專利名稱：苯并環(huán)庚烯類衍生物、其制備方法及醫(yī)藥用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有拮抗CCR5活性的苯并環(huán)庚烯類衍生物或其可藥 用鹽、它們的制備方法、包含所述化合物的藥物組合物，以及所述化 合物用于制備治療或預(yù)防HIV感染的疾病或其它與其CCR5拮抗作用有 關(guān)的疾病的藥物的用途。
AIDS )是由HIV引起的疾病。目前臨床所用的抗AIDS藥物不僅毒性大、 并發(fā)癥多，而且患者體內(nèi)還會(huì)產(chǎn)生抗藥性，所以仍然需要發(fā)現(xiàn)更安全， 更有效的途徑來控制該病毒。
已經(jīng)有報(bào)道CCR5是HIV進(jìn)入細(xì)胞所需的受體，在HIV感染的建 立和傳播中起重要作用(J Immunol, 1998， 160 (8): 4018-4025.) 。 CCR5 屬于G蛋白偶聯(lián)的細(xì)胞趨化因子受體，具有七個(gè)跨膜區(qū)域，表達(dá)于外 周血樹突狀細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞以及參與維持長 期炎癥反應(yīng)的免疫細(xì)胞和炎癥細(xì)胞，其內(nèi)源性配體有RANTES、 MIP-1 oc、 MIP-1P。當(dāng)CCR5與其內(nèi)源性配體結(jié)合后，激活G蛋白并最終引 起細(xì)胞內(nèi)鉤離子濃度上升及蛋白激酶的活化，表現(xiàn)出白細(xì)胞的趨化性 及炎癥反應(yīng)等各種生理功能(J Biol Chem， 1996， 271 (29):17161-17166.)。
體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，CCR5的三種內(nèi)源性配體都能通過抑制嗜巨噬細(xì)胞 型HIV-1進(jìn)入細(xì)胞從而抑制HIV感染，一些能與CCR5結(jié)合及拮抗CCR5 功能的小分子化合物也能在體外非常有效地抑制HIV侵入細(xì)胞 (Bioorg Med Chem， 2003， 11 (13): 2663-2676)。
綜上所述，抑制CCR5與HIV-1或其天然配體結(jié)合的化合物可以
ii用于AIDS和其他與CCR5相關(guān)疾病的治療。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是尋找并開發(fā)具有拮抗CCR5活性的化合物，其可用
本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)如下所示的通式I的化合物可以用于治療或預(yù) 防HIV感染性疾病。
因此，本發(fā)明的第一個(gè)方面提供了通式I化合物，其消旋體或旋 光異構(gòu)體或其可藥用鹽和溶劑化物，
X為-CH廣、-0-、 -NR-,其中的R為H或C「C「烷基、-S-，所述
硫原子任選被氧化成亞磺酰基或磺?；?；
Rl為任選取代的d-a-烷基；d-C6-烷氧基；d-C6烷硫基；任選 取代的5~6元環(huán)；
n為0~ 3的整數(shù)；
A為5 ~ 6元環(huán)，該環(huán)任選被羥基、d-。烷基、d-C6烷氧基、C廣(V" 烷硫基、Cw卣代烷基、氨基、卣素、硝基或氰基所取代；
B為-CH廣、-0-、 -NR-，其中的R為H或C「d。-烷基，且其中的 氮原子任選形成季銨鹽、-S-，所述硫原子任選被氧化成亞磺?；蚧?酰基；
R2和R3各自獨(dú)立地選自氫；任選取代的d-C6-烷基；或者R2和 R3與其所連接的氮原子共同形成一個(gè)5~6元環(huán)，該環(huán)任選被羥基、
C「C6烷基、d-C6烷氧基、芳基、雜芳基、C「C6-烷硫基、C卜6鹵代烷基、
氨基、卣素、硝基、氰基所取代。
本發(fā)明笫二個(gè)方面涉及通式I化合物或其可藥用鹽的制備方法。疾病。
其中:
12本發(fā)明第三個(gè)方面涉及含有至少一種通式I化合物或其可藥用鹽 以及一種或多種藥用載體或賦形劑的藥物組合物。
本發(fā)明第四個(gè)方面涉及上述通式I化合物或其可藥用鹽用于制備
治療或預(yù)防HIV感染的疾病或其它與其CCR5拮抗作用有關(guān)的疾病的藥 物的用途。
本發(fā)明第五個(gè)方面涉及治療或預(yù)防HIV和其它與CCR5活性相關(guān)的 疾病或病癥的方法，包括給予有此需要的對象治療有效量的權(quán)利要求 l-3中任一項(xiàng)的本發(fā)明化合物及其所有可能的異構(gòu)體、前藥、可藥用 鹽、溶劑合物或水合物。
本文使用的術(shù)語"d-C6烷基"，不管是其自身還是作為其它更大 基團(tuán)如d-Ce烷氧基、d-Ce烷硫基的一部分，均指直鏈或支鏈的含有 l-6個(gè)碳原子的原子團(tuán)，包括但并不局限于甲基、乙基、正丙基、異 丙基、正丁基、仲丁基、異丁基和叔丁基等。
本文使用的術(shù)語"d-Cr烷氧基"是指"d-C6-烷基-0-",烷氧 基的例子包括但不限于曱氧基、乙氧基、異丙氧基等。
本文使用的術(shù)語C6-烷硫基"是指"C廣C6-烷基-S-"，烷基 的例子包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、 異丁基和叔丁基等。
本文使用的術(shù)語"d-C6卣代烷基"是指其中l(wèi)個(gè)或多個(gè)氫被鹵素 原子取代的d-。烷基。
本文使用的術(shù)語"5~6元環(huán)"的例子包括但不限于6元芳環(huán)，例 如苯；5~6元脂肪烴，例如環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)戊烯、環(huán)己烯、環(huán)戊 二烯、環(huán)己二烯等；含有1~4個(gè)選自氧原子、硫原子和氮原子的雜原 子的5~6元芳雜環(huán)，例如吹喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡唑、噻唑、喁 唑、異噻唑、異喁唑、四唑、吡啶、吡噪、嘧咬、歧"秦、三唑等；含 有1~4個(gè)選自氧原子、硫原子和氮原子的雜原子的5~6元非芳雜環(huán)， 例如四氫吹喃、四氫噢吩、二硫戊烷、氧硫戊烷、吡咯烷、吡咯啉、 咪唑烷、咪唑啉、吡唑烷、吡唑啉、哌啶、哌喚、噍噢、喁二漆、噻嗪、噻二嗪、嗎啉、疏代嗎啉、吡喃、四氫吡喃、四氫噻喃等。其中， 苯、呋喃、逸吩、吡咬、環(huán)戊烷、環(huán)己烷、吡咯烷、艱咬、哌溱、嗎 啉、硫代嗎啉、四氫吡喃是優(yōu)選的。
除了已經(jīng)特別指明的取代之外，本文其余處使用的術(shù)語"任選取 代"中"取代基"的例子包括但不限于卣素、三氟甲基、硝基、氰基、 d-"烷基、羥基、巰基(其中的硫原子可任選被氧化成亞磺酰基或磺 ?；?、氨基、?；?、酯化羧基、芳基、雜芳基。
本文使用的術(shù)語"鹵素(鹵代)，，是指氟(氟代)、氯(氯代)、 溴(溴代)或碘(碘代)。
本文使用的術(shù)語"芳基"指5-14元的取代的或非取代的芳環(huán)系統(tǒng)， 或可能包含稠合的雙環(huán)或三環(huán)的芳環(huán)系統(tǒng)，包括但不限于苯基和萘基。
本文使用的術(shù)語"雜芳基"指含有1 ~ 4個(gè)選自氧原子、硫原子和 氮原子等雜原子的5-14元取代或非取代的芳環(huán)系統(tǒng)，也可能包含稠合 的雙環(huán)或三環(huán)的芳環(huán)系統(tǒng)。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式，本發(fā)明涉及通式I化合物
其中
X為-CH廣，-0-；
Rl為甲基取代的苯基；
a為苯基或取代的苯基，取代基選自曱基和曱氧基；
B為-CU-ri 為 0~ 3 的整數(shù)；
R2和R3各自獨(dú)立地選自甲基、乙基和異丙基；或者R2和R3與 其所連接的氮原子共同形成一個(gè)5 6元環(huán)，包括但不限于嗎啉、吡咯 烷、哌啶，并且該環(huán)任選被吲哚環(huán)或被羥基、囟素取代的吲哚環(huán)所取代。
根據(jù)本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式，本發(fā)明通式I化合物具有如下
通式la:
其中
X為-CH2-、 -O-、 -NR-，其中的R為H或d-C「烷基、-S-,所述 硫原子可任選被氧化成亞磺?；蚧酋；?；
Rl為任選取代的C「C「烷基；d-C「烷氧基；C「C6烷硫基；任選 取代的5~6元環(huán)；
n為0~ 3的整數(shù)；
R2和R3各自獨(dú)立地選自氬；任選取代的C「C6-烷基；或者R2和 R3與其所連接的氮原子共同形成一個(gè)5~6元環(huán)，該環(huán)任選被羥基、 d-C6烷基、d-a烷氧基、芳基、雜芳基、C廣C廣烷硫基、Cw鹵代烷基、 氨基、卣素、硝基、氰基所取代；
R4為氫；卣素；全氟烷基；羧基；硝基；氰基；任選取代的d-Cr 烷基、羥基、d-C廣烷氧基、巰基、d-C廣烷硫基(其中硫原子可任選 被氧化成亞磺?；蚧酋；?、任選取代的氨基、任選取代的酰基、 任選取代的酯化羧基和任選取代的芳基。
根據(jù)本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式，本發(fā)明通式I化合物具有如 下通式Ib:lb
其中
X為-CH2-、 -0-、 -NR-，其中的R為H或C廣C6-烷基、-S-，所述 硫原子可任選被氧化成亞磺酰基或磺?；?br> Rl為任選取代的d-C6-烷基；d-C廣烷氧基；d-"烷硫基；任選 取代的5~6元環(huán)；
C為任選取代的苯環(huán)；
D為6元含氮雜環(huán)，該環(huán)任選含有另外一或兩個(gè)獨(dú)立選自N、 0和 S的雜原子并任選被羥基、C「Ce烷基、d-a烷氧基、芳基、雜芳基、 d-C6-烷硫基、C卜6卣代烷基、氨基、囟素、硝基、氰基取代；
R7為氫；離素；全氟烷基；羧基；硝基；氰基；任選取代的d-C6 烷基、羥基、d-Ce烷氧基、巰基、d-。烷硫基，其中硫原子可任選被 氧化成亞磺酰基或磺?；?、任選取代的氨基、任選取代的酰基、任選 取代的酯化羧基和任選取代的芳基；
R8為氫；卣素；全氟烷基；羧基；硝基；氰基；任選取代的d-C6 烷基、羥基、C廣C6烷氧基、巰基、d-C6烷硫基，其中硫原子可任選被 氧化成亞磺酰基或磺?；⑷芜x取代的氨基、任選取代的?；?、任選 取代的酯化羧基和任選取代的芳基。
按照另一方面，本發(fā)明提供了一類可用于制備本文所述的CCR5 拮抗劑的中間體。這類中間體的通式如下n m iv
其中
X為-CH廣、-0-、 -NR-，其中的R為H或d-Cr烷基、-S-，所述 硫原子可任選被氧化成亞磺?；蚧酋；?；
Rl為任選取代的d-C廣烷基；d-C6-烷氧基；d-C6烷疏基；任選 取代的5~6元環(huán)；
n為0~3的整數(shù)；
R2和R3各自獨(dú)立地選自氫；任選取代的d-C6-烷基；或者R2和 R3與其所連接的氮原子共同形成一個(gè)5~6元環(huán)，該環(huán)任選被鞋基、 C廣C6烷基、d-Ce烷氧基、芳基、雜芳基、d-C6-烷硫基、Cw鹵代烷基、
氨基、卣素、硝基、氰基所取代；
R4為氫；卣素；全氟烷基；羧基；硝基；氰基；任選取代的烷基、 羥基、烷氧基、巰基、烷硫基(其中硫原子可任選被氧化成亞磺?；?或磺?；?、任選取代的氨基、任選取代的?；?、任選取代的酯化羧 基、任選取代的芳基等；
R7為氫；齒素；全氟烷基；羧基；硝基；氰基；任選取代的d-Q 烷基、羥基、C廣"烷氧基、巰基、d-C6烷硫基，其中硫原子可任選被 氧化成亞磺?；蚧酋；?、任選取代的氨基、任選取代的?；⑷芜x 取代的酯化羧基和任選取代的芳基；
R8為氫；卣素；全氟烷基；羧基；硝基；氰基；任選取代的d-Q 烷基、羥基、d-Ce烷氧基、巰基、C廣Ce烷硫基，其中硫原子可任選被 氧化成亞磺酰基或磺?；⑷芜x取代的氨基、任選取代的酰基、任選 取代的酯化羧基和任選取代的芳基。
C為任選取代的苯環(huán)；
D為6元含氮雜環(huán)，該環(huán)任選含有另外一或兩個(gè)獨(dú)立選自N、 0和 S的雜原子并任選被羥基、C「Ce烷基、d-C6烷氧基、芳基、雜芳基、
17C廣C6-烷硫基、d—6卣代烷基、氨基、S素、硝基、氰基取代。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物選自
N-[3-(2-二乙基氨基乙氧基)-4-甲基苯基]-3-(4-曱基苯 基)-8， 9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-6-曱酰胺；
N-[3-(2-二異丙基氨基乙氧基)-4-甲基苯基]-3-(4-曱基苯 基)-8， 9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-6-甲酰胺；
N-[3-(2-二甲基氨基乙氧基)-4-甲基苯基]-3-(4-曱基苯 基)-8， 9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-6-甲酰胺；
N-[3-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]-4-甲基苯基]-3-(4-曱基苯 基)-8， 9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-6-曱酰胺；
N-[3-[2-(l-哌啶基)乙氧基]-4-甲基苯基]-3-(4-甲基苯 基)-8, 9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-6-曱酰胺；
N-[3-[3-二甲基氨基丙氧基]-4-甲基苯基]-3-(4-甲基苯 基)-8， 9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-6-曱酰胺；
N-[3-[2-(l-吡咯烷基)乙氧基]-4-甲基苯基]-3-(4-甲基苯 基)-8， 9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-6-曱酰胺；
N- [3- (2-二乙基氨基乙氧基)苯基]-3- (4-甲基苯基)-8， 9-二氫 -7H-苯并環(huán)庚烯-6-甲酰胺；
N- [3-(2-二異丙基氨基乙氧基)苯基]-3- (4-甲基苯基)-8， 9-二氫 -7H-苯并環(huán)庚烯-6-甲酰胺；
N- [3- (2-二甲基氨基乙氧基)苯基]-3- (4-甲基苯基)-8， 9-二氫 -7H-苯并環(huán)庚烯-6-甲酰胺；
N- [3-[2- (4-嗎啉基)乙氧基]苯基]-3- (4-曱基苯基)-8， 9-二氫 -7H-苯并環(huán)庚烯-6-曱酰胺；
N- [3- [2- (l-哌啶基)乙氧基]苯基]-3- (4-曱基苯基)-8， 9-二氫 -7H-苯并環(huán)庚烯-6-甲酰胺；
N- [3- [3-二甲基氨基丙氧基]苯基]-3- (4-曱基苯基)-8， 9-二氫 -7H-苯并環(huán)庚烯-6-曱酰胺；
18N- [3- [2- (l-吡咯烷基)乙氧基]苯基]-3- (4-甲基苯基)-8， 9-二氫 -7H-苯并環(huán)庚烯-6-甲酰胺；
N-[3-(2-二乙基氨基乙氧基)-4-曱氧基苯基]-3-(4-甲基苯 基)-8， 9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-6-甲酰胺；
N- [3- (2-二異丙基氨基乙氧基)-4-甲氧基苯基]-3- (4-甲基苯 基)-8， 9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-6-甲酰胺；
N-[3-(2-二甲基氨基乙氧基)-4-曱氧基苯基]-3-(4-甲基苯 基)-8， 9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-6-曱酰胺；
N-[3-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-3-(4-甲基苯 基)-8， 9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-6-甲酰胺；
N-[3-[2-(l-哌啶基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-3-(4-甲基苯 基)-8， 9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-6-甲酰胺；
N-[3-[3-二甲基氨基丙氧基]-4-甲氧基苯基]-3-(4-甲基苯 基)-8， 9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-6-甲酰胺；
N-[3-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-3-(4-甲基苯 基)-8, 9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-6-甲酰胺；
N一 [4- [4一 (5一羥基-311一丐|咮-3-基)哌啶-l-基甲基]苯基]-3- (4-
甲基苯基)-8， 9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-6-曱酰胺；
N- [4- [4- (3H-吲哚-3-基)哌啶-l-基甲基]苯基]-3- (4-甲基苯 基)-8， 9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-6-甲酰胺；
N- [3- (2-二乙基氨基乙氧基)-4-甲基苯基]-3- (4-甲基苯基)-7， 8 二氫-9-氧雜苯并環(huán)庚烯-6-甲酰胺；
N- [3- (2-二異丙基氨基乙氧基)-4-甲基苯基]-3- (4-甲基苯基) -7， 8 二氫-9-氧雜苯并環(huán)庚烯-6-曱酰胺；
N-[3-(2-二甲基氨基乙氧基)-4-甲基苯基]-3-(4-甲基苯基) -7， 8 二氫-9-氧雜苯并環(huán)庚烯-6-曱酰胺；
N-[3-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]-4-甲基苯基]-3-(4-甲基苯基) -7， 8 二氫-9-氧雜苯并環(huán)庚烯-6-甲酰胺；
N-[3-[2-(1-哌啶基)乙氧基]-4-甲基苯基]-3-(4-甲基苯基)-7， 8 二氫-9-氧雜苯并環(huán)庚烯-6-曱酰胺；
N-[3-[3-二甲基氨基丙氧基]-4-甲基苯基]-3-(4-甲基苯基) -7， 8 二氫-9-氧雜苯并環(huán)庚烯-6-甲酰胺；
N-[3- [2- (l-吡咯烷基)乙氧基]-4-甲基苯基]-3- (4-甲基苯基) -7， 8 二氫-9-氧雜苯并環(huán)庚烯-6-甲酰胺；
N-[3-(2-二乙基氨基乙氧基)苯基]-3-(4-甲基苯基)-7， 8 二氫 -9-氧雜苯并環(huán)庚烯-6-甲酰胺；
N- [3- (2-二異丙基氨基乙氧基)苯基]-3- (4-甲基苯基)-7， 8 二氫 -9-氧雜苯并環(huán)庚烯-6-甲酰胺；
N- [ 3- (2-二甲基氨基乙氧基)苯基] -9-氧雜苯并環(huán)庚烯-6-甲酰胺；
N-[3-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]苯基] -9-氧雜苯并環(huán)庚烯-6-甲酰胺；
N-[3-[2-(l-哌啶基)乙氧基]苯基〗 -9-氧雜苯并環(huán)庚烯-6-甲酰胺；
N- [3- [3-二甲基氨基丙氧基]苯基] -9-氧雜苯并環(huán)庚烯-6-甲酰胺；
N-[3-[2-(l-吡咯烷基)乙氧基]苯基]-3-(4-甲基苯基)-7，8二氫 -9-氧雜苯并環(huán)庚烯-6-甲酰胺；
N- [3- (2-二乙基氨基乙氧基)-4-甲氧基苯基]-3- (4-甲基苯基) -7， 8 二氫-9-氧雜苯并環(huán)庚烯-6-甲酰胺；
