專利名稱：：吲哚酮亞乙基肼羰基化合物、其制備方法及其在醫(yī)藥上的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種通式(I)所示新的吲哚酮亞乙基肼羰基化合物、其制備方法以及含有該衍生物的藥物組合物、以及其作為治療劑特別是作為血小板生成素(TPO)模擬物和它們用作血小板生成和巨核細(xì)胞生成促進(jìn)劑的用途。
背景技術(shù)：
：血小板生成素(Thrombopoietin,TPO)，又稱為巨核細(xì)胞生長發(fā)育因子(megakaryocytegrowthanddevelopmentfactor,MGDF)，血小板生成剌激因子(thrombocytopoiesisstimulatingfactor,TSF)，c-Mpl酉己{本(c-myeloproliferativeleukemialigand,c-Mpl),mpl酉己體，megapoietin，是一禾中與產(chǎn)生血小板有關(guān)的糖蛋白(Wendling,F.,et.al.,Biotherapy10(4):269-77(1998);KuterD丄etal.,TheOncologist;1:98-106(1996);Metcalf,Nature369:519-520(1994))。在某些情況下，TPO的活性源自TPO與TPO受體(也稱MPL)的結(jié)合。TPO受體已經(jīng)被成功克隆，也進(jìn)行了氨基酸序列的測序(Vigonetal.,Proc.Natl.Acad.Sci.,89:5640-5644(1992》。TPO是一種332-氨基酸糖基化多肽，在調(diào)節(jié)巨核細(xì)胞生成和由骨髓巨核細(xì)胞產(chǎn)生血小板的過程中起著關(guān)鍵的作用(KuteretaI.,Proc.Nat!'Acad.Sci.USA91:11104-11108(1994);Barleyetal.，Cell77:1117-1124(1994);Kaushanskyetal"Nature369:568-571(1994);Wendlingetal.,Nature369:571-574(1994);andSauvageetal.,Nature369:533-538(1994))。TPO產(chǎn)生于肝臟但主要作用于骨髓，刺激干細(xì)胞分化成為巨核細(xì)胞以及巨核細(xì)胞的增殖，多倍體化，最重要的是進(jìn)入血小板身體循環(huán)分裂。TPO在血小板減少癥和大量關(guān)于增加血小板數(shù)量、大小、增加實(shí)驗(yàn)動(dòng)物同位素參入的血小板研究中是一種主要的調(diào)節(jié)劑(MetcalfNature369:519-520(1994))。TPO被認(rèn)為主要通過幾個(gè)途徑影響巨核細(xì)胞生成(l)引起巨核細(xì)胞大小和數(shù)量的增加；(2)增力nDNA內(nèi)含物，多倍體的形式，巨核細(xì)胞；(3)增加巨核細(xì)胞的核內(nèi)有絲分裂；(4)增加成熟的巨核細(xì)胞；(5)增加前體細(xì)胞的百分比，小乙酰膽堿酶一陽性形式的細(xì)胞，骨髓細(xì)胞。血小板是血液凝固必需的，當(dāng)它的數(shù)量非常低時(shí)，病人就有出血死亡的危險(xiǎn)。因此，TPO已經(jīng)被用于診斷和治療多種血液疾病，如主要由血小板缺陷引起的疾病。同時(shí)，TPO可以用于治療血小板減少癥，尤其是為治療癌癥和淋巴瘤而進(jìn)行的化療、放療和骨髓移植?；颊咭蜓“鍦p少癥而導(dǎo)致血小板水平恢復(fù)過慢是一個(gè)嚴(yán)重的問題，因此希望可以找到一種治療血小板減少癥的活性TPO類似物。幾年前，多肽類TPO類似物的發(fā)展被報(bào)導(dǎo)。(WO96/4018,WO96/40750,W098/25965)這些多肽被設(shè)計(jì)結(jié)合并活化TPO受體，但是不具備天然TPO的序列同源性。最近幾年，一些小分子的活性TPO類似物被報(bào)導(dǎo)。包括l,4-苯并二氮雜卓-2-酮類(JP11001477)，山希夫堿配體得到的金屬絡(luò)合物(WO99/11262)，環(huán)多胺衍生物(W000/28987),噻唑-2-基-苯酰胺類(WOOl/07423,WO01/53267),偶氮-芳基衍生物(W000/35446,W01/17349),2-芳基-萘唑類(W001/39773,WO01/53267)和縮氨基脲衍生物(WO01/34585)。在基于細(xì)胞的體系內(nèi)，所有這些分子都能活化細(xì)胞膜上的TPO受體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，一些類型能直接作用于TPO受體本身。據(jù)介紹，取代縮氨硫脲居然是非常有效的TPO受體激動(dòng)劑。這一系列中一些最優(yōu)先的化合物被發(fā)現(xiàn)可以刺激TPO-responsive人類細(xì)胞系和低于100nM的人類骨髓培養(yǎng)液中的TPO的增殖和分化。GSK公司在專禾IJ(WO-00189457/WO-01089457/WO-2006064957)中報(bào)道血小板生成素類似物dtrombopag，并表現(xiàn)出了相當(dāng)?shù)幕钚?。eltrombopag本發(fā)明希望提供作為TPO模擬物而可以治療血小板減少的化合物。本發(fā)明公開了一系列化合物且更有效地用作TPO受體激動(dòng)劑，是有效的TPO模擬物。
發(fā)明內(nèi)容為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足之處，本發(fā)明的目的在于提供一種通式(I)所示的噴哚酮亞乙基肼羰基化合物，以及它們的互變異構(gòu)體、對映體、非對映體、消旋體和藥學(xué)上可接受的鹽，以及代謝產(chǎn)物和代謝前體或前藥。R2或R3各自分別選自氫原子或烷基；R4選自氫原子、鹵素或烷基；Rs選自鹵素、垸基、四唑基、羧基或羧酸酉!Y選自氧原子或硫原子；z選自氨基、亞甲基或氧原子。優(yōu)選地，R4、R2或R3各自分別選自氫原子或垸基R4選自氫原子、鹵素或垸基；R5選自鹵素、垸基、四唑基、羧基或羧酸酯；Y選自氧原子或硫原子；Z選自氨基。本發(fā)明中所述的藥學(xué)上可接受的鹽包括氨基乙醇鹽、膽堿季胺鹽等。本發(fā)明的典型化合物包括，但不限于:<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>R5(IA)取代苯基異硫氰酸酯在溶液中(如乙醇)與一水合肼室溫下作用得到通式(IA)化合物-以及制備中間體(IB)所示化合物的制備方法，包括以下步驟:二甲氨基亞乙基吲哚酮化合物在溶液中(如乙腈)與一水合肼室溫下作用得到通式(IB)化合物。進(jìn)一歩，本發(fā)明的另一方面是通式化合物(I)的制備方法，該方法包括:將二甲氨基亞乙基吲哚酮化合物和通式(IA)化合物在酸性條件下(如甲酸、乙酸)加熱縮合得到通式(I)化合物，然后根據(jù)需要在堿性溶液(如氫氧化鈉、氫氧化鉀)作用下水解成羧酸，再成鹽?