圖2描繪了在通過口服管飼以每天兩次、總共7天接受2-(4-(2-羥基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹喳啉-4(3H)-酮(實施例7)(10和30mg/kg體重)的hApoA-I轉(zhuǎn)基因小鼠中HDL膽固醇的血漿水平。圖3描繪了在通過腹膜內(nèi)施用以每天兩次、總共3天接受2-(4-(2-羥基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(實施例7)(10、30和60mg/kg體重)的野生型C57BL/6小鼠中ApoA-I的血漿水平。圖4描繪了在通過口服管飼以每天兩次、總共3天接受2-(4-(2-羥基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(實施例7)(10、30和60mg/kg體重)的野生型C57/B1小鼠中HDL膽固醇的血漿水平。圖5描繪了在通過口服管飼以每天兩次、總共7天施用2-(4-(2-羥基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二曱氧基*唑#>4(311)-酮(實施例7)(30mg/kg體重)的hApoA-I轉(zhuǎn)基因小鼠中ApoA-l的血漿水平和ApoA-ImRNA的組織水平。詳述定義如本文所用的術(shù)語"醛基"或"甲?；?指-CHO。如本文所用的術(shù)語"鏈烯基"指具有至少一條碳-碳雙鍵的不飽和直鏈或支鏈烴，例如2-22、2-8或2-6個碳原子的直鏈或支鏈基團，其在本文中分別稱為(C2-C22)鏈烯基、(C2-C8)鏈烯基和(C2-C6)鏈烯基。示例性鏈烯基包括但不限于乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、2-乙基己烯基、2-丙基-2-丁烯基、4-(2-甲基-3-丁烯)-戊烯基等。如本文所用的術(shù)語"烷氧基，，指與氧連接的烷基(-O-烷基-)。"烷氧基"還包括與氧連接的鏈烯基("鏈烯基氧基")或與氧連接的炔基("炔基氧基")。示例性烷氧基包括但不限于具有1-22、l-8或l-6個碳原子的烷基、鏈烯基或炔基的基團，其在本文中分別稱為(C,-C22)烷氧基、(CVC8)烷氧基和(d.C6)烷氧基。示例性烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基等。如本文所用的術(shù)語"烷基"指飽和直鏈或支鏈烴，例如1-22、l-8或l-6個碳原子的直鏈或支鏈基團，其在本文中分別稱為(d—C22)烷基、(d—C8)烷基和(C^C6)烷基。示例性烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、2-曱基-l-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-l-丁基、3-甲基-l-丁基、2-甲基-3-丁基、2，2-二甲基-1-丙基、2-甲基-l-戊基、3-甲基-l-戊基、4-曱基-l-戊基、2-曱基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2，2-二甲基-1-丁基、3，3-二甲基-l-丁基、2-乙基-l-丁基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基、辛基等。如本文所用的術(shù)語"炔基，，指具有至少一條碳-碳三鍵的不飽和直鏈或支鏈烴，例如2-22、2-8或2-6個碳原子的直鏈或支鏈基團，其在本文中分別稱為(<:2.<:22)炔基、(0:2_<:8)炔基和(<:2_<:6)炔基。示例性炔基包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、甲基丙炔基、4-甲基-l-丁炔基、4-丙基-2-戊炔基和4-丁基-2-己炔基等。如本文所用的術(shù)語"酰胺基"指形式-NRaC(O)(Rb)-或-C(O)NRbRc，其中Ra、Rb和Re各自獨立地選自烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、閨代烷基、雜芳基、雜環(huán)基、氫。酰胺基可以通過碳、氮、Rb或Re與另一個基團連接。酰胺基還可以是環(huán)狀，例如Rb和Rc可以連接形成3至12元環(huán)、例如3至10元環(huán)或者5至6元環(huán)。術(shù)語"酰胺基"包括諸如磺酰胺基、脲、脲基、氨甲酸酯基、氨基甲酸及其環(huán)狀變體的基團。術(shù)語"酰胺基"還包括與羧基連接的酰胺基，例如-酰胺-COOH或鹽如-酰胺-COONa等，與羧基連接的氨基，例如-氨基-COOH或鹽如-氨基-COONa等。如本文所用的術(shù)語"胺基"或"氨基"指形式-NRdRe或-N(Rd)Re-，其中Rd和Re獨立地選自烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳基烷基、氨甲酸酯基、環(huán)烷基、卣代烷基、雜芳基、雜環(huán)基、氫。氨基可以通過氮與母體分子基團連接。氨基還可以是環(huán)狀的，例如任意兩個Rd和Re可以一起或與N連接形成3至12元環(huán)，例如嗎啉代基或哌M。術(shù)語M還包括任意"ll基的相應季銨鹽。示例性氨基包括烷基氨基，其中Rd或Re中至少一個是烷基。如本文所用的術(shù)語"芳基"指單、雙或其它多碳環(huán)的芳香族環(huán)系統(tǒng)。芳基可以任選與一個或多個選自芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基的環(huán)稠合。本發(fā)明的芳基可以被選自如下的基團所取代烷氧基、芳氧基、烷基、鏈烯基、炔基、酰胺基、氨基、芳基、芳基烷基、氨曱酸酯基、羧基、氰基、環(huán)烷基、酯基、醚基、甲?；?、卣素、鹵代烷基、雜芳基、雜環(huán)基、羥基、酮基、硝基、磷酸酯基、硫基、亞磺?；?、磺?；⒒撬峄?、磺酰胺基和硫酮基。示例性芳基包括但不限于苯基、甲苯基、蒽基、芴基、茚基、奠基和萘基以及苯稠合的碳環(huán)部分如5，6,7，8-四氫萘基。示例性芳基還包括但不限于其中環(huán)包含6個碳原子的單環(huán)芳香族環(huán)系統(tǒng)，其在本文中稱為"(C6)芳基，，。如本文所用的術(shù)語"芳基烷基"指具有至少一個芳J^取代基的烷基，例如-芳基-烷基-。示例性芳基烷基包括但不限于具有其中環(huán)包含6個碳原子的單環(huán)芳香族環(huán)系統(tǒng)的芳基烷基，其在本文中稱為"(C。芳基烷基"。如本文所用的術(shù)語"芳氡基"指與氧原子連接的芳基。示例性芳氧基包括但不限于具有其中環(huán)包含6個碳原子的單環(huán)芳香族環(huán)系統(tǒng)的芳氧基，其在本文中稱為"(C6)芳氧基"。如本文所用的術(shù)語"芳硫基"指與疏原子連接的芳基。示例性芳硫基包括但不限于具有其中環(huán)包含6個碳原子的單環(huán)芳香族環(huán)系統(tǒng)的芳硫基，其在本文中稱為"(C6)芳硫基"。如本文所用的術(shù)語"芳基磺?；?指與磺酰基連接的芳基，例如-S(OV芳基-。示例性芳基磺酰基包括但不限于具有其中環(huán)包含6個碳原子的單環(huán)芳香族環(huán)系統(tǒng)的芳基磺?；?，其在本文中稱為"(C6)芳基磺?；?，。如本文所用的術(shù)語"千基"指基團-CH;r苯基。如本文所用的術(shù)語"二環(huán)芳基"指與另一個芳香族或非芳香族碳環(huán)或雜環(huán)稠合的芳基。示例性二環(huán)芳基包括但不限于萘基或其部分還原的形式如二、四或六氯萘基。如本文所用的術(shù)語"二環(huán)雜芳基"指與另一個芳香族或非芳香族碳環(huán)或雜環(huán)稠合的雜芳基。示例性二環(huán)雜芳基包括但不限于其中一個或兩個環(huán)含有雜原子的5，6或6，6-稠合系統(tǒng)。術(shù)語"二環(huán)雜芳基，，還包括其中一個或兩個環(huán)含有環(huán)雜原子的稠合芳香族系統(tǒng)的還原或部分還原的形式。環(huán)系統(tǒng)可以含有最多三個獨立地選自氧、氮或硫的雜原子。二環(huán)系統(tǒng)可以任選被一個或多個選自如下的基團所取代烷氧基、芳氧基、烷基、鏈烯基、炔基、酰胺基、氨基、芳基、芳基烷基、氨甲酸酯基、羧基、氰基、環(huán)烷基、酯基、醚基、甲?；?、鹵素、鹵代烷基、雜芳基、雜環(huán)基、羥基、酮基、硝基、磷酸酯基、硫基、亞磺?；⒒酋；?、磺酸基、磺酰胺基和硫酮基。示例性二環(huán)雜芳基包括但不限于喹哇啉基、苯并噢吩基、苯并嗜唑基、苯并咪唑基、苯并漆喳基、苯并呋喃基、吲咪基、會啉基、異會啉基、酜溱基、苯并三峻基、苯并P比咬基和苯并吹喃基。如本文所用的術(shù)語"氨甲酸酯基"指形式-RgOC(O)N(Rh)-、-RgOC(O)N(Rh)Ri-或-OC(O)NRhRi，其中Rg、Rh和Rj各自獨立地選自烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、卣代烷基、雜芳基、雜環(huán)基、氫。示例性氨甲酸酯基包括但不限于芳基氨甲酸酯基或雜芳基氨甲酸酯基，例如其中Rg、Rh和Ri中至少一個獨立地選自芳基或雜芳基如吡啶、峻漆、嘧咬和吡喚。如本文所用的術(shù)語"羰基，，指-C(O)-。如本文所用的術(shù)語"羧基，，指-COOH或其相應的羧酸鹽如-COONa等。術(shù)語M還包括"M羰基"，例如與M連接的氯基，例如-C(O)-COOH或鹽如-C(O)-COONa等。如本文所用的術(shù)語"氰基"指-CN。如本文所用的術(shù)語"環(huán)烷氧基"指與氧連接的環(huán)烷基。如本文所用的術(shù)語"環(huán)烷基"指由環(huán)烷烴衍生的3-12個碳或3-8個碳(其在本文中稱為"(C3-Cs)環(huán)烷基")的飽和或不飽和的環(huán)狀、二環(huán)或橋連二環(huán)烴基。示例性環(huán)烷基包括但不限于環(huán)己烷、環(huán)己烯、環(huán)戊烷和環(huán)戊烯。環(huán)烷基可以被如下基團所取代烷氧基、芳氧基、烷基、鏈烯基、炔基、酰胺基、氨基、芳基、芳基烷基、氨甲酸酯基、羧基、氰基、環(huán)烷基、酯基、醚基、甲?；?、囟素、卣代烷基、雜芳基、雜環(huán)基、羥基、酮基、硝基、磷酸酯基、硫基、亞磺?；?、磺酰基、磺酸基、磺酰胺基和硫酮基。環(huán)烷基可以與其它飽和或不飽和的環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基稠合。如本文所用的術(shù)語"二元羧酸"指含有至少兩個羧酸基團的基團，例如飽和和不飽和烴二元羧酸及其鹽。示例性二元羧酸包括烷基二元羧酸。二元羧酸可以被如下基團所取代烷氧基、芳氧基、烷基、鏈烯基、炔基、酰胺基、氨基、芳基、芳基烷基、氨甲酸酯基、羧基、氰基、環(huán)烷基、酯基、醚基、甲?；?、鹵素、鹵代烷基、雜芳基、雜環(huán)基、氫、羥基、酮基、硝基、磷酸酯基、硫基、亞磺?；⒒酋；?、磺酸基、磺酰胺基和硫酮基。二元羧酸包括但不限于琥珀酸、戊二酸、己二酸、辛二酸、癸二酸、壬二酸、馬來酸、酞酸、門冬氨酸、谷氨酸、丙二酸、富馬酸、(+)/(+蘋果酸、(+)/(-)酒石酸、間苯二酸和對苯二酸。二元羧酸還包括其羧酸衍生物，例如酐、二酰亞胺、酰肼等，如琥珀酸酐、琥珀酰亞胺等。術(shù)語"酯基，，指結(jié)構(gòu)-C(O)O-、-C(O)O-R廣、-RkC(O)O-Rj-或-RkC(O)O-，其中O不與氫結(jié)合，并且Rj和Rk可以獨立地選自烷氧基、芳氧基、烷基、鏈烯基、炔基、酰胺基、氨基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、醚基、卣代烷基、雜芳基、雜環(huán)基。Rk可以是氫，但是Rj不能是氫。酯基可以是環(huán)狀的，例如碳原子和Rj、氧原子和Rk或者Rj和Rk可以連接形成3至12元環(huán)。示例性酯基包括但不限于其中Rj或Rk中至少一個是烷基的烷基酯基，例如-O-C(O)-烷基、-C(O)-O-烷基-、-烷基-C(O)-O-烷基-等。示例性酯基還包括芳基或雜芳基酯基，例如其中Rj或Rk中至少一個是雜芳基如吡啶、喊溱、嘧淀和吡溱，例如煙酸酯基。示例性酯基還包括具有其中氧與母體分子結(jié)合的結(jié)構(gòu)-RkC(O)O-的反向酯基。示例性反向酯基包括琥珀酸酯基、D-精氨酸酯基、L-精氨酸酯基、L-賴氨酸酯基和D-賴氨酸酯基。酯基還包括羧酸酐和?；?。術(shù)語"醚基，，指結(jié)構(gòu)-R,O-Rm-，其中R,和Rm可以獨立地是烷基、鏈烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或醚基。醚基可以通過R,或Rm與母體分子基團連接。示例性醚基包括但不限于烷氧基烷基和烷氧基芳基。醚基還包括多元醚基，例如其中R,和Rm之一或之二是醚基。如本文所用的術(shù)語"g代基"或"卣素"或"卣代"指F、Cl、Br或I。如本文所用的術(shù)語"卣代烷基"指被一個或多個閨素原子所取代的烷基。"卣代烷基"還包括被一個或多個卣素原子所取代的鏈烯基或炔基。如本文所用的術(shù)語"雜芳基"指含有一個或多個雜原子、例如1至3個雜原子如氮、氧和硫的單、二或多環(huán)芳香族環(huán)系統(tǒng)。雜芳基可以被一個或多個包括如下的取代基所取代烷氧基、芳氧基、烷基、鏈烯基、炔基、酰胺基、氨基、芳基、芳基烷基、氨甲酸酯基、氣基、氛基、環(huán)烷基、酯基、醚基、甲酰基、鹵素、鹵代烷基、雜芳基、雜環(huán)基、羥基、酮基、硝基、磷酸酯基、硫基、亞磺酰基、磺?；?、磺酸基、磺酰胺基和硫酮基。雜芳基還可以與非芳香族環(huán)稠合。雜芳基的說明性實例包括但不限于吡咬基、歧喚基、嘧t基、吡嚷基(pyrazyl)、三*基、吡咯基、吡唑基、咪峻基、(1，2，3)-和(1，2，4)-三喳基、吡噢基、嘧咬基、四唑基、呋喃基、噻哈基、異哺唑基、噻唑基、呋喃基、苯基、異嚅唑基和p惡唑基。示例性雜芳基包括但不限于其中環(huán)包含2至5個碳原子和1至3個雜原子的單環(huán)芳香族環(huán)，其在本文中稱為"(C2-Cs)雜芳基"。如本文所用的術(shù)語"雜環(huán)"、"雜環(huán)基"或"雜環(huán)的"指含有l(wèi)、2或3個獨立地選自氮、氧和石危的雜原子的飽和或不飽和的3、4、5、6或7元環(huán)。雜環(huán)可以是芳香族(雜芳基)或非芳香族的。雜環(huán)可以被一個或多個包括如下的取代基所取代烷氧基、芳氧基、烷基、鏈烯基、炔基、酰胺基、氨基、芳基、芳基烷基、氨甲酸酯基、氛基、氰基、環(huán)烷基、酯基、醚基、曱?；Ⅺu素、鹵代烷基、雜芳基、雜環(huán)基、羥基、酮基、硝基、磷酸酯基、硫基、亞磺酰基、磺?；?、磺酸基、磺酰胺基和硫酮基。雜環(huán)還包括其中任意以上雜環(huán)與一個或兩個獨立地選自芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)的環(huán)稠合的二環(huán)、三環(huán)和四環(huán)基團。示例性雜環(huán)包括吖^基、苯并咪唑基、苯并吹喃基、苯并瘞唑基、苯并瘞吩基、苯并嚅哇基、生物素基、噌啉基、二氫呋喃基、二氫吲咮基、二氫吡喃基、二氫瘞吩基、二噻唑基、呋喃基、高哌咬基(homopiperidinyl)、咪喳烷基、咪唑啉基、咪唑基、吲咪基、異奮啉基、異瘞唑烷基、異噻唑基、異p惡唑烷基、異p惡唑基、嗎啉基、喝二唑基、喝唑烷基、嗜、哇基、哌溱基、哌咬基、吡喃基、吡唑烷基、吡溱基、吡唑基、吡峻淋基、喊漆基、吡梵基、嘧咬基、嘧咬基、吡咯烷基、p比咯烷-2-酮基、吡咯啉基、吡咯基、會啉基、quinoxaloyl(會喔啉基)、四氫吹喃基、四氫異全啉基、四氫吡喃基、四氫會啉基、四唑基、噻二喳基、嚷唑烷基、噻唑基、噻吩基、硫嗎啉基、蓉喃基和三唑基。如本文所用的術(shù)語"羥基"指-OH。如本文所用的術(shù)語"羥基烷基"指與烷基連接的羥基。如本文所用的術(shù)語"羥基芳基，，指與芳基連接的羥基。如本文所用的術(shù)語"酮基，，指結(jié)構(gòu)-C(O)-Rn(例如乙酰基、-C(0)CH3)或-Rn-C(O)-Ro-。酮基可以通過Rn或R。與另一個基團連接。Rn或Ro可以是烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或芳基，或者Rn或R?？梢赃B接形成3至12元環(huán)。如本文所用的術(shù)語"單酯"指其中羧酸之一被官能化為酯并且另一個羧酸是游離羧酸或羧酸鹽的二元羧酸的類似物。單酯的實例包括但不限于琥珀酸、戊二酸、己二酸、辛二酸、癸二酸、壬二酸、草酸和馬來酸的單酯。如本文所用的術(shù)語"硝基"指-NOz。如本文所用的術(shù)語"全氟代烷氧基，，指其中所有氫原子均已經(jīng)被氟原子代替的烷氧基。如本文所用的術(shù)語"全氟代烷基"指其中所有氫原子均已經(jīng)被氟原子代替的烷基。示例性全氟代烷基包括但不限于d-5全氟代烷基，例如三氟甲基等。如本文所用的術(shù)語"全氟代環(huán)烷基"指其中所有氫原子均已經(jīng)被氟原子代替的環(huán)烷基。如本文所用的術(shù)語"苯基"指6元碳環(huán)芳香族環(huán)。苯基還可以與環(huán)己烷或環(huán)戊烷環(huán)稠合。苯基可以被一個或多個包括如下的取代基所取代烷氧基、芳氧基、烷基、鏈烯基、炔基、酰胺基、氨基、芳基、芳基烷基、氨甲酸酯基、、、環(huán)烷基、酯基、醚基、甲?；?、囟素、卣代烷基、雜芳基、雜環(huán)基、羥基、酮基、硝基、磷酸酯基、硫基、亞磺?；?、磺?；?、磺酸基、磺酰胺基和硫酮基。如本文所用的術(shù)語"磷酸酯基"指結(jié)構(gòu)-OP(O)O:r、-RxOP(0)02-、-OP(0)02Ry-或-RxOP(0)02Ry-，其中Rx和Ry可以是烷基、鏈烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、氫。如本文所用的術(shù)語"硫基"指結(jié)構(gòu)-RzS-，其中Rz可以是烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、卣代烷基、雜芳基、雜環(huán)基。硫基可以是環(huán)狀的，從而形成3至12元環(huán)。如本文所用的術(shù)語"烷基硫基"指與硫原子連接的烷基。如本文所用的術(shù)語"亞磺酰基"指結(jié)構(gòu)畫S(O)O-、-RpS(O)O-、-RpS(O)ORq-或畫S(O)ORq-,其中Rp和Rq可以是烷基、鏈烯基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、鹵代烷基、雜芳基、雜環(huán)基、羥基。示例性亞磺酰基包括但不限于其中Rp或Rq中至少一個是烷基、鏈烯基或炔基的烷基亞磺?；Ｈ绫疚乃玫男g(shù)語"磺酰胺基"指結(jié)構(gòu)-(Rr)-N-S(0)2-Rs-或-Rt(Rr)-N-S(0)2-Rs，其中Rt、Rr和Rs可以例如是氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基。示例性磺酰胺基包括烷基磺酰胺基(例如其中Rs是烷基)、芳基磺酰胺基(例如其中Rs是芳基)、環(huán)烷基磺酰胺基(例如其中Rs是環(huán)烷基)和雜環(huán)基磺酰胺基(例如其中Rs是雜環(huán)基)等。如本文所用的術(shù)語"磺酸酯基"指-OS(V?；撬狨セ}如-OS03Na、-08031<:等和酸畫080311。術(shù)語"磺酸基"指-S03H-及其相應的鹽如-S03K-、-S03Na—。如本文所用的術(shù)語"磺?；?指結(jié)構(gòu)RuS02-，其中Ru可以是烷基、鏈烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基，例如烷基磺?；?。如本文所用的術(shù)語"烷基磺?；?指與磺酰基連接的烷基。"烷基磺酖基"可以任選含有鏈烯基或炔基。術(shù)語"石克酮基"指結(jié)構(gòu)-Rv-C(S)-Rw-。酮基可以通過Rv或Rw與另一個基團連接。