N- [ 3- (2-二異丙基氨基乙氧基)-4-曱氧基苯基]-3- (4-甲基苯基) -7， 8 二氫-9-氧雜苯并環(huán)庚烯-6-甲酰胺；
N- [3- (2-二甲基氨基乙氧基)-4-曱氧基苯基]-3- (4-甲基苯基) -7， 8 二氪-9-氧雜苯并環(huán)庚烯-6-甲酰胺；
N-[3-[2- (4-嗎啉基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-3- (4-曱基苯基) -7， 8 二氫-9-氧雜苯并環(huán)庚烯-6-甲酰胺；
N- [3- [2- (l-哌啶基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-3- (4-甲基苯基) -7， 8 二氫-9-氧雜苯并環(huán)庚烯-6-曱酰胺；
-3-(4-曱基苯基)-7,8 二氫 -3-(4-甲基苯基)-7， 8 二氫 -3-(4-甲基苯基)-7， 8 二氫 -3-(4-甲基苯基)-7,8 二氫
20N- [3- [3-二甲基氨基丙氧基]-4-甲氧基苯基]-3- (4-曱基苯基) -7， 8 二氫-9-氧雜苯并環(huán)庚烯-6-甲酰胺；
N-[3-[2-(l-吡咯烷基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-3-(4-甲基苯基) -7, 8 二氫-9-氧雜苯并環(huán)庚烯-6-甲酰胺；
N- [4- [4- (5-羥基-3H-吲哚-3-基)哌啶-l-基甲基]苯基]-3- (4-甲基苯基)-7，8二氫-9-氧雜苯并環(huán)庚烯-6-甲酰胺；
N- [4- [4- (3H-吲咮-3-基)哌啶-1-基甲基]苯基]-3- (4-甲基苯 基)- 7，8二氫-9-氧雜苯并環(huán)庚烯-6-曱酰胺；
及其所有可能的異構(gòu)體、前藥、可藥用鹽、溶劑合物或水合物。
本發(fā)明還涉及如通式I所示化合物的合適的可藥用的鹽、溶劑合 物或水合物，其中可藥用的鹽包括但是并不局限于通式I化合物的季 銨鹽或與無機(jī)酸如鹽酸、硫酸、磷酸、亞磷酸、氫溴酸和硝酸所成的 鹽以及與各種有機(jī)酸，如馬來酸、蘋果酸、延胡索酸、琥珀酸、酒石 酸、檸檬酸、乙酸、乳酸、曱磺酸、對甲苯磺酸、棕櫚酸等所成的鹽。 其它的酸，如草酸，雖然其本身并非藥學(xué)上可接受的，但可以用于制 備用作中間體的鹽，以獲得本發(fā)明化合物或其可藥用鹽。
本發(fā)明中的一些化合物可能用水或各種有機(jī)溶劑結(jié)晶或重結(jié)晶， 在這種情況下，可能形成各種溶劑合物。本發(fā)明包括那些化學(xué)計(jì)量的 溶劑合物，包括水合物，也包括在用低壓升華干燥法制備時(shí)形成的包 含可變量水的化合物。
本發(fā)明還涉及通式I化合物的各種異構(gòu)體。本發(fā)明中部分化合物 可能以光學(xué)異構(gòu)體或互變異構(gòu)體的形式存在，本發(fā)明包括其所有存在 形式，特別是純異構(gòu)體的形式。不同的異構(gòu)體形式可以以各種常規(guī)的 手段與其它形式的異構(gòu)體分離或拆分開，或者某種異構(gòu)體可以各種常 規(guī)的合成方法或立體專一或不對稱合成的方法得到。既然通式I化合 物是以藥用為目的的，可以理解它們最好以純的形式提供，例如至少 60%的純度，更合適的75%,更好的85%， 最好至少98%的純度(％ 是指重量百分比)。不純化合物的制備方法可用來用于藥物組合物中
21更純的形式。這些不夠純的產(chǎn)物中至少含有1%，更適合的5%，更好的 至少10%的如通式I所示的化合物或其可藥用的衍生物。
另一方面，本發(fā)明涉及制備通式I化合物的合成方法。通式I的 化合物可以從已知的或可購得的化合物為原料，經(jīng)過人工合成的方法 制備。如果原料不能購得，本文提供它們的制備方法，或它們可以通 過文獻(xiàn)報(bào)道的方法制備。
根據(jù)本發(fā)明，上述通式I化合物或其可藥用鹽或溶劑化物可用以 下方法制備，下面分別以亞類結(jié)構(gòu)描述。
通式Ia化合物的制備方法如下，其中R1、 R2、 R3、 R4、 X、 n具 有如前所迷的定義
1) 原料1與R1-烷基化試劑反應(yīng)，生成Rl取代的四氫苯并環(huán)庚 烯-5-酮(通式2)。
a. 當(dāng)X是亞甲基時(shí)，用溴苯與戊二酸單酯酰氯在路易斯酸作用下 發(fā)生付克?；磻?yīng)，生成4-對溴苯甲基丁酸酯。再經(jīng)過水解、還原 羰基及環(huán)合生成中間體1。
b. 當(dāng)X為氧時(shí)，用對溴苯酚直接與4-溴丁酸酯在堿作用下反應(yīng)， 生成4-對溴苯氧基丁酸酯，再經(jīng)過水解、還原羰基及環(huán)合生成中間體 1。
1 2 2)將步驟一得到的式2的化合物進(jìn)行親核取代，在酮羰基鄰位引
入甲氧羰基，接著還原酮羰基為羥基，再經(jīng)消除和水解得到通式n的
中間體；
II
3)將起始原料3與起始原料4的鹽酸鹽在堿作用下反應(yīng)，生成的硝基化合物經(jīng)過還原，得到通式m的中間體。<formula>formula see original document page 23</formula>
4)將中間體n羧基轉(zhuǎn)化為酰氯，再與中間體m反應(yīng)，得到ia類化 合物。
通式Ia化合物的合成反應(yīng)方案詳見下列反應(yīng)路線，其中R1、 R2、 R3、 R4、 X、 n具有如上所述的定義 反應(yīng)步驟一
9
a. 當(dāng)X為亞甲基時(shí)
將溴苯與三氯化鋁置于三頸瓶中，水浴下緩慢滴加戊二酸單甲酯 酰氯，滴加完畢后室溫反應(yīng)2~4小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾倒入鹽酸與冰 的混合物中，分離有機(jī)相，水相用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，水洗， 飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸出溴苯，得到的黃色 油狀物溶于四氫吹喃，再加入水和氫氧化鋰溶液，室溫?cái)嚢? ~ 3小時(shí)。 旋干四氫吹喃，加入水稀釋，用乙酸乙酯提取水相，有機(jī)相棄去。水 溶液用鹽酸調(diào)節(jié)PH值至酸性，用二氯甲烷萃取，合并萃取液，水洗， 飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋千，得到的白色固體溶于 三氟乙酸，氮?dú)獗Ｗo(hù)下滴加三乙基硅烷，30 70X:下反應(yīng)40~60小時(shí)。 反應(yīng)旋干溶劑，得到的固體用氫氧化鈉溶液溶解，用乙醚洗，棄去有 機(jī)相。水相用鹽酸酸化，用乙酸乙酯提取水相。合并有機(jī)相，水洗， 飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，旋干，乙醚重結(jié)晶，得到白色固體 9。b.當(dāng)x是氧原子時(shí)
將對溴苯酚與4-溴丁酸乙酯溶于DMF,在碳酸鉀作用下室溫?cái)嚢?過夜。將反應(yīng)混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，水洗， 飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，旋干，得到的油狀物溶于甲醇，再 加入氫氧化鈉溶液，回流半小時(shí)。旋干曱醇，所得產(chǎn)物用水溶解，用 乙醚洗，棄去有機(jī)相。再用鹽酸酸化所得水溶液，再用乙酸乙酯萃取， 合并有機(jī)相，水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，得到白色固體 9。本法中X所表示的氧原子可以用硫原子替換。
反應(yīng)步驟二
將白色固體9與多聚磷酸混合，80~ 120C加熱10~ 16小時(shí)。反 應(yīng)液倒入水水混合物中，用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相。濃縮后柱分 離(洗脫劑石油醚/乙酸乙酯系統(tǒng))，得到黃色油狀物1，將1與Rl-苯硼酸混合，加入乙醇、碳酸鉀水溶液、甲苯，氮?dú)獗Ｗo(hù)下室溫?cái)嚢?20~60分鐘。向反應(yīng)體系中加入四(三苯基膦鈀)催化，氮?dú)獗Ｗo(hù)回 流過夜。產(chǎn)物分離有機(jī)相，水相用乙酸乙酯提取，合并有機(jī)相，濃縮 后柱分離(洗脫劑石油醚/乙酸乙酯系統(tǒng))，得到白色固體2.
反應(yīng)步驟三
<formula>formula see original document page 24</formula>
將碳酸二甲酯、氫化鈉與無水二氧六環(huán)混合，加熱回流后，滴加
入2的無水二氧六環(huán)溶液，回流兩小時(shí)。用鹽酸中和，分離有;f幾相， 水相用乙酸乙酯提取，合并有機(jī)相，水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸 鈉千燥，旋干。得到的白色固體溶于四氫呋喃與水的混合溶劑中，-8~ -20t:下加入硼氫化鈉，氮?dú)獗Ｗo(hù)下-5~-10匸攪拌過夜。反應(yīng)完畢后 加入水和乙酸乙酯，分離有機(jī)相，水相用乙酸乙酯提取，合并有機(jī)相， 濃縮后柱分離(洗脫劑石油醚/乙酸乙酯系統(tǒng))，得到白色固體IO。反應(yīng)步驟四(可以分別獨(dú)立由下述a和b兩種方法來實(shí)現(xiàn))
COOCH、
a. 將IO溶于甲醇和乙醚的混合溶劑，加入氫氧化鈉溶液，室溫 攪拌半小時(shí)。將反應(yīng)混合物旋干，加入水溶解，用乙醚提取水相，有 機(jī)相棄去。用鹽酸酸化水相，乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，水洗，飽 和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，旋干過濾，得到的白色固體溶于鹽酸 和二甘醇二甲醚，80~ 120t:加熱30~ 60分鐘，旋出大部分溶劑，剩
余液體倒入水水混合物中，過濾，得到中間體n。
b. 將10溶于無水四氫呋喃，加入三乙胺并冷卻到5~ - 5"C, 滴加入甲磺酰氯，室溫反應(yīng)3 8小時(shí)。再加入DBU，室溫反應(yīng)過夜。 向反應(yīng)體系中加入水和乙酸乙酯，分離并用乙酸乙酯提取水相，合并 有機(jī)相，水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾旋干得到產(chǎn)物 溶于甲醇與四氫呋喃的混合溶劑，加入氫氧化鈉溶液，室溫?cái)嚢柽^夜。
將反應(yīng)混合物旋干，加入水溶解，用乙醚提取水相，有機(jī)相棄去。用 鹽酸酸化水相，乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，水洗，飽和食鹽水洗，
無水硫酸鈉干燥，旋干過濾，得到中間體n。
反應(yīng)步驟五
2
"' l」nl ——一 z I "T "n —R3"_Y "T ^ 、R3
R3 l丄 1丄
3 4 " III
將起始原料3與碳酸鉀溶于水和丙酮的混合溶劑中，加入原料4 的鹽酸鹽，回流8~16小時(shí)。反應(yīng)混合物濃縮后，用鹽酸酸化，并用 乙酸乙酯洗滌，有機(jī)相棄去。水相用碳酸鉀飽和溶液堿化，再用乙酸 乙酯萃取，合并有機(jī)相，濃縮后柱分離(洗脫劑二氯曱烷/甲醇系統(tǒng)), 得到黃色油狀物ll。將ll溶于乙醇，加入鈀碳，在40 60。C下滴加 水合肼，回流20分鐘到1小時(shí)，冷卻過濾鈀碳，濃縮得到中間體m。
反應(yīng)步驟六
o
H
o
o
〔
o
N2
02
25<formula>formula see original document page 26</formula>
將中間體n溶于無水四氫吹喃，加入催化量DMF，水浴下滴加草 室溫?cái)嚢?.5~3小時(shí)，將反應(yīng)液旋干后溶于無水四氫呋喃，冰
浴下滴加到中間體in與三乙胺的無水四氫呋喃溶液中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下室 溫反應(yīng)過夜。加入水和乙酸乙酯，分離有機(jī)相，用乙酸乙酯提取水相，
合并有機(jī)相，濃縮后柱分離(洗脫劑二氯甲烷/甲醇系統(tǒng))，得到化 合物Ia。
通式Ib類化合物的制備方法如下，其中R1、 R7、 R8、 X、 C、 D,
具有如前所述的定義
1 )中間體II的合成方法如前Ia類化合物中所述。
2)將起始原料5與原料6在堿作用下生成中間7，經(jīng)過還原、
再與對硝基節(jié)溴反應(yīng)后，得到中間體8，還原硝基得到中間體IV。
<formula>formula see original document page 26</formula>
8 IV 3)將中間體II的羧基轉(zhuǎn)化為酰氯，再與中間體IV反應(yīng)，得到Ib 類化合物。對通式Ib化合物中的R7和R8可以按照本領(lǐng)域已知的方法 進(jìn)行官能團(tuán)轉(zhuǎn)化。通式Ib類化合物的合成反應(yīng)方案詳見下列反應(yīng)路線，其中步驟一 到步驟四同前述Ia類化合物中間體n的合成反應(yīng)路線，Rl、 R7、 R8、 X、 C、 D、具有如前所述的定義
反應(yīng)步驟五
將起始原料5與甲醇混合，加入甲醇鈉溶液，再加入反應(yīng)物6， 回流12~20小時(shí)。反應(yīng)液冷卻后用二氯甲烷和甲醇稀釋，并用水醋酸 調(diào)節(jié)PH值到5以下，濃縮反應(yīng)液，加入水，并用乙酸乙酯萃取。合并 有機(jī)相，水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，旋干，得到的固體 和鈀碳放入甲醇中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下一次性加入無水甲酸銨，加熱回流， 過濾，旋千，得到中間體12。
反應(yīng)步驟六
將中間體12、對硝基千溴、三乙胺溶于丙酮中，回流40 80分 鐘。向冷卻后的反應(yīng)液中加入水和乙酸乙酯，分離有機(jī)相，水相用乙 酸乙酯萃取，合并有才幾相，濃縮后柱分離(洗脫劑石油醚/丙酮系統(tǒng))， 得到的中間體8溶于四氫呋喃，滴加二氯化錫的濃鹽酸溶液，室溫?cái)?拌40~80分鐘。向反應(yīng)體系中加入四氫呋喃和水，再用氫氧化鈉溶液 堿化。分離有機(jī)相，水相用四氫呋喃萃取，合并有機(jī)相，濃縮后柱分 離(洗脫劑二氯甲烷/甲醇系統(tǒng))，得到中間體IV。
反應(yīng)步驟七
27將中間體n溶于無水四氯吹喃，加入催化量DMF，水浴下滴加草 酰氯，室溫?cái)嚢?.5~3小時(shí)，將反應(yīng)液旋干后溶于無水四氫呋喃，冰
浴下滴加到中間體m與三乙胺的無水四氫呋喃溶液中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下室 溫反應(yīng)過夜。加入水和乙酸乙酯，分離有機(jī)相，用乙酸乙酯提取水相，
合并有機(jī)相，濃縮后柱分離(洗脫劑二氯甲烷/甲醇系統(tǒng))，得到化 合物Ib。對通式Ib化合物中的R5和R6可以按照本領(lǐng)域已知的方法 進(jìn)行官能團(tuán)轉(zhuǎn)化。
通式I化合物可以用常規(guī)方法單個(gè)合成，亦可用組合化學(xué)的混-分方法或平行合成的方法以庫(每個(gè)庫中至少含兩個(gè)，或5-1000個(gè)， 最好是10-100個(gè)化合物)為單位合成，即可以在液相中合成也可以用 固相合成方法。
關(guān)于制備通式I化合物更詳盡的信息見實(shí)施例。
本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物的前藥，該前藥一經(jīng)給藥，即通過代 謝過程進(jìn)行化學(xué)轉(zhuǎn)化，之后變成具有活性的藥物。通常，這類前藥是 本發(fā)明化合物的功能性衍生物，其在體內(nèi)容易轉(zhuǎn)化成所需的式(I)的化 合物。例如，在"Design Of Prodrugs" ， H Bund Saard， Elsevier 編輯，1985中描述了選擇和制備適宜前藥衍生物的常規(guī)方法。
本發(fā)明也包括本發(fā)明化合物的活性代謝物。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該意識到，本發(fā)明化合物也可以以其可藥用鹽 或溶劑化物的形式使用。式I化合物的可藥用鹽包括與藥學(xué)上可接受 的無機(jī)酸或有機(jī)酸或者無機(jī)堿或有機(jī)堿形成的常規(guī)的鹽以及季銨的酸 力口成鹽。
另一方面，本發(fā)明涉及通式I的化合物、其所有可能的異構(gòu)體、 前藥、可藥用鹽、溶劑合物或水合物用于生產(chǎn)藥物的用途，所述藥物
28用于治療和預(yù)防哺乳動(dòng)物的與CCR5活性相關(guān)的疾病。所述疾病包括但 不局限于如下疾病AIDS、關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病、 特應(yīng)性皮炎、牛皮癬、津喘、多發(fā)性硬化、實(shí)體器官移植排斥、移植 物抗宿主病、阿爾茨海默氏病、局部過敏、動(dòng)脈硬化、肉狀瘤癥、慢 性梗阻性肺病、腎炎(腎病)、糖尿病、結(jié)節(jié)病、纖維變性、動(dòng)脈粥 樣硬化等。
另一方面，本發(fā)明的通式I的化合物或其可藥用的鹽可以單獨(dú)使 用，或與可藥用的載體或賦形劑一起以藥物組合物的形式使用，當(dāng)以 藥物組合物的形式使用時(shí)，通常將有效劑量的本發(fā)明通式I化合物或 其可藥用鹽或水合物以及一種或多種可藥用栽體或稀釋劑結(jié)合制成適 當(dāng)?shù)氖┯眯问交騽┝啃问?，這一程序包括通過合適的方式將組分混 合、?；嚎s或溶解。因此，本發(fā)明提供了藥物組合物，它包含通 式I的化合物、其所有可能的異構(gòu)體、前藥、可藥用鹽、溶劑合物或 水合物以及至少一種可藥用的載體。
所述的藥用載體包括但不限于離子交換劑，氧化鋁，硬脂酸鋁， 卵磷脂，血清蛋白如人血白蛋白，緩沖物質(zhì)如磷酸鹽，甘油，山梨酸， 山梨酸郜，飽和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，鹽或電解質(zhì)， 如硫酸魚精蛋白，磷酸氬二鈉，磷酸氫鉀，氯化鈉，鋅鹽，膠態(tài)氧化 硅，三硅酸鎂，聚乙烯吡咯烷酮，纖維素物質(zhì)，聚乙二醇，羧甲基纖 維素鈉，聚丙烯酸酯，蜂蠟，羊毛脂。載體在藥物組合物中的含量可 以是1重量°/廣98重量％，通常大約占到80重量％。為方便起見，局部 麻醉劑，防腐劑，緩沖劑等可直接溶于載體中。
本發(fā)明化合物的藥物組合物，可以以下方面的任選方式施與口 服、噴霧吸入、直腸給藥、鼻腔給藥、陰道給藥、局部給藥、非腸道 給藥如皮下、靜脈、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、鞘內(nèi)、心室內(nèi)、胸骨內(nèi)或顱內(nèi)注 射或輸入，或借助一種外植的儲(chǔ)器用藥，其中優(yōu)選口服、肌注、腹膜 內(nèi)或靜脈內(nèi)用藥方式。
本發(fā)明的藥物組合物包括有效劑量的本發(fā)明式I化合物或其可藥 用鹽或水合物和一種或多種適宜的可藥用栽體。其可用于體內(nèi)治療并具有生物相容性。所述藥物組合物可以根據(jù)不同給藥途徑的需要制備 成各種劑型。
本發(fā)明化合物可以無菌注射制劑形式用藥，包括無菌注射水或油 懸浮液或無菌注射溶液。其中，可使用的載體和溶劑包括水、林格氏 溶液和等滲氯化鈉溶液。另外，滅菌的非揮發(fā)油也可用作溶劑或懸浮 介質(zhì)，如單甘油酯或二甘油酯。