；蛲ㄊ交衔?I)的制備方法，該方法包括R2+丄>。+L1tR3將通式(IB)化合物和取代苯基異氰酸酯在酸性條件下(如甲酸、乙酸)加熱縮合得到通式(I)化合物，然后根據(jù)需要在堿性溶液(如氫氧化鈉、氫氧化鉀)作用下水解成羧酸，再成鹽。本發(fā)明涉及通式(I)化合物在制備TPO調(diào)節(jié)劑中的用途，本發(fā)明涉及制備治療有需要的哺乳動(dòng)物，包括人，血小板減少癥中的用途。包括共同服用治療有效量的選自下列的藥物集落刺激因子、細(xì)胞因子、趨化因子、白細(xì)胞介素或細(xì)胞因子受體激動(dòng)劑或拮抗劑、可溶的受體、受體激動(dòng)劑或拮抗劑抗體或與一個(gè)或多個(gè)所述藥物具有相同的機(jī)理而起作用的肽或小分子類。本發(fā)明涉及一種藥用組合物、其包括藥物有效劑量的通式(I)化合物及其藥學(xué)上可以接收的鹽、水合物、溶劑化合物和酯。進(jìn)一歩含有共同服用的治療有效量的選自下列的藥物集落刺激因子、細(xì)胞因子、趨化因子、白細(xì)胞介素或細(xì)胞因子受體激動(dòng)劑。本發(fā)明涉及一種制備含有藥用載體或稀釋劑和有效量的通式(I)化合物及其藥學(xué)上可以接收的鹽、水合物、溶劑化合物和酯的藥物組合物的方法，該方法包括將通式(I)化合物與藥用載體和稀釋劑相結(jié)合。本發(fā)明涉及一種通式(I)化合物作為免疫佐劑的用途。其中免疫佐劑結(jié)合和/或免疫調(diào)節(jié)劑服用。本發(fā)明還涉及一種針對通式(I)化合物的篩選方法，包括使用細(xì)胞處理不同濃度下的權(quán)利要求1所示的通式(I)化合物，收集并裂解細(xì)胞，定蛋白到相同的量，蛋白變性后，進(jìn)行SDS-PAGE，轉(zhuǎn)移到硝酸纖維素膜，分別與抗STAT3磷酸化抗體(一抗)，抗兔IgG抗體(二抗)進(jìn)行雜交，最后用ECL試劑盒檢測，X光片曝光，根據(jù)相應(yīng)蛋白條帶的大小及密度，評價(jià)實(shí)施例1化合物對STAT3的激活程度。發(fā)明的詳細(xì)說明除非有相反陳述，下列用在說明書和權(quán)利要求書中的術(shù)語具有下述含義。"垸基"指飽和的脂族烴基團(tuán)，包括1至20個(gè)碳原子的直鏈和支鏈基團(tuán)。優(yōu)選含有1至10個(gè)碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基等。更優(yōu)選的是含有1至4個(gè)碳原子的低級烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、異丁基或叔丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，當(dāng)被取代時(shí)，取代基優(yōu)選為一個(gè)或多個(gè)，獨(dú)立地選自烷基、垸氧基、鹵素、羥基、氨基、硝基、氰基、四唑基、芳基、雜芳基、羧酸或羧酸酯。"芳基"指具有至少一個(gè)芳環(huán)結(jié)構(gòu)的基團(tuán)，即具有共軛的兀電子體系的芳環(huán)，包括碳環(huán)芳基、雜芳基和聯(lián)芳基。炔基可以是取代的或未取代的，當(dāng)被取代時(shí)，取代基優(yōu)選為一個(gè)或多個(gè)，獨(dú)立地選自垸基、垸氧基、鹵素、羥基、氨基、硝基、氰基、四唑基、芳基、雜芳基、羧酸或羧酸酯。"雜芳基"指具有1至3個(gè)雜原子作為環(huán)原子，其余的環(huán)原子為碳的芳基，雜原子包括氧、硫和氮。所述環(huán)可以是5元或6元環(huán)。雜環(huán)芳基基團(tuán)的實(shí)例包括呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基等。雜芳基可以是取代的或未取代的，當(dāng)被取代時(shí)，取代基優(yōu)選為一個(gè)或多個(gè)，獨(dú)立地選自院基、烷氧基、鹵素、羥基、氨基、硝基、氰基、四唑基、芳基、雜芳基、羧酸或羧酸酯。"環(huán)垸基"指3至8元全碳單環(huán)、全碳5元/6元或6元/6元稠合環(huán)或多環(huán)稠合環(huán)("稠合"環(huán)系意味著系統(tǒng)中的每個(gè)環(huán)與體系中的其他環(huán)共享毗鄰的一對碳原子)基團(tuán)，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)可以含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵，但沒有一個(gè)環(huán)具有完全共軛的71電子系統(tǒng)。環(huán)烷基的實(shí)例有環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯、環(huán)己垸、環(huán)己二烯、金剛垸、環(huán)庚烷、環(huán)庚三烯等。環(huán)烷基可以是取代或未取代的。當(dāng)被取代時(shí)，取代基優(yōu)選為一個(gè)或多個(gè)選自垸基、垸氧基、鹵素、羥基、氨基、硝基、氰基、四唑基、芳基、雜芳基、羧酸或羧酸酯。"羥基"指-OH基團(tuán)。"烷氧基"指-O-(烷基)和-O-沐取代的環(huán)烷基)。代表性實(shí)例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基等。烷氧基可以是取代的或未取代的，當(dāng)被取代時(shí)，取代基優(yōu)選為一個(gè)或多個(gè)，獨(dú)立地選自烷基、烷氧基、卣素、羥基、氨基、硝基、氰基、四唑基、芳基、雜芳基、羧酸或羧酸酯。"卣素"指氟、氯、溴或碘。"氨基"指-NH2。"氰基"指-CN。"硝基"指-N02。"羧酸"指(烷基)C(-O)OH。"羧酸酯"指(烷基)C^O)0(烷基)。"四唑基"基指含四個(gè)氮原子的五元雜芳基。"藥物組合物"表示一種或多種本文所述化合物或其生理學(xué)上/藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物與其他化學(xué)組分的混合物，其他組分例如生理學(xué)/藥學(xué)上可接受的載體和賦形劑。藥物組合物的目的是促進(jìn)化合物對生物體的給藥。本發(fā)明化合物的合成方法為了完成本發(fā)明的目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案方案I<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>取代苯基異硫氰酸酯與一水合肼室溫下作用得到通式(IA)化合物；將通式二甲氨基亞乙基吲哚酮化合物和通式(IA)化合物在酸性條件下加熱縮合得到通式(I)化合物?