專利名稱：：用98%的牛羊膽酸生產(chǎn)鵝去氧膽酸的生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種生產(chǎn)鵝去氧膽酸的方法，尤其涉及一種用98%的牛羊膽酸生產(chǎn)鵝去氧膽酸的生產(chǎn)方法。技術(shù)背景鵝去氧膽酸對(duì)肝膽結(jié)石具有溶解作用，對(duì)肝硬化、慢性肝炎有治療作用，同時(shí)也具有極強(qiáng)的促進(jìn)脂肪水解等作用，在臨床上常用于治療肝膽結(jié)石，原發(fā)性膽汁性肝硬化、原發(fā)性硬化性膽管炎，并且用于治療"妊娠肝內(nèi)膽汁淤積癥、膽囊纖維肝病、酒精性肝病、非酒精脂肪肝、病毒性肝炎等癥"。早在1848年首先在鵝膽汁中發(fā)現(xiàn)了鵝去氧膽酸這一個(gè)有效成分，于1924年命名為鵝去氧膽酸(CDCA)這一名稱。1937年以來，有人試圖用含有鵝去氧膽酸的混合物溶解膽結(jié)石，后來又發(fā)現(xiàn)了鵝去氧膽酸具有糾正膽固醇飽和膽汁作用，英國(guó)于1972年正式開辟了溶解膽固醇結(jié)石的治療，作為第一個(gè)糾正飽和膽汁和溶解膽結(jié)石的藥物。鵝去氧膽酸的化學(xué)名稱為3a、7a-二羥基_5P-膽垸酸，是白色針狀結(jié)晶，無(wú)味，可溶于甲醇、乙醇、氯仿、丙酮、冰醋酸及稀堿液。不溶于水、石油酸及苯，熔點(diǎn)141-142。C[a]。+11.50°。目前，鵝去氧膽酸原料歷來都是從雞膽汁、鴨膽汁、鵝膽汁等禽膽汁中經(jīng)過提取、分離、純化而得到鵝去氧膽酸，用禽膽中得到的鵝去氧膽酸純度不高，最高只能達(dá)到90%，而且要用很多溶媒進(jìn)行分離、純化，浪費(fèi)了很多溶媒，成本非常高，而且禽膽的來源較少，無(wú)法滿足人們的要求。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明針對(duì)上述現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題，依據(jù)現(xiàn)代提取理論，通過大量的摸索和試驗(yàn)總結(jié)，提供了一種用98%的牛羊膽酸生產(chǎn)鵝去氧膽酸的生產(chǎn)方法；解決了現(xiàn)有技術(shù)中只能從禽膽中提取鵝去氧膽酸，而且提取的鵝去氧膽酸純度低的問題，同時(shí)本發(fā)明的生產(chǎn)方法操作簡(jiǎn)單易行，降低了生產(chǎn)成本，適合大批量生產(chǎn)。本發(fā)明的技術(shù)方案如下本發(fā)明的生產(chǎn)方法包括下述步驟酯化反應(yīng)-取甲醇20-60kg，加入含量98.0%以上的膽酸5-30kg,加熱回流0.5-2小時(shí)，室溫下放置至有結(jié)晶析出，過濾，用石油醚洗滌，在60-8(TC下真空干燥，得膽酸甲酯；乙?；磻?yīng)取甲苯5-20kg，加入l-4kg4-二甲基吡啶加入上述結(jié)晶的膽酸甲酯l-4kg在室溫下攪拌20-50分鐘，然后加水80-150kg，再次攪拌20-50分鐘，然后靜置2-6小時(shí)后，分離出甲苯后進(jìn)行回收，析出結(jié)晶，結(jié)晶在60-10(TC下真空干燥；結(jié)晶用石油醚反復(fù)洗滌得3a、7a-二乙酰膽酸甲酯；氧化反應(yīng)取上述二乙酰膽酸甲酯O.5-4kg，加入1-4kg醋酸鈉，加入5-15kg甲醇進(jìn)行回流20-40分鐘，待溫度達(dá)到5-l(TC時(shí)加入溴液0.5-2.5kg，繼續(xù)攪拌2-5小時(shí)，然后加入80-120kg水中，待結(jié)晶后過濾，結(jié)晶在70-10(TC下真空干燥；結(jié)晶為3a-7a-二乙酰氧基_12-酮基膽烷酸甲酯；還原反應(yīng)取3a-7a-二乙酰氧基-12_酮10_30kg加入乙二醇100_250kg，水合肼溶劑10-30kg于100-160。