本發(fā)明化合物或含有它的藥物組合物可以單位劑量形式給藥。給 藥劑型可以是液體劑型、固體劑型。液體劑型可以是真溶液類、膠體 類、微粒劑型、乳劑劑型、混懸劑型。其他劑型例如片劑、膠嚢、滴 丸、氣霧劑、丸劑、粉劑、溶液劑、混懸劑、乳劑、顆粒劑、栓劑、 凍千粉針劑、包合物、埋植劑、貼劑、擦劑等。
口服片劑和膠嚢可以含有賦形劑如粘合劑，如糖漿，阿拉伯膠， 山梨醇，黃芪膠，或聚乙烯吡咯烷酮，填充劑，如乳糖，蔗糖，玉米 淀粉，磷酸鉤，山梨醇，氨基乙酸，潤滑劑，如硬脂酸鎂，滑石，聚 乙二醇，硅土，崩解劑，如馬鈴薯淀粉，或可接受的增潤劑，如月桂 醇鈉硫酸鹽。片劑可以用制藥學(xué)上公知的方法包衣。
口服液可以制成水和油的懸浮液，溶液，乳濁液，糖漿或酏劑， 也可以制成干品，用前補(bǔ)充水或其它合適的媒質(zhì)。這種液體制劑可以 包含常規(guī)的添加劑，如懸浮劑，山梨醇，纖維素甲醚，葡萄糖糖漿， 凝膠，羥乙基纖維素，羧甲基纖維素，硬脂酸鋁凝膠，氫化的食用油
脂，乳化劑，如卵磷脂，山梨聚醣單油酸鹽，阿拉伯樹膠；或非水栽 體(可能包含可食用油)，如杏仁油，油脂如甘油，乙二醇，或乙醇； 防腐劑，如對羥基苯曱酸甲酯或丙酯，山梨酸。如需要可添加調(diào)味劑 或著色劑。
栓劑可包含常規(guī)的栓劑基質(zhì)，如可可黃油或其它甘油酯。 對胃外投藥，液態(tài)劑型通常由化合物和一種消毒的載體制成。載 體首選水。依照所選載體和藥物濃度的不同，化合物既可溶于載體中 也可制成懸浮溶液，在制成注射用溶液時(shí)先將化合物溶于水中，過濾 消毒后裝入封口瓶或安瓿中。當(dāng)皮膚局部施用時(shí)，本發(fā)明化合物可以制成適當(dāng)?shù)能浌?，洗劑?或霜?jiǎng)┑男问?，其中活性成分懸浮或溶解于一種或多種的載體中。其
中軟骨制劑可以使用的載體包括但不局限于礦物油，液體凡士林， 白凡士林，丙二醇，聚氧化乙烯，聚氧化丙烯，乳化蠟和水；洗劑和 霜?jiǎng)┛墒褂玫妮d體包括但不限于礦物油，脫水山梨糖醇單硬脂酸酯， 吐溫6Q,十六烷酯蠟，十六碳烯芳醇，2-辛基十二烷醇，千醇和水。
依據(jù)給藥方式的不同，組分中可以含有重量比0.1%,或更合適的 重量比10-60%的活性組分。但組分中包含單位劑量時(shí)，每個(gè)單位最好 包含50-500毫克活性成分。
必須認(rèn)識到，通式I化合物的最佳給藥劑量和間隔是由化合物性 質(zhì)和諸如給藥的形式、路徑和部位以及所治療的特定哺乳動(dòng)物等外部 條件決定的，而這一最佳給藥劑量可用常規(guī)的技術(shù)確定。同時(shí)也必須 認(rèn)識到，最佳的療程，即通式I化合物在額定的時(shí)間內(nèi)每日的劑量， 可用本領(lǐng)域內(nèi) 〃>知的方法確定。
另外需要指出，本發(fā)明化合物的使用劑量和使用方法取決于諸多 因素，包括患者的年齡、體重、性別、自然健康狀況、營養(yǎng)狀況、化 合物的活性強(qiáng)度、服用時(shí)間、代謝速率、病癥的嚴(yán)重程度以及診治醫(yī) 師的主觀判斷。優(yōu)選的使用劑量介于0. 01 100mg/kg體重/天，其中 最優(yōu)劑量在5mg/kg-10mg/kg體重/天。
具體實(shí)施例方式
下述的實(shí)施例將進(jìn)一步說明本發(fā)明，但這些實(shí)施例不構(gòu)成對本發(fā) 明的任何限制。
化合物的熔點(diǎn)由RY-1熔點(diǎn)儀測定，溫度計(jì)未較正?；衔颺-NMR 光鐠由Bruker ARX 400型核磁4義測定。FAB質(zhì)^普由Zabspect高分辨 磁質(zhì)譜儀(分辨率iooo)測定。
實(shí)施例1: N-[3-(2-二乙基氨基乙氧基)-4-甲基苯基]-3-(4-甲基 苯基)-8， 9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-6-曱酰胺的制備
31a. 4-(4-溴苯曱?；?丁酸曱酯
將溴苯(150ml)與三氯化鋁(0. 3mo1 )置于250ml三頸瓶中，冰浴 下緩慢滴加戊二酸單甲酯酰氯(0. 14mol )，室溫反應(yīng)3. 5小時(shí)，將反 應(yīng)混合物傾倒入鹽酸與水的混合物中，分離有機(jī)相。水相用乙酸乙酯 提取，合并有機(jī)相，用水和飽和食鹽水洗。無水硫酸鎂干燥，過濾， 減壓蒸去大部分溴苯，得到黃色油狀物39. lg，收率98%。不純化，直
接用于下一步的反應(yīng)。
b. 4-(4-溴苯甲?；?丁酸
將上面步驟a得到的黃色油狀物(0. 12mol )置于2000ml圓底燒 瓶中，加入lmol/L的氬氧化鋰溶液(200ml )，水(200ml )，四氫呋 喃(500ml )，室溫?cái)嚢?. 5小時(shí)。旋干四氫呋喃，加入500ml水稀釋， 用乙酸乙酯提取水相，有機(jī)相棄去。用lmol/L鹽酸調(diào)節(jié)PH值至5以 下，用二氯甲烷萃取，合并萃取液，用水和飽和食鹽水洗。無水硫酸 鎂干燥，過濾，旋干，得到白色固體28. 3g，收率87%。 mp99-10ir。 ^-NMR ( DMS0-^， 40謹(jǐn)z) : 5 1. 78-1. 85 (2H， m) , 2. 28—2. 32 (2H， m)， 3. 03-3. 10(2H, m) ， 7. 72-7.76 (2H， m) ， 7. 87-7. 91 (2H， m)， 12.51(1H, s)。
c. 4-溴苯戊酸
將上邊步驟b所述方法制備的白色固體(0. 06mol)溶于三氟乙酸 (32.4ml)中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下滴加三乙基硅烷(0. 15mol) ，55t:下反應(yīng) 48小時(shí)，旋干溶劑，得到固體用lmol/L氫氧化鈉溶液溶解，用乙醚 洗，有機(jī)相棄去。水相用lmol/L鹽酸酸化，用乙酸乙酯提取水相，合 并有機(jī)相，用水和飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂千燥，旋干，如有必要 可用乙醚重結(jié)晶一次。得到白色固體11.4g。收率74%。 mp 90-93匸。 1H-NMR (CDC13, 400MHz): 5 1. 62-1. 69 (4H， m) ， 2. 34-2. 41 (2H， m) ， 2. 55-2. 62 (2H， m) ， 7. 05 (2H， d, J=8. 4Hz) ， 7. 40 (2H， d， J=8. 4Hz)。d. 3-溴-6， 7， 8， 9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-5-酮將上邊步驟c所述方法制備的白色固體(0. 033mol)與多聚磷酸
200g置于500ml圓底燒瓶內(nèi)，IOOC加熱12小時(shí)。反應(yīng)液倒入冰水混合物中，水相用乙酸乙酯提取，合并有機(jī)相。有機(jī)相依次用lmol/L氫氧化鈉溶液，水，飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，旋干。產(chǎn)物柱分離(洗脫劑石油醚/乙酸乙酯系統(tǒng))，得到黃色油狀物5. 3g。收率67。/。。'H-NMR(CDCl" 400MHz): 5 1. 81-1. 87 (4H， m) ， 2. 71-2. 73 (2H，m)， 2. 74-2. 88 (2H， m) ， 7.08(1H， d， /=8. 1Hz)， 7.52(1H， dd， /=2. 2，8. lHz)， 7. 84(1H， d， /-2. 2Hz)。
e. 3-(4-甲基苯基)-6, 7， 8， 9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-5-酮將上邊步驟d得到的黃色油狀物(0，016mol)與4-甲基苯硼酸
(0. 018mol)置于250ml三頸瓶中，加入乙醇(26ml ) ， 2mol/L碳酸鉀水溶液(26ml)，甲苯(80ml)。室溫氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌30分鐘后，加入四(三苯基膦)鈀(0. 63mmo1)，氮?dú)獗Ｗo(hù)回流過夜。分離有機(jī)相，水層用乙酸乙酯提取，合并有機(jī)相，用水和飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，旋干，產(chǎn)物柱分離(洗脫劑石油醚/乙酸乙酯系統(tǒng))，得到白色固體3. 9g，收率98%。 mp 62-64"C。力-NMR ( CDC1" 400MHz):
5 1.85-1.91 (4H, m)， 2.39(3H， s) ， 2.76(2H, m) ， 2.95(2H， m)，7.23-7.25 (3H， m), 7.50 (2H, d， /=8. 0Hz) ， 7，63(1H， dd， /=2. 0，8. 0Hz), 7. 96(1H， d， /=2. 0Hz)。
f. 3-(4-甲基苯基)-6, 7， 8, 9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-5-酮-6-曱酸
曱酯
將碳酸二甲酯(0. 03mol )與60%氫化鈉(0. 03mol )置于100ml三頸瓶中，加入干燥的無水二氧六環(huán)(27ml)。加熱回流后，將上邊步驟e得到的白色固體(0. 015mol )溶于無水二氧六環(huán)(4ml ),氮?dú)獗Ｗo(hù)下滴加倒三頸瓶中，回流兩小時(shí)。用4mol/L鹽酸中和，分離有機(jī)相，水相用乙酸乙酯提取，合并有機(jī)相，用水和飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，旋干，產(chǎn)物可用丙酮與石油醚的混合溶劑重結(jié)晶，得到白色固體4.4g，收率96%。 mp 73-74X:。 1H-NMR (CDC13， 40國z):
335 2. 04-2. 17(4H， m) , 2.39(3H, s) ， 2.66(2H， m) , 2. 98(1H， m)，3. 85(3H， s)， 7. 24-7. 26 (3H， m) ， 7. 49-7. 85 (4H， m)。
g. 3-(4-甲基苯基)-5-羥基-6， 7， 8， 9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-6-甲酸曱酯
將上邊步驟f得到的白色固體(0. 013mol )溶于四氫呋喃(20ml )和水(2ml )的混合溶劑中，-15"€加入硼氫化鈉(0. 84g， 0. 022mol ),氮?dú)獗Ｗo(hù)下-15X: ~-5n攪拌過夜。加入水和乙酸乙酯，分離有機(jī)相，水相用乙酸乙酯提取，合并有機(jī)相，依次用lmol/L鹽酸，水，飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，旋干。得到白色固體3.7g,收率91%。 mp104-107。C。 1H-NMR(CDC13, 400MHz): 5 1. 98-2. 04 (4H， m) ， 2. 38 (3H，s) ， 2. 69-2. 83 (3H， m) ， 3. 02—3. 25 (1H， m) ， 3. 74 (3H， s) ， 7. 12-7. 24 (3H，m), 7. 37-7.87 (4H， m)。
h. 3-(4-曱基苯基)-8， 9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-6-曱酸甲酯將上邊步驟g得到的白色固體(7. 7mmo1)溶于無水四氫呋喃
(27ml)，加入三乙胺(23. lmmol ),冷卻到0t:，滴加甲磺酰氯(11.6mmo1)，室溫反應(yīng)6小時(shí)。向反應(yīng)液中加入DBU ( 9mmo1 )，室溫反應(yīng)過夜。向反應(yīng)混合物中加入水和乙酸乙酯，分離有機(jī)相，水相用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，用水和飽和食鹽水洗。無水硫酸鎂干燥，過濾，旋干，產(chǎn)物柱分離(洗脫劑石油醚/乙酸乙酯系統(tǒng))，得到白色固體2. 2g,收率97%。mp 126-127X:。lH-NMR( DMS0-d6， 40畫z ):5 1.95-2. 02 (4H ， m) ， 2, 33(3H ， s) ， 2. 62-2. 80 (2H ，m)， 3. 61-3. 99(1H ， m) ， 4. 86-5. 12 (1H ， m) ， 5. 44-5. 73 (1H ， br)，7. 14-7. 23(3H， m) ， 7. 47-7. 88 (4H， m), 12. 51(1H, s)。
i. 3-(4-甲基苯基)-8， 9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-6-甲酸將上邊步驟h得到的白色固體(7. 32mmo1)置于250ml圓底燒瓶
中，加入lN氫氧化鈉溶液(40ml),曱醇(20ml)，四氫呋喃(40ml)，室溫?cái)嚢柽^夜。反應(yīng)液旋干，加入水稀釋并用1N鹽酸酸化，用乙酸乙酯提取，水相棄去，合并有機(jī)相，用水和飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂千燥，過濾，旋干，所得到產(chǎn)物用乙酸乙酯和石油醚重結(jié)晶，得到白色固體1.8g，收率89%。 mp 184-187i:。 ^-NMR ( DMS0-&， 400MHz):5 1. 92-1. 98 (2H， m) ， 2. 34(3H， s) ， 2. 56(2H， m) ， 2. 80-2. 82 (2H，m)， 7. 25-7. 28 (3H， m) ， 7. 50-7. 72 (5H， m) ， 12. 51(1H， s)。
j. 二乙基-[2-(2-甲基-5-硝基苯氧基)乙基]胺
將起始原料2-甲基-5-硝基苯酚(0. (J048mo1 )與碳酸鉀(0. Olmol )混合后，溶于丙酮(33. 3ml)與水(10ml )的混合溶劑中，加入N， N-二乙基乙胺鹽酸鹽，(0. Olmol)，加熱回流10小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮，用2mol/L鹽酸酸化，所得溶液用乙酸乙酯洗，棄去有機(jī)相。水相用飽和碳酸鉀溶液堿化，用乙酸乙酯提取，無水硫酸鈉干燥，過濾旋千，所得產(chǎn)物濃縮柱分離(洗脫劑二氯甲烷/曱醇系統(tǒng))，得到黃色油狀物1克。收率70%。 MS[M]+=252. 3 m/e。
k. 3-(2-二乙胺基乙氧基)-4-曱基苯胺
將上邊步驟j中得到的黃色油狀物(0. 9mmo1 )溶于乙醇(Uml )，加入10%鈀碳(0. 03g)，加熱，60r以下加入85%水合肼(3. 6mmo1 )，加熱回流半小時(shí)。反應(yīng)液冷卻，硅藻土過濾，所得濾液旋干，得到無色油狀物O. 19g，產(chǎn)率95%。 MS[M]+=222. 3 m/e。
1. N-[3-(2-二乙基氨基乙氧基)-4-甲基苯基]-3- (4-曱基苯基)-8, 9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-6-甲酰胺
將上邊步驟i得到的白色固體(0. 48mmo1 )溶于無水四氫呋喃(2ml)，加入催化量的DMF,冰浴下緩慢滴加草酰氯(1.44mmo1),滴加完畢后室溫?cái)嚢鑳尚r(shí)。旋干反應(yīng)液，產(chǎn)物溶于無水四氫呋喃(2ml)，水浴下滴加到步驟k得到的油狀物(0. 53mmo1)和三乙胺(1. 65mmo1 )的無水四氫呋喃溶液中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下室溫反應(yīng)過夜。反應(yīng)完畢加入水和乙酸乙酯，分離有機(jī)相，水相用乙酸乙酯提取，合并有機(jī)相。濃縮后柱分離(洗脫劑二氯甲烷/石油醚系統(tǒng))，得到標(biāo)題化合物，呈淡黃色固體。1H-NMR (400MHz， DMS0-《)5 ppm: 1.23(t，6H)， 1. 97-2. 00 (m， 2H) , 2.11 (s， 3H) ， 2.30 (s， 3H) ， 2. 58(t，2H), 2.78-2.81(m， 2H) ， 3.20 (m， 4H) ， 3.52 (m， 2H) , 4.27 (br，2H) ， 7. 06—7.64 (m， 11H) ， 10. 00(s， 1H) ; FAB-MS (m/z) : 483. 3 [M+ H]+。
實(shí)施例2: N-[3-(2-二異丙基氨基乙氧基)-4-甲基苯基]-3-(4-甲基苯基)-8， 9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-6-曱酰胺的制備
a. 二異丙基-[2-(2-曱基-5-硝基苯氧基)乙基]胺采用實(shí)施例1中制備二乙基-[2-(2-甲基-5-硝基苯氧基)乙基]胺
的方法，將實(shí)施例1步驟j中的N，N-二乙基乙胺鹽酸鹽用N，N-二異丙基乙胺鹽酸鹽替換，得到黃色油狀物。MS[M]+=280. 4 m/e。
b. 3-(2-二異丙胺基乙氧基)-4-曱基苯胺
釆用實(shí)施例1中制備3-(2-二乙胺基乙氧基)-4-甲基苯胺的方法，將實(shí)施例1步驟k中的二乙基-[2-(2-曱基-5-硝基苯氧基)乙基]胺用上邊步驟a得到的二異丙基-[2-(2-甲基-5-硝基苯氧基)乙基]胺替換，得到無色油狀物。MS[M]+=250. 4 m/e。
c. N-[3-(2-二異丙氨基乙氧基)-4-甲基苯基]-3-(4-甲基苯基)-8， 9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-6-曱酰胺
采用實(shí)施例1中步驟1的制備方法，將步驟1中的3-(2-二乙基胺基乙氧基)-4-甲基苯胺用上邊步驟b中得到的3-(2-二異丙胺基乙氧基)-4-甲基苯胺替換，得到標(biāo)題化合物。1H-NMR (400MHz， CDC13) 5ppm: 1.04-1.06 (d, 12H) ， 2.13-2. 20(m, 5H) ， 2.39 (s ， 3H)，2. 68-2. 72 (t， 2H) ， 2. 85-2. 89 (m， 4H) , 3. 06-3. 10 (m, 2H) ， 3. 92-3. 96(t， 2H)， 6. 91-7.52(m， 11H) , 7. 65(br， 1H); FAB-MS (m/z): 511. 4 [M+ H]+。
實(shí)施例3: N-[3-(2-二甲基氨基乙氧基)-4-甲基苯基]-3-(4-甲基苯基)-8， 9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-6-甲酰胺的制備a. 二甲基-[2-(2-曱基-5-硝基苯氧基)乙基〗胺
釆用實(shí)施例1中制備二乙基-[2-(2-曱基-5-硝基苯氧基)乙基]胺的方法，將實(shí)施例1步驟j中的N，N-二乙基乙胺鹽酸鹽用N，N-二甲基乙胺鹽酸鹽替換，得到黃色油狀物。MS[M]+=224. 3 m/e
b. 3-(2-二甲胺基乙氧基)-4-曱基苯胺
采用實(shí)施例1中制備3-(2-二乙胺基乙氧基)-4-甲基苯胺的方法，將實(shí)施例1步驟k中的二乙基-[2-(2-甲基-5-硝基苯氧基)乙基]胺用上邊步驟a得到的二甲基-[2- (2-甲基-5-硝基苯氧基)乙基]胺替換，得到無色油狀物。MS[M]+=194. 3 m/e
c. N- [3- (2-二曱基乙氧基)-4-甲基苯基]-3- (4-甲基苯基)-8， 9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-6-甲酰胺
采用實(shí)施例1中步驟1的制備方法，將步驟1中的3-(2-二乙基胺基乙氧基)-4-曱基苯胺用上邊步驟b中得到的3-(2-二曱胺基乙氧基)-4-甲基苯胺替換，得到標(biāo)題化合物。1H-NMR (400MHz, CDC13) 5ppm: 2. 13-2. 20(m, 5H), 2. 38-2.40 (d， 9H) ， 2.68-2.72 (t, 2H)，2. 79-2. 83 (t， 2H) ， 2. 86-2. 89 (t， 2H) ， 4.11-4. 15 (t, 2H)，6. 87-7. 52 (m， 11H) , 7, 70(br, 1H); FAB-MS (m/z): 455. 3 [M + H]+。
