專利名稱：盧帕他定或其鹽的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體地說，涉及盧帕他定或其鹽的制備方
法。
背景技術(shù)：
盧帕他定及其鹽具有抗組胺和拮抗血小板活化因子(PAF)的雙 重作用，該藥于2003年在歐洲上市，應(yīng)用于治療過敏性鼻炎和枯草 熱，具有廣闊的市場(chǎng)前景。盧帕他定化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下
盧帕他定的制備方法主要有兩種，其一是以脫羧氯雷他定和3,5-二甲基吡啶為原料，先將3，5-二甲基吡啶經(jīng)過溴代，生成3-甲基-5-溴甲基吡啶，然后與脫羧氯雷他定反應(yīng)制備盧帕他定。合成路線如下
其二是以脫羧氯雷他定為原料，與5-甲基煙酸縮合反應(yīng)生成酰 胺，然后通過還原反應(yīng)，將酰胺還原為胺，制得盧帕他定。合成路線 如下
4在上述兩種方法中，方法一的收率較低，反應(yīng)難以控制，且很難 制得較純的產(chǎn)品。
方法二中關(guān)鍵的合成步驟是酰胺的還原，在己經(jīng)公開的文獻(xiàn)報(bào)道 中，通過還原酰胺來制備盧帕他定的方法有以下幾種
在專利ES 2087818中公開了先用POCl3處理，然后用NaBH4作 為還原劑還原酰胺的方法。但是該方法操作條件苛刻，而且POCl3腐 蝕性強(qiáng)，特別是蒸餾過程對(duì)設(shè)備要求較高。
在美國專利US 5407941中公開了在四氫呋喃溶液中，用氫化鋁 鋰作為還原劑進(jìn)行還原的方法，但是氫化鋁鋰作為還原劑進(jìn)行還原 時(shí)，對(duì)操作條件的要求較高，而且試劑氫化鋁鋰的價(jià)格比較昂貴。
在中國專利申請(qǐng)200510070952.1中公開了用雙氫鋁酸鈉 (Red-Al)為原料還原酰胺制備盧帕他定的方法，該方法存在反應(yīng)時(shí) 間長、試劑雙氫鋁酸鈉昂貴的缺陷。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種操作簡(jiǎn)便、成本低廉的盧帕他定或其 鹽的制備方法。
為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，本發(fā)明提供了一種盧帕他定或其鹽的 制備方法，采用酰氧基堿金屬硼氫化物為還原劑，將酰胺還原為胺， 從而達(dá)到經(jīng)濟(jì)、高效地制備盧帕他定或其鹽的目的。該方法包括加入 酰氧基堿金屬硼氫化物與式(I)所示的化合物進(jìn)行還原反應(yīng)，生成 式(II)的化合物。式(I) 式(II)
優(yōu)選地，先用酰氧基堿金屬硼氫化物對(duì)式(I)所示的化合物進(jìn) 行還原反應(yīng)，然后加入酸水溶液生成式(II)的化合物。因?yàn)轷Ｑ趸?堿金屬硼氫化物和式(I)所示的化合物進(jìn)行反應(yīng)先生成中間體絡(luò)合 物，加入酸水溶液可以分解反應(yīng)完成后剩余的過量的酰氧基堿金屬硼 氫化物，同時(shí)將該中間體絡(luò)合物轉(zhuǎn)變?yōu)樽罱K的式(II)的化合物。所 述酸水溶液可以為無機(jī)酸水溶液或有機(jī)酸水溶液，通常使用鹽酸水溶 液、硫酸水溶液、磷酸水溶液、甲酸水溶液、乙酸水溶液、丙酸水溶 液等。優(yōu)選采用鹽酸水溶液。
加入酸水溶液的時(shí)間可以根據(jù)式(1)化合物的量來判斷，即當(dāng) 式(1)化合物完全反應(yīng)后加入酸水溶液。在本發(fā)明中，可以通過式 (1)化合物在薄層色譜上不顯色來判斷式(1)化合物完全反應(yīng)，具
體操作如下取0.2ml反應(yīng)液，加入lmllOn/。的鹽酸，加熱到8(TC， 保持lmin，然后冷卻到室溫，加入6摩爾/升的氫氧化鈉溶液，直到 pH值達(dá)到8左右，用0.5ml乙酸乙酯萃取，取乙酸乙酯層在GF254 硅膠板上展開，展開劑為甲醇乙酸乙酯=1: 3(體積比)，再在254nm 處觀察，與對(duì)照品對(duì)比，若觀察不到式(1)化合物顯色，即認(rèn)為式 (1)化合物完全反應(yīng)，此處可以加入酸水溶液。
