專利名稱：米氮平用于治療睡眠障礙的用途的制作方法
本申請是申請日為2001年2月6日、申請?zhí)枮?1803934.0、發(fā)明題目為“米氮平用于治療睡眠障礙的用途”的分案申請。
本發(fā)明涉及米氮平在制備用于治療受治療者睡眠障礙的新方法的藥物中的用途。
睡眠困難是導致用藥的主要誘導因素。通常選擇的大部分藥物是那些與大腦中的GABA神經(jīng)遞質-受體系統(tǒng)發(fā)生相互作用的稱作弱安定藥的藥物，在它們中苯二氮類藥物是典型的實例。目前可得到的安眠藥的缺陷在于可能出現(xiàn)不良反應，從而使睡眠質量下降、產(chǎn)生宿醉作用、可能出現(xiàn)依賴性、產(chǎn)生撤退反應和對認知功能的不良作用。睡眠質量可能不僅來源于睡眠的效果、例如睡眠是否可以使精神得到恢復并對白天睡意/晨后的機敏性具有正面作用，而且來源于客觀EEG測定的描述睡眠階段和結構的特征。
不同類型的苯二氮受體的發(fā)現(xiàn)為失眠癥的藥物-療法提供了新的途徑(綜述參見C.K.Kirkwood；“對失眠癥的控制”(Managementof insomnia)；《美國藥物協(xié)會雜志》(J Am Pharmaceut.Ass.)第39卷第688-696頁；1999)。還研究了誘導睡眠的其它機理。阿片制劑樣藥物、巴比土酸鹽和抗組胺類藥是已經(jīng)在幾十年前用作睡眠誘導物的藥物類型，但因不良副作用和/或較低的功效而導致難以使用它們。這類藥物仍然用于其它病癥，由此當用于治療睡眠障礙時，主要的作用可能是副作用。特別拮抗組胺受體的藥物是鎮(zhèn)靜劑并誘導睡眠，但現(xiàn)在因低于苯二氮類及其現(xiàn)代的后繼者的選擇性、功效和安全性而不將它們定期用于治療睡眠障礙。
米氮平稱作抗抑郁藥。它在每人每天15-45mg的劑量下使用時可以達到該目的。眾所周知該劑量對有效療法、特別是對治療抑郁癥而言具有決定性作用。據(jù)報導米氮平具有一定的初步鎮(zhèn)靜作用且由于這種原因研究了它對睡眠的作用。據(jù)報導在5-30mg/人/天的劑量范圍內(nèi)發(fā)現(xiàn)了對短暫或完全失眠癥的改善，由此報導優(yōu)選15mg的劑量優(yōu)于5mg(SΦrensen等《斯堪的納維亞精神病學學報》(Acta Psychiatr.Scand.)71339-346；1985)。另外，Winokur(《生物精神病學》(Biological Psychiatry)1998；45(8S)p 106S)研究了在患有明顯與睡眠相關的病癥的抑郁患者中使用15和30mg米氮平且建議對這些用于治療睡眠障礙的劑量進行進一步研究。
目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)可以將米氮平用于制備治療受治療者的睡眠障礙的藥物，這種治療方法包括給予單位治療劑量的米氮平，該單位治療劑量包括大于0.1而小于5mg的米氮平，換句話說，該單位治療劑量(在所述范圍內(nèi))為0.1-5mg米氮平。
一般來說，對普通人而言，該治療劑量的用量范圍在0.005-0.07mg/kg。
與預期的相反，使用低于所研究和由SΦrensen等和Winokur(上文引用)推薦劑量范圍的治療劑量獲得了良好的結果，這種良好的結果就是將該化合物用作所選擇的公知用于治療睡眠障礙的藥物的有效的另一種選擇。至少對各個患者而言，根據(jù)治療后較好的睡眠質量，認為上述劑量范圍可能是優(yōu)于選擇已知改善睡眠的藥物之一的選擇。