實(shí)施例4: N-[3-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]-4-甲基苯基]-3-(4-甲基苯基)-8， 9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-6-甲酰胺的制備
a. 4-[2-(2-甲基-5-硝基苯氧基)乙基]嗎啉
采用實(shí)施例1中制備二乙基-[2-(2-甲基-5-硝基苯氧基)乙基]胺
37的方法，將實(shí)施例1步驟j中的N，N-二乙基乙胺鹽酸鹽用4-(2-氯乙 基)嗎啉鹽酸鹽替換，得到黃色固體。MS[M]+=266. 3 m/e。
b. 4-曱基-3-[2-(4-嗎啉基)乙氣基]苯胺
采用實(shí)施例1中制備3-(2-二乙胺基乙氧基)-4-曱基苯胺的方法， 將實(shí)施例1步驟k中的二乙基-[2-(2-甲基-5-硝基苯氧基)乙基]胺用 上邊步驟a得到的4-[2-(2-曱基-5-硝基苯氧基)乙基]嗎啉替換，得 到無色油狀物。MS[M]+=236. 3 m/e。
c. N-[3-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]-4-甲基苯基]-3-(4-甲基苯 基)-8， 9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-6-曱酰胺
采用實(shí)施例1中步驟1的制備方法，將步驟1中的3-(2-二乙基 胺基乙氧基)-4-甲基苯胺用上邊步驟b中得到的4-甲基-3-[2-(4-嗎 啉基)乙氧基]苯胺替換，得到標(biāo)題化合物。1H-NMR (400MHz， CDC13) 5 ppm: 2. 14-2. 19 (m， 5H) ， 2. 40 (s， 3H) ， 2, 67-2. 73 (m， 6H) ， 2. 86-2. 90 (m， 4H)， 3.77(m, 4H) ， 4. 19-4. 22(t， 2H) ， 6. 84-7.52 (m, 11H) ， 7. 64(br， 1H); FAB-MS(m/z): 497. 3 [M+H]+。
實(shí)施例5: N-[3-[2-(l-哌啶基)乙氧基]-4-曱基苯基]-3-(4-曱基 苯基)-8， 9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-6-曱酰胺的制備
a. 1-[2-(2-甲基-5-硝基苯氧基)乙基]哌啶
采用實(shí)施例1中制備二乙基-[2-(2-甲基-5-硝基苯氧基)乙基]胺 的方法，將實(shí)施例1步驟j中的N，N-二乙基乙胺鹽酸鹽用1-(2-氯乙 基)哌啶鹽酸鹽替換，得到黃色油狀物。MS[M]+=264. 3 m/e。
b. 4-甲基-3-[2-(l-哌啶基)乙氧基]苯胺
采用實(shí)施例1中制備3-(2-二乙胺基乙氧基)-4-甲基苯胺的方法， 將實(shí)施例1步驟k中的二乙基-[2-(2-甲基-5-硝基苯氧基)乙基]胺用 上邊步驟a得到的l-[2-(2-甲基-5-硝基苯氧基)乙基]哌啶替換，得
38到無色油狀物。MS[M]+-234, 3 m/e。
c. N-[3-[2-(1-哌啶基)乙氣基]-4-甲基苯基]-3-(4-曱基苯 基)-8， 9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-6-甲酰胺
釆用實(shí)施例1中步驟1的制備方法，將步驟1中的3-(2-二乙基 胺基乙氧基)-4-甲基苯胺用上邊步驟b中得到的4-曱基-3-[2-(l-哌 啶基)乙氧基]苯胺替換，得到標(biāo)題化合物。1H-NMR (400MHz, CDC13) 5 ppm: 1.44-1. 48 (m， 2H) ， 1.59-1. 64 (m， 4H) ， 2.14-2.19(m， 5H)， 2.40 (s, 3H)， 2. 57(m， 4H) ， 2. 69-2. 73 (t， 2H) ， 2.83-2. 88 (m， 4H), 4.15-4. 18 (t， 2H)， 6. 88-7. 53 (m， IIH)， 7. 63(br， 1H); FAB-MS (m/z): 495. 3 [M+H]+。
實(shí)施例6: N-[3-[3-二甲基氨基丙氧基]-4-甲基苯基]-3-(4-曱基 苯基)-8， 9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-6-甲酰胺的制備
a. 二甲基-[2-(2-曱基-5-硝基苯氧基)丙基]胺
釆用實(shí)施例1中制備二乙基-[2-(2-曱基-5-硝基苯氧基)乙基]胺 的方法，將實(shí)施例1步驟j中的N，N-二乙基乙胺鹽酸鹽用N，N-二甲基 丙胺鹽酸鹽替換，得到黃色油狀物。MS[M]+=238. 3 m/e。
b. 3-(2-二甲胺基丙氧基)-4-曱基苯胺
釆用實(shí)施例1中制備3-(2-二乙胺基乙氧基)-4-甲基苯胺的方法， 將實(shí)施例1步驟k中的二乙基-[2-(2-曱基-5-硝基苯氧基)乙基]胺用 上邊步驟a得到的二曱基-[2-(2-甲基-5-硝基苯氧基)丙基]胺替換， 得到無色油狀物。MS[M]+=208. 3 m/e。
c. N- [3- (2-二甲基丙氧基)-4-甲基苯基]-3- (4-甲基苯基)-8， 9-二氬-7H-苯并環(huán)庚烯-6-甲酰胺
釆用實(shí)施例1中步驟1的制備方法，將步驟1中的3-(2-二乙基 胺基乙氧基)-4-甲基苯胺用上邊步驟b中得到的3-(2-二曱胺基丙氧基)-4-甲基苯胺替換，得到標(biāo)題化合物。1H-NMR (400MHz， CDC13) 5 ppm: 2. 13-2. 17 (m， 5H) ， 2. 22-2. 26 (m, 2H) ， 2. 39 (s， 3H) , 2. 65-2. 72 (m, 8H)， 2. 85-2. 88 (t， 2H) ， 3.01-3. 06 (t， 2H) ， 4. 05-4.09 (t， 2H)， 6. 98-7.53 (m， 11H) ， 8.00(br， 1H); FAB-MS(m/z): 469. 1 [M + H]+。
實(shí)施例7: N-[3-[2-(l-吡咯烷基)乙氧基]-4-曱基苯基]-3-(4-曱 基苯基)-8， 9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-6-曱酰胺的制備
a. 1-[2-(2-甲基-5-硝基苯氧基)乙基]吡咯烷
采用實(shí)施例1中制備二乙基-[2-(2-甲基-5-硝基苯氧基)乙基]胺 的方法，將實(shí)施例1步驟j中的N，N-二乙基乙胺鹽酸鹽用1-(2-氯乙 基)吡咯烷鹽酸鹽替換，得到黃色油狀物。MS[M]+=250. 3 m/e。
b. 4-甲基-3- [2- (l-吡咯烷基)乙氧基]苯胺
采用實(shí)施例1中制備3-(2-二乙胺基乙氧基)"-甲基苯胺的方法， 將實(shí)施例1步驟k中的二乙基-[2-(2-甲基-5-硝基苯氧基)乙基]胺用 上邊步驟a得到的1-[2-(2-甲基-5-硝基苯氧基)乙基]吡咯烷替換， 得到無色油狀物。MS[M]+=220.3 m/e。
c. N-[3-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]-4-曱基苯基]-3-(4-甲基苯 基)-8，9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-6-甲酰胺
采用實(shí)施例1中步驟1的制備方法，將步驟1中的3-(2-二乙基 胺基乙氧基)-4-甲基苯胺用上邊步驟b中得到的4-甲基-3-[2-(l-吡 咯烷基)乙氧基]苯胺替換，得到標(biāo)題化合物。1H-NMR (400MHz， CDC13)
5ppm: 1.83-1. 85 (m， 4H) ， 2. 12-2. 20(m， 5H) ， 2.40 (s ， 3H)， 2. 69-2. 73 (m， 6H) ， 2. 86-2. 89 (t， 2H) , 2. 97-3. 01 (t， 2H) ， 4, 17-4. 21
(t， 2H), 6. 92-7. 52 (m, 11H) ， 7.65(br, 1H); FAB-MS (m/z): 481. 3 [M
+ H]+。
40實(shí)施例8: N-[3-(2-二乙基氨基乙氧基)苯基]-3-(4-甲基苯 基)-8， 9-二氬-7H-苯并環(huán)庚烯-6-甲酰胺的制備
a. 二乙基-[2-(5-硝基苯氧基)乙基]胺
采用實(shí)施例1中制備二乙基-[2-(2-甲基-5-硝基苯氧基)乙基]胺 的方法，將實(shí)施例1步驟j中的2-甲基-5-硝基苯酚用3-硝基苯酚替 換，得到黃色油狀物。MS[M]+=238. 3 m/e。
b， 3-(2-二乙胺基乙氧基)苯胺
采用實(shí)施例1中制備3-(2-二乙胺基乙氧基)-4-曱基苯胺的方法， 將實(shí)施例1步驟k中的二乙基-[2-(2-甲基-5-硝基苯氧基)乙基]胺用 上邊步驟a得到的二乙基-[2- (5-硝基苯氧基)乙基]胺替換，得到無色 油狀物。MS[M]+=208. 3 m/e。
c. N- [3- (2-二乙基氨基乙氧基)苯基]-3- (4-甲基苯基)-8， 9-二氫 -7H-苯并環(huán)庚烯-6-曱酰胺
采用實(shí)施例1中步驟1的制備方法，將步驟1中的3-(2-二乙基 胺基乙氧基)-4-甲基苯胺用上邊步驟b中得到的3-(2-二乙胺基乙氧 基)苯胺替換，得到標(biāo)題化合物。1H-NMR (400MHz， CDC13) 5 ppm: 1.06-1. 10 (m， 6H)， 2. 13-2. 16(m， 2H) ， 2.39 (s, 3H) ， 2. 63-2. 71(m， 6H)， 2. 87-2. 92 (m， 4H) ， 4.06-4.10 (t， 2H) , 6. 68-7. 51 (m， 12H), 7.69(br， 1H); FAB-MS(m/z): 469.1 [M+H〗+。
實(shí)施例9: N-[3-(2-二異丙基氨基乙氧基)苯基]-3-(4-甲基苯 基)-8， 9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-6-甲酰胺的制備a. 二異丙基-[2-(5-硝基苯氧基)乙基]胺
釆用實(shí)施例1中制備二乙基-[2-(2-甲基-5-硝基苯氧基)乙基]胺 的方法，將實(shí)施例1步驟j中的2-甲基-5-硝基苯酚用3-硝基苯酚替 換，并將N,N-二乙基乙胺鹽酸鹽用N，N-二異丙基乙胺鹽酸鹽替換，得 到黃色油狀物。MS[M]+=266. 3 m/e。
b. 3-(2-二異丙胺基乙氧基)苯胺
采用實(shí)施例1中制備3-(2-二乙胺基乙氧基)-4-甲基苯胺的方法， 將實(shí)施例1步驟k中的二乙基-[2-(2-甲基-5-硝基苯氧基)乙基]胺用 上邊步驟a得到的二異丙基-[2- (5-硝基苯氧基)乙基]胺替換，得到無 色油狀物。MS[M]+=236. 4 m/e。
c. N- [3- (2-二異丙基氨基乙氧基)苯基]-3- (4-曱基苯基)-8， 9-二氬-7H-苯并環(huán)庚烯-6-曱酰胺
釆用實(shí)施例1中步驟1的制備方法，將步驟1中的3-(2-二乙基 胺基乙氧基)-4-甲基苯胺用上邊步驟b中得到的3-(2-二異丙胺基乙 氧基)苯胺替換，得到標(biāo)題化合物。1H-NMR (400MHz， CDC13) 5 ppm: 1.06-1.09 (d， 12H), 2. 15-2.17(m， 2H) , 2.40 (s, 3H) ， 2. 71(t， 2H) ， 2. 86-2. 88 (m, 4H) , 3. 09 (m， 2H) ， 3. 95-3. 97 (t， 2H) ， 6. 67-7. 52 (m， 12H), 7.66(br， 1H); FAB-MS (m/z): 497.0 [M + H]+。
實(shí)施例10: N-[3-(2-二曱基氨基乙氧基)苯基]-3-(4-甲基苯 基)-8， 9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-6-甲酰胺的制備
a. 二曱基-[2-(5-硝基苯氧基)乙基]胺
采用實(shí)施例1中制備二乙基-[2-(2-甲基-5-硝基苯氧基)乙基]胺 的方法，將實(shí)施例1步驟j中的2-甲基-5-硝基苯酚用3-硝基苯酚替 換，并將N，N-二乙基乙胺鹽酸鹽用N，N-二甲基乙胺鹽酸鹽替換，得到 黃色油狀物。MS[M〗+=210. 2 m/e。b. 3-(2-二甲胺基乙氧基)苯胺
釆用實(shí)施例1中制備3-(2-二乙胺基乙氧基)-4-甲基苯胺的方法， 將實(shí)施例1步驟k中的二乙基-[2-(2-甲基-5-硝基苯氧基)乙基]胺用 上邊步驟a得到的二甲基-[2- (5-硝基苯氧基)乙基]胺替換，得到無色 油狀物。MS[M]+=180. 2 m/e。
c. N-[3- (2-二甲基氨基乙氧基)苯基]-3- (4-甲基苯基)-8, 9-二 氫-7H-苯并環(huán)庚烯-6-甲酰胺
采用實(shí)施例1中步驟1的制備方法，將步驟1中的3-(2-二乙基 胺基乙氧基)-4-甲基苯胺用上邊步驟b中得到的3-(2-二甲胺基乙氧 基)苯胺替換，得到標(biāo)題化合物。1H-NMR (400MHz， CDC13) 5 ppm: 2. 14-2. 18(m， 2H)， 2.39(s, 9H) ， 2. 71(t， 2H) ， 2. 78-2. 82 (t， 2H), 2. 87(t， 2H) ， 4. 12-4.15(t， 2H) ， 6. 70-7. 52 (m， 12H) ， 7. 67(br， 1H); FAB-MS(m/z): 441. 1[M + H]+。
實(shí)施例11: N-[3-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]苯基]-3-(4-甲基苯 基)-8， 9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-6-甲酰胺的制備
a. 4-[2-(3-硝基苯氧基)乙基]嗎啉
采用實(shí)施例1中制備二乙基-[2-(2-甲基-5-硝基苯氧基)乙基]胺 的方法，將實(shí)施例1步驟j中的2-甲基-5-硝基苯酚用3-硝基苯酚替 換，并將N，N-二乙基乙胺鹽酸鹽用4-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽替換，得 到黃色固體。MS[M]+=252. 3 m/e。
b. 3-[2- (4-嗎啉基)乙氧基]苯胺
釆用實(shí)施例1中制備3-(2-二乙胺基乙氧基)-4-甲基苯胺的方法， 將實(shí)施例1步驟k中的二乙基-[2-(2-曱基-5-硝基苯氧基)乙基]胺用 上邊步驟a得到的4-[2-(3-硝基苯氧基)乙基]嗎啉替換，得到無色油 狀物。MS[M]+=222. 3 m/e。c. N- [3- [2- (4-嗎啉基)乙氧基]苯基]-3- (4-曱基苯基)-8， 9-二 氫-7H-苯并環(huán)庚烯-6-曱酰胺
釆用實(shí)施例1中步驟1的制備方法，將步驟1中的3-(2-二乙基 胺基乙氧基)-4-甲基苯胺用上邊步驟b中得到的3-[2- (4-嗎啉基) 乙氧基]苯胺替換，得到標(biāo)題化合物。1H-NMR (400MHz, CDC13) 5 ppm: 2. 13-2. 19(m, 2H)， 2.40(s， 3H) ， 2. 61 (m, 4H) ， 2. 69-2. 73 (t， 2H)， 2.81-2. 89 (m， 4H) ， 3. 73-3. 77 (t， 4H) ， 4. 14-4. 18(t， 2H), 6.68-7. 51 (m, 12H) ， 7.67(br， 1H); FAB-MS (m/z): 483. 0 [M+H]+。
實(shí)施例12: N-[3-[2-(l-哌啶基)乙氧基]苯基]-3-(4-甲基苯 基)-8， 9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-6-甲酰胺的制備
a. l-[2-(3-硝基苯氧基)乙基]哌咬
采用實(shí)施例1中制備二乙基-[2-(2-甲基-5-硝基苯氧基)乙基]胺 的方法，將實(shí)施例1步驟j中的2-甲基-5-硝基苯酚用3-硝基苯酚替 換，并將N，N-二乙基乙胺鹽酸鹽用1-(2-氯乙基)哌啶鹽酸鹽替換，得 到黃色油狀物。MS[M]+=250. 3 m/e。
b. 3-[2-(l-哌啶基)乙氧基]苯胺
釆用實(shí)施例1中制備3-(2-二乙胺基乙氧基)-4-甲基苯胺的方法， 將實(shí)施例1步驟k中的二乙基-[2-(2-曱基-5-硝基苯氧基)乙基]胺用 上邊步驟a得到的l-[2-(3-硝基苯氧基)乙基]哌咬替換，得到無色油 狀物。MS[M]+=220. 3 m/e。
c. N- [3- [2- (l-哌啶基)乙氧基]苯基]-3- (4-甲基苯基)-8， 9-二 氫-7H-苯并環(huán)庚烯-6-曱酰胺
采用實(shí)施例1中步驟1的制備方法，將步驟1中的3-(2-二乙基 胺基乙氧基)-4-甲基苯胺用上邊步驟b中得到的3-[2- (l-哌啶基) 乙氧基]苯胺替換，得到標(biāo)題化合物。1H-NMR (400MHz, CDCU 5 ppm:
441.44-1. 48 (m， 2H)， 1.59-1. 66 (m， 4H) ， 2.13-2.15(m， 2H) ， 2.39(s， 3H) ， 2. 56 (m， 4H) ， 2. 67-2. 72 (t， 2H) ， 2. 81-2. 88 (m， 4H) ， 4. 13-4. 16 (t， 2H)， 6. 67-7. 51(m， 12H), 7. 75(br, 1H); FAB-MS (m/z): 481.0[M + H〗+。
實(shí)施例13: N-[3-[3-二甲基氨基丙氧基]苯基]-3-(4-甲基苯 基)-8， 9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-6-甲酰胺的制備
a. 二曱基-[2- (5-硝基苯氧基)丙基]胺
采用實(shí)施例1中制備二乙基-[2-(2-甲基-5-硝基苯氧基)乙基]胺 的方法，將實(shí)施例1步驟j中的2-甲基-5-硝基苯酚用3-硝基苯酚替 換，并將N，N-二乙基乙胺鹽酸鹽用N,N-二甲基丙胺鹽酸鹽替換，得到 黃色油狀物。MS[M]+=224. 3 m/e。
b. 3-(2-二曱胺基丙氧基)苯胺
采用實(shí)施例1中制備3-(2-二乙胺基乙氧基)-4-甲基苯胺的方法， 將實(shí)施例1步驟k中的二乙基-[2-(2-甲基-5-硝基苯氧基)乙基]胺用 上邊步驟a得到的二甲基-[2- (5-硝基苯氧基)丙基]胺替換，得到無色 油狀物。MS[M]+=194. 3 m/e。
c. N- [3- (2-二甲基氨基丙氧基)苯基]-3- (4-曱基苯基)-8， 9-二 氫-7H-苯并環(huán)庚烯-6-曱酰胺
采用實(shí)施例1中步驟1的制備方法，將步驟1中的3-(2-二乙基 胺基乙氧基)-4-曱基苯胺用上邊步驟b中得到的3-(2-二甲胺基丙氧 基)苯胺替換，得到標(biāo)題化合物。1H-NMR (400MHz， CDC13) 5 ppm: 2.03-2. 17(m， 4H)， 2. 40(s， 3H) ， 2. 42(s, 6H) ， 2. 66-2. 73 (m, 4H)， 2.86-2.89 (t， 2H)， 4. 02-4. 06 (t, 2H) ， 6. 65-7. 53 (m, 12H) ， 7. 76(br， 1H); FAB-MS(m/z): 455. 1 [M + H]+。實(shí)施例14: N-[3-[2-(l-吡咯烷基)乙氧基]苯基]-3-(4-甲基苯 基)-8，9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-6-甲酰胺的制備
a. 1-[2-(3-硝基苯氧基)乙基]吡咯烷
采用實(shí)施例1中制備二乙基-[2-(2-甲基-5-硝基苯氧基)乙基]胺 的方法，將實(shí)施例1步驟j中的2-曱基-5-硝基苯酚用3-硝基苯酚替 換，并將N，N-二乙基乙胺鹽酸鹽用l-(2-氯乙基)吡咯烷鹽酸鹽替換， 得到黃色油狀物。MS[M]+=236. 3 m/e。