同樣地，酸水溶液的加入量也可以根據(jù)式(II)化合物的量來判 斷，即加入酸水溶液直至式(II)化合物的量不再增加為止，式(II) 化合物的質(zhì)量分析方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的，例如可以通過常 規(guī)的HPLC法來測(cè)定。在本發(fā)明中，通常加入酸水溶液至pH為1~3 即可滿足要求。
所述的酰氧基堿金屬硼氫化物是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的，所 述酰氧基堿金屬硼氫化物優(yōu)選是加入非質(zhì)子性溶劑中的，或者優(yōu)選是 通過原位反應(yīng)生成的。所謂"原位反應(yīng)"是指加入反應(yīng)體系中的化合
6物或配合物在反應(yīng)條件下就地形成還原劑，同時(shí)產(chǎn)生還原作用。這種 反應(yīng)原理及具體的操作步驟是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的。
本發(fā)明酰氧基堿金屬硼氫化物如通式(RCOG)nMBH(4.n)所示，其
中M為堿金屬，n為l 3的整數(shù)，R為碳原子數(shù)為1~6的鹵代烷基。 優(yōu)選地，M為鋰、鈉、鉀或銣；R為一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、 一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基或2,2-二氟乙基、全氟乙 基、全氟丙基、全氟丁基或全氟戊基等。更優(yōu)選地，R為三氟甲基。 所述酰氧基堿金屬硼氫化物可以是市售的，也可以通過反應(yīng)式I
制備
MBH4+nRCOOH -(RCOO)nBH(4-n)+nH2 反應(yīng)式I
其中，M為堿金屬，n為1~3的整數(shù)，R為碳原子數(shù)為1 6的 鹵代垸基。優(yōu)選地，M為鋰、鈉、鉀或銣，R為一氯甲基、二氯甲基、 三氯甲基、 一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基或2,2-二氟乙 基、全氟乙基、全氟丙基、全氟丁基或全氟戊基等。
在本發(fā)明所述的制備方法中，常規(guī)的非質(zhì)子性溶劑都是合適的，
包括(但不限于)乙醚、異丙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二 氧六環(huán)、四氫呋喃、四氫吡喃或其組合等。優(yōu)選地，所述非質(zhì)子性溶 劑為乙醚、乙二醇二乙醚、四氫呋喃或二氧六環(huán)。更優(yōu)選地，所述非 質(zhì)子性溶劑為四氫呋喃。
在本發(fā)明所述的制備方法中，式(I)所示的化合物與所述酰氧 基堿金屬硼氫化物的摩爾比為1:3 1:20。如果比例高于1:3，則還原 反應(yīng)很不完全；如果比例低于1:20，則收率沒有顯著的提升，試劑 消耗增加。式(I)所示的化合物與所述酰氧基堿金屬硼氫化物的摩 爾比優(yōu)選為1:6 1:12，更優(yōu)選為1:10。
在本發(fā)明所述的制備方法中，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)本領(lǐng)域 所熟知的原理進(jìn)行控溫操作。例如，在進(jìn)行還原反應(yīng)時(shí)，需要升溫以 加速還原反應(yīng)的進(jìn)行。在加入酸的過程中，由于反應(yīng)是放熱反應(yīng)，需 要降溫以控制反應(yīng)的溫度。如果溫度過高則容易發(fā)生副反應(yīng)，可能發(fā) 生沸騰，這時(shí)需要進(jìn)行沖料操作，使整個(gè)制備方法變得復(fù)雜。通過本 發(fā)明所述的盧帕他定或其鹽的制備方法，可以得到盧帕他定。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)中常規(guī)的后處理方法來精制盧帕他定。盧 帕他定成鹽的方法也是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的，例如將盧帕他定溶 解在乙酸乙酯中，滴加含有富馬酸的無水乙醇溶液，可以制備富馬酸 盧帕他定；滴加含有飽和氯化氫的無水乙醇溶液，可以制備盧帕他定
二 i卜賴；t卜
_■ iHL敗JUL °
本發(fā)明所述的制備方法采用酰氧基堿金屬硼氫化物為還原劑，通