在本說明書中確定的米氮平的用量指的是米氮平游離堿的用量。米氮平含有手性中心并可以作為立體異構體存在。本發(fā)明在其范圍內(nèi)包括上述立體異構體并且各個(R)和(S)對映體及其鹽、主要是游離的，即它們與低于5％、優(yōu)選低于2％、特別是低于1％的另一對映體和按任意比例的這類對映體的混合物混合，所述的對映體的混合物包括含有基本上等量的兩種對映體的外消旋混合物。
適合于本發(fā)明進行的有效治療方法的受治療者可以是動物或人。本發(fā)明優(yōu)選用于哺乳動物且更優(yōu)選用于人。男性和女性通常對藥物治療產(chǎn)生不同反應且在性質、頻率和嚴重性方面實際上經(jīng)歷了不同的睡眠障礙。此外，對不同年齡組的有睡眠問題的人而言，在治療方法方面存在差異。中年以上、青少年或絕經(jīng)后年齡組對治療方法有不同的需求。睡眠質量某些方面的改善對不同年齡組或性別或不同睡眠障礙而言更為重要。應在選擇本發(fā)明治療方法和選擇用于該治療方法的米氮平的確切劑量方面考慮到這些不同的因素。米氮平給藥的極為確切的劑量和方案必須依賴于給予了藥劑形式的各個受治療者的需求并依賴于睡眠障礙的性質或需要以及醫(yī)務人員的判斷。一般來說，非腸道給藥需要低于更依賴于吸收的其它給藥方法的劑量。然而，每日劑量為0.005-0.07mg/kg體重的接受者。接受者是接受用于治療睡眠障礙的米氮平劑量的受治療者。
在男性中存在幾種類型的睡眠障礙，其中原發(fā)性失眠癥是最常見的一種且優(yōu)先選擇用本發(fā)明低劑量的米氮平治療它。其它睡眠障礙例如是短暫睡眠障礙和繼發(fā)性睡眠障礙?？梢愿鶕?jù)美國精神病學協(xié)會(American Psychiatric Association，Washington，D.C.(1994))公布的《精神病診斷和統(tǒng)計學手冊》(Diagnostic and StatisticalManual of Mental Disorders)第4版(DSM IV)中概括的標準和方法來診斷睡眠障礙。
盡管能夠單獨給予米氮平或其可藥用酸加成的鹽或其溶劑合物，但是優(yōu)選它作為適合于治療睡眠障礙的藥物組合物出現(xiàn)，該藥物組合物包括米氮平或其可藥用酸加成鹽或其溶劑合物并混有一種或多種可藥用助劑。
可以經(jīng)腸道(例如經(jīng)口服、直腸、鼻部或局部)或經(jīng)非腸道(例如通過肌內(nèi)、皮下、靜脈內(nèi)或腹膜內(nèi)注射)給予包括米氮平的藥劑。
單位治療劑量(＝給藥單位)是按時在特定時間點對受治療者給予的藥物劑型中米氮平的用量?？梢苑掷邕m合于口服、直腸、舌下或鼻部途徑或通過皮膚(例如經(jīng)皮貼劑或霜劑劑型)的一個或多個劑量單位給予每日治療劑量。
本發(fā)明進一步包括用于治療睡眠障礙的患者用藥包，它包括劑量單位和適合于所述劑量單位的包裝物，其中所述的劑量單位包括藥物助劑和用量為0.1-5mg的米氮平且所述的包裝物可以是幫助接受者以最適宜治療睡眠障礙的方式使用所述劑量單位的包含用具。用于幫助接受者以最適合于上文所述治療方法的方式使用所述劑量單位的這類用具例如是該組合物的使用說明書。在這類患者用藥包中，可以根據(jù)說明書、工具、儲備物、配裝物和/或幫助以最適合于治療方法的方式使用該制劑的其它用具推斷出用于治療睡眠障礙的包括米氮平的制劑的有計劃的應用。這類措施使得患者用藥包特別適合于和適用于治療睡眠障礙。