；蛘?，通式二甲氨基亞乙基n引哚酮化'合物與一水合肼室溫下作用得到通式(IB)化合物；將通式(m)化合物和取代苯基異氰酸酯在酸性條件下加熱縮合得到通式①化合物。本發(fā)明另一方面涉及針對本發(fā)明通式(I)化合物的篩選方法，包括使用細(xì)胞處理不同濃度下的通式①化合物，收集并裂解細(xì)胞，定蛋白到相同的量，蛋白變性后，進(jìn)行SDS-PAGE,轉(zhuǎn)移到硝酸纖維素膜，分別與抗STAT3磷酸化抗體(一抗)，抗兔IgG抗體(二抗)進(jìn)行雜交，最后用ECL試劑盒檢測，X光片曝光，根據(jù)相應(yīng)蛋白條帶的大小及密度，評價(jià)通式(I)化合物對STAT3的激活程度。具體實(shí)施例方式以下結(jié)合實(shí)施例用于進(jìn)一歩描述本發(fā)明，但這些實(shí)施例并非限制著本發(fā)明的范圍。實(shí)施例化合物的結(jié)構(gòu)是通過核磁共振('HNMR)或質(zhì)譜(MS)來確定的。'HNMR位移(S)以百萬分之一(ppm)的單位給出。'HNMR的測定是用BmkerAVANCE-400核磁儀，測定溶劑為気代氯仿(CDCl3)，六気代二甲基亞砜(DMSO-d6)內(nèi)標(biāo)為四甲基硅烷(TMS)，化學(xué)位移是以10—s(ppm)作為單位給出；MS的測定用FINNIGANLCQAd(ESI)質(zhì)譜儀(生產(chǎn)商Therm,型號FinniganLCQadvantageMAX;IC5o值的測定用NovoStar酶標(biāo)儀(德國BMG公司)；薄層硅膠使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254硅膠板；柱層析一般使用煙臺黃海硅膠200300目硅膠為載體。實(shí)施例1(Z)-l-(2-羰基-l-間甲苯基-l,2-二氫-卩引哚-3-亞乙基V4-(3-羧基-苯基)-3-氨基硫脲第一歩4-(3-甲酯基-苯基)-3-氨基硫脲將3-異硫氰基-苯甲酸甲酯la(3.0g,15.5mmol)溶解于30mL無水乙醇中，加入一水合肼(863mg,17.1mmol)和20mL無水乙醇，加熱回流1小時(shí)。點(diǎn)板跟蹤至原料消失，冷卻至室溫，過濾，干燥，得到標(biāo)題產(chǎn)物4-(3-甲酯基-苯基)-3-氨基硫脲lb(3.1g,白色固體)。產(chǎn)率88.8%。MSm/z(ESI):226[M+1]'HNMR(400MHz,CD3OD):S9.25(1H,s),8.35(1H,s),7.88(1H,d,J=6.4Hz)，7.69(1H,d,J=7.2Hz)，7,44(lH,t,J=8.4Hz)，4.76(2H,br)，3.86(3H,s)。第二步(Z)-l-(2-羰基-l-間甲苯基-l,2-二氫』引哚-3-亞乙基)-4-(3-甲酯基-苯基)-3-氨基硫脲將(Z)-3-(l-二甲氨基-亞乙基)-l-間甲苯基-l,2-二氫-吲哚-2-酮(250mg,0.86mmol)(根據(jù)專利EP104860方法制備)溶解于20mL無水乙醇中，加入4-(3-甲酯基-苯基)-3-氨基硫脲lb(192mg,0.86mmol)和lmL冰醋酸，加熱回流1小時(shí)。點(diǎn)板跟蹤至原料消失，減壓濃縮，得到標(biāo)題產(chǎn)物(Z)-l-(2-羰基-l-間甲苯基-l,2-二氫-口引哚-3-亞乙基)-4-(3-甲酯基-苯基)-3-氨基硫脲lc(240mg,黃色固體)。產(chǎn)率59.1%。MSm/z(ESI):473[M+1]'HNMR(400MHz,CDC13):511.39(1H,br)，10.35(1H,br)，10.6(1H,br)，8.16(1H,s)，7.82(1H,d,J=8.4Hz),7.75(1H,d,J=7.6Hz)，7.63(2H,m)，7,57(2H,m)，7.53(1H,d:J=7.6Hz)，7.13(3H,m)，6.68(1H,t,J=4.8Hz)，3.42(3H，s)，2.38(6H,s)。(Z)-1-(2-羰基-1-間甲苯基-1,2-二氫-卩引哚-3-亞乙基)-4-(3-羧基-苯基)-3-氨基硫脲將(Z)-l-(2-羰基-l-間甲苯基-l，2-二氫-卩引哚-3-亞基)-4-(3-甲酯基-苯基)-3-氨基硫脲lc(240mg,0.51mmol)溶解于10mL無水乙醇中，加入氫氧化鈉水溶液(1.53mL，1N)，加熱回流反應(yīng)2小時(shí)。點(diǎn)板跟蹤至原料消失，將反應(yīng)液冷卻至室溫，冰浴下用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH<3，過濾，收集固體，干燥，得到標(biāo)題產(chǎn)物(Z)-l-(2-羰基-1-間甲苯基-1,2-二氫-卩引哚-3-亞乙基)-4-(3-羧基-苯基)-3-氨基硫脲1(78mg,淡黃色固體)。產(chǎn)率33.6%。MSm/z(ESI):459[M+l]'H雇R(400MHz,DMSO-A):S13.01(1H，br)，11.33(1H,br)，10.27(1H,br)，10.19(1H,br)，8.08(1H,s)，7.81(1H,J=8.4Hz)，7.74(1H,d,J:7.6Hz)，7.54(1H,d,J=4.8Hz)，7.45(2H,m)，7.23(3H,m)，7.06(2H,t，J=4.0Hz)，6.81(1H,t，J=4.8Hz)，3.30(3H,s)，2.39(3H，s)。(Z)-l-「2-羰基-l-a4-二甲苯基)-l,2-二氫-n引哚-3-亞乙基卜4-(4-羧基-苯基V3-氨基硫第三歩實(shí)施例2脲乙醇胺鹽嗜__,卜.先少1-(3,4-二甲基-苯基)-1,3-二氫-n引噪-2-酮氮?dú)夥障聦?,3-二氫-卩引哚-2-酮2a(8.0g,60.1mmol)、4-溴-l,2二甲基-苯(13.4g,72.2mmol)、碘化亞銅(2.29g,12.0mmol)和碳酸鉀(20.7g，150mmol)攪拌下溶解于250mL乙腈中，加入N,N'-二甲基-1,2-乙二胺(1.59g,18mmo1)，加熱回流2小時(shí)。點(diǎn)板跟蹤至原料消失，加入500mL水，用1N鹽酸調(diào)節(jié)pH至5，用乙酸乙酯萃取(100mLX3)，無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化所得殘余物，則得到標(biāo)題產(chǎn)物1-(3,4-二甲基-苯基>1,3-二氫』引哚-2-酮2b(8.0g，黃色固體)。產(chǎn)率57.1%。MSm/z(ESI):238[M+1]。第二歩(Z)-3-(l-二甲氨基-亞乙基)小(3,4-二甲基-苯基)-l，3-二氫-卩引哚-2-酮將1-(3,4-二甲基-苯基)-1,3-二氫-卩引哚-2-酮2b(2.4g,10mmol)攪拌下溶解于50mL三氯甲烷中，再加入(1，1-二甲氧基-乙基)-二甲基-胺(2.45g,15mmo1)，緩慢升溫至8(TC回流2小時(shí)。