過還原反應(yīng)制備盧帕他定或其鹽。該方法相對(duì)于ES 2087818來說不 需要耐腐蝕的高真空設(shè)備，操作更為簡(jiǎn)便，反應(yīng)時(shí)間短；相對(duì)于中國 專利申i青200510070952.1和US 5407941來說，采用的試劑更為便宜， 生產(chǎn)成本較低。
具體實(shí)施例方式
以下通過具體實(shí)施方式
的描述對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明，但這并非 是對(duì)本發(fā)明的限制，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的基本思想，可以做 出各種修改或改進(jìn)，但是只要不脫離本發(fā)明的基本思想，均在本發(fā)明 的范圍之內(nèi)。
實(shí)施例1
在100ml單口圓底燒瓶中加入3.78g (0.1摩爾)硼氫化鈉，再加 入50ml四氫呋喃，置于冰浴上，電磁攪拌。另取11.40g三氟乙酸， 溶于10ml四氫呋喃中配置成溶液，將此溶液在30分鐘內(nèi)滴入到上述 燒瓶中，制得三氟乙酰氧硼氫化鈉。另取一個(gè)250ml單口圓底燒瓶， 加入4.30g (O.Ol摩爾)式I的化合物，再加入10ml四氫呋喃，電磁 攪拌，將上述生成的三氟乙酰氧硼氫化鈉滴入，然后將物料溫度升高 到30°C，保持2小時(shí)。將物料用冰浴冷卻至0°C，緩慢滴入50ml 10% 鹽酸溶液，測(cè)量pH為l，然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸去大部分四氫呋喃， 析出固體，然后加入100ml水，加熱到回流，保持IO分鐘，使析出 的固體溶解，冷卻到OX:，加入6摩爾/升的氫氧化鈉溶液，直到pH 值達(dá)到8左右，用乙酸乙酯萃取，然后用干燥劑干燥，蒸去溶劑，得 到盧帕他定3.21g，收率77.16%。 HPLC純度98.5%。熔點(diǎn)58-61度。盧帕他定的核磁數(shù)據(jù)如下
1H-NMR (80MHz, CDC13) S (TMS)8.39(m， 3H)， 7.48(m， 1H)， 7.37(m， 1H)， 7.12(m， 4H)， 3.45(s， 2H)， 3.36(m， 2H)， 3.1-2.1(m， 13H)。
實(shí)施例2
在250ml單口圓底燒瓶中加入4.30g(0.01摩爾)式I的化合物， 3.78g (0.1摩爾)硼氫化鈉，再加入50ml四氫呋喃，置于冰浴上， 電磁攪拌。另取11.40g三氟乙酸，溶于10ml四氫呋喃中配置成溶液， 將此溶液在30分鐘內(nèi)滴入到上述燒瓶中，然后將物料溫度升高到 30°C，保持2小時(shí)。將物料用冰浴冷卻至0"C，緩慢滴入50ml的10% 鹽酸溶液，測(cè)量pH為1，然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸去大部分四氫呋喃， 析出固體，然后加入100ml水，加熱到回流，保持10分鐘，使析出 的固體溶解，冷卻到O'C，加入6摩爾/升的氫氧化鈉溶液，直到pH 值達(dá)到8左右，用乙酸乙酯萃取，然后用干燥劑干燥，蒸去溶劑，得 到盧帕他定3.11g，收率74.76%。 HPLC純度98.00/。。熔點(diǎn)58-60度。
實(shí)施例3
按照與實(shí)施例2相同的方式進(jìn)行，不同之處在于酰氧基堿金 屬硼氫化物為三氟乙酰氧基硼氫化鉀，非質(zhì)子性溶劑為乙醚，反應(yīng)溫 度為乙醚的加熱回流溫度，加熱回流時(shí)間為1.5小時(shí)，得到盧帕他定 產(chǎn)品3.01g，收率72.36%。 HPLC純度97.9%。熔點(diǎn)58-60度。
實(shí)施例4
按照與實(shí)施例2相同的方式進(jìn)行，不同之處在于酰氧基堿金 屬硼氫化物為三氟乙酰氧基硼氫化鉀，三氟乙酰氧基硼氫化鉀與式I 的化合物的比例為6: 1，得到盧帕他定2.33g，收率56.01%, HPLC 純度97.6%。熔點(diǎn)57-59度。
實(shí)施例5
9按照與實(shí)施例2相同的方式進(jìn)行，不同之處在于酰氧基堿金 屬硼氫化物為三氟乙酰氧基硼氫化鉀，三氟乙酰氧基硼氫化鉀與式I
的化合物的比例為12: 1，得到盧帕他定3.25g，收率78.14%， HPLC 純度98.2%。熔點(diǎn)58-60度。
實(shí)施例6