例如，為了制備諸如丸劑、片劑、栓劑、(微-)膠囊、粉劑、乳劑、霜劑、軟膏劑、植入物、貼劑、凝膠以及溶液或混懸液形式的任意其它緩釋制劑、噴霧劑、注射劑這樣的給藥裝置，可以如標準參考書Gennaro等的《Remington氏藥物科學》(Remington′s PharmaceuticalSciences)(第18版，Mack Publishing Company，1990，特別參見第8部分藥物制劑及其制備(Pharmaceutical Preparations andTheir Manufacture))中所述使用合適的助劑，諸如載體、填充劑、粘合劑、潤滑劑、分散劑、乳化劑、穩(wěn)定劑、表面活性劑、抗氧化劑、著色劑、防腐劑等。一般來說，不會干擾活性化合物功能的任意可藥用助劑均是合適的且可以使用它們。
可以給予的組合物中含有的合適的填充劑或載體包括瓊脂、醇、脂肪、乳糖、淀粉、纖維素衍生物、多糖類、聚乙烯吡咯烷酮、二氧化硅、無菌鹽水等或以合適的量使用它們的混合物。
粘合劑是用于使藥物組合物產(chǎn)生內(nèi)聚特性、從而使生產(chǎn)和加工過程中藥物組合物的損耗到達最低的試劑。粘合劑例如是纖維素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮等。
可以與本發(fā)明活性劑一起給予的合適的潤滑劑例如是硬脂酸鎂。
表面活性劑是有利于化合物在諸如親水和疏水環(huán)境這樣的不同物理環(huán)境中接觸和遷移的試劑。許多表面活性劑是制備藥物組合物領域中公知的，例如在《Remington氏藥物科學》(Remington′sPharmaceutical Sciences)第19章(第18版，編輯A.R.Gennaro；Mack Publishing Comp；Easton，Pennsylvania)中所述。在制備藥物制劑的加工過程中使用的表面活性劑例如是聚乙二醇(PEG)等。
可以使用US 4,062,848中所述的方法制備米氮平，將該文獻引入本文作為參考。
下列實施例用于解釋本發(fā)明米氮平的用途。
實施例 配制含有0.5mg、1.5mg和4.5mg米氮平的給藥單位的米氮平。
含有0.5mg的給藥單位(作為片劑)具有如表1中所示的組成 表1 為了制備片劑，通過將盛有全量米氮平(堿)與100克乳糖200M的1升玻璃容器在Turbula混合器上以22轉/分鐘(rpm)預混合10分鐘來制備具有表1中所示組成的1000g的批量顆粒。在進一步加入20g乳糖200M前后將該混合物通過150μm篩過篩。在高剪切混合成粒機中與剩余的乳糖、玉米淀粉和羥丙基纖維素一起制粒。將該顆粒在盤式真空箱中干燥、通過圓錐形篩磨分級并與氣硅膠和硬脂酸鎂混合。將65mg片壓制成具有5mm直徑和7.5mm凸面半徑的大小。以相似的方式制備1.5mg和4.5mg米氮平片劑，由此定量的乳糖適合于補償米氮平的增加量。
按照類似方式用補償減少量的200目乳糖制備含有1.5mg和4.5mg米氮平的劑量單位。
低劑量米氮平對原發(fā)性失眠癥患者的作用與安慰劑和替馬西泮進行平行雙盲比較。
本研究是在歐洲幾個不同國家中的中心進行的多中心研究。
按照DSM IV的診斷標準選擇患原發(fā)性失眠癥的患者。此外，患者應具有下列3個客觀特征中的2個患者具有的睡眠潛伏期≥30分鐘；每天夜間覺醒的次數(shù)≥3；8小時的總睡眠時間＜6，5小時。
主要排除標準繼發(fā)性失眠癥、睡眠性呼吸暫停綜合征、非相關性嚴重疾病或藥物濫用。