b. 3-[2- ( l-吡咯烷基)乙氧基]苯胺
釆用實(shí)施例1中制備3-(2-二乙胺基乙氧基)-4-甲基苯胺的方法， 將實(shí)施例1步驟k中的二乙基-[2-(2-曱基-5-硝基苯氧基)乙基]胺用 上邊步驟a得到的1-[2-(3-硝基苯氧基)乙基]吡咯烷替換，得到無色 油狀物。MS[M]+=206. 3 m/e。
c. N- [3- [2- (l-吡咯烷基)乙氧基]苯基]-3- (4-甲基苯基)-8， 9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-6-曱酰胺
釆用實(shí)施例1中步驟1的制備方法，將步驟1中的3-(2-二乙基 胺基乙氧基)-4-甲基苯胺用上邊步驟b中得到的3-[2-(1-吡咯烷基) 乙氧基]苯胺替換，得到標(biāo)題化合物。1H-NMR (400MHz， CDC13) 5 ppm: 1.81-1. 85(m， 4H)， 2.14-2. 18 (m， 4H) ， 2. 39(s， 3H) ， 2. 68-2. 72 (m, 6H)，2. 85-2.89 (t， 2H), 2. 94-2.97 (t， 2H) ， 4. 15-4. 18(t， 2H)， 6.69—7. 52 (m， 12H)， 7.71(br， 1H); FAB-MS(m/z): 467.0 [M+H]+。
實(shí)施例15: N-[3-(2-二乙基氨基乙氧基)-4-甲氧基苯基]-3-(4-甲基苯基)-8， 9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-6-甲酰胺的制備a. 二乙基-[2-(2-曱氣基-5-硝基苯氧基)乙基]胺 采用實(shí)施例1中制備二乙基-[2-(2-甲基-5-硝基苯氧基)乙基]胺
的方法，將實(shí)施例1步驟j中的2-甲基-5-硝基苯酚用2-甲氧基-5-硝基苯酚替換，得到黃色油狀物。MS[M]+=268. 3 m/e。
b. 3-(2-二乙胺基乙氧基)-4-甲氧基苯胺
采用實(shí)施例1中制備3-(2-二乙胺基乙氧基)-4-甲基苯胺的方法， 將實(shí)施例1步驟k中的二乙基-[2-(2-甲基-5-硝基苯氧基)乙基]胺用 上邊步驟a得到的二乙基-[2-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基)乙基]胺替 換，得到無色油狀物。MS[M]+=238. 3 m/e。
c. N- [3- (2-二乙基氨基乙氧基)-4-曱氧基苯基]-3- (4-甲基苯 基)-8， 9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-6-甲酰胺
采用實(shí)施例1中步驟1的制備方法，將步驟1中的3-(2-二乙基 胺基乙氧基)-4-甲基苯胺用上邊步驟b中得到的3-(2-二乙胺基乙氧 基)-4-曱氧基苯胺替換，得到標(biāo)題化合物。1H-服R (400MHz， DMS0-《) 5 ppm: 0.92-0. 97 (t， 6H) ， 1.95-2. 00 (m， 2H) , 2.30(s， 3H)， 2. 51-2. 58 (m， 6H) ， 2. 75-2. 81 (m， 4H) ， 3. 69 (s， 3H) ， 3. 90-3. 94 (t， 2H) ， 6. 86-7. 63 (m， 11H) , 9. 77(s， 1H) ; FAB-MS (m/z): 499. 3 [M + H]+。
實(shí)施例16: N-[3-(2-二異丙基氨基乙氧基)-4-甲氧基苯 基]-3- (4-甲基苯基)-8， 9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-6-甲酰胺的制備
二異丙基-[2-(2-曱氧基-5-硝基苯氧基)乙基]胺
47采用實(shí)施例1中制備二乙基-[2-(2-甲基-5-硝基苯氧基)乙基]胺 的方法，將實(shí)施例1步驟j中的2-甲基-5-硝基苯酚用2-甲氧基-5-硝基苯酴替換，并將N， N-二乙基乙胺鹽酸鹽用N， N-二異丙基乙胺鹽酸 鹽替換，得到黃色油狀物。MS[M]+-296. 4 m/e。
b. 3-(2-二異丙胺基乙氧基)-4-甲氧基苯胺
采用實(shí)施例1中制備3-(2-二乙胺基乙氧基)-4-甲基苯胺的方法， 將實(shí)施例1步驟k中的二乙基-[2-(2-甲基-5-硝基苯氧基)乙基]胺用 上邊步驟a得到的二異丙基-[2- (2-甲氧基-5-硝基苯氧基)乙基]胺替 換，得到無色油狀物。MS[M]+=266. 4m/e。
c. N- [3- (2-二異丙基氨基乙氧基)-4-甲氣基苯基]-3- (4-甲基苯 基)-8， 9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-6-曱酰胺
采用實(shí)施例1中步驟1的制備方法，將步驟1中的3-(2-二乙基 胺基乙氧基)-4-甲基苯胺用上邊步驟b中得到的3-(2-二異丙胺基乙 氧基)_-4-曱氧基苯胺替換，得到標(biāo)題化合物。1H-NMR (400MHz， DMS0-《) 5ppm: 0.98-l.Ol(d， 12H) ， 2. 01-2. 04 (m ， 2H) , 2. 34 (s ， 3H)， 2. 59-2. 63 (t， 2H)， 2.79-2. 85 (m， 4H) , 3. 00-3. 04 (m, 2H) ， 3. 73(s， 3H) ， 3. 79-3.83 (t， 2H) , 6. 89-7. 66 (m， 11H) , 9. 78(s， 1H); FAB-MS(m/z): 527. 4 [M + H]+。
實(shí)施例17: N-[3-(2-二甲基氨基乙氧基)-4-甲氧基笨基]-3-(4-甲基苯基)-8，9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-6-甲酰胺的制備
a. 二甲基-[2-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基)乙基]胺 采用實(shí)施例1中制備二乙基-[2-(2-曱基-5-硝基苯氧基)乙基]胺 的方法，將實(shí)施例1步驟j中的2-曱基-5-硝基苯酚用2-曱氧基-5-硝基苯酚替換，并將N， N-二乙基乙胺鹽酸鹽用N， N-二甲基乙胺鹽酸鹽 替換，得到黃色油狀物。MS[M]+=240. 3m/e。b. 3-(2-二甲胺基乙氧基)-4-曱氧基苯胺
采用實(shí)施例1中制備3-(2-二乙胺基乙氧基)-4-甲基苯胺的方法， 將實(shí)施例1步驟k中的二乙基-[2-(2-甲基-5-硝基苯氧基)乙基]胺用 上邊步驟a得到的二甲基-[2-(2-曱氧基-5-硝基苯氧基)乙基]胺替 換，得到無色油狀物。MS[M]+=210. 3m/e。
c. N- [3- (2-二甲基氨基乙氧基)-4-甲氧基苯基]-3- (4-甲基苯 基)-8， 9-二氫-7H-苯并環(huán)庚晞-6-甲酰胺
采用實(shí)施例1中步驟1的制備方法，將步驟1中的3-(2-二乙基 胺基乙氧基)-4-甲基苯胺用上邊步驟b中得到的3-(2-二甲胺基乙氧 基)-4-甲氧基苯胺替換，得到標(biāo)題化合物。1H-NMR (400MHz， DMSO-A) 5 ppm: 1. 95-2. OO(m， 2H) ， 2. 20(s， 6H) ， 2. 30(s， 3H) ， 2. 55-2. 65 (m， 4H) ， 2. 77-2. 81 (t， 2H) ， 3. 70 (s， 3H) ， 3. 95-3. 99 (t， 2H) ， 6. 86-7. 63 (m， IIH)， 9.78(s， 1H); FAB-MS (m/z): 471.3[M + H]+。
實(shí)施例18: N-[3-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-3-(4-甲基苯基)-8， 9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-6-曱酰胺的制備
a. 4-[2-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基)乙基]嗎啉
采用實(shí)施例1中制備二乙基-[2-(2-甲基-5-硝基苯氧基)乙基]胺 的方法，將實(shí)施例1步驟j中的2-甲基-5-硝基苯酚用2-甲氧基_5-硝基苯酚替換，并將N， N-二乙基乙胺鹽酸鹽用4- (2-氯乙基)嗎啉鹽酸 鹽替換，得到黃色固體。MS[M]+=282. 3m/e。
b. 3-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]-4-甲氧基苯胺
釆用實(shí)施例1中制備3-(2-二乙胺基乙氧基)-4-甲基苯胺的方法， 將實(shí)施例1步驟k中的二乙基-[2-(2-甲基-5-硝基苯氧基)乙基]胺用 上邊步驟a得到的4-[2-(2-曱氧基-5-硝基苯氧基)乙基]嗎啉替換， 得到無色油狀物。MS[M]+=252. 3m/e。
49c. N-[3-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-3-(4-曱基苯 基)-8， 9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-6-曱酰胺
采用實(shí)施例1中步驟1的制備方法，將步驟1中的3-(2-二乙基 胺基乙氧基)-4-甲基苯胺用上邊步驟b中得到的3-[2-(4-嗎啉基)乙 氧基]-4-甲氧基苯胺替換，得到標(biāo)題化合物。1H-麗R (400MHz, CDC13) 5ppm: 2. 15-2. 17(m， 2H) ， 2. 40(s， 3H) ， 2. 64-2. 73 (m， 6H)， 2. 88-2. 91 (m， 4H) ， 3. 74-3. 77 (m， 4H) ， 3. 85(s， 3H) ， 4. 20-4. 23 (t， 2H)， 6. 83-7. 52 (m， IIH)， 7. 62(br， 1H); FAB-MS (m/z): 513. 3 [M + H]+。
實(shí)施例19: N-[3-[2-(l-哌咬基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-3-(4-甲基苯基)-8，9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-6-甲酰胺的制備
a. 1-[2-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基)乙基]哌啶
采用實(shí)施例1中制備二乙基-[2-(2-曱基-5-硝基苯氧基)乙基]胺 的方法，將實(shí)施例1步驟j中的2-甲基-5-硝基苯酚用2-甲氧基-5-硝基苯酚替換，并將N， N-二乙基乙胺鹽酸鹽用1- (2-氯乙基)哌啶鹽酸 鹽替換，得到黃色油狀物。MS[M]+=280. 3m/e。
b. 3-[2-(l-哌啶基)乙氧基]-4-甲氧基苯胺
釆用實(shí)施例1中制備3-(2-二乙胺基乙氧基)-4-甲基苯胺的方法， 將實(shí)施例1步驟k中的二乙基-[2-(2-甲基-5-硝基苯氧基)乙基]胺用 上邊步驟a得到的1-[2-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基)乙基]哌啶替換， 得到無色油狀物。MS[M]+=250. 3m/e。
c. N- [3- [2- (l-哌啶基)乙氣基]-4-甲氧基苯基]-3- (4-甲基苯 基)-8， 9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-6-甲酰胺
采用實(shí)施例1中步驟1的制備方法，將步驟1中的3-(2-二乙基 胺基乙氧基)-4-曱基苯胺用上邊步驟b中得到的3-[2-(l-哌啶基)乙
50氧基]-4-甲氧基苯胺替換，得到標(biāo)題化合物。1H-醒R (400MHz， DMSO-&) 5ppm: 1.33-1. 48 (m， 6H) ， 1.95-2. 00 (m， 2H) ， 2.30(s, 3H), 2. 41-2. 47(m, 4H) ， 2. 55-2. 65 (m， 4H) ， 2. 77-2. 81(t， 2H) ， 3. 70(s， 3H) ， 3. 96-4. OO(t， 2H) ， 6. 86-7. 63 (m， 11H) ， 9. 78 (s ， 1H); FAB-MS(m/z): 511. 3[M+H]+。
實(shí)施例20: N-[3-[3-二甲基氨基丙氧基]-4-甲氧基苯基]-3-(4-甲基苯基)-8， 9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-6-甲酰胺的制備
a. 二曱基-[2- (2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丙基]胺 采用實(shí)施例1中制備二乙基-[2-(2-曱基-5-硝基苯氧基)乙基]胺
的方法，將實(shí)施例1步驟j中的2-曱基-5-硝基苯酚用2-甲氧基-5-硝基苯酚替換，并將N,N-二乙基乙胺鹽酸鹽用N，N-二甲基丙胺鹽酸鹽 替換，得到黃色油狀物。MS[M]+=254. 3m/e。
b. 3-(2-二甲胺基丙氧基)-4-甲氧基苯胺
釆用實(shí)施例1中制備3-(2-二乙胺基乙氧基)-4-甲基苯胺的方法， 將實(shí)施例1步驟k中的二乙基-[2-(2-甲基-5-硝基苯氧基)乙基]胺用 上邊步驟a得到的二甲基-[2-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基)丙基]胺替 換，得到無色油狀物。MS[M]+-224. 3m/e。
c. N- [3- (2-二甲基氨基丙氧基)-4-甲氧基苯基]-3- (4-曱基苯 基)-8， 9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-6-曱酰胺
采用實(shí)施例1中步驟1的制備方法，將步驟1中的3-(2-二乙基 胺基乙氧基)-4-曱基苯胺用上邊步驟b中得到的3-(2-二曱胺基丙氧 基)-4-甲氧基苯胺替換，得到標(biāo)題化合物。1H-NMR (400MHz， CDC13) 5 ppm: 2. 13-2.19(m， 2H) ， 2. 32-2. 39 (m， 5H) ， 2.70-2.88 (m， 10H)， 3. 21-3. 25(t， 2H), 3. 84(s， 3H) ， 4.12-4. 16 (t， 2H) ， 6. 83-7. 56 (m， IIH)， 8. 12(s， 1H); FAB-MS(m/z): 485. 0 [M+H]+。實(shí)施例21: N-[3-[2-(l-吡咯烷基)乙氧基]-4-曱氧基苯 基〗-3- (4-甲基苯基)-8， 9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-6-甲酰胺的制備
a. l-[2-(2-甲氧基-5-硝基苯氧基)乙基]吡咯烷 采用實(shí)施例1中制備二乙基-[2-(2-甲基-5-硝基苯氧基)乙基]胺
的方法，將實(shí)施例1步驟j中的2-甲基-5-硝基苯酚用2-甲氧基-5-硝基苯酚替換，并將N，N-二乙基乙胺鹽酸鹽用l-(2-氯乙基)吡咯烷鹽 酸鹽替換，得到黃色油狀物。MS[M]+=266. 3m/e。
b. 3-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]-4-甲氧基笨胺
釆用實(shí)施例1中制備3-(2-二乙胺基乙氧基)-4-甲基苯胺的方法， 將實(shí)施例1步驟k中的二乙基-[2-(2-曱基-5-硝基苯氧基)乙基]胺用 上邊步驟a得到的l-[2-(2-曱氧基-5-硝基苯氧基)乙基]吡咯烷替換， 得到無色油狀物。MS[M]+=236. 3m/e。
c. N- [3- [2- (l-吡咯烷基)乙氧基]-4-甲氣基苯基]-3- (4-甲基苯 基)-8， 9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-6-甲酰胺
采用實(shí)施例1中步驟1的制備方法，將步驟1中的3-(2-二乙基 胺基乙氧基)-4-甲基苯胺用上邊步驟b中得到的3-[2-(l-吡咯烷基) 乙氧基]-4-甲氧基苯胺替換，得到標(biāo)題化合物。1H-NMR (400MHz， CDC13) 5 ppm: 1.79-1. 83 (m, 4H) ， 2. 13-2. 17(m， 2H) , 2. 40(s， 3H)， 2.65-2. 73 (m， 6H) ， 2.86-3. 00 (m, 4H) , 3. 85(s， 3H) ， 4. 17—4. 22(t, 2H), 6. 82-7. 52 (m， 11H) ， 7.61(br， 1H); FAB-MS (m/z): 497. 4 [M + H〗+。
實(shí)施例22: N-[3-(2-二乙基氨基乙氧基)-4-甲基苯基]-3-(4-甲 基苯基)-7， 8二氫-9-氧雜苯并環(huán)庚烯-6-曱酰胺；a. 4-(4-溴苯氧基)丁酸乙酯
將對溴苯酚(O. 032mmol)和4-溴丁酸乙酯(0. 035mol )溶于DMF (20ml)中，加入碳酸鉀(0. 064mol)，室溫?cái)嚢柽^夜。將反應(yīng)混合 物傾倒入水水混合物中，加入乙酸乙酯，分離有機(jī)相。水相用乙酸乙 酯提取，合并有機(jī)相，用水和飽和食鹽水洗。無水硫酸鎂干燥，過濾， 旋干得到無色油狀物。MS[M]+-257. l邁/e。
b. 4-(4-溴苯氧基)丁酸
將上面步驟a得到的無色油狀物(0. 03mol)溶于甲醇(18ml)， 加入3N氫氧化鈉溶液(32ml )，加熱回流半小時(shí)。旋干甲醇，加入水 稀釋，用乙醚提取水相，有機(jī)相棄去。水相用鹽酸酸化，用乙酸乙酯 萃取，合并萃取液，用水和飽和食鹽水洗。無水硫酸鎂干燥，過濾， 旋千，得到白色固體。MS[M]+-259. lm/e。
c. 3-溴-6， 7-二氫-8H-9-氧雜苯并環(huán)庚烯-5-酮
采用實(shí)施例1中步驟d的制備方法，將步驟d中的4-溴苯戊酸用 上邊步驟b中得到的4-(4-溴苯氧基)丁酸替換，得到黃色油狀物。 1H-NMR (400MHz， CDC13) 5 ppm: 2, 20-2. 24 (m, 2H) ， 2.87-2.91(t， 2H)， 4. 21-4.26(t， 2H) ， 6.95-7. 87 (m， 3H)。
d. 3- (4-甲基苯基)-6， 7-二氫-8H-9-氣雜苯并環(huán)庚烯-5-酮 釆用實(shí)施例1中步驟e的制備方法，將步驟e中的3-溴-6，7，8，9-
四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-5-酮用上邊步驟c中得到的3-溴-6，7-二氫 -8H-9-氧雜苯并環(huán)庚烯-5-酮替換，得到白色固體。1H-NMR "00MHz， CDCU 5ppm: 2.23-2.27 (m， 2H) ， 2. 39(s， 3H) ， 2.92-2. 96 (t, 2H)， 4. 6-4. 30(t， 2H)， 7.12-8.00 (m， 7H)。
e. 3-(4-曱基苯基)-5， 6， 7， 8-四氫-9-氣雜苯并環(huán)庚烯-5-酮-6-甲 酸甲酯
釆用實(shí)施例1中步驟f的制備方法，將步驟f中的3-(4-甲基苯基)-6， 7， 8， 9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-5-酮用上邊步驟d中得到的3-(4-曱基苯基)-6， 7-二氫-8H-9-氧雜苯并環(huán)庚烯-5-酮替換，得到白色固 體。MS[M]+=310. 4m/e。
f. 3-(4-曱基苯基)-5-羥基-5, 6， 7, 8-四氫-9-氧雜苯并環(huán)庚烯 -6-曱酸甲酯
采用實(shí)施例1中步驟g的制備方法，將步驟g中的3-(4-甲基苯 基)-6， 7， 8， 9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-5-酮-6-甲酸甲酯用上邊步驟e中 得到的3-(4-甲基苯基)-5， 6， 7， 8-四氫-9-氧雜苯并環(huán)庚烯-5-酮-6-甲酸甲酯替換，得到白色固體。MSM+-312. 4m/e。