C回流12-18小時(shí)，然后再升溫至195-20(TC再回流2-4小時(shí)，然后停止升溫冷卻至室溫，再加入500-700kg水稀釋，然后用稀硫酸調(diào)節(jié)PH3.0，待析出結(jié)晶，過濾，結(jié)晶在70-IO(TC真空干燥；結(jié)晶為含量98.5%鵝去氧膽酸。本發(fā)明的生產(chǎn)方法包括下述步驟酯化反應(yīng)取甲醇40kg，加入含量98.0%以上的牛羊膽酸15kg，加熱回流l小時(shí)，室溫下放置至有結(jié)晶析出，過濾，用90-120號(hào)石油醚洗滌，在7(TC下真空干燥得膽酸甲酯；乙酰化反應(yīng)取甲苯10kg，加入2kg4-二甲基吡啶加入上述結(jié)晶的膽酸甲酯2kg在室溫下攪拌30分鐘，然后加水100kg，再次攪拌30分鐘，然后靜置4小時(shí)后，分離出甲苯后進(jìn)行回收，析出結(jié)晶，結(jié)晶在8(TC下真空干燥，結(jié)晶用90-120號(hào)石油醚反復(fù)洗滌得3a、7a-二乙酰膽酸甲酯；氧化反應(yīng)取上述結(jié)晶出的二乙酰膽酸甲酯1.5kg，加入2kg醋酸鈉，加入10kg甲醇進(jìn)行回流30分鐘，待溫度達(dá)到8'C時(shí)加入溴液lkg，繼續(xù)攪拌4小時(shí)，然后加入100kg水中，待結(jié)晶后過濾，結(jié)晶在8(TC真空干燥；結(jié)晶為3a-7a-二乙酰氧基-12-酮基膽垸酸甲酯；還原反應(yīng)取3a-7a-二乙酰氧基_12-酮15kg加入乙二醇150kg，用含量85%的水合肼溶劑15kg于130。C回流15小時(shí)，然后再升溫至20(TC再回流3小時(shí)，然后停止升溫冷卻至室溫，再加入600kg水稀釋，然后用稀硫酸調(diào)節(jié)PH3.0，待析出結(jié)晶，過濾，結(jié)晶在8(TC真空干燥；結(jié)晶為含量98.5%鵝去氧膽酸。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)和有益效果如下本發(fā)明是采用牛羊膽酸經(jīng)過酯化、乙酰化、氧化、還原等四個(gè)步驟，將同分異構(gòu)體的膽酸轉(zhuǎn)化成鵝去氧膽酸的結(jié)構(gòu)，形成了鵝去氧膽酸的化合物，克服了只能從禽膽中提取鵝去氧膽酸的局限性，另外，禽膽的膽汁較少，牛羊的膽汁大而且較多，用牛羊膽酸轉(zhuǎn)化成鵝去氧膽酸的工藝生產(chǎn)成本低，適合大批量生產(chǎn)。同時(shí)，本發(fā)明加工制造工藝簡(jiǎn)單，流程短，原料來源易得，成本低，生產(chǎn)運(yùn)輸儲(chǔ)存無(wú)任何風(fēng)險(xiǎn)，具有廣泛市場(chǎng)前景。具體實(shí)施方式本發(fā)明的各項(xiàng)技術(shù)指標(biāo)及有益效果，參照國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了全面系統(tǒng)的檢驗(yàn)，其檢測(cè)結(jié)果為了便于參照，列于下表檢測(cè)數(shù)據(jù)或試驗(yàn)數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>比旋度(Specificrotation)r)+11.