Rv或Rw可以是烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或芳基，或者Rv或Rw可以連接形成3至12元環(huán)。"烷基"、"鏈烯基"、"炔基"、"烷氧基，，、"氨基"和"酰胺基，，可以被至少一個選自如下的基團所取代或插入或支鏈化烷氧基、芳氧基、烷基、鏈烯基、炔基、酰胺基、氨基、芳基、芳基烷基、氨甲酸酯基、、氰基、環(huán)烷基、酯基、醚基、甲?；?、卣素、閨代烷基、雜芳基、雜環(huán)基、羥基、酮基、硝基、磷酸酯基、硫基、亞磺?；?、磺?；⒒撬峄?、磺酰胺基、硫酮基、脲基和N。取代基可以被支鏈化而形成取代或未取代的雜環(huán)或環(huán)烷基。如本文所用的"適宜的取代基"指不會使本發(fā)明化合物或可用于制備它們的中間體的合成或藥學功效無效的基團。適宜的取代基的實例包括但不限于C"2、d-s和C"烷基、鏈烯基或炔基；Cw芳基、Cw雜芳基；(:3-7環(huán)烷基；Cm、d-s和d-6烷氧基；Q芳氧基；國CN;-OH;氧代基；囟代基、氨基，例如-NH(Cm、CL8或d—6烷基)、-N(Cm、C,—8和d-6烷基)2、-11(((:6)芳基)或-]\((<:6)芳基)2;甲?；?；酮基，例如-CO(Cm、d-8和d-6烷基)、—CO((C6芳基)酯，例如-C02(d-22、C^和d-6烷基)和-C02(C6芳基)。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)本發(fā)明的化合物的穩(wěn)定性以及藥理學和合成活性而容易地選擇適宜的取代基。如本文所用的術(shù)語"可藥用載體"指與藥物施用相容的任意和所有溶劑、*介質(zhì)、包衣劑、等張劑和吸收延遲劑等。這類介質(zhì)和物質(zhì)在藥學活性物質(zhì)中的使用是本領(lǐng)域眾所周知的。組合物還可以含有提供補充的、另外的或增強的治療功能的其它活性化合物。如本文所用的術(shù)語"可藥用組合物"指包含與一種或多種可藥用栽體一起配制的至少一種如本文/>開的化合物的組合物。如本文所用的術(shù)語"可藥用前藥"表示在合理醫(yī)學判斷的范圍內(nèi)適用于與人類和較低等動物的組織接觸而沒有過分毒性、刺激、過敏性應答的、:前藥，以及在可:時本發(fā)明化合物^兩性離子形式。在Higuchi等人的《作為新傳遞系統(tǒng)的前藥》(Pro-drugsasNovelDeliverySystems,^CS^/^^會叢《，第14巻)和Roche，E.B.編輯的《藥物i殳計中的生物可逆性載體》(5iVrever577>/eCVwr/ers/wZ)ey/gw，美國藥學協(xié)會和Pergamon出版:j土,1987)中提供了討論，這兩篇文獻均引入本文作為參考。術(shù)語"可藥用鹽"指可以在用于本組合物的化合物中存在的酸性或堿性基團的鹽。在本組合物中包括的、性質(zhì)上是堿性的化合物能夠與各種無機和有機酸形成多種鹽。可以用于制備這類堿性化合物的可藥用^口成鹽的^A形成無毒的^成鹽、即含有藥理學上可接受的陰離子的鹽的那些，這些鹽包括但不限于硫酸鹽、枸櫞酸鹽、蘋果酸鹽(matate)、乙酸鹽、草酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氬鹽、磷酸鹽、酸性磷酸鹽、異煙酸鹽、醋酸鹽、乳酸鹽、7jC楊酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、鞣酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氬鹽、抗壞血酸鹽、琥銷酸鹽、馬來酸鹽、龍膽酸鹽(gentisinate)、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽(glucaronate)、蔗糖鹽、甲酸鹽、苯曱酸鹽、谷氨酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽和樸酸鹽(即l，l'-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。除了以上提到的酸外，在本組合物中包括的、包括氛基部分的化合物還可以與各種氨基酸形成可藥用鹽。在本組合物中包括的、性質(zhì)上是酸性的化合物能夠與各種藥理學上可接受的陽離子形成堿鹽。這類鹽的實例包括堿金屬或堿土金屬鹽以及特別是釣、鎂、鈉、鋰、鋅、鉀和鐵鹽。本公開內(nèi)容的化合物可以含有一個或多個手性中心和/或雙鍵，因此可以以立體異構(gòu)體如幾何異構(gòu)體、對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體存在。術(shù)語"立體異構(gòu)體，，當在本文使用時包括所有幾何異構(gòu)體、對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體。根據(jù)立體形成碳原子周圍的取代基的構(gòu)型，這些化合物可以用符號"R"或"S"來標明。本發(fā)明包括這些化合物的各種立體異構(gòu)體及其混合物。立體異構(gòu)體包括對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體。對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的混合物可以根據(jù)命名法標明"(士)"，但是技術(shù)人員將知道結(jié)構(gòu)可以隱含地表示手性中心。本發(fā)明化合物的單獨的立體異構(gòu)體可以由含有不對稱或立體形成中心的可市售得到的原料經(jīng)合成來制備，或者通過制備外消旋混合物、然后通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員眾所周知的拆分方法來制備。這些拆分方法例如有(l)對映異構(gòu)體的混合物與手性助劑連接，通過重結(jié)晶或色鐠法分離產(chǎn)生的非對映異構(gòu)體混合物和從助劑釋放出旋光純的產(chǎn)物，(2)采用具有旋光活性的拆分劑形成鹽，或者(3)在手性色鐠柱上直接分離旋光對映異構(gòu)體的混合物。立體異構(gòu)混合物還可以通過眾所周知的方法拆分為其組分立體異構(gòu)體，這些方法例如有手性相氣相色鐠法、手性相高效液相色鐠法、使化合物以手性鹽復合物結(jié)晶或使化合物在手性溶劑中結(jié)晶。立體異構(gòu)體還可以由立體異構(gòu)純的中間體、試劑和催化劑通過眾所周知的不對稱合成方法而得到。在本發(fā)明的化合物中還可以存在幾何異構(gòu)體。本發(fā)明包括由碳-碳雙鍵周圍的取代基的排列或碳環(huán)周圍的取代基的排列所產(chǎn)生的各種幾何異構(gòu)體及其混合物。碳-碳雙鍵周圍的取代基標明為是"Z"或構(gòu)型，其中術(shù)語"Z"和按照IUPAC標準進行使用。除非另有說明，描繪雙鍵的結(jié)構(gòu)既包括五異構(gòu)體也包括Z異構(gòu)體。或者，碳-碳雙鍵周圍的取代基可以被稱為"順式"或"反式，，，其中"順式"表示取代基在雙鍵的同側(cè)，"反式"表示取代基在雙鍵的對側(cè)。碳環(huán)周圍的取代基的排列被標明為"順式"或"反式"。術(shù)語"順式"表示取代基在環(huán)平面的同側(cè)，術(shù)語"反式"表示取代基在環(huán)平面的對側(cè)。其"順式/反式"。本發(fā)明的實施方案本文公開了在哺乳動物(例如人)中增加ApoA-I表達的方法，所述方法包括施用治療有效量的式II化合物及其可藥用的鹽和水合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>其中X選自CRn、N和NRu，Y選自CO、CS和SO;r，Rn選自氫、未取代的烷基(優(yōu)選d.3烷基)、未取代的鏈烯基(優(yōu)選Cw鏈烯基)和未取代的炔基(優(yōu)選Cw炔基)；R,和R3各自獨立地選自烷氧基(優(yōu)選甲氧基)、烷基、M、卣素(優(yōu)選氯)和氫；R2選自烷氧基、烷基、鏈烯基、酰胺基、氨基、卣素(優(yōu)選溴或氯)和氫；R6和Rs各自獨立地選自烷氧基、烷基(優(yōu)選甲基)、氨基、鹵素(優(yōu)選氯和氟)和氬；Rs和R9各自獨立地選自卣素(優(yōu)選氯)和氫；R7選自烷氧基、烷基、鏈烯基、酰胺基、氨基、醚基、氫和羥基；R^選自氫和烷基(優(yōu)選甲基)；或者兩個相鄰的選自Ri、R2、R3、R6、R7、R8、R!o和Rn的取代基連接形成選自芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基的基團；W各自獨立地選自C和N，其中如果W是N，則p是0或l，如果W是C，則p是l;對W-(Rj)p而言，W是C、p是l且R4是H,或者W是N且p是O;ZpZ2和Z3各自獨立地選自單鍵和雙鍵，其中Zi或Z2中至少一個是雙另一項實施方案包括在哺乳動物(例如人)中增加ApoA-I表達的方法，所述方法包括施用治療有效量的式II化合物及其可藥用的鹽和7jC合物其中X選自N和CH;Y是CO;R，和R3各自獨立地選自烷氧基和氫；R2選自烷氧基、烷基和氫；R6和Rs各自獨立地選自烷基、烷氧基、氯和氫；Rs和R9各自是氫；R7選自氨基、羥基、烷氧基(優(yōu)選取代的乙氧基)和被雜環(huán)基取代的烷基；Rio是氫；或者兩個相鄰的選自R6、R/和R8的取代基連接形成雜環(huán)基；W各自獨立地選自C和N，其中如果W是N，則p是O或l,如果W是C，則p是l;對W-(Rn))p而言，W是N且p是l;對W-(Rj)p而言，W是C、p是l且Rt是H，或者W是N且p是O;Zi是雙鍵，且Z2和Z3各自是單鍵；條件是如果R2選自烷氧基和氫，則&和R3中至少一個是烷氧基；條件是如果R7選自羥基和烷氧基，則R6和Rs中至少一個獨立地選自烷基、烷氧基和氯；條件是如果R7是氨基，則X是N;條件是如果對W-(R7)p而言W;UV且p是0，則1^和118中至少一個是氯。以下列出了本發(fā)明所包括的特定的示例性實施方案1.在哺乳動物(例如人)中增加ApoA-I表達的方法，該方法包括施用治療有效量的式II化合物及其可藥用的鹽和水合物其中X選自N和CH;Y是CO;R，和R3各自獨立地選自烷氧基和氫；R2選自烷氧基、烷基和氫；R6和Rs各自獨立地選自烷基、烷氧基、氯和氫；Rs和R9各自是氫；R7選自氨基、羥基、烷氧基(優(yōu)選取代的乙氧基)和被雜環(huán)基取代的烷基；Rw是氫；或者兩個相鄰的選自R6、R7和Rs的取代基連接形成雜環(huán)基；W各自獨立地選自C和N，其中如果WAN，則p是O或l，如果W是C，則p是l;對W-(Rn))p而言，W是N且p是l;對W-(R4)p而言，W是C、p是l且Rj是H,或者W是N且p是O;Zi是雙鍵，且Z2和Z3各自是單鍵；條件是如果R2選自烷氧基和氫，則R，和R3中至少一個是烷氧基；條件是如果R7選自羥基和烷氧基，則R6和Rs中至少一個獨立地選自烷基、烷氧基和氯；條件是如果R7是氨基，則X是N;條件是如果對W-(R7)p而言W是N且p是0，則R6和Rs中至少一個是氯。2.根據(jù)實施方案l的方法，其中W-(Rs)p是C-(Rs),，并且R6和Rs中至少一個選自烷基、烷氧基和氯。3.根據(jù)實施方案l的方法，其中R6和Rs各自是氫，且W-(R7)p是C-(R7h。4.根據(jù)實施方案l的方法，其中R。R7和Rs中每一個均不是氫。5.根據(jù)實施方案l的方法，其中X是CH;對W-(Rn))p而言，W是N且R,。是氫；Y是CO;Ri和R3各自獨立地是烷氧基；R6和Rs各自獨立地是烷基；且R7是羥基。6.根據(jù)實施方案l的方法，其中X是N;對W-(R,o)p而言，W是N且R,。是氫；Y是CO;R,和R3各自獨立地是烷氧基；R6和Rs各自獨立地是烷基；且R7是被羥基取代的烷氧基。7.根據(jù)實施方案l的方法，其中R7不是二乙基氨基或被羧酸酯基取代的烷氧基。8.根據(jù)實施方案l的方法，其中R7選自羥基和烷氧基。9.根據(jù)實施方案l的方法，其中式II化合物是3-(4-羥基-3，5-二甲基苯基)-6，8-二甲氧基異會啉-l(:2H)-酮(實施例1)。10.根據(jù)實施方案l的方法，其中式II化合物是7-(4-羥基-3，5-二甲基苯基)_2，4-二甲氧基-l，6-萘咬-5(6H)-酮(實施例6)。11.根據(jù)實施方案l的方法，其中式11化合物是2-(4-(2-羥基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(實施例7)。12.根據(jù)實施方案l的方法，其中式II化合物選自3-(4-羥基-3，5-二甲基苯基)-6，8-二甲氧基異喹啉-l(2H)-酮(實施例l);3一(4-(2-羥基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-6，8-二曱氧基異喹啉-l(2H)-酮(實施例2);3-(4-羥基-3，5-二甲基苯基)-7-(嗎啉代基甲基)異喹啉-l(2H)-酮(實施例3);2-(4-羥基-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(實施例4);3-(4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-3,5-二甲基苯基)-6，8-二甲氧基異會啉-l(2H)-酮(實施例5);7-(4-羥基-3，5-二甲基苯基)_2，4-二甲氧基-l，6-萘啶-S0H)-酮(實施例6);2-(4-(2-羥基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(實施例7);3-(3，5-二甲基-4-(2-(4-甲基P底溱-l-基)乙氧基)苯基)-6，8-二甲氧基異喹啉-l(2H)-酮(實施例8);2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉4(3H)-酮(實施例9);2-(4-(雙(2-羥基乙基)氨基)苯基)-5，7-二曱氧基喹唑啉-4(3H)-酮(實施例10);2-(4-(雙(2-羥基乙基)氨基)苯基)-6，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(實施例2-(2，3-二氫苯并[bj[l,4二喝烯-6-基)-6，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(實施例12);2一(4_((4-乙基p底溱-l-基)甲基)苯基)-5，7-二甲氧基喹唑#~4(311)-酮(實施例13);2-(4-(2-羥基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二曱氧基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮(實施例14);2-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(:3H)-酮(實施例15);5，7-二曱氧基-2-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)喹唑啉-4(311)-酮(實施例16);2-(4-氨基-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(實施例17);Nl-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)-N2-甲基鄰苯二甲酰胺(實施例18);2-(4-(2-氨基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(311)-酮(實施例18);和4-氯-N-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2，6-二曱基苯氧基)乙基)笨磺酰胺(實施例20)。13.根據(jù)實施方案l的方法，其中R7是氨基或垸氧基，其選自以式III表示的基團其中A選自O(shè)和N;n選白0、1、2、3、4和5;B選自-C(0)N(Rh)2誦、-S(0)2N(Rh)2-、-C(O)-、-S(0)2-、隱C(O)O-，其中Rh各自選自烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、卣代烷基、雜芳基、雜環(huán)基和氫；且R加選自(C,-C6)烷基、(d-C6)鏈烯基、(C廣C6)炔基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、卣代烷基、雜芳基、雜環(huán)基和氫。在另一項實施方案中，如果A是O且B是-C(O)NH-，則R加不是不飽和的環(huán)烷基。14.實施方案13的方法，其中式II化合物選自N-(2-(4-(5,7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)式III乙基)_4_曱氧基笨璜酰胺(實施例19);Nl-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2,6-二甲基苯氧基)乙基)-N2-甲基鄰苯二甲酰胺(實施例21);N-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)_4-曱氧基苯磺酰胺(實施例22);4-氯-7V-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)苯磺酰胺(實施例23);N-(2-(4-(5，7-二曱氧基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2，6-二曱基苯氧基)乙基)甲磺酰胺(實施例24);丙基氨甲酸2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基-苯氧基)乙基酯(實施例25);甲基氨甲酸2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基-苯氧基)乙基酯(實施例26);N-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)-4-甲基苯甲酰胺(實施例27);環(huán)己基氨甲酸2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2，6-二曱基苯氧基)乙基酯(實施例28);N-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2,6-二甲基苯氧基)乙基)苯磺酰胺(實施例29);N-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)-4-甲基苯磺酰胺(實施例30);N-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)_4-甲氧基苯甲酰胺(實施例31);N-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)乙酰胺(實施例32);N-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2，6-二曱基苯氧基)乙基)苯甲酰胺(實施例33);N-(2-(4-(5,7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2，6-二曱基苯氧基)乙基)異丁酰胺(實施例34);l-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)-3-甲基脲(實施例35);l-(2-(4-(5,7-二曱氧基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2，6-二曱基苯氧基)乙基)-3-(4-甲氧基苯基)脲(實施例36);l-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2，6-二曱基苯氧基)乙基)-3-苯基脲(實施例37);和3-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基H，l-二甲基脲(實施例38)。15.實施方案l的方法，其中治療有效量的式II化合物與可藥用栽體一起以可藥用組合物的形式施用。