點(diǎn)板跟蹤至原料消失，用硅膠柱色譜法純化所得殘余物，則得到標(biāo)題產(chǎn)物03-(1-二甲氨基-亞乙基)-1-(3,4-二甲基-苯基)-1,3-二氫』引哚-2-酮2c(2.4g，黃色油狀液體)。產(chǎn)率78.4%。MSm/z(ESI):307[M+l]!HNMR(400MHz,CDC13):57.36(2H,m)，7.28(1H,d,J=8.0Hz)，7.16(2H,m)，7.01(lH，d，J=7.6Hz)，6.95(1H，d,J=7.2Hz)，3.4(3H,s),3.02(6H,s)，2.35(6H，s)。第三步(Z)-l-[2-羰基-l-(3,4-二甲苯基)-l,2-二氫-柳朵-3-亞基]-4-(3-甲酯基-苯基)-3-氮基硫脲將(Z)-3-(l-二甲氨基-亞乙基)-l-(3,4-二甲基-苯基)-l,3-二氫』引哚-2-酮2c(250mg，0.82mmol)溶解于20mL無水乙醇中，加入4-(4-乙酯基-苯基)-3-氨基硫脲4b(147mg,0.65mmol)和lmL冰醋酸，加熱回流1小時(shí)。點(diǎn)板跟蹤至原料消失，減壓濃縮，用硅膠色譜法純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物(Z)-l-[2-羰基-1-(3,4-二甲苯基)-1,2-二氫-吲哚-3-亞乙基]-4-(4-乙酯基-苯基)-3-氨基硫脲2d(128mg,黃褐色液體)。產(chǎn)率32.1%。MSm/z(ESI):487[M+]]'HNMR(400MHz,DMSO-t4):S11.40(lH，br)，10.48(2H,br),8.16(1H,s),7.91(1H,d，J=8.0Hz),7.76(2H,t,J=7.6Hz),7.50(1H,t,J=5.2Hz)，7.48(1H,d,J=7.8Hz),7.2](1H,t,J=5.6Hz),7.13(1H,d,J=4.8Hz),7.08(1H,t,J=8.4Hz),7.01(2H,t,J=6.4Hz)，4.04(2H,q,J=7.2Hz)，3.50(3H,s),2.30(6H,s),1.67(3H,t,J=6.8Hz)。第四歩(Z)-l-[2-羰基-l-(3，4-二甲苯基)-l，2-二氫』引哚-3-亞乙基]-4-(4-羧基-苯基)-3-氨基硫脲將(Z)-l-[2-羰基-l-(3,4-二甲苯基)-l,2-二氫-吲哚-3-亞乙基]-4-(4-乙酯基-苯基)-3-氨基硫脲2d(128mg，0.26mmol)溶解于10mL無水甲醇中，加入氫氧化鈉水溶液(0.79mL，1N)，加熱回流反應(yīng)2小時(shí)。點(diǎn)板跟蹤至原料消失，將反應(yīng)液冷卻至室溫，冰浴下用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH〈，過濾，收集固體，干燥，得到標(biāo)題產(chǎn)物(Z)-l-[2-羰基-1-(3,4-二甲苯基)-1,2-二氫』引噪—3—亞乙基]-4-(4-羧基-苯基)-3-氨基硫脲2e(38mg,淡黃色固體)。產(chǎn)率31.1%。MSm/z(ESI):473[M+l]'HNMR(400MHz,DMSO嚇S12.78(1H，br)，11.42(1H,br)，10.50(2H,br),7.91(2H,d,J=8.8Hz)，7.76(2H,d,J=8.4Hz)，7.52(1H,t,J=5.2Hz)，7.32(1H，d,J=8.0Hz)，7.19(1H，s)，7.13(1H,d,J=5.0Hz)，7.07~7.01(2H，m)，6'77(1H,t,J=8.0Hz)，3.51(3H,s),2.33(6H,s)。第五歩(Z)-1-[2-羰基-1-(3,4-二甲苯基)-1,2-二氫-n引哚-3-亞乙基]-4-(4-羧基-苯基)-3-氨基硫脲乙醇胺鹽將01-[2-羰基-1-(3,4-二甲苯基)-1,2-二氫-卩引哚-3-亞乙基]-4-(4-羧基-苯基)-3-氨基硫脲2e(80mg，0.17mmol)溶解于5mL四氫呋喃中，加入乙醇胺(16mg，0.225mmol)，室溫反應(yīng)2小時(shí)，過濾，干燥，得到標(biāo)題產(chǎn)物(Z)-l-[2-羰基-l-(3,4-二甲苯基)-1,2-二氫-卩引哚-3-亞乙基]-4-(4-羧基-苯基)-3-氨基硫脲乙醇胺鹽(50mg,黃色固體)。產(chǎn)率54.9%。MSm/z(ESI):533[M+l]'HNMR(400MHz,DMSO-似S8.58(1H,s)，7.53陽7.72(3H,m),7.61(3H,m)，7.26(1H,d,J:8.0Hz)，7.15-7.18(3H,m)，6.60-6.90(3H,m)，3.62(4H,s)，2.55(3H,s)，2.38(3H,s)，2.30(3H,s)。實(shí)施例3(Z)-l-(2-羰基-l-對甲基苯基-l,2-二氫』引哚-3-亞乙基)-4-(3-羧基-苯基)-3-氨基硫脲第一歩1-(4-甲基-苯基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮氮?dú)夥障聦?,3-二氫-卩引哚-2-酉同2a(13.3g,100mmol)、對溴甲苯(20.5g,120mmol)、碘化亞銅(3.8g,20mmol)和碳酸鉀(30.36g,220mmol)攪拌下溶解于150mL乙腈中，加入N，N'-二甲基-1,2-乙二胺(2.67g,30mmo1)，加熱回流2小時(shí)。點(diǎn)板跟蹤至原料消失，加入500mL水，用1N鹽酸調(diào)節(jié)pH至5，用乙酸乙酯萃取(150mLX3)，無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化所得殘余物，則得到標(biāo)題產(chǎn)物1-(4-甲基-苯基)-1,3-二氫-n引哚-2-酮3b(16.0g，淡黃色固體)。產(chǎn)率71.7%。MSm/z(ESI):224[M+1]。第二步(Z)-3-(l-二甲氨基-亞乙基)-l-(4-甲基-苯基)-1,3-二氫-卩引哚-2-酮將1-(4-甲基-苯基)-1,3-二氫』引哚-2-酮3b(2.23mg,10mmol)攪拌下溶解于40mL三氯甲垸中，再加入(l,l-二甲氧基-乙基)-二甲基-胺(2.0mg,15mmo1)，緩慢升溫至8CTC回流2小時(shí)。點(diǎn)板跟蹤至原料消失，用硅膠柱色譜法純化所得殘余物，則得到標(biāo)題產(chǎn)物(Z)-3-(l-二甲氨基-亞乙基)-l-(4-甲基-苯基)-l,3-二氫-n引哚-2-酮3c(2.1g，淡黃色固體)。產(chǎn)率72.4%。MSm/z(ESI):293[M+1JNMR(400MHz,DMSO-t/6):57.40-7.30(5H,m)，7.04-6.99(2H,m),6.92(1H,d,J=7Hz)，3.37-3.24(6H,m)，2.67(3H,s)，2.48-2.45(3H,m)。