(T13.0Comfirms熾灼殘?jiān)?Residueonignition)(%)<0.20,1干燥失重(Lossondrying)(%)<2.01.5氯化物(Chloride)<0.016Confirms酸度(Acidity)0.5maxConfirms含量(Assay)(%)》98.0TLC98結(jié)論:綜合上述比較和對(duì)本發(fā)明的各項(xiàng)技術(shù)指標(biāo)按國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行的檢測(cè)可知，本發(fā)明的各項(xiàng)技術(shù)指標(biāo)均符合標(biāo)準(zhǔn)。并且充分證明本發(fā)明的鵝去氧膽酸純度高，適合批量生產(chǎn)。實(shí)施例l取牛羊膽酸15kg，加入甲醇40kg，加熱回流l小時(shí)后，室溫下放置至產(chǎn)生結(jié)晶，過濾，結(jié)晶用石油醚(型號(hào)90-120)洗滌，在7(TC下真空干燥結(jié)晶即得，然后取干燥品2kg，取甲苯10kg，取4-二甲苯吡啶2kg—起放入反應(yīng)罐中，在室溫下攪拌30分鐘，然后加入100kg水再次攪拌30分鐘，然后靜置4小時(shí)后，分離出甲苯進(jìn)行回收，析出結(jié)晶，結(jié)晶用石油醚(型號(hào)90-120)反復(fù)多次洗滌得3a、7a-二乙酰膽酸甲酯，在8(TC真空干燥，取干燥品1.5kg加入2kg醋酸鈉，然后取10kg甲醇一起放入反應(yīng)罐中一起回流30分鐘，然后將溫度降至5-l(TC加入溴液lkg，繼續(xù)攪拌4小時(shí)，然后加水100kg，繼續(xù)攪拌30分鐘后，析出結(jié)晶，過濾，結(jié)晶在8(TC真空干燥。取上述干燥品15kg加入乙二醇150kg，用含量85%的水合肼溶液15kg于13(TC回流15小時(shí)，然后再升溫至195-20(TC再回流3小時(shí)，然后停止升溫冷卻至室溫后再加入600kg水稀釋，然后用稀硫酸調(diào)PH3.0待析出結(jié)晶后過濾，結(jié)晶在8(TC真空干燥，結(jié)晶為含量98%以上的鵝去氧膽酸(CDCA)。實(shí)施例2本發(fā)明的生產(chǎn)方法包括下述步驟酯化反應(yīng)取甲醇20kg，加入含量98.0y。以上的牛羊膽酸5kg，加熱回流0.5小時(shí)，室溫下放置至有結(jié)晶析出，過濾，用90-120號(hào)石油醚洗滌，在6(TC下真空干燥，得膽酸甲酯；乙?；磻?yīng)取甲苯5kg，加入lkg4-二甲基吡啶加入上述結(jié)晶的膽酸甲酯lkg在室溫下攪拌20分鐘，然后加水80kg，再次攪拌20分鐘，然后靜置2小時(shí)后，分離出甲苯后進(jìn)行回收，析出結(jié)晶，結(jié)晶在6(TC下真空干燥；結(jié)晶用90-120號(hào)石油醚反復(fù)洗滌得3a、7a-二乙酰膽酸甲酯；氧化反應(yīng)取上述二乙酰膽酸甲酯0.5kg，加入lkg醋酸鈉，加入5kg甲醇進(jìn)行回流20分鐘，待溫度達(dá)到5'C時(shí)加入溴液0.5kg，繼續(xù)攪拌2小時(shí)，然后加入80kg水中，待結(jié)晶后過濾，結(jié)晶在70。C下真空干燥；結(jié)晶為3a-7a-二乙酰氧基_12-酮基膽烷酸甲酯；還原反應(yīng)取3a-7a-二乙酰氧基-12_酮10-30kg加入乙二醇100kg，含量85%的水合肼溶劑10kg于10(TC回流12小時(shí)，然后再升溫至195"C再回流2小時(shí)，然后停止升溫冷卻至室溫，再加入500kg水稀釋，然后用稀硫酸調(diào)節(jié)PH3.0，待析出結(jié)晶，過濾，結(jié)晶在7(TC真空干燥；結(jié)晶為含量98.5%鵝去氧膽酸。實(shí)施例3本發(fā)明的生產(chǎn)方法包括下述步驟酯化反應(yīng)取甲醇60kg，加入含量98.0%以上的牛羊膽酸30kg，加熱回流2小時(shí)，室溫下放置至有結(jié)晶析出，過濾，用90-120號(hào)石油醚洗滌，在8(TC下真空干燥，得膽酸甲酯；乙?