g. 3- (4-曱基苯基)-5-羥基-5，6，7，8-四氫-9-氧雜苯并環(huán)庚烯 -6-曱酸
將上邊步驟f得到的白色固體(l.lmmol)置于50ml圓底燒瓶中， 加入lmol/L氫氧化鈉溶液(10ml )，甲醇(5ml)，乙醚(4ml),室 溫?cái)嚢?0分鐘。反應(yīng)混合物旋千，加入水稀釋，用乙醚提取水相，有 機(jī)相棄去。用lmol/L鹽酸調(diào)節(jié)PH值至5以下，用乙酸乙酯萃取，合 并萃取液，用水和飽和食鹽水洗。無水硫酸鎂干燥，過濾，旋干，得 到白色固體。MS[M]+=298. 3m/e。
h. 3-(4-甲基苯基)-7,8-二氫-9-氧雜苯并環(huán)庚烯-6-曱酸 將上邊步驟g得到的白色固體(1.2mmol)置于10ml圓底燒瓶中，
加入鹽酸(lml ) ， 二甘醇二曱醚(5ml ) ， IOOX:加熱40分鐘。反應(yīng) 液倒入水中，用乙酸乙酯提取，合并有機(jī)相，用水和飽和食鹽水洗， 無水硫酸鎂干燥，過濾，旋干，所得到產(chǎn)物用乙酸乙酯和石油醚重結(jié) 晶，得到白色固體。1H-NMR (400MHz， DMS0-&) 5 ppm: 2. 33(s， 3H)， 2. 86-2.89 (t, 2H)， 4. 23-4. 29 (t， 2H), 7. 01—7. 81 (m， 8H), 12.55(s， 1H)。
i. N- [3- (2-二異丙氨基乙氧基)-4-曱基苯基]-3- (4-甲基苯 基)-8, 9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-6-曱酰胺
采用實(shí)施例1中步驟1的制備方法，將步驟1中的3-(4-甲基苯 基)-8， 9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-6-甲酸用上邊步驟h中得到的3- (4-甲
54基苯基)-7， 8-二氫-9-氧雜苯并環(huán)庚烯-6-甲酸替換，得到標(biāo)題化合物。 1H-NMR (400MHz， CDC13) 5 ppm: 1.25-1. 30 (t， 6H) ， 2. ll(s， 3H)， 2.37(s, 3H)， 3. 06-3. 08 (m， 6H) ， 3. 33(t， 2H) ， 4.31-4. 39 (m， 4H)， 7. 01-7. 60(m， IIH)， 8. 28(br， 1H); FAB-MS (m/z): 485. 2 [M+H]+。
實(shí)施例23: N-[3-(2-二異丙基氨基乙氧基)-4-甲基苯基]-3-(4-甲基苯基)-7， 8二氫-9-氧雜苯并環(huán)庚烯-6-甲酰胺的制備
采用實(shí)施例1中步驟1的制備方法，將步驟1中的3-(4-曱基苯 基)-8，9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-6-曱酸用實(shí)施例22步驟h中得到的 3- (4-甲基苯基)-7， 8-二氫-9-氧雜苯并環(huán)庚烯-6-甲酸替換，并將步驟 1中的3- (2-二乙胺基乙氧基)-4-甲基苯胺用實(shí)施例2中b步驟得到的 3-(2-二異丙胺基乙氧基)-4-曱基苯胺替換，得到標(biāo)題化合物。1H-NMR (400MHz， CDCU 5ppm: 1.34-1. 36 (d， 12H) ， 2. 14(s， 3H) ， 2. 38(s， 3H) ， 3. 07-3. 24 (m， 4H) ， 3. 54 (t， 2H) ， 4. 31-4. 39 (m， 4H) ， 7. 02-7. 59 (m， IIH)， 8.25(br， 1H); FAB-MS (m/z): 513.2[M + H]+。
實(shí)施例24: N-[3-(2-二甲基氨基乙氧基)-4-甲基苯基]-3-(4-甲 基苯基)-7， 8二氫-9-氧雜苯并環(huán)庚烯-6-曱酰胺的制備
采用實(shí)施例1中步驟1的制備方法，將步驟1中的3-(4-甲基苯 基)-8，9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-6-曱酸用實(shí)施例22步驟h中得到的 3- (4-甲基苯基)-7， 8-二氫-9-氧雜苯并環(huán)庚烯-6-曱酸替換，并將步驟 1中的3-(2-二乙胺基乙氧基)-4-甲基苯胺用實(shí)施例3中b步驟得到的 3-(2-二甲胺基乙氧基)-4-甲基苯胺替換，得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz， CDC13) 5 ppm: 2. 20 (s， 3H), 2. 38-2. 40 (m， 9H) ， 2. 80-2. 83 (t， 2H)， 3. 06-3. 08 (t, 2H) ， 4. 11-4.14(t， 2H) ， 4.33-4.35 (t， 2H)， 6.87-7.52 (m, IIH)， 7.62(br， 1H); FAB-MS(m/z): 457,l[M + H]+0
實(shí)施例25: N-[3-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]-4-甲基苯基]-3-(4-甲 基苯基)-7, 8二氫-9-氧雜笨并環(huán)庚烯-6-曱酰胺的制備
采用實(shí)施例1中步驟1的制備方法，將步驟1中的3-(4-甲基苯 基)-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-6-曱酸用實(shí)施例22步驟h中得到的
3- (4-甲基苯基)-7， 8-二氫-9-氧雜苯并環(huán)庚烯-6-甲酸替換，并將步驟 1中的3-(2-二乙胺基乙氧基)-4-甲基苯胺用實(shí)施例4中b步驟得到的
4- 甲基-3-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]苯胺替換，得到標(biāo)題化合物。1H-NMR (400MHz， CDC13) 5ppm: 2. 19(s， 3H) ， 2.39(s， 3H) ， 2.63(m， 4H)， 2, 88-2.87 (t， 2H) ， 3. 05-3. 07 (t ， 2H) ， 3. 73-3. 75(t， 4H)， 4. 15—4. 18(t， 2H)， 4. 34-4. 37 (t， 2H) ， 6.83-7.58 (m， 11H) ， 7.66(br, 1H); FAB-MS(m/z): 499. 1 [M+H]+。
實(shí)施例26: N-[3-[2-(l-哌啶基)乙氧基]-4-甲基苯基]-3-(4-曱 基苯基)-7， 8二氫-9-氧雜苯并環(huán)庚烯-6-甲酰胺的制備
采用實(shí)施例1中步驟1的制備方法，將步驟1中的3-(4-甲基苯 基)-8，9-二氬-7H-苯并環(huán)庚烯-6-曱酸用實(shí)施例22步驟h中得到的 3- (4-甲基苯基)-7, 8-二氫-9-氧雜苯并環(huán)庚烯-6-甲酸替換，并將步驟 1中的3-(2-二乙胺基乙氧基)-4-甲基苯胺用實(shí)施例5中b步驟得到的4-甲基-3-[2-(l-哌啶基)乙氧基]苯胺替換，得到標(biāo)題化合物。1H-麗R (400MHz， CDC13) 5ppm: 1.53(m， 2H) ， 1. 76-1. 81 (m, 4H) ， 2. 16(s， 3H), 2. 39(s， 3H)， 2. 86(m， 4H) ， 3. 08-3. 12(m, 4H) ， 4. 30-4. 36 (m, 4H)， 7. 03-7. 56 (m， 11H) , 7.88(br， 1H); FAB-MS(m/z): 497. 2 [M + H]+。
實(shí)施例27: N-[3-[3-二甲基氨基丙氧基]-4-曱基苯基]-3-(4-曱 基苯基)-7， 8二氫-9-氧雜苯并環(huán)庚烯-6-甲酰胺的制備
采用實(shí)施例1中步驟1的制備方法，將步驟1中的3-(4-甲基苯 基)-8，9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-6-甲酸用實(shí)施例22步驟h中得到的 3- (4-甲基苯基)-7， 8-二氫-9-氧雜苯并環(huán)庚烯-6-甲酸替換，并將步驟 1中的3-(2-二乙胺基乙氧基)-4-甲基苯胺用實(shí)施例6中b步驟得到的 3-(2-二甲胺基丙氧基)-4-曱基苯胺替換，得到標(biāo)題化合物。1H-NMR (400MHz, CDC13) 5ppm: 2.07-2.11(m， 2H) ， 2. 18(s， 3H) ， 2. 39(s， 3H) ， 2. 42 (s， 6H) ， 2, 66-2. 71 (t， 2H) ， 3. 06-3. 09 (t， 2H) ， 4. 03-4. 07 (t, 2H) ， 4. 33-4.36 (t, 2H) ， 6. 94-7.54 (m， 11H) ， 7. 78(br， 1H); FAB-MS(m/z): 471. 1[M + H〗+。
實(shí)施例28: N-[3-[2-(l-吡咯烷基)乙氧基]-4-甲基苯基]-3-(4-甲基苯基) -7， 8二氫-9-氧雜苯并環(huán)庚烯-6-曱酰胺的制備
釆用實(shí)施例1中步驟1的制備方法，將步驟1中的3-(4-曱基苯 基)-8，9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-6-甲酸用實(shí)施例22步驟h中得到的 3- (4-甲基苯基)-7， 8-二氫-9-氧雜苯并環(huán)庚烯-6-甲酸替換，并將步驟1中的3-(2-二乙胺基乙氧基)-4-甲基苯胺用實(shí)施例7中b步驟得到的 4-甲基-3-[2-(l-吡咯烷基)乙氧基]苯胺替換，得到標(biāo)題化合物。 1H-NMR (400MHz， CDC13) 5 ppm: 1.82-1. 85 (m， 4H) ， 2.19(s， 3H)， 2. 39(s， 3H)， 2.73-2.79 (m， 4H) ， 2. 99-3. 06 (m， 4H) ， 4. 16—4. 36 (m， 4H)， 7. 03-7. 64 (m, 11H) ， 7. 77(br， 1H); FAB-MS (m/z): 483. 1 [M + H]+。
實(shí)施例29: N-[3-(2-二乙基氨基乙氧基)苯基]-3-(4-甲基苯基) -7, 8二氫-9-氧雜苯并環(huán)庚烯-6-甲酰胺的制備
釆用實(shí)施例1中步驟1的制備方法，將步驟1中的3-(4-甲基苯 基)-8，9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-6-甲酸用實(shí)施例22步驟h中得到的 3- (4-曱基苯基)-7， 8-二氫-9-氧雜苯并環(huán)庚烯-6-甲酸替換，并將步驟 1中的3-(2-二乙胺基乙氧基)-4-甲基苯胺用實(shí)施例8中b步驟得到的 3-(2-二乙胺基乙氧基)苯胺替換，得到標(biāo)題化合物。1H-NMR (400匪z， CDC13) 5ppm: 1.07-1. 11 (t， 6H) , 2. 39(s， 3H) ， 2. 65-2. 71(m， 4H)， 2. 90-2. 94 (t， 2H) ， 3. 04-3. 06 (t ， 2H) ， 4. 07-4.11(t， 2H)， 4. 32-4.35 (t， 2H), 6.67-7. 51 (m， 12H) ， 7. 71(br， 1H); FAB-MS (m/z): 471. 1[M + H〗+。
實(shí)施例30: N-[3-(2-二異丙基氨基乙氧基)苯基]-3-(4-甲基苯基) -7， 8二氫-9-氧雜苯并環(huán)庚烯-6-甲酰胺的制備
采用實(shí)施例1中步驟1的制備方法，將步驟1中的3-(4-甲
58基苯基)-8， 9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-6-甲酸用實(shí)施例22步驟h中得到的3-(4-甲基苯基)-7，8-二氫-9-氧雜苯并環(huán)庚烯-6-甲酸替換，并將步驟1中的3-(2-二乙胺基乙氧基)-4-甲基苯胺用實(shí)施例9中b步驟得到的3-(2-二異丙胺基乙氧基)苯胺替換，得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz， CDC13) 5 ppm: 1.24-1.26 (d, 12H) ， 2. 39 (s ， 3H)，3. 07-3. 38 (m， 6H) ， 4. 23—4. 36 (m， 4H) ， 6. 67-7. 55 (m， 12H) ， 7. 92 (br,1H); FAB-MS(m/z): 499. 1 [M+H]+。
實(shí)施例31: N-[3-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基]-3-(4-曱基苯基)-7， 8二氫-9-氧雜苯并環(huán)庚烯-6-甲酰胺的制備
采用實(shí)施例1中步驟1的制備方法，將步驟1中的3-(4-曱基苯基)-8，9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-6-甲酸用實(shí)施例22步驟h中得到的3- (4-甲基苯基)-7， 8-二氫-9-氧雜苯并環(huán)庚烯-6-甲酸替換，并將步驟1中的3-(2-二乙胺基乙氧基)-4-甲基苯胺用實(shí)施例10中b步驟得到的3-(2-二甲胺基乙氧基)苯胺替換，得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz， CDC13) 5ppm: 2,36-2. 40 (d, 9H) ， 2. 78-2. 80 (t, 2H)，3.06-3. 08 (t, 2H) ， 4.10-4. 12 (t， 2H) ， 4. 34—4. 36 (t ， 2H)，6. 70-7. 52 (m， 12H), 7.65(br， 1H); FAB-MS(m/z): 443. 0 [M+H]+。
實(shí)施例32: N-[3-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]苯基]-3-(4-甲基苯基)-7， 8二氫-9-氧雜苯并環(huán)庚烯-6-甲酰胺的制備
采用實(shí)施例1中步驟1的制備方法，將步驟1中的3-(4-甲基苯
59基)-8，9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-6-甲酸用實(shí)施例22步驟h中得到的3-(4-甲基苯基)-7，8-二氫-9-氧雜苯并環(huán)庚烯-6-甲酸替換，并將步驟1中的3-(2-二乙胺基乙氧基)-4-曱基苯胺用實(shí)施例11中b步驟得到的3-[2- (4-嗎啉基)乙氧基]苯胺替換，得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz, CDC13) 5ppm: 2. 39(t， 3H) ， 2.63-3. 06 (m， 8H) ， 3. 76(t，4H)， 4. 12-4，16(t， 2H)， 4. 34-4. 36 (t， 2H) ， 6.68-7.52 (m, 12H)，7. 63(br， 1H); FAB-MS (m/z): 485. 1 [M + H]+。
實(shí)施例33: N-[3-[2-(l-哌啶基)乙氧基]苯基]-3-(4-甲基苯基)-7， 8二氫-9-氧雜苯并環(huán)庚烯-6-甲酰胺的制備
采用實(shí)施例1中步驟1的制備方法，將步驟1中的3-(4-甲基苯基)-8，9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-6-甲酸用實(shí)施例22步驟h中得到的3- (4-曱基苯基)-7， 8-二氫-9-氧雜苯并環(huán)庚烯-6-曱酸替換，并將步驟1中的3-(2-二乙胺基乙氧基)-4-甲基苯胺用實(shí)施例12中b步驟得到的3-[2-(l-哌啶基)乙氧基]苯胺替換，得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz, CDC13) 5ppm: 1.78-2. 20 (m, 6H) ， 2. 38(s， 3H) ， 2. 75(t，2H)， 3. 06-3. 09 (t, 2H) ， 3. 30-3.32 (t, 2H) , 3. 54-3. 57 (t， 2H)，4. 31-4. 34 (t, 2H) , 4. 46-4. 49 (t， 2H) ， 6. 59-7. 61 (m， 12H) ， 8. 36 (br，1H); FAB-MS(m/z): 483. 1 [M + H]+。
實(shí)施例34: N-[3-[3-二甲基氨基丙氧基]苯基]-3-(4-甲基苯基)-7， 8二氫-9-氧雜苯并環(huán)庚烯-6-曱酰胺的制備<formula>formula see original document page 60</formula>采用實(shí)施例1中步驟1的制備方法，將步驟1中的3-(4-曱基苯基)-8，9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-6-甲酸用實(shí)施例22步驟h中得到的3-(4-甲基苯基)-7，8-二氫-9-氧雜苯并環(huán)庚烯-6-甲酸替換，并將步驟1中的3-(2-二乙胺基乙氧基)-4-甲基苯胺用實(shí)施例13中b步驟得到的3-(2-二甲胺基丙氧基)苯胺替換，得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(400匪z， CDC13) 5ppm: 2. 16-2. 21 (m， 2H) ， 2.38(s, 3H) ， 2.61(s，6H)， 2. 92-3. OO(t， 2H) ， 3. 05-3. 08 (t， 2H) ， 4. 01-4，05(t， 2H)，4. 31-4. 34 (t， 2H) ， 6. 62-7. 55 (m， 12H) ， 8. 07 (br, 1H); FAB-MS(m/z):457. 1 [M+H]+。
實(shí)施例35: N-[3-[2-(l-吡咯烷基)乙氧基]苯基]-3-(4-曱基苯基)-7， 8二氫-9-氧雜苯并環(huán)庚烯-6-甲酰胺的制備
采用實(shí)施例1中步驟1的制備方法，將步驟1中的3-(4-甲基苯基)-8，9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-6-甲酸用實(shí)施例22步驟h中得到的3- (4-甲基苯基)-7， 8-二氫-9-氧雜苯并環(huán)庚烯-6-曱酸替換，并將步驟1中的3-(2-二乙胺基乙氧基)-4-甲基苯胺用實(shí)施例14中b步驟得到的3-[2-(l-吡咯烷基)乙氧基]苯胺替換，得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz， CDC13) 5ppm: L83(m， 4H) ， 2. 39(s， 3H) ， 2. 68 (m， 4H)，2. 92-2. 96 (t， 2H) ， 3. 06-3. 08 (t ， 2H) , 4. 14-4. 17(t， 2H)，4. 33-4. 36 (t， 2H)， 6. 70-7. 52 (m, 12H) ， 7.65(br, 1H); FAB-MS (m/z):469. 0 [M + H]+。
實(shí)施例36: N-[3-(2-二乙基氨基乙氧基)-4-甲氧基苯基]-3-(4-曱基苯基)-7, 8二氫-9-氧雜苯并環(huán)庚烯-6-甲酰胺的制備采用實(shí)施例1中步驟1的制備方法，將步驟1中的3-(4-甲基苯基)-8，9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-6-甲酸用實(shí)施例22步驟h中得到的3- (4-甲基苯基)-7， 8-二氫-9-氧雜苯并環(huán)庚烯-6-曱酸替換，并將步驟1中的3-(2-二乙胺基乙氧基)-4-甲基苯胺用實(shí)施例15中b步驟得到的3-(2-二乙胺基乙氧基)-4-甲氧基苯胺替換，得到標(biāo)題化合物。1H-NMR (400MHz, CDC13) 5 ppm: 1.29-1. 34 (t， 6H) ， 2. 38(s， 3H),3. 08—3. 15(m， 6H) ， 3. 33-3. 37 (t， 2H) ， 3. 79(s， 3H) ， 4. 31-4.34(t，2H) , 4.40-4.43 (t， 2H) ， 6. 79-7. 62 (m， 11H) ， 8. 32 (br ， 1H);FAB-MS(m/z): 501.0[M + H]+。