第三步(Z)-l-(2-羰基-l-對甲基苯基-l,2-二氫-卩引哚-3-亞乙基)-4-(3-甲酯基-苯基)-3-氨基硫脲將(Z)-3-(l-二甲氨基-亞乙基)-l-(4-甲基-苯基)-l,3-二氫-n引哚-2-酮3c(200mg,0.68mmol)溶解于25mL無水乙醇中，加入4-(3-甲酯基-苯基)-3-氨基硫脲lb(123mg,0.55mmol)和lmL冰醋酸，加熱回流1.5小時(shí)。點(diǎn)板跟蹤至原料消失，減壓濃縮，用硅膠色譜法純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物(Z)-l-(2-羰基-1-對甲基苯基-1,2-二氫-卩引哚-3-亞乙基)-4-(3-甲酯基-苯基)-3-氨基硫脲3d(128mg,黃色固體)。產(chǎn)率87.2%。MSm/z(ESI):473[M+1]。第四歩(Z)-l-(2-羰基-]-對甲基苯基-l,2-二氫-卩引哚-3-亞乙基)-4-(3-羧基-苯基)-3-氨基硫脲將(Z)-l-(2-羰基-l-對甲基苯基-l,2-二氫』引哚-3-亞基)-4-(3-甲酯基-苯基)-3-氨基硫脲3d(250mg，0.53mmol)溶解于12mL無水甲醇中，加入氫氧化鈉水溶液(1.59mL，1N)，加熱回流反應(yīng)2.5小時(shí)。點(diǎn)板跟蹤至原料消失，將反應(yīng)液冷卻至室溫，冰浴下用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH<3，過濾，收集固體，干燥，得到標(biāo)題產(chǎn)物(Z)-l-(2-羰基-1-對甲基苯基-1,2-二氫-吲哚-3-亞乙基)-4-(3-羧基-苯基)-3-氨基硫脲3(118mg,淡黃色固體)。產(chǎn)率48.6%。MSm/z(ESI):459[M+l]'HNMR(400MHz，DMSO-4j):513.11(lH，br),11.34(1H,br)，10.28(2H,br)，8.01(1H,s)，7.84(3H,m)，7.45(1H,d,J=8.6Hz)，6.90(1H,d,J=7.2Hz)，6.80(2H,m)，6.68(3H,m)，6.54(1H,d，J:7.0Hz)，3.40(3H,s),2.39(3H,s)。實(shí)施例4(Z)-l-(2-羰基-l-對甲苯基-1,2-二氫-卩引哚-3-亞乙基)-4-(4-羧基-苯基V3-氨基硫脲<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>第一步4-(4-甲酯基-苯基>3-氨基硫脲將4-異硫氰基-苯甲酸乙酯4a(1.0g，4.83mmol)溶解于15mL無水乙醇中，加入一水合朋:(1.2mg,24.13mmol)和20mL無水乙醇，加熱回流0.5小時(shí)。點(diǎn)板跟蹤至原料消失，冷卻至室溫，過濾，干燥，得到標(biāo)題產(chǎn)物4-(4-甲酯基-苯基)-3-氨基硫脲4b(l.lg,白色固體)。產(chǎn)率95.7%。MSm/z(ESI):240[M+l]'HNMR(400MHz,CDC13):S9.49(1H，br)，8.08(2H,m)，7.82(2H,d,J=7.6Hz)，4.42(2HLt,J=7.2Hz)，1.30(3H,t,J=6.8Hz)。(Z)-l-(2-羰基-l-對甲苯基-l,2-二氫』引哚-3-亞乙基)-4-(3-乙酯基-苯基)-3-氨基硫脲將(Z)-3-(l-二甲氨基-亞乙基)-l-(4-甲基-苯基)-l,3-二氫-卩引哚-2-酮3c(320mg,1.1mmol)溶解于25mL無水乙醇中，加入4-(4-甲酯基-苯基)-3-氨基硫脲4b(287mg,1.2mmol)和lmL冰醋酸，加熱回流1.5小時(shí)。點(diǎn)板跟蹤至原料消失，減壓濃縮，用硅膠色譜法純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物(Z)-l-(2-羰基-l-對甲苯基-l,2-二氫-卩引哚-3-亞乙基)-4-(3-乙酯基-苯基)-3-氨基硫脲4d(444mg,黃色油狀液體)。產(chǎn)率82.8%。MSm/z(ESI):487[M+1]。(Z)-l-(2-羰基-l-對甲苯基-l，2-二氫』引哚-3-亞乙基)-4-(4-羧基-苯基)-3-氨基硫脲將(Z)-l-(2-羰基-l-對甲苯基-l,2-二氫-剛哚-3-亞基)-4-(3-乙酯基-苯基)-3-氨基硫脲4d(400mg,0.82mmol)溶解于20mL無水甲醇中，加入氫氧化鈉水溶液(0.82mL，1N)，加熱回流反應(yīng)3.5小時(shí)。點(diǎn)板跟蹤至原料消失，將反應(yīng)液冷卻至室溫，冰浴下用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH〈，過濾，收集固體，得到標(biāo)題產(chǎn)物(Z)-l-(2-羰基-l-對甲苯基-1,2-二氫』引哚-3-亞乙基)-4-(4-羧基-苯基)-3-氨基硫脲4(72mg,淡黃色固體)。產(chǎn)率19.1%。MSm/z(ESI):457[M-l]'H應(yīng)R(400MHz,DMSOO:S13.21(lH,br)，11.30(1H,br)，10.27(2H,br)，8.10(1H,s)，7.81(1H,d，J=8.4Hz)，7.74(5H,m)，7.50(2H,d，J=8.0Hz)，6.81(1H，d,J=7.2Hz)，6.50(2H,dd,Jf8.4Hz,J2=4.0Hz)，3.40(3H,s)，2.38(3H,s)。(Z)-l-「2-羰基-l-(3,4-二甲苯基)-l,2-二氫-卩引哚-3-亞乙基1-4-(3-羧基-苯基)-3-氨基脲第二歩第三歩實(shí)施例5第一歩(Z)-5-氟-3-(1-肼基-亞乙基)-1-(3,4-二甲基-苯基)-l,3-二氫-B引哚-2-酮將(Z)-3-(l-二甲氨基-亞乙基)-l-(3，4-二甲基-苯基)-1,3-二氫』引哚-2-酮2c(1.12g,3.66mmol)溶解于50mL乙醇中，加入一水合肼(4.2mL,73.2i誦ol)，室溫反應(yīng)1.5小時(shí)。點(diǎn)板跟蹤至原料消失，冷卻至室溫，加l入100mL水和100mL二氯甲烷萃取，有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌，減壓濃縮，干燥，得到標(biāo)題產(chǎn)物(Z)-5-氟-3-(l-肼基-亞乙基)-1-對甲苯基-1,3-二氫』引哚-2-酮5(1(751mg,棕黃色固體)。產(chǎn)率70.1%。MSm/z(ESI):294[M+l]'HNMR(400MHz，DMSO-^):511.31(1H，br),7.42(1H,d,J=7.6Hz),7.28(lH,d,J=8.0Hz)，7.16(1H,s)，7.09(1H,t,J=6.8Hz)，6.97(1H,t,J=7.6Hz)，6.90(1H,t,J7.6Hz),6.76(1H,d,J=7.6Hz),3.42(3H，s)，2.29(6H，s)。