；磻?yīng)取甲苯20kg，加入4kg4-二甲基吡啶加入上述結(jié)晶的膽酸甲酯4kg在室溫下攪拌50分鐘，然后加水150kg，再次攪拌50分鐘，然后靜置6小時(shí)后，分離出甲苯后進(jìn)行回收，析出結(jié)晶，結(jié)晶在IO(TC下真空干燥；結(jié)晶用90-120號(hào)石油醚反復(fù)洗滌得3a、7ci-二乙酰膽酸甲酯；氧化反應(yīng)取上述二乙酰膽酸甲酯4kg，加入4kg醋酸鈉，加入15kg甲醇進(jìn)行回流40分鐘，待溫度達(dá)到l(TC時(shí)加入溴液2.5kg，繼續(xù)攪拌5小時(shí)，然后加入120kg水中，待結(jié)晶后過濾，結(jié)晶在IO(TC下真空干燥；結(jié)晶為3ct-7ct-二乙酰氧基-12-酮基膽烷酸甲酯；還原反應(yīng)取3a-7a-二乙酰氧基-12-酮30kg加入乙二醇250kg，用含量85%的水合肼溶劑30kg于16(TC回流18小時(shí)，然后再升溫至20(TC再回流4小時(shí)，然后停止升溫冷卻至室溫，再加入700kg水稀釋，然后用稀硫酸調(diào)節(jié)PH3.0，待析出結(jié)晶，過濾，結(jié)晶在10(TC真空干燥；結(jié)晶為含量98.5%鵝去氧膽酸。實(shí)施例4本發(fā)明的生產(chǎn)方法包括下述步驟酯化反應(yīng)取甲醇20kg，加入含量98.0。/。以上的牛羊膽酸30kg，加熱回流2小時(shí)，室溫下放置至有結(jié)晶析出，過濾，用90-120號(hào)石油醚洗滌，在6(TC下真空干燥，得膽酸甲酯；乙酰化反應(yīng)取甲苯5kg，加入lkg4-二甲基吡啶加入上述結(jié)晶的膽酸甲酯4kg在室溫下攪拌50分鐘，然后加水80kg，再次攪拌20分鐘，然后靜置6小時(shí)后，分離出甲苯后進(jìn)行回收，析出結(jié)晶，結(jié)晶在IOO'C下真空干燥；結(jié)晶用90-120號(hào)石油醚反復(fù)洗滌得3d、7a-二乙酰膽酸甲酯；氧化反應(yīng)取上述二乙酰膽酸甲酯0.5kg，加入4kg醋酸鈉，加入5kg甲醇進(jìn)行回流40分鐘，待溫度達(dá)到1(TC時(shí)加入溴液0.5kg，繼續(xù)攪拌5小時(shí)，然后加入80kg水中，待結(jié)晶后過濾，結(jié)晶在IO(TC下真空干燥；結(jié)晶為3a-7ct-二乙酰氧基-12_酮基膽烷酸甲酯；還原反應(yīng)取3a-7a-二乙酰氧基-12-酮10kg加入乙二醇100kg，用含量水合肼溶劑30kg于IO(TC回流18小時(shí)，然后再升溫至195。C再回流2小時(shí)，然后停止升溫冷卻至室溫，再加入500kg水稀釋，然后用稀硫酸調(diào)節(jié)PH3.0，待析出結(jié)晶，過濾，結(jié)晶在7(TC真空干燥；結(jié)晶為含量98.5%鵝去氧膽酸。權(quán)利要求1、一種用98％的牛羊膽酸生產(chǎn)鵝去氧膽酸的生產(chǎn)方法，其特征在于包括下述步驟酯化反應(yīng)取甲醇20-60kg，加入含量98.0％以上的膽酸5-30kg，加熱回流0.5-2小時(shí)，室溫下放置至有結(jié)晶析出，過濾，用石油醚洗滌，在60-80℃下真空干燥，得膽酸甲酯；乙?