實(shí)施例37: N-[3-(2-二異丙基氨基乙氧基)-4-曱氧基苯基]-3-(4-曱基苯基)-7， 8二氫-9-氧雜苯并環(huán)庚烯-6-甲酰胺的制備
釆用實(shí)施例1中步驟1的制備方法，將步驟1中的3-(4-甲基苯基)-8，9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-6-甲酸用實(shí)施例22步驟h中得到的3- (4-甲基苯基)-7，8-二氫-9-氧雜苯并環(huán)庚烯-6-甲酸替換，并將步驟1中的3-(2-二乙胺基乙氧基)-4-曱基苯胺用實(shí)施例16中b步驟得到的3-(2-二異丙胺基乙氧基)-4-甲氧基苯胺替換，得到標(biāo)題化合物。1H-NMR (400MHz， CDCU 5 ppm: 1.43-1. 52 (m， 12H) ， 2.38(s， 3H)，3. 09-3. 12(t， 2H), 3. 38-3. 40 (m， 2H) , 3. 71-3. 74(m, 2H) , 3. 82(s，3H)， 4. 32-4. 36 (t， 2H) , 4. 60-4. 64 (t， 2H) , 6. 81-7.63(m， IIH)，8.34(br, 1H); FAB-MS (m/z): 529. 1 [M + H]+。實(shí)施例38: N-[3-(2-二甲基氨基乙氧基)-4-曱氧基苯基]-3-(4-甲基苯基)-7， 8二氫-9-氧雜苯并環(huán)庚烯-6-甲酰胺的制備
采用實(shí)施例1中步驟1的制備方法，將步驟1中的3-(4-甲基苯 基)-8，9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-6-甲酸用實(shí)施例22步驟h中得到的 3-(4-甲基苯基)-7，8-二氫-9-氧雜苯并環(huán)庚烯-6-甲酸替換，并將步驟 1中的3-(2-二乙胺基乙氧基)-4-曱基苯胺用實(shí)施例17中b步驟得到 的3-(2-二甲胺基乙氧基)-4-曱氧基苯胺替換，得到標(biāo)題化合物。 1H-NMR (400MHz， CDC13) 5 ppm: 2.39-2.43 (m， 9H) ， 2.86-2. 92 (m, 2H) ， 3. 06-3. 09 (t， 2H) ， 3. 84 (s， 3H) ， 4. 16—4, 22 (t， 2H) ， 4. 34-4. 36 (t， 2H)， 6. 82-7. 54 (m， 11H) ， 7. 71(br， 1H); FAB-MS (m/z): 473. 1 [M + H〗+。
實(shí)施例39: N-[3-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]-4-曱氧基苯基]-3-(4-曱基苯基)-7， 8二氫-9-氧雜苯并環(huán)庚烯-6-甲酰胺的制備
采用實(shí)施例1中步驟1的制備方法，將步驟1中的3-(4-曱基苯 基)-8,9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-6-甲酸用實(shí)施例22步驟h中得到的 3- (4-甲基苯基)-7， 8-二氫-9-氧雜苯并環(huán)庚烯-6-甲酸替換，并將步驟 1中的3-(2-二乙胺基乙氧基)-4-甲基苯胺用實(shí)施例18中b步驟得到 的3-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]-4-甲氧基苯胺替換，得到標(biāo)題化合物。 1H-NMR (400MHz， CDC13) 5ppm: 2.39(s， 3H) ， 2.66(m， 4H)， 2. 90-2. 93 (t， 2H)， 3. 07—3.09 (t， 2H) ， 3, 76(t， 4H) ， 3. 85(s， 3H)， 4. 20-4. 24 (t， 2H) , 4. 34-4. 37 (t， 2H) ， 6. 83-7. 53 (m, 11H) ， 7. 60(br，1H); FAB-MS (m/z): 515. l[M+H]+。
實(shí)施例40: N-[3-[2-(l-哌啶基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-3-(4-甲基苯基) -7， 8二氫-9-氧雜苯并環(huán)庚烯-6-甲酰胺的制備
釆用實(shí)施例1中步驟1的制備方法，將步驟1中的3-(4-甲基苯 基)-8，9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-6-甲酸用實(shí)施例22步驟h中得到的 3- (4-甲基苯基)-7， 8-二氫-9-氧雜苯并環(huán)庚烯-6-甲酸替換，并將步驟 1中的3-(2-二乙胺基乙氧基)-4-甲基苯胺用實(shí)施例19中b步驟得到 的3-[2-(l-哌啶基)乙氧基]-4-甲氧基苯胺替換，得到標(biāo)題化合物。 1H-NMR (400MHz， CDC13) 5 ppm: 1.44—1. 46 (m， 2H) ， 1.58-1. 64 (m， 4H)， 2. 39(s, 3H)， 2. 54 (m， 4H) , 2. 83-2. 88 (t， 2H), 3.05-3.08 (t， 2H) ， 3. 85 (s， 3H) ， 4. 17-4. 21 (t， 2H) ， 4. 34-4. 37 (t， 2H) ， 6. 82-7. 53 (m， 11H), 7. 57(br, 1H); FAB-MS(m/z): 512.9[M+H]+。
實(shí)施例41: N-[3-[3-二曱基氨基丙氧基]-4-甲氧基苯基]-3-(4-甲基苯基)-7， 8二氫-9-氧雜苯并環(huán)庚烯-6-曱酰胺的制備
釆用實(shí)施例1中步驟1的制備方法，將步驟1中的3-(4-甲基苯 基)-8，9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-6-甲酸用實(shí)施例22步驟h中得到的 3- (4-甲基苯基)-7， 8-二氫-9-氧雜苯并環(huán)庚烯-6-甲酸替換，并將步驟 1中的3-(2-二乙胺基乙氧基)-4-甲基苯胺用實(shí)施例20中b步驟得到 的3-(2-二甲胺基丙氧基)-4-甲氧基苯胺替換，得到標(biāo)題化合物。 1H-NMR (400MHz， CDC13) 5 ppm: 2. 06-2. ll(m， 2H) ， 2. 34(s， 6H)，
642.39(s， 3H)， 2. 57-2.61(t， 2H) ， 3. 06-3. 09 (t， 2H) ， 3. 86(s， 3H)， 4. 07-4.12(t, 2H)， 4. 34-4. 37 (t， 2H) ， 6. 83-7. 54 (m， 11H) ， 7. 71(br， 1H); FAB-MS (m/z): 487. 2 [M+H〗+。
實(shí)施例42: N-[3-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]-4-甲氧基苯 基]-3-(4-甲基苯基)-7, 8二氫-9-氧雜苯并環(huán)庚烯-6-甲酰胺的制備
采用實(shí)施例1中步驟1的制備方法，將步驟1中的3-(4-甲基苯 基)-8，9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-6-甲酸用實(shí)施例22步驟h中得到的 3- (4-甲基苯基)-7, 8-二氫-9-氧雜苯并環(huán)庚烯-6-甲酸替換，并將步驟 1中的3-(2-二乙胺基乙氧基)-4-甲基苯胺用實(shí)施例21中b步驟得到 的3-[2-(l-吡咯烷基)乙氧基]-4-甲氧基苯胺替換，得到標(biāo)題化合物。 1H-NMR (400MHz， CDC13) 5 ppm: 1.95-1. 97 (m， 4H) ， 2. 38(s， 3H)， 3. 06-3. 08 (m， 6H) ， 3. 23-3. 26 (t， 2H) ， 3.81(s， 3H) ， 4. 32-4. 35 (m， 4H), 6, 80-7，60(m， 11H) , 8. 14(br， 1H); FAB-MS (m/z): 499. 1 [M + H]+。
實(shí)施例43: N-[4-[4-(5-羥基-3H-吲哚-3-基)哌啶-l-基甲基]苯 基]-3- (4-甲基苯基)-8， 9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-6-甲酰胺的制備
a. 5-芐氧基-3- (1-芐基-1,2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲哚 在5匸以下將5-節(jié)氧基吲哚(5mmo1)放入甲醇(10ml )中形成混懸液，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入質(zhì)量比為25%的甲醇鈉甲醇溶液(20ml)， 再加入l-千基哌啶酮(5mmo1)，將此混懸液攪拌回流16小時(shí)。反應(yīng) 液冷卻后，向其中加入二氯甲烷(16ml)和甲醇(24ml)稀釋，并將 溶液用冰醋酸調(diào)節(jié)PH至5，濃縮溶液至15ml左右。向濃縮液中加入 水(120ml)，用二氯甲烷萃取，萃取液用水和飽和食鹽水洗，旋干。 將得到的產(chǎn)物用乙酸乙酯重結(jié)晶得到微黃色固體。1H-NMR (400MHz， DMSO-cQ 5 ppm: 2. 76-2. 92 (m， 2H) ， 3. 27-3. 79 (m， 4H) ， 4. 37-4. 47 (m， 2H), 5. 08(s， 2H)， 6. 09—7. 69 (m， 15H) ， 10. 91(s， 1H) ， 11.26(s， 1H); FAB-MS(m/z): 395.2 [M + H〗+。
b. 3-(4-哌咬基)-lH-吲咮-5-醇
將上邊步驟a得到的微黃色固體(lmmol )溶于無水甲醇(7ml )， 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入同等質(zhì)量的10%鈀碳和無水曱酸銨(5mmo1 )，加熱 回流過夜。反應(yīng)液冷卻后加硅藻土過濾，并用氯仿(20ml)洗滌濾出 物，合并有機(jī)相，旋干，得到黃色固體。1H-NMR (400MHz， DMS0-《)5 ppm: 1.82-2. 06 (m， 4H) ， 2. 93—3. 34 (m, 5H) ， 4. 13-4.15(m, 1H)， 6.61-7.15(m， 4H), 8.63(s， 1H) ， 10.59(s, 1H); MS [M〗+=216. 2 m/e。
c. 3-[1-(4-硝基芐基)-哌啶-4-基]-1H-吲哚-5-醇 將上邊步驟b得到的黃色固體(0.231mmo1)溶于丙酮(10ml )，
加入對硝基節(jié)溴(0. 231mmo1)和三乙胺(0. 462mmo1 )，加熱回流1 小時(shí)。向反應(yīng)液中加入水和乙酸乙酯，分離有機(jī)相，水相用乙酸乙酯 提取，合并有機(jī)相，產(chǎn)物濃縮柱分離(洗脫劑二氯甲烷/甲醇系統(tǒng))， 得到黃色固體。將上邊步驟a得到的微黃色固體(l咖ol )溶于無水甲 醇(7ml)，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入同等質(zhì)量的10%鈀碳和無水甲酸銨 (5mmo1 )，加熱回流過夜。反應(yīng)液冷卻后加珪藻土過濾，并用氯仿 (20ml)洗滌濾出物，合并有機(jī)相，旋干，得到黃色固體。1H-NMR (400MHz， DMS0-《)5 ppm: 1. 67-1. 71 (m， 2H) ， 1. 87-1. 91 (m， 2H), 2. 11-2. 19(m， 2H)， 2. 64 (m， 1H) ， 2. 87-2. 91 (m， 2H) ， 3. 64(s， 2H)， 4.13-4. 15 (m， 1H)， 6. 55—8. 23 (m， 8H) ， 8. 56(s， 1H), 10. 46(s, 1H); MS[M]+=351. 3m/e。d. 3-[1- (4-氨基芐基)-哌啶-4-基]-lH-吲哚-5-醇 將上邊步驟c得到的黃色固體(lmmol)溶于四氫呋喃(lml)，
滴加二氯化錫(3. 22mmo1 )的濃鹽酸(2ml )溶液，室溫?cái)嚢?小時(shí)。 向反應(yīng)液中加入四氫呋喃(lml )和水(lml ) ， OIC下加入30%碳酸 鉀水溶液堿化，等溶液分層后，分離有機(jī)相，水相用四氫呋喃提取， 合并有機(jī)相。濃縮后柱分離(洗脫劑二氯曱烷/甲醇系統(tǒng))，得到黃 色固體。MS[M]+=321. 4m/e。
e. N-[4-[4-(5-羥基-3H"引咮-3-基)哌咬-l-基甲基]苯 基]-3- (4-甲基苯基)-8， 9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-6-甲酰胺
釆用實(shí)施例1中步驟1的制備方法，將步驟1中的3-(2-二乙胺 基乙氧基)-4-曱基苯胺用上邊步驟d中得到的3- [1- (4-氨基千基) -哌 啶-4-基]-lH-吲哚-5-醇替換，得到標(biāo)題化合物。1H-NMR (40謹(jǐn)z， DMS0-cQ 5 ppm: 1. 66-1. 72 (m， 2H) ， 1. 86-1. 90 (m， 2H) ， 1. 99—2. 09 (m, 4H)， 2.34(s， 3H)， 2. 61-2. 65(m， 3H) ， 2. 83-2. 93 (m， 4H), 3. 47(s， 2H)， 6.55-7.70 (m, 16H) ， 8. 56(s， 1H) ， 10. OO(s， 1H) ， 10. 46(s， 1H); FAB-MS(m/z): 582. 3 [M + H]+。
實(shí)施例44: N-[4-[4-(3H-叼|咮-3-基)哌啶-1-基甲基]苯 基]-3- (4-甲基苯基)-8， 9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-6-甲酰胺的制備
a. 3-(1-芐基-1， 2， 3， 6-四氫吡啶-4-基)-lH-吲哚 采用實(shí)施例43中步驟a的制備方法，將步驟a中的5-芐氧基吲
哚用吲哚替換，得到黃色固體。MS[M]+=288. 4m/e。
b. 3-(4-哌啶基)-lH-吲哚
采用實(shí)施例43中步驟b的制備方法，將步驟b中的5-芐氧基-3-(1-卡基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-lH-吲咮用上面步驟a中得到的 3-(1-芐基-1，2, 3，6-四氫吡啶-4-基)-lH-吲哚替換，得到黃色固體。 MS [M]+-200. 3m/e。
c. 3-[1- (4-硝基芐基)-哌啶-4-基]-lH-吲哚
釆用實(shí)施例43中步驟c的制備方法，將步驟c中的3-(4-哌咬 基)-lH-丐l味-5-醇用上面步驟b中得到的3-(4-哌咬基)-lH-巧|哚替 換，得到黃色固體。1H-訓(xùn)R (400MHz， CDC13) 5 ppm: 1.67-1. 77 (m， 2H), 1.91-1. 95 (m， 2H) ， 2. 15-2. 21(m， 2H) ， 2. 73-2.80 (m， 1H)， 2. 88-2.91(m， 2H) ， 3.65(s， 2H) ， 6. 94-8. 22 (m， 9H) ， 10.76(s， 1H); MS[M]+=335. 4m/e。
d. 4- [4- (lH-吲哚-3-基)-哌啶-l-基-甲基]苯胺
釆用實(shí)施例43中步驟d的制備方法，將步驟d中的3-[l-(4-硝 基節(jié)基)-哌啶-4-基]-lH-吲哚-5-醇用上面步驟c中得到的3-[1-(4-硝基千基)-哌啶-4-基]-lH-丐l哚替換，得到黃色固體。FAB-MS(m/z): 306. 0 [M + H]+。
e. N- [4- [4- (3H-p引咮-3-基)哌咬-l-基曱基]苯基]-3- (4-曱基苯 基)-8， 9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-6-甲酰胺
采用實(shí)施例1中步驟1的制備方法，將步驟1中的3-(2-二乙胺 基乙氧基)-4-曱基苯胺用上邊步驟d中得到的4- [4- (1H-吲哚-3-基)-哌啶-l-基-甲基]苯胺替換，得到標(biāo)題化合物。1H-NMR (400MHz， DMS0-《)5ppm: 1.68-1. 74 (m， 2H) ， 1.90-2.15 (m， 6H) , 2. 34(s， 3H), 2. 61-2. 65 (t, 2H) ， 2. 72-2. 94 (m， 5H) ， 3. 49 (s， 2H) ， 6. 92-7. 70 (m， 17H), 9. 98(s， 1H)， 10. 77(s， 1H); FAB-MS (m/z): 566.1 [M + H〗+。
實(shí)施例45: N-[4-[4-(5-羥基-3H-p引咮-3-基)哌啶-l-基曱基]苯 基]-3- (4-甲基苯基)-7， 8 二氫-9-氧雜苯并環(huán)庚烯-6-甲酰胺的制備
68采用實(shí)施例1中步驟1的制備方法，將步驟1中的3-(4-甲基苯 基)-8，9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-6-甲酸用實(shí)施例22步驟h中得到的 3-(4-甲基苯基)-7，8-二氫-9-氧雜苯并環(huán)庚烯-6-甲酸替換，并將步驟 1中的3-(2-二乙胺基乙氧基)-4-甲基苯胺用實(shí)施例43中d步驟得到 的3-[1-(4-氨基千基)-哌啶-4-基]-lH-吲哚-5-醇替換，得到標(biāo)題化 合物。1H-NMR (400MHz， DMS0-《)5 ppm: 1.66-1.72 (m， 2H), 1. 86-1. 90 (m， 2H)， 1.99-2. 09 (m, 4H) ， 2. 34(s， 3H) ， 2. 61-2. 65 (m， 1H) , 2. 83-2. 93 (m， 2H) ， 3. 47 (s， 2H) ， 3. 98—4. 11 (m， 2H) , 6. 55-7. 70 (m， 16H)， 8. 56(s， 1H)， 10. OO(s， 1H) , 10. 46(s， 1H); FAB-MS (m/z): 584. 3 [M + H〗+。
實(shí)施例46: N-[4-[4-(3H-丐l味-3-基)哌^-l-基甲基]苯 基]-3- (4-甲基苯基)-7, 8 二氫-9-氧雜苯并環(huán)庚烯-6-甲酰胺；
采用實(shí)施例1中步驟1的制備方法，將步驟1中的3-(4-甲基苯 基)-8，9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-6-曱酸用實(shí)施例22步驟h中得到的 3-(4-甲基苯基)-7，8-二氫-9-氧雜苯并環(huán)庚烯-6-甲酸替換，并將步驟 1中的3-(2-二乙胺基乙氧基)-4-甲基苯胺用實(shí)施例44中d步驟得到 的4-[4-(lH-丐l咮-3-基)-哌咬-l-基-甲基]苯胺替換，得到標(biāo)題化合
69物。1H-NMR (400MHz , DMSO-^) 5 ppm : 1. 68-1. 74 (m ， 2H)， 1.90-2. 15 (m， 6H)， 2. 34(s， 3H) ， 2. 72-2. 94 (m， 3H) ， 3. 49(s， 2H)， 3. 98-4. ll(m， 2H)， 6.92-7. 70 (m， 17H) ， 9.98(s, 1H) ， 10.77(s， 1H); FAB-MS(m/z): 568. 1 [M + H]+。