第二歩'(Z)-1-[2-羰基-1-(3，4-二甲苯基)-1,2-二氫』引哚-3-亞乙基]-4-(3-甲酯基-苯基)-3-氨基脲將(Z)-5-氟-3-(l-肼基-亞乙基)-l-對甲苯基-l,3-二氫』引哚-2-酮5d(670mg,2.3mmol)溶解于100mL四氫呋喃中，加入3-異氰酸酯基-苯甲酸甲酯(451mg,2.5mmol)，室溫反應(yīng)0.5小時(shí)。點(diǎn)板跟蹤至原料消失，用硅膠柱色譜法純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物(Z)-l-[2-羰基-l-(3,4-二甲苯基)-l,2-二氫』引哚-3-亞乙基]-4-(3-甲酯基-苯基)-3-氨基脲5e(370mg,黃色固體)。產(chǎn)率34.2%。MSm/z(ESI):471[M+1]。第三歩(Z)-l-[2-羰基-l-(3,4-二甲苯基)-1,2-二氫-卩引哚-3-亞乙基]-4-(3-羧基-苯基)-3-氨基脲將(Z)-l-[2-羰基-l-(3,4-二甲苯基H,2-二氫』引哚-3-亞乙基]-4-(3-甲酯基-苯基)-3-氨基脲5e(190mg,0.4mmol)溶解于10mL無水甲醇中，加入氫氧化鈉水溶液(lmL，1N)，加熱回流反應(yīng)2小時(shí)。點(diǎn)板跟蹤至原料消失，將反應(yīng)液冷卻至室溫，冰浴下用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH<3，過濾，收集固體，干燥，得到標(biāo)題產(chǎn)物(Z)-l-[2-羰基小(3,4-二甲苯基)-l，2-二氫』引噪-3-亞乙基]-4-(3-羧基-苯基)-3-氨基脲5(70mg,白色固體)。產(chǎn)率38.5%。MSm/z(ESI):455[M-1]NMR(400MHz,DMSO-^):S8.22(1H，s)，7.93-7.76(lH,m)，7.75-7,70(lH,m)，7.54-7.50(lH,m)，7.25-7.14(3H，m)，6.95-6.79(2H,m)，6.73-6.71(2H,m)，2.08-2.15(9H:m)。實(shí)施例6(Z)小(5-氟-2-羰基-l-對甲苯基-l,2-二氫-卩引哚-3-亞乙基V4-(4-乙酯基-苯基)-3-氨基硫脲第一歩5-氟-l-對甲苯基-l,3-二氫-卩引哚-2-酮氮?dú)夥障聦?-氟-l,3-二氫』引哚-2-酮6a(5.0g,33mmol)、對溴甲苯(6.79g,40mmol)、碘化亞銅(1.26g,6.6mmol)和碳酸鉀(10.06g,73mmol)攪拌下溶解于220mL乙腈中，加入N,N'-二甲基-1,2-乙二胺(0.87g,9.9mmol)，加熱回流5小時(shí)。點(diǎn)板跟蹤至原料消失，過濾，用lN鹽酸調(diào)節(jié)pH至7，加入150mL水，用乙酸乙酯萃取(100mLX2)，無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法純化所得殘余物，則得到標(biāo)題產(chǎn)物5-氟-l-對甲苯基-l,3-二氫-n引哚-2-酮6b(l.llg，棕色固體)。產(chǎn)率13.7%。MSm/z(ESI):242[M+1]。第一歩(Z)-3-(l-二甲氨基-亞乙基)-5-氟-l-對甲苯基-l,3-二氫-卩引哚-2-酮將5-氟-l-對甲苯基-l,3-二氫-卩引哚-2-酮6b(909mg,3.77mmol)攪拌下溶解于25mL三氯甲垸中，再加入(l,l-二甲氧基-乙基)-二甲基-胺(l.lmL,7.54mmo1)，室溫反應(yīng)2小時(shí)。點(diǎn)板跟蹤至原料消失，用硅膠柱色譜法純化所得殘余物，則得到標(biāo)題產(chǎn)物(Z)-3-(l-二甲氨基-亞乙基)-5-氟-l-對甲苯基-l，3-二氫-口引哚-2-酉同6c(744mg，棕色固體)。產(chǎn)率63.6%。MSm/z(ESI):311[M+l]'HNMR(400MHz,CDC13):57.34-7.37(4H,m)，7.03(1H，d,9Hz)，6.78(1H，s)，6.69(1H,td,J=9Hz,J=2.4Hz)，3.42(6H,s)，2.60(3H，s)，2.44(3H,s)。第三歩(Z)-5-氟-3-(l-肼基-亞乙基)-l-對甲苯基-l,3-二氫』引哚-2-酮將(Z)-3-(l-二甲氨基-亞乙基)-5-氟-l-對甲苯基-l,3-二氫』引哚—2-酮6c(456mg,1.47mmol)溶解于25mL二氯甲垸中，加入一水合肼(295mg,5.88mmol)，加熱回流0.5小時(shí)。點(diǎn)板跟蹤至原料消失，冷卻至室溫，用硅膠柱色譜法純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物(Z)-5-氟-3-(l-肼基-亞乙基)-l-對甲苯基-l,3-二氫-卩引哚-2-酮6d(333mg,灰色固體)。產(chǎn)率76.2%。MSm/z(ESI):298[M十l]。第四歩(Z)-l-(5-氟-2-羰基-l-對甲苯基-l,2-二氫-卩引哚-3-亞乙基)-4-(4-乙酯基-苯基)-3-氨基硫脲將(Z)-5-氟-3-(l-肼基-亞乙基)-l-對甲苯基-l,3-二氫』引哚-2-酮6d(330mg,1.1mmol)溶解于10mL四氫呋喃中，加入4-異硫氰基-苯甲酸乙酯4a(274mg,1.32mmol)，室溫反應(yīng)4小時(shí)。點(diǎn)板跟蹤至原料消失，用硅膠柱色譜法純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物(Z)-l-(5-氟-2-羰基-l-對甲苯基-l,2-二氫-卩引哚-3-亞乙基)-4-(4-乙酯基-苯基)-3-氨基硫脲6(430mg,黃色固體)。產(chǎn)率76.9%。MSm/z(ESI):505[M+l]'HNMR(400MHz,DMSO-似511.29(1H,br)，10.27(2H,br)，8.21(1H,s)，7.82(2H,dd，J尸8.4Hz,J2=6.0Hz)，7.51(2H,d,J=7.6Hz)，7.53(1H，d,J=7.2Hz)，7.19(3H,m)，6.85(2H,d,J=8.0Hz)，3.42(3H,s)，3.28(2H,m)，2.36(6H,m)。實(shí)施例7(ZVl-(5-氟-2-羰基-l-對甲苯基-1,2-二氫-卩引哚-3-亞乙基V4-(4-羧基-苯基V3-氨基硫<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>HH將(Z)-l-(5-氟-2-羰基-l-對甲苯基-1,2-二氫-卩引哚-3-亞乙基)-4-(4-乙酯基-苯基)-3-氨基硫脲6(300mg，0.60mmol)溶解于15mL無水甲醇中，加入氫氧化鈉水溶液(2.4mL，1N)，加熱回流反應(yīng)4小時(shí)。點(diǎn)板跟蹤至原料消失，將反應(yīng)液冷卻至室溫，冰浴下用1N鹽酸調(diào)節(jié)pH《，過濾，收集固體，干燥，得到標(biāo)題產(chǎn)物(Z)-l-(5-氟-2-羰基-1-對甲苯基-1,2-二氫』引哚-3-亞乙基)-4-(4-羧基-苯基)-3-氨基硫脲7(180mg,淡黃色固體)，產(chǎn)率63.2%。