16.實施方案l的方法，還包括治療或預防心血管紊亂、與膽固醇或脂質(zhì)有關(guān)的紊亂。17.式II化合物及其可藥用的鹽和7jC合物X選自N和CH;Y是CO;R,和R3各自獨立地選自烷氧基和氫；R2選自烷氧基、烷基和氫；R6和Rs各自獨立地選自烷基、烷氧基、氯和氫；Rs和R9各自是氫；R7選自氨基、羥基、烷氧基(優(yōu)選取代的乙氧基)和被雜環(huán)基取代的烷基；Rio是氫；或者其中:兩個相鄰的選自R6、R7和Rs的取代基連接形成雜環(huán)基；W各自獨立地選自C和N，其中如果W是N，則p是0或l，如果W是C，則P是i;對W-(Rw)p而言，W是N且p是l;對W-(R4)p而言，W是C、p是l且R4是H，或者W是N且p是O;Z,是雙鍵，且Z2和Z3各自是單鍵；條件是如果R2選自烷氧基和氫，則Ri和R3中至少一個是烷氧基；條件是如果R7選自羥基和烷氧基，則R6和Rs中至少一個獨立地選自烷基、烷氧基和氯；條件是如果R/是氨基，則X是N;條件是如果對W-(R7)p而言W;UV且p是0，則R6和Rs中至少一個是氯。18.根據(jù)實施方案17的化合物，其中該化合物是3-(4-羥基-3，5-二甲基苯基)-6，8-二甲氧基異會啉-ipH)-酮(實施例1)。19.根據(jù)實施方案17的化合物，其中該化合物是7-(4-羥基-3，5-二甲基苯基)-2，4-二甲氧基-l，6-萘咬-5(6H)-酮(實施例6)。20.根據(jù)實施方案17的化合物，其中該化合物是2-(4-(2-羥基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(實施例7)。21.根據(jù)實施方案17的化合物，其中式II化合物選自3-(4-羥基-3，S-二甲基苯基)-6，8-二甲氧基異喹啉-l(2H)-酮(實施例l);3-(4-(2-羥基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-6，8-二甲氧基異喹啉-l(2H)-酮(實施例2);3-(4-羥基-3，5-二甲基苯基)-7-(嗎啉代基甲基)異喹啉-l(2H)-酮(實施例3);2-(4-羥基-3,5-二曱基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉4(3H)-酮(實施例4);3-(4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-3，5-二甲基苯基)-6，8-二甲氧基異會啉-l(2H)-酮(實施例5);7-(4-羥基-3，5-二曱基苯基)-2，4-二甲氧基-l,6-萘啶-5(6H)-酮(實施例6);2-(4-(2-羥基乙氧基)-3,5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(實施例7);3-(3，5-二甲基-4-(2-(4-甲基哌嗪-l-基)乙氧基)苯基)-6，8-二甲氧基異喹啉-l(2H)-酮(實施例8);2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4pH)-酮(實施例"；2-(4-(雙(2-羥基乙基)氨基)苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-40H)-酮(實施例10);2-(4-(雙(2-羥基乙基)氨基)苯基)-6，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(實施例2-(2，3-二氫苯并[W[1，4二p悉烯-6-基)-6，7-二甲氧基喹唑淋-4(3H)-酮(實施例12);2-(4-((4_乙基哌溱-l-基)甲基)苯基)-5，7-二甲氧基喹唑^4(3H)-酮(實施例13);2-(4-(2-羥基乙氧基)-3,5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮(實施例14);2-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5，7-二甲氧基會唑啉-4(3H)-酮(實施例15);5，7-二甲氧基-2-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)喹唑啉-4(3H)-酮(實施例16);2-(4-氨基-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(311)-酮(實施例17);Nl-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)-N2-甲基鄰苯二甲酰胺(實施例18);2-(4-(2-氨基乙氧基)-3,5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(實施例18);和4-氯-N-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)苯磺酰胺(實施例20)。22.根據(jù)實施方案17的化合物，其中R7是氨基或烷氧基，其選自以式III表示的基團式III其中A選自O(shè)和N;n選自0、1、2、3、4和5;B選自-C(0)N(Rh)2-、-S(0)2N(Rh)2-、國C(O)-、畫S(0)2國、畫C(O)O-，其中Rh各自選自烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、g代烷基、雜芳基、雜環(huán)基和氫；且R20選自(d-C6)烷基、(d-C6)鏈烯基、(d-C6)炔基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、卣代烷基、雜芳基、雜環(huán)基和氫。在另一項實施方案中，如果A是O且B是-C(O)NH-，則R加不是不飽和的環(huán)烷基。23.根據(jù)實施方案22的化合物，其中式II化合物選自N-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2,6-二曱基苯氧基)乙基)_4-甲氧基苯磺酰胺(實施例19);Nl-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)-2-甲基鄰苯二甲酰胺(實施例21);N-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)_4-甲氧基笨璜酰胺(實施例22);4-氯-7V-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2，6-二曱基苯氧基)乙基)笨璜酰胺(實施例23);N-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2，6-二曱基苯氧基)乙基)甲磺酰胺(實施例24);丙基氨甲酸2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2，6-二曱基-苯氧基)乙基酯(實施例25);甲基氨甲酸2-(4-(5，7-二曱氧基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基-苯氧基)乙基酯(實施例26);N-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)_4-甲基苯甲酰胺(實施例27);環(huán)己基氨甲酸2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基酯(實施例28);N-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)笨璜酰胺(實施例29);N-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2,6-二曱基苯氧基)乙基)_4-甲基笨璜酰胺(實施例30);N-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2,6-二曱基苯氧基)乙基)-4-曱氧基苯甲酰胺(實施例31);N-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)乙酰胺(實施例32);N-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)苯甲酰胺(實施例33);N-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)異丁酰胺(實施例34);L(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)-3-甲基脲(實施例35);l-(2-(4-(5,7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)-3-(4-曱氧基苯基)脲(實施例36);l-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)-3-苯基脲(實施例37);和3-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)-1，1-二甲基脲(實施例38)。24.藥物組合物，包含實施方案17的化合物和可藥用載體。25.治療心血管紊亂、與膽固醇或脂質(zhì)有關(guān)的紊亂的方法，該方法包括施用治療有效量的實施方案17的化合物。26.在哺乳動物中增加ApoA-I表達的方法，該方法包括施用治療有效量的實施方案17的化合物。27.在哺乳動物(例如人)中增加ApoA-I表達的方法，該方法包括施用治療有效量的選自如下的化合物6，8-二曱氧基-3-(4-羥基-3，5-二甲基苯基)-2H-l，2-苯并瘞溱-l,l-二氧化物和3-(4-羥基-3，5-二甲基苯基)-6,8-二曱氧基-7_(嗎啉代基甲基)異查啉-l(2H)-酮。28.選自如下的化合物6，8-二甲氧基-3-(4-羥基-3，5-二甲基苯基)-2H-l，2-苯并瘞溱-l，l-二氧化物和3-(4-羥基-3，5-二甲基苯基)-6，8-二甲氧基_7_(嗎淋代基甲基)異會啉-l(2H)-酮。藥物制劑和治療方法本公開內(nèi)容還提供了藥物組合物，其包含與一種或多種可藥用載體一起配制的如本文公開的化合物。這些制劑包括適于口服、直腸、局部、口腔和胃腸道外(例如皮下、肌內(nèi)、皮內(nèi)或靜脈內(nèi))施用的那些，雖然在任何給定的情況下最適宜的施用形式將取決于所治療病癥的程度和嚴重性以及所使用的具體化合物的性質(zhì)。適于口服施用的制劑可以作為如下制劑來提供以分離的單位，例如膠嚢劑、扁嚢劑、錠劑或片劑，各自含有預定量的作為粉末或顆粒的化合物；作為在水性或非水性液體中的溶液劑或混懸劑；或者作為水包油型或油包水型乳劑。如表明的那樣，這類制劑可以通過任何適宜的藥學方法來制備，這些藥學方法包括使活性化合物與載體或賦形劑(其可以組成一種或多種助劑)相聯(lián)合的步驟。載體在與制劑的其它成分配伍方面必須是可接受的，并且一定不能對接受者有害。載體可以是固體或液體或它們二者，并且可以與化合物一起被配制成單位劑量制劑如片劑，其可以含有約0.05%至約95。/。重量的活性化合物。還可以存在其它藥理活性物質(zhì)、包括其它化合物。本發(fā)明的制劑可以通過任意眾所周知的藥學技術(shù)、基本上包括將組分混合來制備。對于固體組合物，常規(guī)的無毒固體載體包括例如藥用級的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石粉、纖維素、葡萄糖、蔗糖、碳酸鎂等。藥理學上可施用的液體組合物可以例如通過如下方法制備將如本文描述的活性化合物和任選的藥物佐劑在賦形劑如水、鹽水、葡萄糖水溶液、甘油、乙醇等中溶解、*等，由此形成溶液或混懸液。通常，適宜的制劑可以通過如下方法制備將活性化合物與液體載體或細分的固體載體或這兩種載體均勻和緊密地混合，然后如果需要的話使產(chǎn)品成型。例如，片劑可以通過將化合物的粉末或顆粒任選與一種或多種助劑壓制或模制來制備。壓制片劑可以通過在適宜的機器中將任選與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑和/或表面活性劑/分散劑混合的自由流動形式如粉末或顆粒形式的化合物壓制來制備。模制片劑可以通過在適宜的機器中將用惰性液體稀釋劑潤濕的粉狀化合物模制來制備。適于口腔(舌下)施用的制劑包括包含在矯味基質(zhì)、通常為蔗糖和阿拉伯膠或西黃蓍膠中的化合物的錠劑，以及包含在惰性基質(zhì)、例如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中的化合物的軟錠劑。適于胃腸道外施用的本發(fā)明的制劑包括化合物的無菌水性制劑，其大約與預定接受者的血液等張。這些制劑可經(jīng)靜脈內(nèi)施用，雖然施用還可以通過皮下、肌內(nèi)或皮內(nèi)注射來實現(xiàn)。這類制劑可以方便地通過將化合物與水混合以及使產(chǎn)生的溶液無菌并與血液等張來制備。本發(fā)明的可注射的組合物可以含有約0.1至約5%w/w的活性化合物。適于直腸施用的制劑作為單位劑量栓劑來提供。這些制劑可以通過將化合物與一種或多種常規(guī)的固體載體如可可脂混合、然后使產(chǎn)生的混合物成型來制備。適于局部應用于皮膚的制劑可以采用如下形式軟骨劑、乳骨劑、洗劑、糊劑、凝膠劑、噴霧劑、氣霧劑或油劑?？梢允褂玫妮d體和賦形劑包括凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇類以及其中兩種或更多種的組合。活性化合物通常以組合物的約0.1%至約15%w/w、例如約0.5至約2%的濃度存在。所施用的活性化合物的量可以取決于所治療的受治療者、受治療者的體重、施用方式和處方醫(yī)師的判斷。例如，劑量方案可以包括每日或每半日施用約l照至約1000mg的認可劑量(perceiveddosage)的包嚢化合物。在另一項實施方案中，可以采用間斷性施用、例如在每月或每年的基礎(chǔ)上施用一定劑量的包嚢化合物。包囊有助于達到作用部位和允許同時施用活性成分，從而在理論上產(chǎn)生協(xié)同作用。根據(jù)標準劑量方案，醫(yī)師將容易地確定最佳劑量并且將能夠容易地更改施用以獲得這類劑量。本文>^開的化合物或組合物的治療有效量可以通過化合物的治療效能來測定。但是，劑量可以根據(jù)患者的需要、所治療病癥的嚴重性和所用的化合物而改變。在一項實施方案中，所公開化合物的治療有效量足以建立最大血漿濃度。如例如根據(jù)動物試驗確定的初始劑量和用于人施用的劑量的調(diào)節(jié)可按照本領(lǐng)域接受的實踐來進行。毒性和治療效能可以通過在細胞培養(yǎng)物或?qū)嶒瀯游镏械臉藴仕帉W方法、例如用于測定LDso(50。/o群體致死的劑量)和EDso(在50%群體中治療有效的劑量)的方法來測定。毒性和治療作用之間的劑量比為治療指數(shù)，它可以表示為比值LDso/EDso。顯示出高治療指數(shù)的組合物是優(yōu)選的。范圍。可以采用本領(lǐng)域已知的轉(zhuǎn)換因子將在一種動物^f莫型中獲得的治療有效劑量進行轉(zhuǎn)化而用于另一種動物、包括人(例如參見Freirdch等人，OrnccC7^wW/^r.及e/w他50(4):219-244(1966)和用于等效表面積劑量因子的表l)。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>這類化合物的劑量優(yōu)選在包括EDs。并具有很小毒性或沒有毒性的循環(huán)濃度的范圍內(nèi)。劑量可以才艮據(jù)采用的劑型和利用的施用途徑而在該范圍內(nèi)改變。通常，治療有效量可以隨受治療者的年齡、狀況和性別以及受治療者的醫(yī)學病癥的嚴重性而改變。劑量可以由醫(yī)師來確定并且在需要時進行調(diào)整以適合觀察到的治療效果。在一項實施方案中，如本文公開的化合物或者其可藥用的鹽或水合物與其它治療劑組合施用。相對于單獨施用本發(fā)明的化合物而言，其它治療劑可以提供附加的或協(xié)同的價值。治療劑可以例如是抑制素(statin);PPAR激動劑，例如噻唑烷二酮或貝特(fibrate);尼克酸、RVX、FXR或LXR激動劑；膽汁酸重攝取抑制劑；膽固醇吸收抑制劑；膽固醇合成抑制劑；離子交換樹脂；抗氧化劑；AcylCoA膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶抑制劑(ACAT抑制劑)；tyrophostine;基于磺酰脲的藥物；雙胍類；a-糖苷酶抑制劑；載脂蛋白E調(diào)節(jié)劑；HMG-CoA還原酶抑制劑；微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運蛋白；降低LDL的藥物；升高HDL的藥物；HDL增強劑；載脂蛋白A-IV和/或載脂蛋白基因調(diào)節(jié)劑；或任意心血管藥物。在一項實施方案中，治療或預防心血管疾病、與膽固醇或脂質(zhì)有關(guān)的紊亂的方法包括給哺乳動物(例如人)施用治療有效量的所公開化合物。所公開化合物可以作為包含所公開化合物和可藥用載體的可藥用組合物來施用。如本文所用的術(shù)語"心血管疾病"指心臟和循環(huán)系統(tǒng)的疾病和紊亂。包括與膽固醇或脂質(zhì)有關(guān)的紊亂在內(nèi)的示例性心血管疾病包括但不限于急性冠狀動脈綜合征、心絞痛、動脈硬化、動脈粥樣硬化、頸動脈動J5^粥樣硬化、腦血管疾病、腦梗塞、充血性心力衰竭、先天性心臟病、冠心病、冠狀動脈疾病、冠脈斑塊穩(wěn)定(coronaryplaquestabilization)、血脂異常癥、異常脂蛋白血癥、內(nèi)皮功能障礙、家族性高膽固醇血癥、家族性復合高脂血癥、低a脂蛋白血癥、高甘油三酯血癥、高p脂蛋白血癥、高膽固醇血癥、高血壓、高脂血、間歇性跛行、局部缺血、局部缺血再灌注損傷、缺血性心臟病、心肌缺血、代謝綜合征、多發(fā)性腦梗塞癡呆、心M^塞、肥胖癥、外周血管疾病、再灌注損傷、再狹窄、腎動脈粥樣硬化、風濕性心臟病、中風、血栓形成性紊亂、暫時性局部缺血發(fā)作以及與阿爾茨海默病、肥胖癥、糖尿病、綜合征X、陽痿、多發(fā)性硬化癥、帕金森病和炎性疾病有關(guān)的脂蛋白異常。一項實施方案提供了改變患者的脂質(zhì)代謝、例如增加患者血液中HDL與LDL或ApoA-I與ApoB的比值的方法，所述方法包括以有效改變脂質(zhì)代謝的量給患者施用本發(fā)明的組合物。一項實施方案提供了提高哺乳動物血液中與ApoA-I有關(guān)的分子如HDL的水平的方法，所述方法包括以有效提高哺乳動物中與ApoA-I和HDL有關(guān)的蛋白質(zhì)的水平的量給哺乳動物施用包含所公開化合物或組分的組合物。在一項實施方案中，"治療"指改善疾病或紊亂或者其至少一種可辨別的癥狀。在另一項實施方案中，"治療"指改善至少一種可測定的身體參數(shù)，該參數(shù)不一定可被患者辨別。在另一項實施方案中，"治療"指在身體上(例如穩(wěn)定可辨別的癥狀)、生理學上(例如穩(wěn)定身體參數(shù))或者在身體及生理學上抑制疾病或紊亂的發(fā)展。在另一項實施方案中，"治療"指延緩疾病或紊亂發(fā)作。例如，治療膽固醇紊亂可以包括降低血液膽固醇水平。一項實施方案提供了用于作為預防性措施來對抗心血管疾病、包括與膽固醇或脂質(zhì)有關(guān)的紊亂而施用于患者如人的化合物。如本文所用的"預防"指降低獲得指定疾病或紊亂的風險。另外的方面提供了在哺乳動物中阻止動脈硬化損傷n包括發(fā)展新的動樂w更化損傷的方法。在另一方面，本發(fā)明提供了使動脈硬化損傷消減的方法。在另一項實施方案中，本組合物作為預防性措施而施用于對如下疾病具有遺傳傾向的患者如人心血管疾病、包括與膽固醇或脂質(zhì)有關(guān)的紊亂，例如家族性高膽固醇血癥、家族性復合高脂血癥、動脈粥樣硬化、血脂異常癥、異常脂蛋白血癥或阿爾茨海默病。在另一項實施方案中，本發(fā)明的組合物作為預防性措施而施用于對心血管疾病、包括與膽固醇或脂質(zhì)有關(guān)的紊亂具有非遺傳傾向的患者。這類非遺傳傾向的實例包括但不限于心臟旁路手術(shù)和經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀血管成形術(shù)，其通常導致再狹窄一一動脈粥樣硬化的加速形式；通常導致多嚢卵巢病的女性糖尿??