本發(fā)明涉及的化合物的HIV-1抑制活性可用如下方法檢測
實(shí)施例47:本發(fā)明化合物的抗HIV活性評價(jià)
為了本發(fā)明涉及的化合物在TZM-bl細(xì)胞中的體外抗HIV-1活性， 將50p 1化合物配制成不同濃度的溶液，用同等體積的病毒林感染(感 染復(fù)數(shù)為0. 01)， 37r孵化30min。各濃度分別平行實(shí)驗(yàn)三組。將此混 合物加入到已在96孔板上用熒光素酶37C預(yù)處理過夜的100 yl TZB-bl細(xì)胞(1 x 105 )中，37C培養(yǎng)三天。將細(xì)胞裂解并用熒光儀(Ultra 386， Tecan， Durham, NC)測定熒光素酶活性。細(xì)胞融合的百分比抑制 率的ICs。(半數(shù)抑制濃度)值由CalcuSyn軟件計(jì)算，此軟件由 Sloan-Kettering Cancer Center (New York)提供。
實(shí)施例48:本發(fā)明化合物的細(xì)胞毒性評價(jià)
在96孔培養(yǎng)板上每個(gè)化合物的100 ji 1溶液在一定的濃度加入同 體積的TZM-bl細(xì)胞(5 X 107ml)，在37C孵化4天后，加入50|a 1 XTT 溶液(l mg/ml)和0. 02nMPMS。孵化4小時(shí)后，用ELISA檢測器在450nm 處檢測吸收，CC5。(半數(shù)有毒濃度)值用Calcusyn軟件計(jì)算，此軟件由 Sloan-Kettering Cancer Center (New York)提供。
部分實(shí)施例化合物的HIV-1的體外抗HIV抑制活性(IC5。)以及細(xì) 胞毒性(CC50)示于表l。表1
實(shí)施例號IC5。 (pM)CC5。 (fiM)
130. 057 ± 0. 0283. 32 ± 0. 35
220. 50 ± 0. 0418. 32 ± 1. 16
322. 23 ± 0. 7439. 52 ± 7. 10
332. 38 ± 0. 506. 38 ± 3. 02
370. 068 ± 0. 0321. 59 ± 0. 51
441. 18 ± 0. 188. 45 ± 0. 6權(quán)利要求
1. 通式(I)化合物，其消旋體或旋光異構(gòu)體或其可藥用鹽和溶劑化物，其中X為-CH2-、-O-、-NR-，其中的R為H或C1-C6-烷基、-S-，所述硫原子任選被氧化成亞磺酰基或磺?；?；R1為任選取代的C1-C6-烷基；C1-C6-烷氧基；C1-C6烷硫基；任選取代的5～6元環(huán)；n為0～3的整數(shù)；A為5～6元環(huán)，該環(huán)任選被羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-6鹵代烷基、氨基、鹵素、硝基或氰基所取代；B為-CH2-、-O-、-NR-，其中的R為H或C1-C6-烷基，且其中的氮原子任選形成季銨鹽、-S-，所述硫原子任選被氧化成亞磺?；蚧酋；?；R2和R3各自獨(dú)立地選自氫；任選取代的C1-C6-烷基；或者R2和R3與其所連接的氮原子共同形成一個(gè)5～6元環(huán)，該環(huán)任選被羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、雜芳基、C1-C6-烷硫基、C1-6鹵代烷基、氨基、鹵素、硝基、氰基所取代。
2.權(quán)利要求1的化合物，其具有以下通式I:其中:其中:<formula>formula see original document page 3</formula>Rl為曱基取代的苯基；A為苯基或取代的苯基，取代基選自甲基和甲氧基； B為-CU-ri 為 0~ 3 的整數(shù)；R2和R3各自獨(dú)立地選自甲基、乙基和異丙基；或者R2和R3與 其所連接的氮原子共同形成一個(gè)5 6元環(huán)，其選自嗎啉、吡咯烷、哌 咬，并且該環(huán)任選被巧l咮環(huán)或被羥基、卣素取代的吲哚環(huán)所取代。
3.權(quán)利要求1的化合物，其具有以下通式Ia:其中X為-CH廣、-0-、 -NR-，其中的R為H或C「C6-烷基、-S-，所述硫原子可任選被氧化成亞磺酰基或磺?；?；Rl為任選取代的d-a-烷基；C「C「烷氧基；d-C6烷硫基；任選 取代的5~6元環(huán)；n為0~ 3的整數(shù)；R2和R3各自獨(dú)立地選自氬；任選取代的d-C「烷基；或者R2和 R3與其所連接的氮原子共同形成一個(gè)5~6元環(huán)，該環(huán)任選被羥基、 C「C6烷基、d-Ce烷氧基、芳基、雜芳基、d-C廣烷硫基、Cw鹵代烷基、氨基、 素、硝基、氰基所取代；R4為氫；卣素；全氟烷基；羧基；硝基；氰基；任選取代的d-Cs-烷基、羥基、d-(V"烷氧基、巰基、d-C6-烷硫基，其中硫原子任選被 氧化成亞磺?；蚧酋；⑷芜x取代的氨基、任選取代的?；?、任選 取代的酯化羧基和任選取代的芳基。
4,權(quán)利要求1的化合物，其具有以下通式lb:<formula>formula see original document page 4</formula>其中X為-CH2-、 -0-、 -NR-，其中的R為H或d-Cs-烷基、-S-，所述 硫原子可任選被氧化成亞磺?；蚧酋；?；Rl為任選取代的d-a-烷基；d-Cr"烷氧基；C廣C6烷硫基；任選 取訐戈的5 ~ 6元環(huán)；C為任選取代的苯環(huán)；D為6元含氮雜環(huán)，該環(huán)任選含有另外一或兩個(gè)獨(dú)立選自N、 0和 S的雜原子并任選被羥基、d-Ce烷基、C廣G烷氧基、芳基、雜芳基、 C廣Ce-烷硫基、Cw卣代烷基、氨基、卣素、硝基、氰基取代；R7為氫；卣素；全氟烷基；羧基；硝基；氰基；任選取代的d-C6 烷基、羥基、d-G烷氧基、巰基、d-Ce烷硫基，其中硫原子可任選被 氧化成亞磺酰基或磺?；⑷芜x取代的氨基、任選取代的?；⑷芜x 取代的酯化羧基和任選取代的芳基；R8為氫；卣素；全氟烷基；羧基；硝基；氰基；任選取代的d-G 烷基、羥基、d-Ce烷氧基、巰基、C「C6烷硫基，其中硫原子任選被氧 化成亞磺?；蚧酋；?、任選取代的氨基、任選取代的?；⑷芜x取 代的酯化羧基和任選取代的芳基。
5.權(quán)利要求l的化合物，其選自N-[3-(2-二乙基氨基乙氧基)-4-甲基苯基]-3-(4-甲基苯基)-8， 9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-6-曱酰胺；N-[3-(2-二異丙基氨基乙氧基)-4-甲基苯基]-3-(4-甲基苯 基)-8， 9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-6-曱酰胺；N-[3-(2-二甲基氨基乙氧基)-4-甲基苯基]-3-(4-甲基苯 基)-8， 9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-6-甲酰胺；N-[3-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]-4-曱基苯基]-3-(4-甲基苯 基)-8， 9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-6-甲酰胺；N-[3-[2-(l-哌啶基)乙氧基]-4-甲基苯基]-3-(4-甲基苯 基)-8， 9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-6-曱酰胺；N-[3-[3-二甲基氨基丙氧基]-4-曱基苯基]-3-(4-甲基苯 基)-8， 9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-6-甲酰胺；N-[3-[2-(l-吡咯烷基)乙氧基]-4-甲基苯基]-3-(4-曱基苯 基)-8, 9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-6-甲酰胺；N- [3- (2-二乙基氨基乙氧基)苯基]-3- (4-甲基苯基)-8， 9-二氫 -7H-苯并環(huán)庚烯-6-甲酰胺；N- [3- (2-二異丙基氨基乙氧基)苯基]-3- (4-甲基苯基)-8， 9-二氫 -7H-苯并環(huán)庚烯-6-甲酰胺；N- [3- (2-二甲基氨基乙氧基)苯基]-3- (4-甲基苯基)-8， 9-二氫 -7H-苯并環(huán)庚烯-6-甲酰胺；N-[3-[2- (4-嗎啉基)乙氧基]苯基]-3-(4-甲基苯基)-8， 9-二氫 -7H-苯并環(huán)庚烯-6-甲酰胺；N- [3- [2- (l-哌啶基)乙氧基]苯基]-3- (4-甲基苯基)-8， 9-二氫 -7H-苯并環(huán)庚烯-6-甲酰胺；N- [3- [3-二甲基氨基丙氧基]苯基]-3- (4-甲基苯基)-8， 9-二氫 -7H-苯并環(huán)庚烯-6-曱酰胺；N- [3- [2- (l-吡咯烷基)乙氧基]苯基]-3- (4-甲基苯基)-8， 9-二氫 -7H-苯并環(huán)庚烯-6-曱酰胺；N-[3-(2-二乙基氨基乙氧基)-4-甲氧基苯基]-3-(4-甲基苯基)-8， 9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-6-甲酰胺；N- [3- (2-二異丙基氨基乙氧基)-4-甲氧基苯基]-3- (4-甲基苯 基)-8， 9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-6-曱酰胺；N-[3-(2-二甲基氨基乙氧基)-4-甲氧基苯基]-3-(4-甲基苯 基)-8， 9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-6-甲酰胺；N-[3-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]-4-曱氧基苯基]-3-(4-甲基苯 基)-8， 9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-6-甲酰胺；N-[3-[2-(l-哌啶基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-3-(4-甲基苯 基)-8， 9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-6-甲酰胺；N-[3-[3-二甲基氨基丙氧基]-4-甲氧基苯基]-3-(4-甲基苯 基)-8， 9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-6-曱酰胺；N-[3-[2-(l-吡咯烷基)乙氧基]-4-曱氧基苯基]-3-(4-甲基苯 基)-8， 9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-6-甲酰胺；N- [4- [4- (5-羥基-3H-吲哚-3-基)哌啶-l-基甲基]苯基]-3- (4-曱基苯基)-8， 9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-6-甲酰胺；N- [4- [4- (3H-p引咮-3-基)哌啶-l-基曱基]苯基]-3- (4-曱基苯 基)-8， 9-二氫-7H-苯并環(huán)庚烯-6-曱酰胺；N- [3- (2-二乙基氨基乙氧基)-4-甲基苯基]-3- (4-甲基苯基)-7， 8 二氫-9-氧雜苯并環(huán)庚烯-6-甲酰胺；N- [3- (2-二異丙基氨基乙氧基)-4-曱基苯基]-3- (4-甲基苯基) -7， 8 二氫-9-氧雜苯并環(huán)庚烯-6-甲酰胺；N-[3-(2-二甲基氨基乙氧基)-4-甲基苯基]-3-(4-甲基苯基) -7， 8 二氫-9-氧雜苯并環(huán)庚烯-6-甲酰胺；N-[3-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]-4-甲基苯基]-3-(4-甲基苯基) -7， 8 二氫-9-氧雜苯并環(huán)庚烯-6-曱酰胺；N-[3-[2-(1-哌啶基)乙氧基]-4-甲基苯基]-3-(4-曱基苯基) -7， 8 二氫-9-氧雜苯并環(huán)庚烯-6-甲酰胺；N-[3-[3-二曱基氨基丙氧基]-4-曱基苯基]-3-(4-甲基苯基) -7， 8 二氫-9-氧雜苯并環(huán)庚烯-6-曱酰胺；N- [3- [2- (l-吡咯烷基)乙氧基]-4-甲基苯基]-3- (4-曱基苯基)-7， 8 二氫-9-氧雜苯并環(huán)庚烯-6-甲酰胺；N-[3-(2-二乙基氨基乙氧基)苯基]-3-(4-甲基苯基)-7,8 二氫 -9-氧雜苯并環(huán)庚烯-6-曱酰胺；N- [3- (2-二異丙基氨基乙氧基)苯基]-3- (4-甲基苯基)-7， 8 二氫 -9-氧雜苯并環(huán)庚烯-6-曱酰胺；N-[3-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基]-3-(4-曱基苯基)-7,8 二氬 -9-氧雜苯并環(huán)庚烯-6-甲酰胺；N-[3-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]苯基]-3-(4-甲基苯基)-7，—8 二氬 -9-氧雜苯并環(huán)庚烯-6-甲酰胺；N-[3-[2-(l-哌啶基)乙氧基]苯基]-3-(4-甲基苯基)-7，8 二氫 -9-氧雜苯并環(huán)庚烯-6-甲酰胺；N-[3-[3-二甲基氨基丙氧基]苯基]-3-(4-甲基苯基)-7,8 二氫 -9-氧雜苯并環(huán)庚烯-6-甲酰胺；N- [3- [2- (l-吡咯坑基)乙氧基]苯基]-3- (4-甲基苯基)-7， 8 二氫 -9-氧雜苯并環(huán)庚烯-6-甲酰胺；N- [3- (2-二乙基氨基乙氧基)-4-甲氧基苯基]-3- (4-曱基苯基) -7， 8 二氫-9-氧雜苯并環(huán)庚烯-6-甲酰胺；N- [3- (2-二異丙基氨基乙氧基)-4-甲氧基苯基]-3- (4-甲基苯基) -7， 8 二氫-9-氧雜苯并環(huán)庚烯-6-甲酰胺；N- [3- (2-二曱基氨基乙氧基)-4-甲氧基苯基]-3- (4-甲基苯基) -7， 8 二氫-9-氧雜苯并環(huán)庚烯-6-甲酰胺；N-[3-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-3- (4-甲基苯基) -7， 8 二氫-9-氧雜苯并環(huán)庚烯-6-甲酰胺；N- [3- [2- (l-哌啶基)乙氧基]-4-甲氧基苯基]-3- (4-甲基苯基) -7， 8 二氫-9-氧雜苯并環(huán)庚烯-6-甲酰胺；N- [3- [3-二甲基氨基丙氧基]-4-甲氧基苯基]-3- (4-甲基苯基) -7， 8 二氫-9-氧雜苯并環(huán)庚烯-6-甲酰胺；N- [3- [2- (l-吡咯烷基)乙氧基]-4-曱氧基苯基]-3- (4-曱基苯基) -7， 8 二氫-9-氧雜苯并環(huán)庚烯-6-甲酰胺；N- [4- [4- (5-羥基-3H-吲哚-3-基)哌啶-l-基甲基]苯基]-3- (4-曱基苯基)- 7，8二氫-9-氧雜苯并環(huán)庚烯-6-甲酰胺；和N- [4- [4- (3H-吲哚-3-基)哌啶-l-基甲基]苯基]-3- (4-曱基苯 基)-7，8二氫-9-氧雜苯并環(huán)庚烯-6-曱酰胺；及其所有可能的異構(gòu)體、前藥、可藥用鹽、溶劑合物或水合物。
6.制備權(quán)利要求1 - 5任一項(xiàng)所述化合物及其所有可能的異構(gòu)體、 前藥、可藥用鹽、溶劑合物或水合物的方法，其包括，對于通式Ia化合物而言，其中R1、 R2、 R3、 R4、 X、 n具有如前 所述的定義[1 )原料1與Rl-烷基化試劑反應(yīng)，生成Rl取代的四氫苯并環(huán)庚 烯-5-酮(通式2)a. 當(dāng)X是亞曱基時(shí)，用溴苯與戊二酸單酯酰氯在路易斯酸作用下 發(fā)生付克?；磻?yīng)，生成4-對溴苯甲基丁酸酯。再經(jīng)過水解、還原 羰基及環(huán)合生成中間體1;b. 當(dāng)X為氧時(shí)，用對溴苯酚直接與4-溴丁酸乙酯在堿作用下反 應(yīng)，生成4-對溴苯氧基丁酸曱酯，再經(jīng)過水解、還原羰基及環(huán)合生成 中間體1:2)將步驟一得到的式2的化合物進(jìn)行親核取代，在酮羰基鄰位引入曱氧羰基，接著還原酮羰基為羥基，再經(jīng)消除和水解得到通式n的中間體；<formula>formula see original document page 8</formula>II3)將起始原料3與起始原料4的鹽酸鹽在堿作用下反應(yīng)，生成的 硝基化合物經(jīng)過還原，得到通式III的中間體<formula>formula see original document page 0</formula>4)將中間體n的羧基轉(zhuǎn)化為酰氯，再與中間體m反應(yīng)，得到ia類化合物；對于通式Ib類化合物而言，其中R1、 R7、 R8、 X、 C、 D、具有如 前所述的定義1) 中間體n的合成方法如前Ia類化合物中所述；2) 將起始原料5與原料6在堿作用下生成中間7，經(jīng)過還原、 再與對硝基千溴反應(yīng)后，得到中間體8，還原硝基得到中間體IV:<formula>formula see original document page 0</formula> IV 3)將中間體n中的羧基轉(zhuǎn)化為酰氯，再與中間體IV反應(yīng)，得到Ib 類化合物。
7.藥物組合物，其含有權(quán)利要求1 - 5中任一項(xiàng)化合物的及其所 有可能的異構(gòu)體、前藥、可藥用鹽、溶劑合物或水合物以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
8. 權(quán)利要求1 - 5中任一項(xiàng)的化合物及其所有可能的異構(gòu)體、前 藥、可藥用鹽、溶劑合物或水合物用于制備治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物的與 CCR5活性相關(guān)的疾病或病癥的藥物的用途。
9. 權(quán)利要求8的用途，所述與CCR5活性相關(guān)的疾病或病癥包括 但不局限于AIDS、關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、特應(yīng)性皮 炎、牛皮癬、哮喘、多發(fā)性硬化、實(shí)體器官移植排斥、移植物抗宿主 病、阿爾茨海默氏病、局部過敏、動(dòng)脈硬化、肉狀瘤癥、慢性梗阻性 肺病、腎炎(腎病)、糖尿病、結(jié)節(jié)病、纖維變性、動(dòng)脈粥樣硬化。
10. 治療或預(yù)防HIV和其它與CCR5活性相關(guān)的疾病或病癥的方法， 包括給予有此需要的對象治療有效量的權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的本發(fā) 明化合物及其所有可能的異構(gòu)體、前藥、可藥用鹽、溶劑合物或水合 物。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有抗HIV活性的通式I的苯并環(huán)庚烯類衍生物及其可藥用的鹽或水合物，通式I中各取代基團(tuán)的定義如說明書所述；通式I化合物的制備方法；包含通式I化合物或其可藥用鹽或水合物的藥物組合物；通式I化合物或其可藥用鹽或水合物用于制備治療和預(yù)防AIDS及與CCR5有關(guān)的疾病或病癥的藥物的用途。
文檔編號C07C233/60GK101481323SQ200810000648
公開日2009年7月15日 申請日期2008年1月11日 優(yōu)先權(quán)日2008年1月11日
發(fā)明者瑤 劉, 劉洪英, 周辛波, 松 李, 李行舟, 王曉奎, 王莉莉, 肖軍海, 靖 蘇, 謝云德, 趙國明, 鄭志兵, 武 鐘 申請人:中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所