MSm/z(ESI):475[M-1]。'HNMR(400MHz,DMSO-似S13.31(1H，br)，1L32(1H,br)，10.36(1H,br)，10.286(1H,br)，8.20(1H，s)，7.88(2H,d,J=8.4Hz)，7.55(2H,d,風(fēng)8Hz)，7.14(3H,m)，6.94(1H,d,J=8.4Hz)，6.56(1H,dd,J尸8.0Hz,J2=4.8Hz)，6.40(1H,s)，3.40(3H,s)，2.38(3H,s)。實(shí)施例8(Z)-l-「2-羰基-l-(3，4-二甲苯基)-l,2-二氫-B引哚-3-亞乙基卜4-(4-羧基-苯基)-3-氨基脲第一步(Z)-l-[2-羰基-l-(3,4-二甲苯基)-l,2-二氫-卩引哚-3-亞乙基]-4-(4-甲酯基-苯基)-3-氨基脲將(Z)-5-氟-3-(l-肼基-亞乙基)-l-對甲苯基-l,3-二氫-卩引哚-2-酮5d(260mg,0.88mmol)溶解于70mL四氫呋喃中，加入4-異氰酸酯基-苯甲酸甲酯(186mg,0.97mmol)，室溫反應(yīng)10分鐘。點(diǎn)板跟蹤至原料消失，用硅膠柱色譜法純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物(Z)-l-[2-羰基-l-(3,4-二甲苯基)-l,2-二氫-卩引哚-3-亞乙基]-4-(4-甲酯基-苯基)-3-氨基脲8e(250mg,黃色固體)。產(chǎn)率58.6%。MSm/z(ESI):485[M+1]。第二-歩(Z)-l-[2-羰基-l-(3,4-二甲苯基)-l,2-二氫』引哚-3-亞乙基]-4-(4-羧基-苯基)-3-氨基脲將(Z)-l-[2-羰基-l-(3,4-二甲苯基)-l,2-二氫-吲哚-3-亞乙基]-4-(4-甲酯基-苯基)-3-氨基脲8e(250mg,0.5mmol)溶解于10mL無水甲醇中，加入氫氧化鈉水溶液(0.8mL，1N)，加熱回流反應(yīng)40分鐘。點(diǎn)板跟蹤至原料消失，將反應(yīng)液冷卻至室溫，冰浴下用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH<3，過濾，收集固體，干燥，得到標(biāo)題產(chǎn)物(Z)-1-[2-羰基-1-(3,4-二甲苯基)-1,2-二氫-卩引哚-3-亞乙基]-4-(4-羧基-苯基)-3-氨基脲8(200mg:黃色固體)。產(chǎn)率85.1%。NMR(400MHz,DMSO-^):511.76(1H，br)，8.00(2H,d，J=9Hz)，7.73(2H，d,J=9Hz)，7.24-7.18(3H,m)，6.96畫6.88(2H,m)，6.88-6.72(2H,m)，3.86(3H,br)，2.15(3H，s)，2.13(3H,s)，2.12(3H，s)。實(shí)施例9(Z)-1-(2-羰基-1-對甲苯基-1,2-二氫-ngl哚-3-亞乙基V4-(3-羧基-苯基V3-氨基脲09第一步(Z)-3-(l-肼基-亞乙基)-l-對甲苯基-l,3-二氫-卩引哚-2-酮將(Z)-3-(l-二甲氨基-亞乙基)-l-(4-甲基-苯基)-l,3-二氫』引哚-2-酮3c(1.4g,3.4mmol)溶解于50mL乙腈中，加入一水合肼(l.lmL,2L9mmo1)，室溫反應(yīng)0.5小時(shí)。點(diǎn)板跟蹤至原料消失，冷卻至室溫，加入100mL水和lOOmL二氯甲烷萃取，有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌，減壓濃縮，干燥，得到標(biāo)題產(chǎn)物(Z)-3-(l-肼基-亞乙基)-l-對甲苯基-l，3-二氫』引哚-2-酮9d(1.27g,白色固體)。產(chǎn)率94.9%。MSm/z(ESI):280[M+l]'HNMR(400MHz,CDC13):S7.52-7.50(lH,m)，7.32-7.25(4H,m),7.10-7.01(2H，m)，6.88-6.86(1H,m)，2.10(3H,s)，2.03(3H，s)。第二歩(Z)-l-(2-羰基-1-對甲苯基-1,2-二氫』引哚-3-亞乙基)-4-(3-甲酯基-苯基)-3-氨基脲將(Z)-3-(l-肼基-亞乙基)-l-對甲苯基-l,3-二氫-f引哚-2-酮9d(367mg，1.3mmol)溶解于40mL四氫呋喃中，加入3-異氰酸酯基-苯甲酸甲酯(233mg,1.3mmol)，室溫反應(yīng)20分鐘。點(diǎn)板跟蹤至原料消失，用硅膠柱色譜法純化所得殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物(Z)-l-(2-羰基-l-對甲苯基-l，2-二氫-卩引哚-3-亞乙基)-4-(3-甲酯基-苯基)-3-氨基脲9e(593mg,白色固體)。產(chǎn)率100%。MSm/z(ESI):457[M+l]H雇R(400MHz，DMSO-A):S11.23(1H,br)，9.44(1H,br)，8.81(1H,br)，8.20(1H,s)，7.76(m,d,J=8Hz)，7.59(1H，d,J=8Hz)，7.52(1H,d,J=7Hz)，7.49-7.37(3H,m)，7.31(2H,d,.T=8Hz)，7.05-7,02(2H，m)，6.81-6.79(1H，m)，3.85(3H，s)，2.40(6H,s)。第三歩(Z)-l-(2-羰基-]-對甲苯基-l，2-二氫-卩引哚-3-亞乙基)-4-(3-羧基-苯基)-3-氨基脲將(Z)-l-(2-羰基-1-對甲苯基-1,2-二氫』引哚-3-亞乙基)-4-(3-甲酯基-苯基)-3-氨基脲9e(295mg，0.6mmol)溶解于15mL無水甲醇中，加入氫氧化鈉水溶液(lmL，1N)，加熱回流反應(yīng)40分鐘。點(diǎn)板跟蹤至原料消失，將反應(yīng)液冷卻至室溫，冰浴下用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH〈3，過濾，收集固體，干燥，得到標(biāo)題產(chǎn)物(Z)-l-(2-羰基-l-對甲苯基-1,2-二氫』引哚-3-亞乙基)-4-(3-羧基-苯基)-3-氨基脲9(156mg,白色固體)。產(chǎn)率58.9%。MSm/zCESI):441[M-i;iNMR(400MHz,DMSO-^):S13.09(1H,br)，11.64(1H,br)，8.23(1H,s)，7.87-7.74(2H，m)，7.57(2H,d,J=8Hz)，7.42-7.22(2H,m)，7.10-6.93(2H，m)，6.75(2H,d,J=2Hz)，4.08-3.71(3H,br)，2.04-1.89(6H,m)。測試?yán)飳W(xué)評價(jià)實(shí)施例10TPO系列化合物對32D-Mpl細(xì)胞中STAT3的激活作用1.