；和通常導致陽痿的心血管疾病?？赡苄枰艹尚涡g(shù)和開放心臟手術(shù)如冠狀動脈旁路手術(shù)來治療心血管疾病如動脈粥樣硬化。這些手術(shù)操作需要使用慢入性手術(shù)裝置和/或#^物，并且伴有再狹窄和血栓形成的高風險。因此，本發(fā)明的化合物可以用作手術(shù)裝置(例如導管)和植入物(例如支架)上的涂層，以降低與在治療心血管疾病中使用的侵入性操作有關(guān)的再狹窄和血栓形成風險。在另一項實施方案中，本組合物可以用于預防一種疾病或紊亂并同時治療另一種疾病或紊亂(例如預防多嚢卵巢病而同時治療糖尿?。活A防陽痿而同時治療心血管疾病)。如本文所定義的與"糖尿病"有關(guān)的疾病和病癥指由絕對或相對胰島素缺乏引起的慢性代謝紊亂，包括但不限于高血糖、高胰烏素血癥、高脂血、抗胰島素性、葡萄糖代謝受損、肥胖癥、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、白內(nèi)障、糖尿病性腎病、腎小球硬化、糖尿病性神經(jīng)病、勃起功能障礙、月經(jīng)前期綜合征、血管再狹窄、潰瘍性結(jié)腸炎、皮膚和結(jié)締組織紊亂、足潰瘍形成、代謝性酸中毒、關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥和葡萄糖耐量降低。化合物的制備以通式A表示的本發(fā)明的示例性化合物可以由容易獲得的原料、按照在以下示例性流程中概述的方法來合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>Ra可以選自包括但不限于如下基團的組烷氧基、烷基、鏈烯基、炔基、酰胺基、氨基、芳基、芳基烷基、氨甲酸酯基、環(huán)烷基、醚基、面素、卣代烷基、雜芳基、雜環(huán)基、氫和羥基；Rb可以選自包括但不限于烷基和氫的組；X可以選自例如CRc、N和NRe,其中Re表示取代基如烷基、鏈烯基、炔基和氫；Y可以選自例如CO、CS和S02;且Z3可以是單鍵或雙鍵。應該理解，這些名稱是非限制性的實例。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>流程1說明，將酰胺1和醛2縮合、然后氧化可以得到喹唑啉酮3?？s合可以在多種條件下進行，例如NaHS03和p-TsOH和在二甲基乙酰胺中，12和在K2C03的存在下，以及用催化的三氟乙酸處理、然后進行DDQ氧化。流程3流程3提供了合成苯并瘞喚-l，l-二氧化物9的方法?；酋０?與羧酸8進行酰胺偶聯(lián)、然后用n-BuLi處理，可以得到9。實施例本文所用的縮寫表示以下化合物、試劑和取代基乙酸(AcOH);2,2，-偶氮雙異丁腈(AIBN);7V-溴代琥珀酰亞胺(NBS);N-叔丁氧羰基(Boc);叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS);間氯過苯甲酸(wCPBA);二甲基^J^比吱(DMAP);二氯甲烷(DCM);二曱基甲酰胺(DMF);二甲基亞砜(DMSO);乙醇(EtOH);乙酸乙酯(EtOAc);l-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(EDCI);l-羥基苯并三唑(HOBt);碘代甲烷(MeI);六甲基二硅基胺基鋰(LHMDS);甲醇(MeOH);曱氧基甲基(MOM);四氫呋喃(THF);三乙胺(Et3N);氫化鋁鋰(LAH);對甲苯磺酸(p-TSA);氟化四丁銨(TBAF);N-甲基嗎啉(NMM);N，N-二曱基乙酰胺(DMA);每日兩次(BID)，每日一次(QD)。實施例l3-(4-羥基-3,5-二甲基苯基)-6,8-二甲氧基異會啉-K2H)-酮向2-甲基-4，6-二甲氧基苯甲酸(2.61g，13.1mmol)在CH2Cl2(50mL)中的混懸液中加入草酰氯(3,38g，26.6mmo1)，于室溫將該混合物攪拌16小時。在減壓下除去溶劑和過量的草酰氯。在冷卻下將固體溶解在CH2Cl2(10mL)和甲胺(1.24g，39.9mmol)中，于室溫攪拌4小時。除去溶劑，將粗產(chǎn)物通過色鐠法、使用在CH2Cl2中的5。/。甲醇進行純化，得到酰胺(2.27g，82。/。)。在氮氣下、在冷卻下，向以上酰胺(2.27g，10.9mmol)在THF(50mL)中的溶液中緩慢力口入正丁基鋰(9.98mL，25.0mmo1，在己烷中的2.5M溶液)，同時將溫度保持在20。C以下。于0。C將該混合物攪拌1小時，然后冷卻至-50。C，迅速加入4-0-TBDMS陽3，5-二曱基節(jié)腈(2.97g,11.39mmol)在THF(10mL)中的溶液，移去冷卻浴，于室溫將該混合物攪拌16小時。在冷卻下加入飽和NH4C1水溶液，分層。將有機層用水、鹽水洗滌，通過Na;jS04干燥，濃縮，得到3.9g粗產(chǎn)物混合物。于80。C將粗產(chǎn)物混合物(3.9g)在乙醇(20mL)中的混懸液與濃HCl(2mL)—起加熱2小時。將反應混合物冷卻至室溫，除去溶劑。將固體溶解在水中，用NaHC03中和，然后用CH2Cl2萃取。將產(chǎn)物通過色譜法進行純化，得到兩種產(chǎn)物3-(4-羥基-3，5-二甲基苯基)-6，8-二甲氧基-2-甲基異奮"^l(2H)-酮(128mg，5%)和3-(4-羥基-3,5-二曱基苯基)-6，8-二甲氧基異會啉-l(2H)-酮(340mg，9%)。3-(4-羥基-3，5-二甲基苯基)-6，8-二甲氧基異會啉-l(2H)-酮的所選數(shù)據(jù)MS(ES)/w/z:326.00;MP226-2270C。實施例23-(4-(2-羥基乙氧基)-3,5-二曱基苯基)-6,8-二曱氧基異會啉-l(2H)-酮向3，5-二曱基-4-羥基千腈(1.0g，6.79mmol)在DMF(100mL)中的溶液中加入NaH(1.065g，26.63mmol)和(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基甲硅烷(1.95g，8.15mmo1)。于室溫、在氮氣下將該反應混合物攪拌10天。將反應混合物倒入冰_水中，將產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取。分離有機層，將其用水洗滌，干燥，濃縮，得到粗產(chǎn)物，將其通過柱色傳法進行純化，得到1.9g、92%產(chǎn)率的B-環(huán)結(jié)構(gòu)單元。在氮氣下、在冷卻下(水-鹽浴)，將正丁基鋰(2.84mL，7.1mmo1，在己烷中的2.5M溶液)緩慢加入到2，4-二甲氧基-6-甲基苯甲酰胺(650mg，3.1mmo1)在THF(30mL)中的溶液中，同時將溫度保持在20。C以下。加入完成后，于0。C將該混合物攪拌1小時，然后冷卻至-50。C，迅速加入4-(2-叔丁基二甲基曱硅烷氧基)乙氧基)_3，5-二曱基千腈(以上的8-環(huán)結(jié)構(gòu)單元)(9Mmg，3.26mmol)在THF(10mL)中的溶液。移去冷卻浴，佳反應混合物溫熱至室溫，于室溫攪拌16小時。在冷卻下加入飽和NH4C1溶液，分層。將有機層用水、鹽水洗滌，通過Na2S04干燥，濃縮，得到1.2g粗產(chǎn)物。于80。C將以上粗產(chǎn)物(1.2g)用乙醇(10mL)和濃HCI(2mL)處理l小時。除去溶劑，將殘余物溶解在甲醇中，用NaHC03中和。蒸發(fā)溶劑，將粗產(chǎn)物通過柱色譜法進行純化，得到3-(4-(2-羥基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-6，8-二甲氧基異會啉-l(2H)-酮(100mg，11%)。所選數(shù)據(jù)MP193-195。C。實施例3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>3-(4-羥基-3,5-二甲基苯基)-7-(嗎啉代基曱基)異全啉-l(2HV酮將在乙酸中的溴化氫(13mL，33重量％)加入到2-甲基苯甲酸(4.08g,30mmo1)、低聚甲醛(2.50g,83.0mmol)和正磷酸(7mL，85%)的混合物中。于115。C將該反應混合物攪拌15小時。將其冷卻至室溫，倒入冰冷的水中。形成白色沉淀物。將該混合物用乙酸乙酯(300mL)萃取。將有機層用水(100mL)、鹽水(100mL)洗滌，通過無水Na2S04干燥。除去溶劑，得到6.84g白色固體，其未經(jīng)進一步純化用于下一步。將以上化合物(6.8g)溶解在無水二氯甲烷(150mL)中。逐滴加入草酰氯(7.8mL)。加入完成后，加入3滴無水DMF。發(fā)生劇烈反應，繼續(xù)攪拌過夜。在減壓下除去溶劑和過量的草酰氯，將殘余物在真空下干燥，得到7.02g褐色液體，其未經(jīng)進一步純化用于下一步。將以上化合物(7.02g，28.36mmol)溶解在無水THF(60mL)中，冷卻至0。C。在氮氣下逐滴加入7V-甲基胺的溶液(在THF中的2.0M，19mL，38.03mmo1)。于0。C繼續(xù)攪拌15分鐘。移去冰浴，于室溫繼續(xù)攪拌3小時。形成白色沉淀物。加入水(100mL)，將該混合物用乙酸乙酯(150mL)萃取。分離有機層，將其用水(50mL)、飽和NaHCO;j溶液(2x50mL)、水(50mL)和鹽水(50mL)洗滌，通過無水Na2S04干燥。除去溶劑，得到5.64g白色固態(tài)的5-溴甲基-2，N-二曱基苯甲酰胺，其未經(jīng)進一步純化用于下一步。于室溫、在氮氣下向以上化合物(2.42g，10mmol)在無水THF中的溶液中加入嗎啉(1.92g，22mmo1)。形成白色沉淀物。繼續(xù)攪拌過夜。加入水(100mL)，將該混合物用乙酸乙酯(150mL)萃取。分離有機層，將其用水(50mL)和鹽水(50mL)洗滌，干燥(Na2S04)。除去溶劑，得到無色油狀物，將其通過柱色譜法(硅^230400目；用在CH2Cl2中的0-5。/o曱醇作為洗脫劑)進行純化，得到預期的苯甲酰胺中間體(產(chǎn)量0.50g，20%)。于-10。C歷經(jīng)10分鐘、在氮氣下將正丁基鋰(在己烷中的1.6M溶液，4.1mL，6.6mmol)逐滴加入到苯曱酰胺(0.5g，2.0mmol)在無7JCTHF(4mL)中的溶液中。于0。C繼續(xù)攪拌1小時。將反應混合物冷卻至-50。C。迅速加入4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3，5-二甲基芐腈(0.653g，2.5mmol)在無水THF(3mL)中的溶液。移去冷卻浴，ja應混合物溫熱至室溫。于室溫繼續(xù)攪拌l小時。加入氯化銨水溶液(5mL)，然后加入乙酸乙酯(50mL)。分離有機層，將其用水(5mL)洗滌，干燥(Na2S04)。除去溶劑，得到1.238淺黃色膠狀物質(zhì)，其未經(jīng)進一步純化用于下一步。將以上化合物(1.2g)溶解在10mL無水乙醇中。加入濃HCl(lmL)，將混合物回流15分鐘，然后冷卻至室溫。在減壓下除去溶劑。將粗化合物用曱醇氨(methanolicammonia)堿化，通過柱色鐠法(珪^230-400目；用在CH2Cl2中的0-5V。甲醇作為洗脫劑)進行純化，得到白色固態(tài)的3-(4-羥基-3，5-二甲基苯基)-7-嗎#-4-基曱基-211-異奮啉-1-酮(3511^)(游離堿)。在氮氣下向以上化合物(35mg)在CH2Cl2(5mL)和MeOH(lmL)中的溶液中逐滴加入在乙醚中的氯化氫(0.5mL,l.OM)。于室溫將反應混合物攪拌l小時。在減壓下除去溶劑，在真空下干燥，得到黃色固態(tài)的3-(4-羥基-3，5-二曱基苯基)-7-(嗎啉代基甲基)異喹啉-l(2H)-酮的鹽酸鹽(36mg，93%).所選數(shù)據(jù):MP281-283°C(鹽酸鹽)。2-(4-羥基-3,5-二曱基苯基)-5,7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮將3，5-二甲氧基苯胺(199g，1.30mol)在乙醚(5.0L)中的溶液在5L3頸瓶中冷卻至0。C。歷經(jīng)45分鐘將HCl氣體(227g)通入該溶液中。于10。C45分鐘后，將混合物過濾，用醋酸異丙酯(4L)洗滌，在高真空下、于45。C干燥過夜，得到白色固態(tài)的鹽酸鹽(242,3g，98%)。在攪拌下將以上鹽酸鹽(20g，0.105mol)和草酰氯(33mL)的混合物在裝配有回流冷凝器的3頸瓶中加熱2小時(170。C外部溫度)，將草酰氯從反應混合物中蒸餾出。將燒瓶冷卻至實施例40oC，加入曱醇(40mL)。將反應混合物加熱回流45分鐘，趁熱過濾，用甲醇(80mL)洗滌，得到黃綠色固態(tài)的4，6-二甲氧基欷紅(17.2g，79%)。歷經(jīng)2小時向靛紅(162g,0.78mol)在NaOH水溶液(40。/。，1.5L)中的加熱溶液(夕卜部溫度70。C)中緩慢加入H2O2(35。/o，405mL)。加入每批11202后，內(nèi)部反應溫度(最初為64。C)升高(至最高溫度80。C)。加入完成后，然后于？0。C將起泡的反應混合物另外攪拌2小時，將混合物攪拌過夜，同時冷卻至室溫。將混合物加熱到70。C。加入另外的H202(75mL)，于70。C將該混合物另外攪拌2小時，直到反應完全。冷卻至10。C(浴溫度)后，加入Na2S2O3水溶液(150mL，飽和)。將該混合物用HC1(370/0，1.6L)調(diào)至pH8，用乙酸(冰醋酸，75mL)調(diào)至pH6，同時不允許反應混合物溫熱超過40。C。將反應混合物過濾，用水(4L)洗滌，得到預期的棕褐色固態(tài)的氨基酸(83.7g，55。/。)。向氨基酸(82.7g，0.42mol)在無水THF(4.2L)中的溶液中加入EDC1(89.2g，0.48mol)、HOBT(65g，0.48mol)和NMM(51.3mL)，于室溫將該混合物攪拌3小時。加入NH3水溶液(83mL，50%),于室溫將該混合物攪拌16小時。加入水(1.25L)，將該混合物用DCM(2x250mL)萃取。然后將合并的萃取液用水(2x500mL)洗滌。濃縮，用乙醚(550mL)形成漿液，過濾，在高真空下干燥，得到褐色固態(tài)的2-氨基-4，6-二甲氧基苯甲酰胺(46.7g，57%)。將2-氨基-4，6-二甲氧基-苯甲酰胺(1.06g，5.4mmo1)、3，5-二曱基-4-羥基苯甲醛(0.810g，5.4mmol)、K2C03(0.747g，5.4mmol)和l2(1.645g，6.5mmo1)在DMF(20mL)中混合，于80。C將該反應混合物加熱12小時。將其冷卻至室溫，倒入碎冰中。收集固體，將其通過柱色i普法進行純化，得到白色固態(tài)的2-(4-羥基-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基會唑#>4(311)-酮(0.9g，51%)。所選數(shù)據(jù)MP291-293°C。實施例53-(4"2-羥基-2-曱基丙氧基)-3,5-二曱基苯基V6,8-二曱氣基異喳-^lf2HV酮向4-羥基-3，5國二甲基千腈(2.00g，13.5mmol)和1誦氯誦2-甲基丙烷-2國醇(8.85g，81.5mmol)在乙醇(50mL)中的溶液中加入碳酸鉀(7.5g，54mmol)和水(5mL)。在回流下將該反應混合物攪拌24小時，冷卻至室溫。將沉淀出的固體濾出，用水洗滌。將該固體溶解在乙酸乙酯(100mL)中，用水(50mL)、鹽水(50mL)洗滌，通過無水Na2S04干燥。除去溶劑，得到白色固態(tài)的4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-3，5-二甲基芐腈(2.9g，97%)。向4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-3，5-二曱基千腈(2.卯g，13.2mmol)在無水DMF(20mL)中的溶液中加入咪唑(2.7g,40mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(2.19g，14.6mmo1)。于室溫、在氮氣下將該反應混合物攪拌3天。加入水(200mL)，將該混合物用乙酸乙酯(200mL)萃取。將有機層用水(2xl00mL)和鹽水(100mL)洗滌，通過無水Na2S04干燥。在減壓下除去溶劑，將粗化合物通過柱色鐠法進行純化，得到4-[2-(叔丁基二曱基甲硅烷氧基)-2-曱基丙氧基-3，5-二曱基芐腈(2.248，54%)。于-10。C、歷經(jīng)10分鐘、在氮氣下將正丁基鋰(6.2mL，6.6mmo1，在己烷中的1.6M溶液)逐滴加入到2，4-二甲氧基-6-iV-二甲基苯甲酰胺(0.9g，4.3mmol)在無水THF(10mL)中的溶液中。于0。C繼續(xù)攪拌1小時。將反應混合物冷卻至-50。C。迅速加入4-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-甲基丙氧基-3，5-二甲基節(jié)腈(1.58g，4.73mmol)在無水THF(5mL)中的溶液。移去冷卻浴，使反應混合物溫熱至室溫。于室溫繼續(xù)攪拌1小時。加入氯化銨水溶液(10mL),然后加入乙酸乙酯(100mL)。分離有機層，將其用水(10mL)洗滌，干燥(Na2S04)。在減壓下除去溶劑，將粗化合物通過柱色譜法(珪膠230-400目；用在《12<:12中的0-5%甲醇作為洗脫劑)進行純化，得到白色固態(tài)的3-{4-[2-(叔丁基二甲基曱硅烷氧基)-2-甲基丙氧基-3，5-二甲基苯基}-6，8-二甲氧基-2H-異喹啉-l-酮(0.82g，37%)。將以上化合物(0.42g，0.82mmol)溶解在無水THF(20mL)中。于0。C加入氟化四丁銨(4.1mL，在THF中的1.0M溶液)。于0。C將該反應混合物攪拌IO分鐘，然后于室溫攪拌2小時，然后于70。C攪拌24小時。將混合物冷卻至室溫。加入飽和氯化銨水溶液(30mL)。分離有機層，將其用水、鹽水洗滌，通過無水Na;jS04干燥。在減壓下除去溶劑。將粗產(chǎn)物通過柱色語法(珪膠230-400目；用在《12<:12中的0-4%甲醇作為洗脫劑)進行純化，得到白色固態(tài)的3-(4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-3，5-二甲基苯基)-6，8-二甲氧基異喹啉-1(211)畫酮(0.15-§，46%)。所選數(shù)據(jù)MS(ES)/m/z:397.98;MP252-254。C，分解。7-(4-羥基-3,5-二曱基苯基)-2,4-二甲氧基-l,6-萘啶-5(6H)-酮將丙二酸(20g，192mmo1)、2，4，6-三氯苯酚(72g，365mmol)和磷酰氯(38mL，403.2mmol)的混合物在回流下攪拌12小時。將該反應混合物冷卻至70。C，倒入冰水中。通過過濾收集固體，將其用水洗滌，干燥，得到丙二酸雙-(2，4，6-三氯-苯基)酯(85g，95%)。將丙二酸雙-(2，4，6-三氯-苯基)酯(85g，184mmol)和3-氨基巴豆酸乙酯(26.08g，201.9mmol)在溴苯(100mL)中的溶液在回流下攪拌50分鐘。將反應混合物冷卻至50。C，用EtOAc(260mL)稀釋。通過過濾收集固體，將其用水洗滌，干燥，得到4，6-二羥基-2-甲基煙酸乙酯(31g，86%)。將4，6-二羥基-2-甲基煙酸乙酯(31g，157mmol)在磷酰氯(60mL，629mmol)中的溶液在回流下攪拌1.5小時。除去多余的磷酰氯，將反應混合物倒入水水中。通過過濾除去固體。將濾液用二氯甲烷(3xl00mL)萃取，濃縮。將殘余物通過柱色譜法進一步純化，得到4，6-二氯-2-甲基煙酸乙酯(16.9g，46%)。將4，6-二氯-2-曱基煙酸乙酯(16.9g，71.3mmol)在MeOH(60mL)中的溶液與甲醇鈉(58mL，256.68mmol)混合，在回流下攪拌12小時。加入HOAc(50mL)將反應物淬滅。將該混合物用水(200mL)稀釋，用二氯甲烷(3xl00mL)萃取，濃縮。將殘余物通過柱色鐠法(SK)2，己烷/EtOAc-6:l)進行純化，得到4，6-二甲氧基畫2國甲基煙酸甲酯(10g，670/。)。將4,6-二甲氧基-2-甲基煙酸甲酯(2.6g，12.3mmo1)、氫氧化鋰(1.06g，44.08mmol)在水(40mL)、MeOH(30mL)和THF(20mL)中的溶液在回流下實施例6攪拌4小時。