本研究設計是按照平行、雙盲、安慰劑和活性劑對照方式進行的?；颊呓邮?4天治療，其中每天給予一次0.5mg米氮平、1.5mg米氮平、4.5mg米氮平、20mg替馬西泮或安慰劑。從開始進行治療前的一個安慰劑治療周(清除掉)開始和在治療后的一個安慰劑治療周結束時記錄觀察結果、評價結果和測定結果以便評價反彈/撤退情況。評價方法是對第-2、-1、1、13、14、15天夜間的多導睡眠描記法(PSG)，其中將夜間-1定義為最接近治療第1天前的夜間。在整個研究期限中使用晚間和早晨問卷對睡眠和白天活動進行具有等級分級的主觀等級評定(Leeds睡眠評價問卷、MOS睡眠等級分級、臨床綜合印象分級、Bastani情緒等級分級、Lader Bond情緒等級分級、情緒狀態(tài)分布)。在第1、2和第15天早晨進行心理測量評價，其中將第1天定義為在晚間給予藥物或安慰劑的第1天。在第1、2和第15天早晨和第15天晚間取血并根據(jù)重要的征候和體檢以及實驗室測定數(shù)據(jù)的記錄進行評價。在使用指定方法測定的各種參數(shù)的治療前后的變化中觀察到了質量的改善，包括睡眠效率和安全性、不良反應和使用藥物治療而出現(xiàn)的反彈/撤退情況。在早晨后對睡眠和行為進行的PSG評價以及主觀和客觀評價揭示出了有關睡眠參數(shù)的信息，諸如功能性EEG特征；熟睡時間；總睡眠時間；夜間覺醒的頻率和持續(xù)時間；很早覺醒的時間；睡眠的分段；中斷性刺激的敏感性；精神恢復的感覺；覺醒后的不安寧性或疲勞性；起床時平衡和協(xié)調(diào)的感覺；白天期間的睡眠保健(諸如白天出現(xiàn)小睡情況)；感覺疲乏的人中反映出的白天期間行為狀態(tài)；該天期間保持覺醒的煩惱；認知測試中的行為，諸如單純反應時間、數(shù)字警覺工作(digit vigilance task)、選擇的反應時間、快速視覺信息處理、跟蹤、數(shù)字工作記憶、字詞識別以及白天抑郁情緒、焦慮、精神混亂、激怒、應激性和宿醉作用的感覺。Lader Bond情緒等級分級分別對尺寸機敏性/倦睡、平靜/興奮、強壯/衰弱、發(fā)呆/頭腦清楚、協(xié)調(diào)良好/笨拙、昏睡/精力充沛、滿足/不滿意、不安/安靜、智力遲緩/智能敏捷、緊張/松弛、留心/夢想、無能力/熟練、愉快/悲哀、敵對/友善、感興趣/厭煩、孤獨/社交、悶悶不樂/無憂無慮、抑郁/興高采烈和以自我為中心/公開活動提供了白天的評價。Bastani視覺模擬分級分別對困乏感、惡心、頭暈、平靜、活躍、憂慮、易怒、抑郁、總體良好、不安寧、生疏、激動和溫和提供了白天的評價。
權利要求
1.米氮平在制備用于治療睡眠障礙的藥物中的用途，所述的治療方法包括給予單位治療劑量的米氮平的步驟，所述的單位治療劑量包括0.1-5mg的米氮平。
2.權利要求1所述的用途，其特征在于所述的睡眠障礙是原發(fā)性失眠癥。
3.一種用于治療睡眠障礙的患者用藥包，它包括劑量單位和適合于所述劑量單位的包裝物，其特征在于所述的劑量單位包括藥物助劑和用量為0.1-5mg的米氮平且所述的包裝物包含幫助接受者以最適宜治療睡眠障礙的方式使用所述劑量單位的用具。
全文摘要
本發(fā)明涉及米氮平在制備用于治療受治療者睡眠障礙的新方法的藥物中的用途，所述的治療方法包括給予單位治療劑量的米氮平的步驟，所述的單位治療劑量包括0.1-5mg的米氮平；且本發(fā)明還涉及用于治療睡眠障礙的患者用藥包。
文檔編號C07D471/00GK101229170SQ20081000568
公開日2008年7月30日 申請日期2001年2月6日 優(yōu)先權日2000年2月11日
發(fā)明者G·S·F·魯伊格特, 丹 伯格 F·范 申請人:歐加農(nóng)股份有限公司