；磻?yīng)取甲苯5-20kg，加入1-4kg4-二甲基吡啶加入上述結(jié)晶的膽酸甲酯1-4kg在室溫下攪拌20-50分鐘，然后加水80-150kg，再次攪拌20-50分鐘，然后靜置2-6小時(shí)后，分離出甲苯后進(jìn)行回收，析出結(jié)晶，結(jié)晶在60-100℃下真空干燥；結(jié)晶用石油醚反復(fù)洗滌得3α、7α-二乙酰膽酸甲酯；氧化反應(yīng)取上述二乙酰膽酸甲酯0.5-4kg，加入1-4kg醋酸鈉，加入5-15kg甲醇進(jìn)行回流20-40分鐘，待溫度達(dá)到5-10℃時(shí)加入溴液0.5-2.5kg，繼續(xù)攪拌2-5小時(shí)，然后加入80-120kg水中，待結(jié)晶后過濾，結(jié)晶在70-100℃下真空干燥；結(jié)晶為3α-7α-二乙酰氧基-12-酮基膽烷酸甲酯；還原反應(yīng)取3α-7α-二乙酰氧基-12-酮10-30kg加入乙二醇100-250kg，水合肼溶劑10-30kg于100-160℃回流12-18小時(shí)，然后再升溫至195-200℃再回流2-4小時(shí)，然后停止升溫冷卻至室溫，再加入500-700kg水稀釋，然后用稀硫酸調(diào)節(jié)PH3.0，待析出結(jié)晶，過濾，結(jié)晶在70-100℃真空干燥；結(jié)晶為含量98.5％鵝去氧膽酸。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的用98%的牛羊膽酸生產(chǎn)鵝去氧膽酸的生產(chǎn)方法，其特征在于包括下述步驟酯化反應(yīng)取甲醇40kg，加入含量98.0%以上的牛羊膽酸15kg，加熱回流1小時(shí)，室溫下放置至有結(jié)晶析出，過濾，用90-120號(hào)石油醚洗滌，在7(TC下真空干燥得膽酸甲酯；乙?；磻?yīng)取甲苯10kg，加入2kg4-二甲基吡啶加入上述結(jié)晶的膽酸甲酯2kg在室溫下攪拌30分鐘，然后加水100kg，再次攪拌30分鐘，然后靜置4小時(shí)后，分離出甲苯后進(jìn)行回收，析出結(jié)晶，結(jié)晶在8(TC下真空干燥，結(jié)晶用90-120號(hào)石油醚反復(fù)洗滌得3d、7a-二乙酰膽酸甲酯；氧化反應(yīng)取上述結(jié)晶出的二乙酰膽酸甲酯1.5kg，加入2kg醋酸鈉，加入10kg甲醇進(jìn)行回流30分鐘，待溫度達(dá)到8"C時(shí)加入溴液lkg，繼續(xù)攪拌4小時(shí)，然后加入100kg水中，待結(jié)晶后過濾，結(jié)晶在8(TC真空干燥；結(jié)晶為3a-7a-二乙酰氧基-12-酮基膽烷酸甲酯；還原反應(yīng)取3a-7a-二乙酰氧基-12-酮15kg加入乙二醇150kg，含量85%的水合肼溶劑15kg于13(TC回流15小時(shí)，然后再升溫至20(TC再回流3小時(shí)，然后停止升溫冷卻至室溫，再加入600kg水稀釋，然后用稀硫酸調(diào)節(jié)PH3.0，待析出結(jié)晶，過濾，結(jié)晶在8(TC真空干燥；結(jié)晶為含量98.5%鵝去氧膽酸。3、根據(jù)權(quán)利要求1所述的用98%的牛羊膽酸生產(chǎn)鵝去氧膽酸的生產(chǎn)方法，其特征在于所述的石油醚為90-120號(hào)石油醚。4、根據(jù)權(quán)利要求1所述的用98%的牛羊膽酸生產(chǎn)鵝去氧膽酸的生產(chǎn)方法，其特征在于所述的水合肼溶劑為含量85%的水合肼溶劑。全文摘要本發(fā)明涉及一種用98％的牛羊膽酸生產(chǎn)鵝去氧膽酸的生產(chǎn)方法，采用牛羊膽酸經(jīng)過酯化、乙?；⒀趸?、還原等四個(gè)步驟，將同分異構(gòu)體的膽酸轉(zhuǎn)化成鵝去氧膽酸的結(jié)構(gòu)，形成了鵝去氧膽酸的化合物，本發(fā)明克服了只能從禽膽中提取鵝去氧膽酸的局限性，并且用牛羊膽酸轉(zhuǎn)化成鵝去氧膽酸的工藝生產(chǎn)成本低，適合大批量生產(chǎn)。文檔編號(hào)C07J9/00GK101215309SQ20081001007公開日2008年7月9日申請(qǐng)日期2008年1月10日優(yōu)先權(quán)日2008年1月10日發(fā)明者姚鳳云申請(qǐng)人:遼寧百隆生物工程有限公司