將^^應混合物濃縮至干。將殘余物與HCl(濃，20mL)混合，在高真空下再次濃縮至干，得到粗4,6-二甲氧基-2-甲基煙酸(定量產(chǎn)量)。于室溫向4，6-二甲氧基-2-甲基煙酸(2.5g，12.0mmol)在二氯甲烷(50mL)和THF(50mL)中的溶液中加入草酰氯(2.57mL，29.4mmol)和DMF(3滴)。于室溫將該反應混合物攪拌0.5小時，使用旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)器濃縮至干，得到粗4，6-二甲氧基-2-甲基煙酰基氯HCl鹽(2.8g，定量)。于室溫將4，6-二甲氧基-2-曱基煙酰基氯HCl鹽(4.8g，23.5mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液倒入氫氧化銨(200mL)的燒杯中。于室溫將反應混合物攪拌l小時，用二氯曱烷(3xl00mL)萃取，使用旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)器濃縮，得到淡黃色固態(tài)的4，6-二甲氧基-2-甲基-煙酰胺(2.4g，52%)。于室溫將4-羥基-3，5-二甲基千腈(2.00g，13.59mmol)在DMF(20mL)中的溶液與氫化鈉(0.706g，17.6mmol)混合，攪拌0.5小時。加入芐基溴(1.62mL，13.59mmo1)，于室溫將反應混合物攪拌24小時。加入水(200mL)將反應物淬滅，用EtOAc(3xl00mL)萃取，濃縮。將殘余物通過柱色i普法進行純化，得到白色固態(tài)的4-千氧基-3，5-二甲基爺腈(3.25g，100%)。于-20。C向4，6-二甲氧基-2-曱基-煙酰胺(lg，5.1mmol)在THF(120mL)中的溶液中加入n-BuLi(9.6mL，15.3mmo1)。于-20-0。C將反應物攪拌2.5小時，然后冷卻至-78。C。加入4-千氧基-3,5-二甲基千腈(1.21g，5.1mmo1),移去冷卻浴，使反應物逐漸溫熱至室溫。于室溫攪拌20小時后，加入水(100mL)將反應物淬滅，用二氯甲烷(3xl00mL)萃取，使用旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)器濃縮。將殘余物通過柱子(Si02，己烷/EtOAc/MeOH-3:2:l)進一步純化，得到7-(4-芐氧基-3，5-二甲基-苯基)-2，4-二甲緣-[l，6]萘梵-5-基胺(0.4g，19。/。)和7國(4陽芐氧基-3，5-二甲基-苯基)-2，4-二甲fL^-6H-[l，6萘吱畫5國酮(0.34g，16%)。將7-(4-節(jié)氧基-3，5-二甲基-苯基)-2，4-二甲氧基-6H-l，6萘啶-5-酮((U4g，0.82mmol)在DMF(100mL)和MeOH(lOOmL)中的溶液與把/碳(0.1g)混合，進行氫化(50psi)2小時。將混合物通過Celite墊過濾。將濾液在高真空下濃縮，得到7-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-2，4-二曱氧基-6H-[l，6]萘咬-5-酮(0.23g，88%)。將7畫(4誦羥基誦3，5畫二曱基-苯基)畫2，4-二甲^J^-6H國[l，6]萘咬-5-酮(0.23g,0.7mmol)在MeOH(20mL)和DCM(20mL)中的溶液與在乙醚中的HC1(7mL，7mmol)混合，攪拌0.5小時。使用旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)器將反應物濃縮，得到固體殘余物。將該固體用DCM沖洗，通過過濾收集，用DCM洗滌，得到淡黃色固態(tài)的7-(4-羥基-3，5-二甲基苯基)-2，4-二甲氧基-l,6-萘啶-5(6H)-酮(0.15g，59。/。)的HC1鹽。所選數(shù)據(jù)MS(ES)m/z:327.06;MP>324。C，分解(HC1鹽)。2-(4"2-羥基乙氧基)-3,5-二曱基苯基)-5,7-二曱氧基喹唑啉-4(3H)-酮于70。C將2-氨基-4，6-二甲氧基苯甲酰胺(0.60g，3.06mmol)和4-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙氧基-3，5-二甲基苯曱醛(0.856g，2.78mmol)在AyV-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液攪拌l小時。加入碘(0.846g，3.33mmol)和碳酸鉀(0.384g，2.78mmo1)，于70。C將該反應混合物攪拌16小時。將反應混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。將有機層用水、鹽水洗滌，通過無水Na2S04干燥。除去溶劑，得到粗產(chǎn)物，將其通過柱色語法進行純化，得到白色固態(tài)的2-(4-(2-羥基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5,7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(444mg，39%)。所選數(shù)據(jù)229-231°C?；蛘撸梢酝ㄟ^以下方法合成2-(4-(2-羥基乙氧基)-3，5-二曱基苯基)_5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮。將在乙醇(350mL)中的3，5-二曱基-4-羥基苯曱醛(26.9g，0.179mol)置于帶有回流冷凝器和磁力攪拌器的2L干燥圓底燒瓶中。加入2-氯乙醇(87.6g，1.074mol)和K2C03(99g，0.716mol)，將該反應混合物加熱回流24小時。將反應混合物冷卻至室溫，過濾。在減壓下除去溶劑。將粗產(chǎn)物用乙酸乙酯稀釋，將有機層用水、鹽水洗滌，通過Na2S04干燥。除去溶劑后得到45g粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物通過柱色i普法(硅膠230-400目；用在己烷中的50。/。乙酸乙酯作為洗脫劑)進行純化，得到33.3g(95%)產(chǎn)物。向2-^J^-4，6-二甲氧基-苯甲酰胺(33.45g，0.170mol)和4-(2-羥基乙氧基)-3，5-二甲基苯甲醛(333g，0.170mol)在A^V-二甲基乙酰胺(300mL)實施例7中的溶液中加入NaHS03(33.3g，0.187mol)和/7-TSA(3.2g，17.1mmo1)，于150。C將該反應混合物加熱14小時。將反應物冷卻至室溫。在減壓下除去溶劑。將殘余物用水稀釋，于室溫攪拌30分鐘。將分離的固體過濾，干燥，得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物通過柱色鐠法(硅膠230-400目；用在(:112(:12中的5%甲醇作為洗脫劑)進行純化，得到2-(4-(2-羥基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(33g,52%)。3-(3,5-二曱基-4-(2-(4-曱基哌嗪-l-基)乙氧基)苯基)-6，8-二曱氧基異會啉將化合物3-[4-(2-氯-乙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-6，8-二甲氧基-異色烯-l-酮(298mg，0.767mmol)溶解在DMSO(5mL)中，加入7V-甲基旅噪(388mg，3.83mmol)和Et3N(392mg，3.83mmo1)。于110。C將該反應混合物加熱16小時，然后冷卻至室溫。加入水，將混合物用乙酸乙酯萃取。真空蒸發(fā)溶劑，剩下殘余物，將其通過柱色i普法進行純化。產(chǎn)量為60mg(17。/。)。將化合物3-[3，5-二甲基-4-(2-(4-甲基哌療-l-基-乙氧基)-苯基)-6，8-二甲氧基-異色烯-1-酮(6011^，0.13mmol)和NH3(在乙醇中的2.0M溶液，20mL)在鋼瓶中混合，于130。C加熱16小時。除去溶劑，將粗化合物通過柱色譜法進行純化。然后將化合物轉(zhuǎn)化為灰白色固態(tài)的3-(3，5-二甲基-4-(2-(4-甲基哌溱-l-基)乙緣)苯基)-6，8-二甲氧基異奮啉-l(2H)-酮的鹽酸鹽(40mg，62%)。所選數(shù)據(jù):MS(ES)ni/z:452.1;MP195-1980C(HC1鹽)。實施例8-l(2H)-酮實施例92-(4-羥基-3-曱氧基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮由2-氨基-4，6-二甲氧基苯甲酰胺和4-羥基-3-甲氡基苯甲醛、使用對5,7-二甲氧基-2-(吡啶-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮描述的方法合成了2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮。分離出白色固態(tài)的2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(卯mg，36%)。所選數(shù)據(jù)MS(m/z):329.06;MP294-296。C。2-(4-(雙(2-羥基乙基)氨基)苯基)-5,7-二曱氧基喹唑啉-4(3H)-酮由2-氨基-4，6-二甲氡基苯甲酰胺和4-[雙-(2-羥基-乙基)-tJ+苯甲醛、使用對5，7-二甲氧基-2-(吡啶-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮描述的方法合成了2-(4-(雙(2-羥基乙基)絲)苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮。分離出黃色固態(tài)的2-(4-(雙(2-羥基乙基)氨基)苯基)-5，7-二甲氧基-喹唑啉-4(3H)-酮(120mg，41%)。所選數(shù)據(jù)MS(m/z):386.15;MP249-251。C。實施例IO實施例ll2-(4-(雙(2-羥基乙基)氨基)苯基V6,7-二甲氧基喹唑啉-4(3HV酮由2-氨基-4，5-二甲氧基-苯甲酰胺和4-(N，N-雙(2-羥基乙基)氨基)苯曱醛、使用對5，7-二甲氧基-2-(吡啶-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮描述的方法合成了2-(4-(雙(2-羥基乙基)絲)苯基)-6,7-二甲氧基壹唑啉-4(3H)-酮。分離出黃色固態(tài)的2-(4-(雙(2-羥基乙基)氨基)苯基)-6，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(72mg，24%)。所選數(shù)據(jù)MS(m/z):386.15;MP268畫270。C。2-(2,3-二氫苯并bl1,41二P惡烯-6-基)-6,7-二曱氧基喹唑啉-4(3H)-酮由2-氨基-4，5-二曱氧基苯甲酰胺和2，3-二氫-苯并[1，4二哺烯-6-甲醛、使用對5，7-二甲氧基-2-(吡啶-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮描述的方法合成了2-(2，3-二氫苯并[b[l，4二嚅烯-6-基)-6，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮。分離出淡黃色固態(tài)的2-(2，3-二氫苯并[b[1,4]二嗜烯-6-基)-6，7-二甲氧基-喹唑啉-4(3H)-酮(180mg，69%)。所選數(shù)據(jù)MS(wi/z):341.03;MP316.4-318.20C。2-(4-"4-乙基哌喚-l-基)曱基)苯基)-5,7-二甲氧基喹唑啉-4(3HV酮向4-溴乙基-苯曱酸乙酯(4.0g，16.46mmol)在THF(30mL)中的溶液中加入JV-乙基咪漆(3.76g,32.92mmo1)，于室溫將該反應混合物攪拌16小時。將反應混合物用7jC稀釋，將產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取。將合并的有機層用水、鹽水洗滌，通過Na;jS04干燥。除去溶劑，得到4.61g粗4-(4-乙基哌溱-l-基甲基)-苯甲酸乙酯(100%產(chǎn)率)。將LAH(0.792g，20.86mmol)加入到干^3頸瓶中，在冷卻下加入THF(60mL)。在冷卻下緩慢加入4-(4-乙基派溱-l-基實施例12實施例13甲基)-苯甲酸乙酯(4.61g，16.69mmol)在THF(10mL)中的溶液。加入完成后，將反應混合物加熱回流2小時。將反應混合物冷卻至0。C，加入10%NaOH溶液，然后加入水。分離有機層，將水層用乙酸乙酯萃取。將合并的有機層用水、鹽水洗滌，通過Na2S04干燥。除去溶劑，得到2.78g粗(4-(4-乙基哌嗪-l-基甲基)苯基)-甲醇，產(chǎn)率為78%。向含有冷卻至-78。C的無水CH2C12(100mL)的3頸瓶中加入草酰氯(1.8g，14.25mmol)和DMSO(1.85g，23.76mmo1)，于-78。C將該混合物攪拌15分鐘。于-78。C加入(4-(4-乙基哌溱-l-基甲基)苯基)-甲醇(2.78g，11.88mmol)在CH2Cl2(lOmL)中的溶液，于國78。C攪拌1小時。然后于-78。C加入Et3N(4.8g，47,52mmo1)。佳反應混合物達到室溫。加入水，分離有機層。將水層用CH2Cl2萃取。將合并的有機層用水、鹽水洗滌，通過Na2S04干燥。然后，除去溶劑，得到粗4-(4-乙基哌嗪-l-基甲基)苯甲醛(2.5g，91%)。向2-氨基-4，6-二甲氧基-苯甲酰胺(150mg，0.7611111101)和4-(4-乙基哌漆-1-基甲基)苯曱醛(17711^，0.76mmol)在AyV-二甲基乙酰胺(10mL)中的溶液中加入NaHS03(150mg,0.84mmol)和/7-TSA(319mg，1.68mmo1),于150。C將該反應混合物加熱5小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入水，將混合物用NaHC03中和。在減壓下除去溶劑，得到粗產(chǎn)物，將其通過柱色譜法進行純化，得到2-(4-((4-乙基哌嗪-l-基)甲基)苯基)-5，7-二曱氧基-喹唑啉-4(3H)-酮(87mg，27%),將其轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。所選數(shù)據(jù)MS(ES)wi/z:409.11;MP278畫280。C(分解)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>2-(4-(2-羥基乙氧基)-3,5-二甲基苯基V5,7-二曱氧基吡啶并〖2,3-dl嘧咬-4朋)國酮向2-氨基-4，6-二曱氧基-煙酰胺(1.07g，5.42mmol)和4-[2-(叔丁基二曱基實施例14甲硅烷氧基)乙氧基]-3，5-二甲基苯甲醛(1.67g，5.42mmol)在7V，iV-二甲基乙酰胺(25mL)中的溶液中加入NaHSO:j(1.06g，5.97mmol)和/-TSA(1.14g，5.97mmo1)，于150。C將該反應混合物加熱16小時，冷卻至室溫，倒入水中。收集固體，得到3.25g粗產(chǎn)物。于0。C向粗產(chǎn)物(3.25g，6.70mmol)在THF(50mL)中的溶液中加入TBAF(3.5g，13.4mmo1),于室溫將該混合物攪拌l小時。將反應混合物用水淬滅。分離有機層，將水層用乙酸乙酯萃取。將合并的有機層用水、鹽水洗滌，通過Na2S04干燥。除去溶劑，將粗產(chǎn)物通過柱色譜法(硅膠230-400目；用在<:112<:12中的2%曱醇作為洗脫劑)進行純化，得到2-(4-(2-羥基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基吡啶并[2，3-d嗜咬陽4(3H)-酮(132mg,6%)。所選數(shù)據(jù)MS(ES)w/z:371.99;MP255隱256。C。2-(2-氯-6-曱基吡啶-4-基)-5,7-二曱氧基喹唑啉-4(3H)-酮按照對5，7-二甲氧基-2-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)喹唑啉-4(3H)-酮描述的方法，由2-氨基-4，6-二曱氧基苯甲酰胺和2-氯-6-甲基異煙酰氯合成了白色固態(tài)的2-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮，產(chǎn)率為75%。所選數(shù)據(jù)力NMR(300MHz，CDC13)S10.95(s，1H)，7"0(s，2H)，6.74(d，/=2.33Hz，1H)，6.51(d，/=2.32Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.86(s，3H)，2.29(s，3H);MS(APCI)m/z332[M+H]+。實施例1555實施例16<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>5,7-二甲氧基-2-(4-曱氧基-3,5-二曱基苯基)喹唑啉-4(3H)-酮向冷卻至0-5。C的4-甲氧基-3，5-二甲基苯甲酸(0.100g，0.555mmol)在CH2C12(2.77mL)中的溶液中加入草酰氯(67.8iuL，0.777mmo1)，然后逐滴加入DMF(4.3|LiL，0.056mmol)。將該混合物攪拌50分鐘，在真空下除去揮發(fā)物，粗酰基氯未經(jīng)進一步純化立即進行使用。向2-氨基-4，6-二甲氧基苯曱酰胺(0.09卯g，0.555mmol)和吡啶(44.9pL，0.555mmol)在THF(2.02mL)中的混合物中逐滴加入?；?上述的粗殘余物)在THF(925nL)中的溶液。16小時后，將混合物用EtOAc(300mL)稀釋，用飽和NH4C1水溶液(3x75mL)、飽和NaHC03水溶液(3x75mL)和鹽水(75mL)洗滌。通過過濾分離出不溶性黃色固體，得到酰胺(0.150g，83。/。)。于85。C將酰胺(0.148g，0.413mmol)和2MNaOH(7.00mL)的混合物加熱19小時，冷卻至5。C，用在二哺烷中的4MHC1中和。將白色固體過濾，用丙酮沖洗，得到5，7-二甲氧基-2-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)喹唑啉-4(3H)-酮(0.144g，100%)。所選數(shù)據(jù)力NMR(300MHz，CDC13)511.00(s，1H)，7.90(s，2H)，6.74(d，/=2.33Hz，1H)，6.51(d，/=2.32Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.86(s，3H)，3.72(s，3H)，2.29(s，6H);MS(APCI)m/z341[M+H+。2-(4-氨基-3,5-二曱基苯基)-5,7-二曱氧基喹唑啉-4(3H)-酮向冷卻至0-5。C的3，5-二甲基-4-硝基苯甲酸(l.OOg，5.12mmol)在CH2Cl:實施例17<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>(25.6mL)中的溶液中加入草酰氯(0.626mL，7.17mmol)，然后逐滴加入DMF(39.8pL)。將該混合物攪拌2小時，在真空下除去揮發(fā)物，粗?；任唇?jīng)進一步純化立即進行使用。向2-tJ^4，6-二甲氧基苯曱酰胺(0.913g，4.65mmo1)和吡啶(414pL，5.12mmol)在THF(18.6mL)中的混合物中逐滴加入酰基氯(上述的粗殘余物)在THF(8.53mL)中的溶液。16小時后，將混合物用EtOAc(500mL)稀釋，用飽和NH4Cl水溶液(3xl00mL)、飽和NaHCO3水溶液(3xl00mL)和鹽水(100mL)洗滌。通過過濾分離出不溶性黃色固體，得到酰胺(1.51g，87%)。于85。C將酰胺(1.50g，4.03mmol)和2MNaOH水溶液(25.0mL)的混合物加熱17小時，然后加入THF(50mL)，在回流下攪拌25小時。在真空下除去揮發(fā)物，將混合物冷卻至5。C，用在二喁烷中的4MHC1中和。