將按照實(shí)施例2方法制得的盧帕他定8.60g溶于100ml無水乙 醇，加入2.32g富馬酸，室溫?cái)嚢?小時(shí)，過濾，濾餅在4(TC下減壓 干燥12小時(shí)，得到富馬酸盧帕他定7.60g。 HPLC純度98%，熔點(diǎn) 195.9-196.9度。富馬酸盧帕他定的核磁數(shù)據(jù)如下
1H-NMR (DMSO,300MZ) : 8.336-8.286 (m， 3H) ， 7.579-7.560 (m， 1H) , 7.526 (s， 1H) ， 7.293-7.287 (d， 1H) ， 7.214-7.170 (m， 2H) ， 7.072-7.051 (d， 1H) , 6.623 (s， 2H) ， 3.501(s， 2H)， 3.351-3.249 (m， 2H) ， 2.858-2.781 (m， 2H) ， 2.645-2.626 (m， 2H) ， 2.505 (s， 1H) ， 2.381-2.309 (m， 2H) ， 2.285 (s， 3H)， 2.248-2.159 (m, 4H) ， 2.088 (s， 1H)。
10200810005209. 權(quán)利要求
1. 盧帕他定或其鹽的制備方法，其特征在于在非質(zhì)子性溶劑中，用酰氧基堿金屬硼氫化物對(duì)式(I)所示的化合物進(jìn)行還原反應(yīng)，生成式(II)的化合物式(I) 式(II)。
2. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于先用酰氧基堿金屬硼氫化物對(duì)式(I)所示的化合物進(jìn)行還原反應(yīng)，然后加入酸水溶 液生成式(II)的化合物。
3. 如權(quán)利要求l或2所述的制備方法，其特征在于所述的酰氧 基堿金屬硼氫化物是被加入到非質(zhì)子性溶劑中的。
4. 如權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于所述的酰氧 基堿金屬硼氫化物是通過原位反應(yīng)生成的。
5. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其中所述的酰氧基堿金屬硼 氫化物如通式(RCOO)。MBH(4.n)所示，其中M為選自鋰、鈉、鉀、銣 的堿金屬，n為l 3的整數(shù)，R為碳原子數(shù)為1~6的鹵代垸基。
6. 如權(quán)利要求5所述的制備方法，其中所述R為一氯甲基、二 氯甲基、三氯甲基、 一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基或 2,2-二氟乙基、全氟乙基 、全氟丙基、全氟丁基或全氟戊基。
7. 如權(quán)利要求6所述的制備方法，其中所述R為三氟甲基。
8. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其中所述的非質(zhì)子性溶劑為 乙醚、異丙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二氧六環(huán)、四氫呋喃、 四氫吡喃或其組合。
9. 如權(quán)利要求8所述的制備方法，其中所述非質(zhì)子性溶劑為四 氫呋喃。
10. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其中式(I)所示的化合物 與所述酰氧基堿金屬硼氫化物的摩爾比為1:3 1:20。
11. 如權(quán)利要求IO所述的制備方法，其中式(I)所示的化合物 與所述酰氧基堿金屬硼氫化物的摩爾比為1:10。全文摘要
本發(fā)明涉及盧帕他定或其鹽的制備方法。該方法包括直接加入酰氧基堿金屬硼氫化物，或者通過原位反應(yīng)生成酰氧基堿金屬硼氫化物，與式(I)所示的化合物進(jìn)行還原反應(yīng)來制備盧帕他定。該方法操作簡(jiǎn)便，反應(yīng)時(shí)間短，且采用的試劑便宜，生產(chǎn)成本較低。
文檔編號(hào)C07D401/14GK101497606SQ200810005209
公開日2009年8月5日 申請(qǐng)日期2008年1月29日 優(yōu)先權(quán)日2008年1月29日
發(fā)明者唐良偉, 胡文慧, 培 譚, 聞亞磊, 雍智全, 雷安勝, 韓為躍 申請(qǐng)人:東莞太力生物工程有限公司