摘要觀察TPO系列化合物(實(shí)施例7)對體外培養(yǎng)的已轉(zhuǎn)染TPO受體Mpl的32D-Mpl小鼠前淋巴B細(xì)胞中STAT3的激活作用。用不同濃度的實(shí)施例7化合物以及TPO-EoA處理細(xì)胞后，用Westernblot方法評價(jià)并比較其作用大小。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)實(shí)施例7的活性與TPO-EoA相當(dāng)。2.試驗(yàn)?zāi)康脑u價(jià)TPO系列化合物實(shí)施例7對32D-Mpl細(xì)胞中STAT3的激活作用大小。3.試驗(yàn)試劑、藥物及儀器RPMI-1640購自GibcoBRL公司；胎牛血清購自Hyclone公司；抗STAT3磷酸化抗體購自Cellsignalhig公司；抗兔lgG二抗，硝酸纖維素膜，以及ECL檢測試劑盒購自Amershan公司；其他試劑購自Sigma公司4.試驗(yàn)方法32D-Mpl細(xì)胞用實(shí)施例7化合物處理，然后，收集并裂解細(xì)胞，定蛋白到相同的量。蛋白變性后，進(jìn)行SDS-PAGE,轉(zhuǎn)移到硝酸纖維素膜，分別與抗STAT3磷酸化抗體(一抗)，抗兔IgG抗體(二抗)雜交，最后用ECL試劑盒檢測，X光片曝光。根據(jù)相應(yīng)蛋白條帶的大小及密度，評價(jià)實(shí)施例7化合物對STAT3的激活程度。5.結(jié)果化合物TPO活性EC50值序號實(shí)施例EC50值(,1實(shí)施例70.0權(quán)利要求1.一種由通式(I)表示的吲哚酮亞乙基肼羰基化合物或其藥學(xué)上可以接受的鹽、水合物或溶劑化合物其中R1、R2或R3各自分別選自氫原子或烷基，或者R2可以與R1或R3并成一個(gè)4～6元環(huán)；R4選自氫原子、鹵素或烷基；R5選自鹵素、烷基、四唑基、羧基或羧酸酯；Y選自氧原子或硫原子；Z選自氨基、亞甲基或氧原子。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吲哚酮亞乙基肼羰基化合物或其藥學(xué)上可以接受的鹽、水合物或溶劑化合物，g巾-&、R2或R3各自分別選自氫原子或烷基；R4選自氫原子、鹵素或烷基；R5選自鹵素、烷基、四唑基、羧基或羧酸酯；Y選自氧原子或硫原子；z選自氨基。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吲哚酮亞乙基肼羰基化合物或其藥學(xué)上可以接受的鹽、水合物或溶劑化合物，其中該化合物選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吲哚酮亞乙基肼羰基化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化合物，所述的鹽包括氨基乙醇鹽或膽堿季胺鹽。5.通式(IA)所示化合物，其作為通式(I)化合物合成的中間體:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(IA)其中R5選自鹵素、垸基、四唑基、羧基或羧酸酯；Y選自氧原子或硫原子；Z選自氨基或亞甲基。6.通式(IB)所示化合物，其作為通式(I)化合物合成的中間體:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>R"R2或R3各自分別選自氫原子或烷基;R4選自氫原子、鹵素或烷基。7.根據(jù)權(quán)利要求5所示中間體(IA)的制備方法，該方法包括:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(IA)取代苯基異硫氰酸酯在溶液中與一水合肼室溫下反應(yīng)得到通式(IA)化合物。8.根據(jù)權(quán)利要求6所示中間體(IB)的制備方法，該方法包括<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>二甲氨基亞乙基吲哚酮化合物在溶液中與一水合肼室溫下反應(yīng)得到通式(IB)化合物。9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式①化合物的制備方法，該方法包括:將二甲氨基亞乙基吲哚酮化合物和通式(IA)化合物在酸性條件下加熱縮合得到通式(I)化合物，然后根據(jù)需要在堿性溶液作用下水解成羧酸，再成鹽。10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式(I)化合物的制備方法，該方法包括<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>將通式(IB)化合物和取代苯基異氰酸酯在酸性條件下加熱縮合得到通式(I)化合物，然后根據(jù)需要在堿性溶液作用下水解成羧酸，再成鹽。11.一種根據(jù)權(quán)利要求1所示的通式(I)吲哚酮亞乙基肼羰基化合物或其鹽、水合物或溶劑化合物在制備TPO調(diào)節(jié)劑中的用途。12.—種權(quán)利要求1所示的通式(I)吲哚酮亞乙基肼羰基化合物或其鹽、水合物或溶劑化合物在制備治療有需要的哺乳動(dòng)物血小板減少癥的藥物中的用途。13.—種藥物組合物，其包括藥物有效劑量的如權(quán)利要求1所示的通式(I)B引哚酮亞乙基肼羰基化合物及其藥學(xué)上可以接收的鹽、水合物或溶劑化合物及藥用載體和稀釋劑。14.根據(jù)權(quán)利要求12所述的用途，其中所述哺乳動(dòng)物為人。15.根據(jù)權(quán)利要求12所述的用途，其中所述藥物進(jìn)一步與選自下列的藥物聯(lián)合使用集落刺激因子、細(xì)胞因子、趨化因子、白細(xì)胞介素或細(xì)胞因子受體激動(dòng)劑或與一個(gè)或多個(gè)與所述藥物具有相同的作用機(jī)理的肽或小分子類物質(zhì)。16.根據(jù)權(quán)利要求13所述的藥物組合物，進(jìn)一步含有治療有效量的選自下列的藥物集落刺激因子、細(xì)胞因子、趨化因子、白細(xì)胞介素或細(xì)胞因子受體激動(dòng)劑。17.—種權(quán)利要求1所示的通式(I)化合物在制備免疫佐劑中的用途。18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的用途，其中所述免疫佐劑與免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合使用。全文摘要本發(fā)明涉及一種由通式(I)表示的吲哚酮亞乙基肼羰基化合物或其藥學(xué)上可以接受的鹽、水合物或溶劑化合物、其制備方法及其在醫(yī)藥上的應(yīng)用。文檔編號C07D209/34GK101514179SQ200810006179公開日2009年8月26日申請日期2008年2月21日優(yōu)先權(quán)日2008年2月21日發(fā)明者呂賀軍,鵬宋,鄧炳初,陳一千申請人:上海恒瑞醫(yī)藥有限公司