攪拌30分鐘后，將白色固體過濾，從MeCN/H20中冷凍干燥，得到環(huán)化的化合物(1.36g，95%)。于70。C將環(huán)化的化合物(0.200g，0.563mmo1)、Na2S204(0.980g，5.63mmo1)、水(5.00mL)和MeOH(15.0mL)的混合物攪拌2小時。在真空下除去揮發(fā)物，然后用EtOAc(200mL)稀釋，用飽和NaHC03(2xl00mL)和鹽水(75mL)洗滌。將有機層通過硫酸鈉干燥，過濾，在真空下除去揮發(fā)物，得到黃色固態(tài)的2-(4-氨基-3，5-二甲基苯基)-5,7-二甲氧基喹唑啉畫4(3H)-酮(0.062g，34%)。所選數(shù)據(jù)力NMR(300MHz，DMSO國^)S11.45(s，1H)，7.78(s，2H)，6.66(d，/=2.25Hz，1H)，6.42(d,/=2.24Hz，1H)，5.26(s，2H)，3.88(s，3H)，3.86(s，3H)，2.14(s，6H);MS(APCI)m/z326[M+H廣。Nl-(2-(4-(5,7-二甲氧基-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2,6-二甲基苯氧基)乙基)-N2-甲基鄰苯二甲酰胺(左)實施例18和2-(4-(2-氨基乙氧基)-3,5-二甲基苯基V5,7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(右)于80。C將3，5-二甲基畫4國羥基苯甲醛(0.600g，4.00mmo1)、7V-(2-溴乙基)畫苯鄰二曱酰亞胺(1.228，4.8011111101)、K2C03(0.829g，6.00mmol)、Nal(3.00g，20.0mmol)在DMF(40.0mL)中的混合物加熱2.5小時。將該反應物冷卻至室溫，用EtOAc(200mL)稀釋，用1MNaOH(2xl00mL)、1MHC1(2xl00mL)、鹽水(75mL)洗滌，通過硫酸鈉干燥，過濾，在真空下濃縮。將殘余物在硅膠(40g，己烷/EtOAc)上進行色譜法，得到預期的黃色固態(tài)的醚((U00g，23%)。在回流下將以上的醚(0,293g,0.卯7mmo1)、2-氨基-4，6-二甲氧基苯甲酰胺(0.178g，0.907mmo1)、NaHS03(94%,0.100g，0.907mmol)和/-TsOH*H20(0.0173g，0.0907mmoI)在DMA(11.3mL)中的混合物攪拌1.5小時，然后冷卻至室溫。將混合物用EtOAc(250mL)稀釋，用飽和氯化銨水溶液(3x75mL)和鹽水(75mL)洗滌，通過石危酸鈉干燥，過濾，在真空下濃縮。將殘余物在珪膠(40g，CH2Cl2/CH3OH)上進行色譜法，得到預期的淺黃色固態(tài)的產(chǎn)物(0.075g，17%)。于室溫將以上化合物(0.213g，0.426mmol)和在THF中的2M曱胺(25.0mL)的混合物攪拌17小時。在真空下除去揮發(fā)物，將殘余物在硅膠上進行色語法，得到白色固態(tài)的化合物Nl-(2-(4-(5，7-二甲氧基_4_氧代_3，4-二氫喹唑#"2-基)-2，6-二甲基苯fL^)乙基)-N2-甲基鄰苯二甲酰胺(0.0493g，22%)和化合物2-(4-(2-氨基乙H&)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(0.0360g，23%)。Nl-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)-N2-甲基鄰苯二曱酰胺的所選數(shù)據(jù)&NMR(300MHz,DMSO-</6)S11.80(s，1H)，8.51(t，/=5.57Hz，1H)，8.18(q，/=4.57Hz,1H)，7.89(s，2H)，7.53-7.42(m，4H)，6.74(d，/=2.31Hz，1H),6.52(d，/=2.29Hz，1H)，3.96-3.80(m，8H)，3.61(q，/=5.73Hz，2H)，2.71(d，/=4.62Hz，3H)，2.32(s，6H);MS(APCI)531[M+H]+。2-(4-(2-氨基乙氧基)-3，5-二曱基苯基)-5，7-二曱氧基喹唑啉-4(311)-酮的所選數(shù)據(jù)力NMR(300MHz，DMSO-rf6)57"0(s，2H)，6.74(d，/=2.31Hz，1H)，6.51(d,/=2.32Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.85(s，3H),3.77(t，/=5.76Hz，2H)，2.91(t，/=5.75Hz，2H)，2.30(s，6H);MS(APCI)//z370[M+H+。N-(2-(4-(5,7-二甲氧基-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2，6-二曱基苯氧基)乙于室溫將2-(4-(2-氨基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)畫酮(0.060g，0.162mmo1)、4-甲IUJMt酰氯(0.044mg，0.211mmol)和三乙胺(29.4^iL，0.211mmol)在CH2Cl2(812nL)中的混合物攪拌3小時。將混合物直接在硅膠上進行色譜法，從MeCN/H20中冷凍干燥后得到白色固態(tài)的N-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)-4-甲氧基^^酰胺(0.046g，53%)。所選數(shù)據(jù)&NMR(300MHz，DMSO匿A)5ppm11.81(s，1H)，7.88(s，2H)，7.83-7.73(m，3H)，7.17-7.07(m.2H)，6.73(d，《/=2.31Hz，1H)，6.52(d，/=2.29Hz，1H)，3.91-3.75(m，IIH)，3.12(q，/=5.75Hz，2H)，2.24(s，6H);MS(APCI)540[M+H]+。4-氯-7V-(2-(4-(5,7-二曱氧基-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2,6-二甲基苯氣基)按照對N-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2，6-二曱基苯氧基)乙基)-4-甲ll^笨璜酰胺描述的方法，由2-(4-(2-氨基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二曱氧基喹唑啉-4(3H)-酮制得化合物4-氯-7V-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫喹唑#>2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)苯磺酰胺，產(chǎn)率為51%,將其從MeCN/H20中冷凍干燥后分離出，為白色固體。所選數(shù)據(jù):NMR(300MHz,DMSO-^)Sppm11.8(s，1H)，8.1(s，1H)，7.9醫(yī)7.6(m，基)-4-曱氧基苯磺酰胺實施例20乙基)M酰胺6H)，6.75(1H)，6.5(1H)，3.9-3.7(m，8H)，3.15(m，2H)，2.2(s，6H);MS(APCI)附/z544[M+H+。Nl-(2-(4-(5,7-二曱氧基-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2,6-二曱基苯氣基)乙于80。C將3，5陽二甲基-4-羥基苯甲醛(0.600g，4.00mmo1)、7V-(2-溴乙基)畫苯鄰二甲酰亞胺(1.22g,4.80mmol)、K2C03(0.829g，6.00mmo1)、Nal(3.00g，20.0mmol)在DMF(40.0mL)中的混合物加熱2.5小時。將反應物冷卻至室溫，用EtOAc(200mL)稀釋，用1MNaOH(2xl00mL)、1MHC1(2xl00mL)、鹽水(75mL)洗滌，通過硫酸鈉干燥，過濾，在真空下濃縮。將殘余物在硅膠(40g，己烷/EtOAc)上進行色鐠法，得到預期的黃色固態(tài)的醚(0.300g，23%)。在回流下將以上的醚(0.293g，0.907mmo1)、2-氨基-4，6-二甲氧基苯甲酰胺(0.178g，0.907mmo1)、NaHS03(94%,0.100g，0.907mmol)和/7-TsOH*H20(0.0173g，0.0卯7mmol)在DMA(11.3mL)中的混合物攪拌1.5小時，然后冷卻至室溫。將混合物用EtOAc(250mL)稀釋，用飽和氯化銨水溶液(3x75mL)和鹽水(75mL)洗滌，通過*克酸鈉干燥，過濾，在真空下濃縮。將殘余物在珪膠(40g，CH2CVCH3OH)上進行色語法，得到預期的淺黃色固態(tài)的產(chǎn)物(0.075g，17%)。于室溫將以上化合物(0.213g，0.426mmol)和在THF中的2M甲胺(25.0mL)的混合物攪拌17小時。在真空下除去揮發(fā)物，將殘余物在硅膠上進行色鐠法，得到白色固態(tài)的化合物Nl-(2-(4-(5，7-二甲氧基—4-氧代-3，4-二氫喹喳啉-2-基)-2，6-二曱基苯liJO乙基)-N2-甲基鄰苯二甲酰胺(0.0493g，22%)和化合物2-(4-(2-氨基乙氧基)-3，5-二曱基苯基)-5，7-二曱氧基會唑啉一4(3H)-酮(0.0360g，23%)。Nl-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-實施例21<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>基)-N2-甲基鄰苯二曱酰胺二氫喹唑^2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)-N2-甲基鄰苯二甲酰胺的所選數(shù)據(jù)NMR(300MHz，DMSO-^)511.80(s，1H)，8.51(t，/=5.57Hz，1H)，8.18(q,/=4.57Hz，1H)，7.89(s，2H)，7.53-7.42(m，4H)，6.74(d，/=2.31Hz，1H)，6.52(d，/=2.29Hz，1H)，3.96-3.80(m，8H)，3.61(q，/=5.73Hz，2H)，2.71(d，/=4.62Hz，3H)，2.32(s，6H);MS(APCI)m/z531[M+H+。N-a-"-(5,7-二甲氧基-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2,6-二甲基苯氧基)乙于室溫將2-(4-(2-氨基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(0.060g,0.162mmo1)、4-曱氧基^^酰氯(0.044mg，0.211mmol)和三乙胺(29.4pL，0.211mmol)在CH2Cl2(812^L)中的混合物攪拌3小時。將混合物直接在硅膠上進行色譜法，從MeCN/H20中冷凍干燥后得到白色固態(tài)的N-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)-4-甲氧基^t酰胺(0.046g，53%)。所選數(shù)據(jù)，HNMR(300MHz,DMSO-A)5ppm11.81(s，1H)，7.88(s，2H)，7.83-7.73(m，3H)，7.17-7.07(m2H)，6.73(d，/=2.31Hz,1H)，6.52(d，《/=2.29Hz，1H)，3.91-3.75(m，IIH)，3.12(q，/=5.75Hz，2H)，2.24(s，6H);MS(APCI)m/z540[M+H+。4-氯-7V"2-(4-(5,7-二甲氧基-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2,6-二甲基苯氣基)乙基)笨璜酰胺實施例22基)-4-甲氧基苯磺酰胺實施例23按照對N-(2-(4-(5，7-二曱氧基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)-4-甲IL&笨璜酰胺描述的方法，由2-(4-(2-氨基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮制得化合物4-氯-A42-(4-(5，7-二曱氧基-4-氧代-3，4-二氫喹唑水2-基)-2，6-二甲基苯lLi0乙基)M酰胺，產(chǎn)率為51%，將其從MeCN/H20中冷凍干燥后分離出，為白色固體。所選數(shù)據(jù):!HNMR(300MHz,DMSO-^)5ppm11.8(s，1H)，8.1(s，1H)，7.9誦7.6(m，6H)，6.75(1H)，6.5(1H)，3.9-3.7(m，8H)，3.15(m，2H)，2.2(s，6H);MS(APCI)w/z544[M+H+。N-(2-(4-(5,7-二甲氧基-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2,6-二甲基苯氣基)乙按照對N-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)-4畫甲氧基輛酰胺描述的方法，由2-(4畫(2-絲乙氧基)畫3，5-二曱基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮制得化合物N-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)甲磺酰胺，產(chǎn)率為42%，將其從MeCN/H20中冷凍干躲分離出，為白色固體。所選數(shù)據(jù)&匪R(300MHz，DMSO-^)Sppm11.82(s，1H)，7.90(s，2H),7.33(t，/=5.94Hz,1H)，6.74(d，/=2.31Hz，1H)，6.52(d，/=2.30Hz，1H),3.92-3.81(m，8H)，3.41-3.34(m，2H)，2.97(s，3H)，2.32(s,6H);MS(APCI)448[M+H+。實施例24基)曱磺酰胺實施例25<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>丙基氨甲酸2-(4-(5,7-二甲氧基-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2,6-二甲基-苯于70。C將2-(4-(2-羥基乙氧基)-3，5-二曱基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉畫4(3H)-酮(0.070g,0.19mmo1)、異氰酸丙酯(0.088mL，0.94mmol)和TEA(0.14g，l.lmmol)在THF(4.0mL)中的混合物攪拌16小時。將該混合物過濾，用THF洗滌，在減壓下除去溶劑。將殘余物溶解在EtOAc(50mL)中，用飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)洗滌，干燥，在減壓下除去溶劑。將產(chǎn)生的固體在硅膠上進行色i普法，得到灰白色固態(tài)的丙基氨曱i^2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代_3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基-苯|iJ0乙基酯(0035g，41%)。所選數(shù)據(jù)！HNMR(300MHz,DMSO-rf6)S11.82(s，1H)，7"0(s，2H)，7.23(t，/=5.27Hz，1H),6.74(d，/=2.32Hz，1H)，6.52(d，/=2.31Hz，1H)，4.27(t，/=4.29Hz，2H)，3.99(t，/=4.29Hz，2H)，3.89(s，3H)，3.84(s，3H)，3.02-2.86(m，2H)，2.29(s，6H)，1.50-1.30(m,2H)，0.84(t，/=7.33Hz，3H);MS(APCI)m/z456[M+H]+。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>曱基氨甲酸2"4-(5,7-二甲氧基-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2,6-二曱基-苯按照對丙基氨甲酸2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基-苯氧基)乙基酯描述的方法，由2-(4-(2-羥基乙fL&)-3，5-二曱基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮制得化合物甲基氨曱酸2-(4-(5，7-二氧基)乙基都實施例26氧基)乙基酉l甲氧基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基-苯氧基)乙基酯，產(chǎn)率為11%，將其分離出，為灰白色固體iHNMR(300MHz，DMSO-rf6)511.82(s，1H)，7.90(s，2H)，7.08(m，1H)，6.74(d，/=2.29Hz，1H)，6.52(d，/=2.27Hz，1H)，4.27(t，/=4.55Hz，2H)，3.99(t，/=4.55Hz，2H)，3.89(s，3H)，3.84(s，3H)，2.60(d，/=4.57Hz，3H)，2.29(s，6H);MS(APCI)附/z428[M+H+。N-(2-(4-(5,7-二曱氧基-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2,6-二曱基苯氧基)乙于室溫將化合物2-(4-(2-氨基乙氧基)-3，5-二曱基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(0.060g，0.16mmo1)、對曱苯酰氯(0.028mL，0.21mmol)和PS-DIEA(0.057g，0.21mmol>tCH2Cl2(4.0mL)中的混合物攪拌16小時。將該混合物過濾，用CH2Cl2洗滌，在減壓下除去溶劑。將產(chǎn)生的殘余物在硅膠上進行色語法，得到灰白色固態(tài)的N-(2-(4-(5，7-二曱l^-4-氧代-3，4-二氬喹唑啉-2-基)-2，6-二曱基苯氧基)乙基)-4-甲基苯甲酰胺(0.037g，51%):&NMR(300MHz，DMSO-^)511.80-11.00(s，1H)，8.69(t，/=5.43Hz,1H),7.88(s，2H)，7.79(d，/=8.19Hz，2H)，7.28(d，/=8.00Hz,2H)，6.73(d，/=2.31Hz，1H)，6.51(d，/=2.31Hz，1H)，3.94(t，/=5.59Hz，2H)，3.88(s，3H)3.84(s，3H)，3.72-3.60(m，2H)，2.36(s，3H)，2.27(s，6H);MS(APCI)488[M+H+。實施例27基)-4-甲基苯曱酰胺實施例28環(huán)己基氨甲酸2"4-(5,7-二甲氧基-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基V2,6-二甲基在回流下將4-(6，8-二甲氧基異喹啉-3-基)-2，6-二甲基苯酚(0.100g，0.270mmo1)、異氰酸環(huán)己酯(172inL，1.35mmol)和Et3N(263pL，1.89mmo1)在THF(1.00mL)中的混合物攪拌4小時，然后用EtOAc(200mL)稀釋，用飽和氯化銨水溶液(3x75mL)和鹽水(75mL)洗滌。將有機層通過硫酸鈉干燥，過濾，在真空下濃縮。將殘余物在珪膠(12g，CH2CVCH30H)上進行色譜法，將產(chǎn)物從MeCN/H20中冷凍干燥，得到白色固態(tài)的環(huán)己基氨甲酸2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基酯(0.0981g，73%)。NMR(300MHz,DMSO-rf65)11.82(s，1H)，7.90(s，2H)，7.24-7.05(m，1H)，6.73(d，/=2.30Hz，1H)，6.52(d，/=2.31Hz,1H)，4.30-4.22(m，1H)，4.03-3.95(m，1H)，3.88(s,3H)，3.85(s，3H)，2.29(s，6H)，1.82-1.46(m，5H)，1.18(m，5H);MS(APCI)m/z49M+H+。4-(2"4-(6,8-二曱氧基異全啉-3-基)-2,6-二曱基苯氧基)乙基)嗎啉向4-(6，8-二甲氧基異查啉-3-基)-2，6-二甲基苯酚(0.309&l.Omol)在無水THF(20mL)中的溶液中加入三苯膦(triphenylphosphene)(0.52g，2.0mmo1)、4-(2-羥基乙基)嗎啉(0.262g，2.0mmol)和iV，iV-二異丙基乙胺(0.387g,3.0mmo1)。向該攪拌的溶液中加入偶氮二甲酸二乙酯(0.348g，2.0mmo1)。于室溫、在氮氣下將反應混合物攪拌過夜，然后用乙酸乙酯(100mL)稀釋。將有機層用水和鹽水洗滌，通過無水Na2S(Vf燥。在減壓下除去溶劑。將粗物質(zhì)通過柱色鐠法進行純化，得到白色固態(tài)的3-[3，5-二甲基-4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯基]-6，8-二甲氧基異會啉(0.54g)。向以上化合物(0.54g，不純)在l:l乙醚-CH2Ch(10mL)中的溶液中加入苯氧基)乙基都參考實施例A氯化氫在乙醚中的1.0M溶液(2mL)，于室溫將該反應混合物攪拌30分鐘。在減壓下除去溶劑。將殘余物用在乙醚中的10%曱醇研磨，得到黃色固態(tài)的4-(2-(4-(6，8-二甲氧基異喹啉-3-基)-2,6-二曱基苯氧基)乙基)嗎啉(0.323g，兩步產(chǎn)率為70%)。所選數(shù)據(jù)MS(ES)"i/z:423.1;MP239-240°C(HC1鹽)。實施例29N-(2-(4-(5,7-二甲氧基-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2,6-二曱基苯氧基)乙基)苯磺酰胺按照對參考實施例A描述的方法，由2-(4-(2-氨基乙m^)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮制得標題化合物，產(chǎn)率為41%,將其分離出，為灰白色固體MS(APCI)附/z510[M+H]+。實施例30基)-4-曱基苯磺酰胺按照對參考實施例A描述的方法，由2-(4-(2-氨基乙llJ0-3，5-二曱基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮制得標題化合物，產(chǎn)率為50%，將其分離出，為灰白色固體MS(APCI)w/z524[M+H〗+。參考實施例B,7-二曱氧基-2誦(吡咬誦2-基)會唑啉國4(3H)畫酮向2-氨基-4，6-二甲氧基苯甲酰胺(0.15g，0.764mmol)在AyV-二曱基乙酰胺(5mL)中的溶液中加入2-吡啶曱醛(0.082g，0.764mmo1)、亞石克酸氫鈉(58.5%,0.15g，0.84mmol)和對甲^t酸(15mg，0.0764mmo1)。于150。C將該反應混合物攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫。加入水(40mL)，將反應混合物用二氯甲烷(2x50mL)萃取。將合并的有機層用水洗滌，通過無水Na2S04干燥。除去溶劑，將粗化合物通過柱色鐠法(珪膠230-400目；用在<:112<:12中的1%甲醇作為洗脫劑)進行純化，得到白色固態(tài)的5，7-二甲氧基-2-(吡啶-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮(0.077g，36%)。將5，7-二甲氧基-2-(吡啶-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮轉(zhuǎn)化為相應的鹽酸鹽。所選數(shù)據(jù)MS(肌々)284.0;MP215-217。C(鹽酸鹽)。使用對參考實施例B描述的方法，由2-氨基-4，6-二甲氡基苯甲酰胺和3-吡啶甲^^成了5，7-二甲氧基-2-(吡咬-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮。將5，7-二曱氧基-2-(吡咬-3-基)全唑淋-4(3H)-酮分離出(105mg，48。/。)，為白色固體。所選數(shù)據(jù)MS(肌々)284.0;MP257-259。C(鹽酸鹽)。參考實施例C,7-二甲氧基-2-(吡啶-3-基)喹唑啉-4(3H)-酮實施例31<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>N-(2-(4-(5,7-二甲氧基-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2,6-二甲基苯氧基)乙基)-4-甲氧基苯甲酰胺按照對參考實施例C描述的方法，由2-(4-(2-氨基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮制得標題化合物，產(chǎn)率為46%，將其分離出，為白色固體MS(APCI)w/z526[M+Na+。實施例32—0N-(2-(4-(5,7-二曱氧基-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2,6-二曱基苯氧基)乙基)乙酰胺按照對實施例27描述的方法，由2-(4-(2-氨基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮制得標題化合物，產(chǎn)率為40%,將其分離出，為白色固體MS(APCI)w/z412[M+H+。實施例33<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>N-(2-(4-(5,7-二甲氧基-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2,6-二曱基苯氧基)乙基)苯曱酰胺按照對實施例27描述的方法，由2-(4-(2-氨基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5,7-二甲氧基喹唑^4(3H)-酮制得標題化合物，產(chǎn)率為66%，將其分離出，為白色固體MS(APCI)附/z474[M+H+。實施例34N-(2-"-(5,7-二甲氧基-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2,6-二甲基苯氧基)乙基)異丁酰胺按照對實施例27描述的方法，由2-(4-(2-氨基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑^4(3H)-酮制得標題化合物，產(chǎn)率為59%，將其分離出，為白色固體MS(APCI)w/z440[M+H+。實施例35l-(2-(4-(5,7-二曱氧基-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基〗-2,6-二甲基苯氧基)乙基)-3-甲基脲于室溫將化合物2-(4-(2-氨基乙氧基)-3，5-二曱基苯基)-5，7-二甲氧基會唑啉-4(3H)-酮(0.10g，0.27mmo1)、異氰酸甲酯(0.020g，0.35mmol)和Et3N(0.034g，0.35mmol)在THF(4.0mL)中的混合物攪拌16小時。將該混合物過濾，用CH2Cl2洗滌，在減壓下除去溶劑。將產(chǎn)生的殘余物在硅膠上進行色譜法，得到白色固態(tài)的標題化合物(0.082g，71%):MS(APCI)w/z449[M+Na+。實施例36<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>l-(2-(4-(5,7-二甲氧基-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2,6-二甲基苯氧基)乙基V3-(4-曱氧基苯基)脲按照對實施例35描述的方法，由2-(4-(2-氨基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮制得標題化合物，產(chǎn)率為57%，將其分離出，為白色固體MS(APCI)w/z541[M+Na+。實施例37l一(2-(4-(5,7-二曱氧基-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2,6-二甲基苯氣基)乙基)-l,l-二曱基脲基)-3-苯基脲按照對實施例35描述的方法，由2-(4-(2-氨基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮制得標題化合物，產(chǎn)率為59%，將其分離出，為淺黃色固體MS(APCI)w/z489[M+H]+。實施例38<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>3-(2-(4-(5,7-二甲氧基-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2,6-二甲基苯氣基)乙—o按照對實施例35描述的方法，由2-(4-(2-氨基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮制得標題化合物，產(chǎn)率為59%,將其分離出，為白色固體MS(APCI)附/z4M+H]+。6,8-二甲氧基-3-(4-羥基-3,5-二曱基苯基)-2H-l,2-苯并噻嗪-l,l-二氧化物在氮氣下向3頸圓底燒瓶中加入3，5-二甲氧基甲苯(6.088g，40mmol)和環(huán)己烷(28mL)。加入碳酸二甲酯(3(K3g，336mmo1)，于60。C將反應混合物加熱。歷經(jīng)15分鐘加入過量的氯磺酸。通過將管插入固體氫氧化鈉中除去釋放的HC1氣體。加入完成后，于70-72。C將反應混合物加熱l小時，然后冷卻至室溫。將固體濾出，用碳酸二曱酯/環(huán)己烷(l:l，20mL)洗滌。將固體真空干燥，得到純物質(zhì)(6.13g,66%)。向磺酸(來自以上的產(chǎn)物，4.65g,20mmol)和三乙胺(2.03g，2.79mL)在丙酮(40mL)中的混合物中加入2，4，6-三氯-l，3，5-三,(氰尿酰氯，3.69g，20mmo1)。將反應混合物加熱回流20小時，然后冷卻至室溫。將溶液通過Cdite墊，真空蒸發(fā)以剩下固體，將其濾出，用己烷洗滌。將產(chǎn)物和氰尿酸氫氧化物(cyanurichydroxide)的鹽和三乙胺的混合物(7.58g)未經(jīng)進一步純化用于下一步。向裝配有冷凝器(丙酮-干水冷卻)的3頸圓底燒瓶中加入來自上一步的混合物(7.58g)和丙酮(100mL)。將反應混合物冷卻至-78。C，將氨氣通入溶液達0.5小時。將反應混合物放置過夜，從而使氨氣緩慢蒸發(fā)出，然后蒸發(fā)溶劑。加入水，將產(chǎn)物用DCM萃取。將溶劑干燥，蒸發(fā)至剩下固體和濃稠液體的混合物。將固體濾出，用己烷洗滌，剩下純的磺酰胺(3.23g，70。/。)。向圓底燒瓶中加入3，5-二甲基-4-羥基苯甲酸(2.99g，18mmo1)。加入無水DMF(20mL)，然后加入氫化鈉(1.8g，45mmo1)。于室溫將反應混合物攪拌1小時。加入對甲氧基節(jié)基氯(6.20g，39.6mmo1)，于室溫將該混合物攪拌實施例39過夜(20小時)。將反應混合物倒入水中，用1NHC1酸化，攪拌1小時。將沉淀出的固體濾出，用水和己烷洗滌，得到純的B-環(huán)結(jié)構(gòu)單元(6.93g，95%)。將B-環(huán)結(jié)構(gòu)單元(6.93g，17.1mmo1)溶解在曱醇(50mL)和四氫呋喃(50mL)的混合物中。加入在水(20mL)中的氫氧化鉀(1.25g，22.2mmo1)。于70。C將反應混合物回流24小時。真空蒸發(fā)溶劑。加入水，將反應混合物用1NHCl酸化(pH4-5)。將固體濾出，用水和己烷洗滌。產(chǎn)量為4.61g(94V。)。在氮氣下將產(chǎn)物(1.932g，6.75mmol)和來自以上的磺酰胺(1.04g，4.5mmo1)加入到3頸圓底燒瓶中。在攪拌下加入二氯甲烷(100mL)。向該攪拌的混合物中加入^V-(3-二甲基氨基丙基HV-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI.HC1，1.36g，7.09mmo1)，然后加AJV,iV-二曱基氨基吡啶(2.06g，16.9mmo1)。于室溫將反應混合物攪拌24小時，然后用1NHC1、2.5%NaOH和飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。將有機層干燥，真空蒸發(fā)以剩下殘余物，將其通過硅膠(100g)柱色語法、采用在己烷中的20-50%乙酸乙酯和在二氯甲烷中的5%甲醇作為洗脫劑進行純化。合并級分30-66，得到純物質(zhì)(L35g，60%)。在氮氣下將來自上一步的化合物(0.105g，0.21mmol)溶解在四氫呋喃中，冷卻至-78。C。加入正丁基鋰，使反應混合物緩慢溫熱至室溫，攪拌過夜(14小時)。TLC表明轉(zhuǎn)化不完全。將反應混合物用飽和氯化銨溶液淬滅，用乙酸乙酯萃取。真空蒸發(fā)溶劑，剩下殘余物，將其通過硅膠(15g)柱色語法、采用在己烷中的20-50%乙酸乙酯作為洗脫劑進行純化。產(chǎn)物不夠純，因此使用了另一才艮柱子、采用在己烷中的0.5%曱醇作為洗脫劑，最后采用制備型TLC純化了物質(zhì)。在氮氣下將來自上一步的化合物(0.277g)溶解在三氟乙酸(lOmL)中，將該反應混合物回流(浴溫80。C)4天。真空蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶解在0.25NNaOH(20mL)中，用乙酸酸化。這時，固體已經(jīng)沉淀出。將固體濾出，用水、己烷洗滌，干燥。從一批中分離了0.005g純物質(zhì)。從另一批中分離了0.060g化合物，其不夠純。將該化合物通過制備型HPLC進一步純化，得到純的6，8-二甲氧基-3-(4-羥基-3，5-二甲基苯基)-2H-l，2-苯并瘞嚷-l，l-二氧化物(0.010g)。所選數(shù)據(jù)MP246.6-247.4。C。實施例403-(4-羥基-3,5-二甲基苯基)-6,8-二曱氧基-7-(嗎啉代基甲基)異喹啉-l(2HV將在無水THF(350mL)中的乙酰乙酸甲酯(69.67g，0.6mol)冷卻至-5。C，于-5至0。C歷經(jīng)30分鐘加入在礦物油中的氫化鈉(24.5g，60%)。于5。C歷經(jīng)20分鐘逐滴加入在無水THF(80mL)中的二乙烯酮(diketene)(50.4g)。于-5。C將產(chǎn)生的溶液攪拌1.0小時，然后使其溫熱至室溫，攪拌過夜。加入乙酸(35mL)，除去THF溶劑。將水(200mL)和乙酸乙酯(300mL)加入到殘余物中，加入HCl溶液將pH調(diào)至5.0。分離有機層，將其用鹽水洗滌，通過硫酸鈉干燥。進行柱純化和重結(jié)晶后，得到化合物A(26.6g，24.3%)。將在礦物油中的氫化鈉(11.2g，0.279mol，60Vo)加入到在DMF(150mL)中的化合物A(24.8g，0.136mol)中。將該反應物冷卻至-30。C,加入甲;gJ^(21.3mL，0.341mol)，將反應物在室溫下保持過夜。將捵化鈉濾除，除去DMF。將殘余物與水(100mL)混合，用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水洗滌，通過硫酸鈉干燥。將粗混合物通過柱色鐠法進行純化，得到化合物B(ll.40g，39.9%)。向化合物B(11.化，0.0M摩爾)在無水CCl4(卯mL)中的溶液中加入7V-溴代琥珀酰亞胺(10.6g，0.0596mol)。將該混合物回流過夜，除去CCl4溶劑。將水(100mL)加入到殘余物中。攪拌一段時間后，將固體濾出，用水、乙酸乙酯(10mL)和己烷(30mL)洗滌，得到化合物(13.1g，83.9%)。將化合物C(12.5g,0.043mol)、氯甲基甲基醚(81.0g)和無水氯化鋅(7.0g，0.051mol)在室溫下保持過夜。除去氯甲基甲基醚，將殘余物與水混合，使用碳酸氫鈉將pH調(diào)至7.0。將該混合物用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水洗滌，通過硫酸鈉干燥。進行柱色鐠法后得到化合物0(7.3^，50.6%)。將化合物D(7.39g，0,022mol)、嗎啉(7.62g，0.088mol)和無水THF(20mL)的溶液在室溫下保持過夜。蒸發(fā)溶劑。將水和乙酸乙酯加入到殘余物中，用碳酸氬鈉將pH調(diào)至9.0。將有機層用鹽水洗滌，通過硫酸鈉干燥，濃縮。進行柱色譜法后得到化合物E(5.4g，63.8。/0)。在50psi下，化合物E(5.4g，0.014mol)在THF(100mL)和三乙胺(3.9mL)中用10。/。Pd/C(2.6g)作為催化劑進行氫化反應2天。將催化劑濾除后，將有機層通過柱色語法進行純化，得到產(chǎn)物F(3.20g，74.4%)。將化合物F(3.20g,0.0103mol)溶解在乙醇(30mL)中，加入在水(20mL)中的氫氧化鉀(2.31g，0.041mol),于100。C將該反應混合物加熱過夜。除去溶劑，將pH調(diào)至6.0，除去水。將殘余物在高真空下進一步干燥，將化合物用乙醇萃取，得到化合物G(2.95g，990/0)。將化合物G(1.80g，6.1mmol)和亞硫酰氯(3mL，0.0411mol)回流l小時，然后除去過量的亞硫酰氯，將殘余物在高真空下干燥。加入無水THF(20mL),將氨氣通入反應混合物中2小時。除去THF，將pH調(diào)至8.0-9.0。將混合物用二氯甲烷萃取，通過疏酸鈉干燥，得到化合物H(1.30g，72.4%)。將在礦物油中的NaH(1.14g，0.0285mol，60%)力口入到在無水DMF(20mL)中的4-羥基-3，5-二曱基千腈(4.0g，0.027mol)中，然后加入節(jié)基溴(3.27mL，0.027mol)。將反應物在室溫下保持過夜。將反應混合物倒入水中，將固體濾出，用己烷洗滌，得到化合物I(5.7g，89%)?；衔颕未經(jīng)進一步純化用于下一步反應。于-10。C將BuLi(1.60M,10.2mL)逐滴加入到在無水THF(25mL)中的化合物H(0.8g,2.72mmol)中。將反應混合物于0。C保持1小時，然后移去冷卻浴。將反應混合物攪拌45分鐘。于-10。C逐滴加入在無水THF(5mL)中的化合物I(0.65g，2.72mmo1)，另外繼續(xù)反應45分鐘。加入水(20mL)。將該混合物用乙酸乙酯萃取。除去溶劑，將殘余物通過柱色語法進行純化，得到化合物J(0.180g，12.8%)。使用10%Pd/C作為催化劑、在50psi下使在甲醇(80mL)中的化合物J(180mg)氫化3小時。除去催化劑和溶劑，將殘余物通過柱色譜法進行純化，得到白色固態(tài)的3-(4-羥基-3，5-二甲基苯基)-6，8-二甲氧基-7-(嗎啉代基甲基)異會啉-l(2H)-酮(28mg，18.8%)。所選數(shù)據(jù)MS(m/力424.21;MP158-1610C。實施例41:ApoA-ImRNA的定量在該實施例中，對組織培養(yǎng)細胞中的ApoA-ImRNA進行了定量以測定當用本發(fā)明的化合物處理時ApoA-I轉(zhuǎn)錄的向上調(diào)節(jié)。在24孔板中將HepG2細胞(2xl()s個/孔)置于補充有0.5。/。(v/v)FBS的400nLMEM中達24小時，然后加入目標化合物。在收集時，從HepG2細胞中移出用過的培養(yǎng)基，在ApoA-I和白蛋白ELISA中立即置于水上(供立即使用)或置于-80。C下(供將來使用)。將平板的孔中剩余的細胞用200iiiLPBS沖洗。小心移去PBS以避免移去任何附著柏素的細胞。一旦移去PBS，則將85pL細胞溶解溶液加入到各孔的細胞中，于室溫賻育5-10分鐘以使細胞完全溶解和脫離。然后使用來自英杰(Invitrogen)公司的"mRNA收集器PLUS板"按照提供的方案制備了mRNA。最后洗滌后，吸出盡可能多的沖洗緩沖液但不使孔被吸干。然后將洗脫緩沖液(E3，80pL)加入到每孔中。然后通過于68。C將mRNA收集器PLUS板用洗脫緩沖液孵育5分鐘、然后立即將板置于冰上而將mRNA洗脫。然后采用UltraSense試劑盒的組分以及應用生物系統(tǒng)(AppliedBiosystems)公司的引物-探針混合物將洗脫的mRNA分離物用于一步實時室溫-PCR^應。使用Ct值分析了實時PCR數(shù)據(jù)以測定每個未知樣品相對于對照(即相對于各獨立DMSO濃度的對照)的誘導倍數(shù)(foldinduction)?；钚曰衔锸窃谛∮诨虻扔贗OO^iM的濃度下使ApoA-ImRNA增加>15%的化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table>實施例42:ApoA-ImRNA和蛋白質(zhì)誘導在該實施例中，對來自組織培養(yǎng)細胞的ApoA-ImRNA和分泌的蛋白質(zhì)進行了定量。該試驗可以用于測定目標化合物、包括本發(fā)明的那些的效能。在24孔板中將HepG2細胞和原代人肝細胞(BDGentest,批號1(V7)(2xl()5個/孔)置于補充有0.5。/0(v/v)FBS的40(^LMEM中達24小時，然后加入目標化合物。將目標化合物以0.05。/。(v/v)溶解在DMSO中。然后將適當體積的化合物在DMSO中的儲備液加入到適當體積的補充有0.5%(v/v)FBS的MEM中，得到預期的濃度(例如，將ljiL化合物儲備^p入到補充有0.5%(v/v)FBS的lmLMEM中)。恰好在將化合物加入到細胞中之前，吸出生長培養(yǎng)基，將其用300]^L補充有0.5%(v/v)FBS的新鮮MEM代替，然后加入300pL在補充有0.5。/。(v/v)FBS的MEM中的目標化合物，得到預期的最終化合物濃度，總體積為600nL。稀釋劑(DMSO)的最終濃度為0.05。/0(Wv)。將細胞孵育預期的時間。然后如細胞那樣收集細胞培養(yǎng)基。如實施例39中所述測定ApoA-ImRNA。采用ApoA-IEUSA如下文所迷測定分泌的ApoA陽I:ApoA-IELISA在該實施例中，對由組織培養(yǎng)細胞分泌到培養(yǎng)基中的ApoA-I進行了定量，以評價來自用各種小分子化合物如本發(fā)明的化合物處理的細胞的內(nèi)源性ApoA-I蛋白分泌的誘導。在收集時，從HepG2細胞培養(yǎng)物或原代細胞培養(yǎng)物移出用過的培養(yǎng)基，將其于-80。C在1.5mL微量離心管(microfugetube)中儲存。對于人ApoA-IELISA，于室溫將ELISA板用100pL/孔人ApoA-I捕獲抗體(用包被緩沖液稀釋至2照/mL)包被l小時。然后將板用洗滌緩沖液洗滌3次。然后于室溫將板用200jaL/孔人ApoA-I阻斷緩沖液阻斷至少30分鐘。由來自用DMSO處理48小時的HepG2或原代細胞的用過的培養(yǎng)基(MEM，補充有0.5%(v/v)FBS)制備了用于產(chǎn)生標準曲線的樣品。用補充有0.5%(v/v)FBS的MEM制備了培養(yǎng)基的系列2倍稀釋液。將來自用目標化合物處理的培養(yǎng)物的未知樣品也稀釋于補充有0.5%(v/v)FBS的MEM中。將板用洗滌緩沖液洗滌3次。將標準曲線和未知樣品(100pL/孔)以一式三份加入到板中，于室溫將其孵育1.5小時。將板用洗滌緩沖液洗滌3次。加入用PBS稀釋l:1000的人ApoA-I檢測抗體(10(HiL/孔)，于室溫將板孵育l小時。將板用洗滌緩沖液洗滌3次。加入用PBS稀釋l:2000的羊抗兔IgGH&L鏈特異性過氧化物酶綴合物(100iliL/孔)，將板于室溫在暗處孵育40分鐘。將板用洗滌緩沖液洗滌6次。加入TMB液體底物(100nL/孔)，將板在振蕩器上在發(fā)展過程中置于錫箔下孵育。一旦已經(jīng)達到足夠的"藍，，色，則加入終止溶液(50pL/孔，1MH2S04)并在平板振蕩器上充分混合。除去氣泡，采用MolecularDevicesSpectraMax190板讀數(shù)器和人ApoA-IELISASoftmax軟件、于450nm測定了吸光度。<table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table>實施例43:體內(nèi)效能為了檢驗在體外觀察到的本發(fā)明化合物的效能是否延伸到體內(nèi)模型，使帶有人ApoA-I基因的多份復制物的轉(zhuǎn)基因小鼠(Bisaha等人(1995)丄祝o/.C&w.34，19979-88)或野生型小鼠(C57BL/6(貨號000664)，杰克遜實驗室(BarHarbor，ME))與本發(fā)明的化合物接觸。在轉(zhuǎn)基因小鼠中，這些小鼠中的外源性人ApoA-I基因使它們能夠在其自己的啟動子的控制下表達人ApoA-I蛋白。將7至8周齡的雄性小鼠用隨時可獲得的丸狀嚙鼠動物祠料Purina5001]和水進行飼養(yǎng)，每籠(10"x20"x8",帶有白楊片墊料)5只。在l周適應期后，將動物通過在尾上編號進行單獨識別，稱重。通過眶后血管叢對小鼠預:^iLjk,將100pL血液收集到含有5pL0.5mMEDTA的1.5mLEppendorf管中，在冰上冷卻。將全血于4。C在14000rpm下離心[TOMY高速微冷凍離心機NTX-150IO分鐘后，收集血漿，于-80。C冷凍。才艮據(jù)具有平均體重25g將小鼠分組。在預取血后第二天，每天通過口服管飼或通過腹腔內(nèi)施用、使用20號11/2"彎曲一次性飼針(Popper&Sons)對小鼠給藥；當每日二次(BID)給藥時，在上午和下午(8am和5pm)對小鼠進行管飼；當每日給藥(QD)時，在上午(8am)對小鼠進行管飼。每天在載體中制備化合物。在尸體剖檢前一天，將小鼠稱重，禁食過夜。在給藥的最后一天，在給藥2小時后通過吸入C02將小鼠處死，通過心臟穿刺取血(0.7-1.0mL)。收集血漿，將其于-80。C冷凍。通過ELISA測定樣品中的ApoA-I，通過HPLC測定樣品中的HDL-C(Polaris200，在來自安瑪西亞z〉司(Amersham)的Superose610/30柱上帶有來自瓦里安公司(Varian)的自動采樣器Prostar410)。在尸體剖檢過程中，收集肝和來自十二指腸和小腸空腸的腸細胞，將其用冷PBS清洗，于-80。C冷凍，以用于通過Q-PCR進一步分析化合物和mRNA水平。實驗A:將2-(4-(2-羥基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二曱氧基喹唑啉畫4(3H)-酮(10、30和60mg/kg體重，mpk)在l。/oDMSO、2.5%吐溫-80、10%PEG-300(適量至7jC)中每天通過口服管飼施用于hApoA-I轉(zhuǎn)基因小鼠，每日兩次，共7天。測定了血漿的ApoA-I(圖l)和HDL膽固醇(圖2)。實驗B:將2-(4-(2-羥基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(10、30和60mg/kg體重)在1。/。DMSO、2.5%吐溫-80、10%PEG-300(適量至7jC)中每天通過腹膜內(nèi)施用于野生型C57BL/6小鼠，每日兩次，共3天。測定了血漿的ApoA-I(圖3)和HDL膽固醇(圖4)。實驗C:將2-(4-(2-羥基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(30mg/kg體重)在1。/。DMSO、2.5%吐溫-80、10%PEG-300(適量至7JC)中每天通過口服管飼施用于hAp0A-I轉(zhuǎn)基因小鼠，每日兩次，共7天。測定了血漿的ApoA-I以及測定了組織的mRNA(圖5)。這些結(jié)果表明，本發(fā)明的化合物可用于在野生型和hApoA-I轉(zhuǎn)基因小鼠中增加體內(nèi)ApoA-I轉(zhuǎn)錄以及提高ApoA-I的血漿水平和HDL-C的循環(huán)水平。這些結(jié)果證明，本發(fā)明的化合物可在小鼠中激活人ApoA-I轉(zhuǎn)基因，從而使循環(huán)ApoA-I增加。本文所用的所有參考文獻整體引入本文作為參考。根據(jù)對說明書和本文公開的發(fā)明的實踐的考慮，本發(fā)明的其它實施方案對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的。所預期的是，說明書和實施例應該被認為僅僅是示例性的，而以下權(quán)利要求表明了本發(fā)明的真正范圍和宗旨。權(quán)利要求1.在哺乳動物中增加ApoA-I表達的方法，該方法包括施用治療有效量的式II化合物及其可藥用的鹽和水合物其中X選自N和CH；Y是CO；R1和R3各自獨立地選自烷氧基和氫；R2選自烷氧基、烷基和氫；R6和R8各自獨立地選自烷基、烷氧基、氯和氫；R5和R9各自是氫；R7選自氨基、羥基、烷氧基和被雜環(huán)基取代的烷基；R10是氫；或者兩個相鄰的選自R6、R7和R8的取代基連接形成雜環(huán)基；W各自獨立地選自C和N，其中如果W是N，則p是0或1，如果W是C，則p是1；對W-(R10)p而言，W是N且p是1；對W-(R4)p而言，W是C、p是1且R4是H，或者W是N且p是0；Z1是雙鍵，且Z2和Z3各自是單鍵；條件是如果R2選自烷氧基和氫，則R1和R3中至少一個是烷氧基；條件是如果R7選自羥基和烷氧基，則R6和R8中至少一個獨立地選自烷基、烷氧基和氯；條件是如果R7是氨基，則X是N；條件是如果對W-(R7)p而言W是N且p是0，則R6和R8中至少一個是氯。2.根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中W-(R5)p是C-(Rs;h，并且R6和Rs中至少一個選自烷基、烷氧基和氯。3.根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中R6和Rs各自是氫，且W-(R7)p是C-(R7)j。4.根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中R6、R7和Rs中每一個均不是氫。5.根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中X是CH;對W-(RK))p而言，W是N且R^是氫；Y是CO;Ri和R3各自獨立地是烷氧基；R6和Rs各自獨立地是烷基；且R7是羥基。6.根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中X是N;對W-(R,。)p而言，W是N且R,o是氫；Y是CO;R，和R3各自獨立地是烷氧基；R6和Rs各自獨立地是烷基；且R7是被羥基取代的烷氧基。7.根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中R7不是二乙基氨基或被羧酸酯基取代的烷氧基。8.根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中R7選自羥基和烷氧基。9.根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中式II化合物是3-(4-羥基-3，5-二曱基苯基)-6，8-二甲氧基異喹啉-l(2H)-酮。10.根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中式II化合物是7-(4-羥基-3，5-二甲基苯基)-2，4-二甲氧基-l，6-萘啶-5(6H)-酮。11.根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中式11化合物;12-(4-(2-羥基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮。12.根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中式II化合物選自3-(4-羥基-3，5-二甲基苯基)-6，8-二甲氧基異奮啉-l(2H)-酮；3-(4-(2-羥基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-6，8-二甲氧基異會啉-l(2H)-酮；3-(4-羥基-3，5-二甲基苯基)-7-(嗎啉代基曱基)異喹啉-l(2H)-酮；2-(4-羥基-3,5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；3-(4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-3，5-二甲基苯基)-6，8-二曱氧基異喹啉-1(2H)國酮；7-(4-羥基-3，5-二甲基苯基)-2,4-二甲氧基-l，6-萘咬-5(6H)-酮；2一(4-(2-羥基乙氧基)-3，5-二曱基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；3-(3，5-二甲基-4-(2-(4-甲基哌嗪-l-基)乙氧基)苯基)-6，8-二甲氧基異喹啉-l(2H)-酮；2-(4-羥基-3-曱氧基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；2-(4-(雙(2-羥基乙基)氨基)苯基)-5，7-二曱氧基喹唑啉-4(3H)-酮；2-(4-(雙(2-羥基乙基)氨基)苯基)-6，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；2-(2，3-二氫苯并[bl[1，41二喁烯-6-基)-6,7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；2-(4-((4-乙基哌溱-l-基)甲基)苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；2-(4-(2-羥基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基吡啶并[2，3-d嘧啶扁4(3H)-酮；2-(2-氯-6-甲基吡咬-4-基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；5，7-二甲氧基-2-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)喹唑啉-4(3H)-酮；2-(4-氨基-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(311)-酮；Nl-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2，6-二曱基苯氧基)乙基)-N2-甲基鄰苯二甲酰胺；2-(4-(2-氨基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(311)-酮；和4-氯-N-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)苯磺酰胺。13.權(quán)利要求l的方法，其中治療有效量的式II化合物與可藥用載體一起以可藥用組合物的形式施用。14.權(quán)利要求l的方法，還包括治療或預防心血管紊亂、與膽固醇或脂質(zhì)有關(guān)的紊亂。15.式II化合物及其可藥用的鹽和水合物式II其中X選自N和CH;Y是CO;R,和R3各自獨立地選自烷氧基和氫；R2選自烷氧基、烷基和氫；R6和Rs各自獨立地選自烷基、烷氧基、氯和氫；Rs和R9各自是氫；R7選自氨基、羥基、烷氧基和被雜環(huán)基取代的烷基；Rio是氫；或者兩個相鄰的選自R6、R7和Rs的取代基連接形成雜環(huán)基；W各自獨立地選自C和N，其中如果W是N，則p是O或l,如果W是C，則p是l;對W-(R一p而言，WAN且p是l;對W-(Rt)p而言，W是C、p是l且R4AH，或者W是N且p是O;Z,是雙鍵，且Z2和Z3各自是單鍵；條件是如果R2選自烷氧基和氫，則R,和R3中至少一個是烷氧基；條件是如果R7選自羥基和烷氧基，則R6和Rs中至少一個獨立地選自烷基、烷氧基和氯；條件是如果R7是氨基，則X是N;條件是如果對W-(R7)p而言W;U^且p是0，則R6和Rs中至少一個是氯。16.根據(jù)權(quán)利要求15的化合物，其中該化合物是3-(4-羥基-3，5-二甲基苯基)-6,8-二甲氧基異全啉-l(2H)-酮。17.根據(jù)權(quán)利要求15的化合物，其中該化合物是7-(4-羥基-3，5-二曱基苯基)-2，4-二曱氧基-l，6-萘咬-5(6H)-酮。18.根據(jù)權(quán)利要求15的化合物，其中該化合物是2-(4-(2-羥基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮。19.根據(jù)權(quán)利要求15的化合物，其中式II化合物選自3-(4-羥基-3，5-二曱基苯基)-6，8-二甲氧基異喹啉-l(2H)-酮；3-(4-(2-羥基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-6，8-二甲氧基異會啉-l(2H)-酮；3-(4-羥基-3，5-二甲基苯基)-7-(嗎啉代基甲基)異會啉-l(2H)-酮；2-(4-羥基-3，5-二甲基苯基)-5，7-二曱氧基喹唑啉-4(3H)-酮；3-(4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-3，5-二甲基苯基)-6，8-二甲氧基異喹啉誦l(2H)-酮；7-(4-羥基-3，5-二甲基苯基)-2，4-二甲氧基-l，6-萘咬-5(6H)-酮；2-(4-(2-羥基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；3-(3，5-二甲基-4-(2-(4-甲基哌嗪-l-基)乙氧基)苯基)-6，8-二曱氧基異喹啉畫l(2H)-酮；2-(4-羥基-3-曱氧基苯基)-5，7-二曱氧基喹唑啉-4(3H)-酮；2-(4-(雙(2-羥基乙基)氨基)苯基)-5，7-二曱氧基喹唑啉-4(3H)-酮；2-(4-(雙(2-羥基乙基)氨基)苯基)-6，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；2-(2，3-二氫苯并[b][1，4]二嗜烯-6-基)-6，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；2-(4-((4-乙基派溱-l-基)甲基)苯基)-5，7-二甲氧基會唑啉-4(3H)-酮；2-(4-(2-羥基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5,7-二甲氧基吡啶并[2，3-d嘧啶-4(3H)-酮；2-(2-氯-6-曱基吡啶-4-基)-5,7-二曱氧基喹唑啉-4(3H)-酮；5，7-二曱氧基-2-(4-甲氧基-3，5-二曱基苯基)喹唑啉-4(3H)-酮；2-(4-氨基-3，5-二曱基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；Nl-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)-N2-甲基鄰苯二甲酰胺；2-(4-(2-氨基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮；和4-氯-N-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)苯磺酰胺。20.藥物組合物，包含權(quán)利要求15的化合物和可藥用載體。21.治療心血管紊亂、與膽固醇或脂質(zhì)有關(guān)的紊亂的方法，該方法包括施用治療有效量的權(quán)利要求15的化合物。22.在哺乳動物中增加ApoA-I表達的方法，該方法包括施用治療有效量的權(quán)利要求15的化合物。全文摘要本公開內(nèi)容涉及可用于調(diào)節(jié)載脂蛋白A-I(ApoA-I)的表達的化合物以及它們在治療和預防心血管疾病和相關(guān)疾病狀態(tài)、包括與膽固醇或脂質(zhì)有關(guān)的紊亂、例如動脈粥樣硬化中的用途。文檔編號C07D239/00GK101641339SQ200780052349公開日2010年2月3日申請日期2007年2月1日優(yōu)先權(quán)日2007年2月1日發(fā)明者H·漢森申請人:雷斯韋洛吉克斯公司