專利名稱：新的黃芩苷類化合物及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及新的黃荅苷類化合物及其應(yīng)用，具體 涉及用于防治心腦血管疾病、老年癡呆癥、腦梗塞、腦缺血及由腦缺血引 起的其它疾病的新的羥乙(丙、丁)基黃芩苷類化合物。
背景技術(shù)：
現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明黃芩苷具有清除氧自由基、抗心律失常、擴張心 腦血管、減輕心腦組織缺血再灌注損傷、抗異丙腎上腺素致急性心肌損傷、 缺氧缺糖性心肌細胞損傷和保護腦神經(jīng)細胞，以及抗菌、抗炎、抗腫瘤等 作用。臨床上主要用于治療急性、慢性遷延性和慢性活動性肝炎、免疫調(diào) 節(jié)和心腦血管疾病的治療。但黃芩苷口服生物利用度低，而且因其在水中 溶解度很小，制成注射劑難度較大，限制了其藥效的發(fā)揮。解決黃萃苷的 水溶性問題已成為新藥研究領(lǐng)域的 一 個重要課題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供可以提高黃芩苷水溶性而不降低其藥效的新的 羥乙(丙、丁)基黃荅苷類化合物，及其在制備防治心腦血管疾病、老年 癡呆癥、腦缺血引起的其它功能障礙等疾病的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明中化合物的結(jié)構(gòu)如通式(I)所示，式中l(wèi)是H或烷基，I R2 是羥乙(丙、丁)基或H，其中在Rh R2中至少有一個是羥乙(丙、丁) 基。
OR， Om
本發(fā)明中化合物的合成方法可通過如下技術(shù)方案予以實施 (1)將黃薈苷和水混合，加熱，加入NaOH (黃薈苷與NaOH的摩爾比
為1: 0.1)，通入環(huán)氧乙烷，在40-100 。C條件下反應(yīng)2-10小時，冷卻，
濾過，濾液減壓濃縮，得羥乙基黃荅苷的粗品。
(2 )將羥乙基黃芩苷粗品用水溶解，通過大孔吸附樹脂色譜柱吸附后，
用水洗脫，收集水洗脫部分，通過薄層色譜檢查，合并相同流份，減壓濃
縮至干，用乙醇溶解，加入活性炭脫色，回收溶劑即得。
(3)以3-溴丙醇代替環(huán)氧乙烷為試劑，釆用上述類似的方法即可制備
得羥丙基黃芩苷。(4)以4-溴丁醇代替環(huán)氧乙烷為試劑，采用上述類似的方法即可制備 得羥丁基黃萃苷。
合成產(chǎn)物6-羥乙基黃芩苷和5， 6-二羥乙基黃萃苷結(jié)構(gòu)如下式所示<formula>formula see original document page 4</formula>
6-羥乙基黃芩苷 5， 6-二羥乙基黃芩苷
一合成產(chǎn)物6-羥乙基黃萃苷和5， 6-二羥乙基黃萃苷的麗R數(shù)據(jù)如表1所 示。
表1 6-羥乙基黃萃苷和5， 6-二羥乙基黃萃苷的^和"C-麗R數(shù)據(jù)
(DMS0—《，TMS)
.序號6-羥乙基黃芩苷5,6-二羥乙基黃芩苷力(J)13C^ (■/)
2]63.9161.0
37,08106.37.36107.8
4182.7177.1
105.1112.9
5152.4151.4
6132.3139.4
7156.4155.4
87.0394,26.8299.4
8a152.7153.8
r130.8131.0
'■ 2',謹126.68.03126.3
3'，5'7.59129.37.56129.3
4,7.61131.77.58131.9
5-OH12.83
r5.29(d,6.9Hz)99.65.35(d，/=6.5Hz)99.7
2"73.073.1
3"75,675.6
4"71.471.4
5"75.775.7
6"170.2170.3
5a-CH2-4.1776.9
5b-CHr3.6660.5
6a-CH2-3.9974.64.0075.9
6b-CH2-3.6660.43.6060.4本發(fā)明的化合物不但水溶性很好，可以非常方便地制成水溶性注射劑 或凍干粉針，而且動物試驗結(jié)果表明羥乙(丙、丁)基黃萃苷類化合物具 有抗心腦缺血、缺氧作用，能夠用于防治心腦血管疾病、老年癡呆癥、腦 缺血引起的其它功能障礙等疾病。
具體實施方式
下面的實施例可以幫助本領(lǐng)域的技術(shù)人員更全面地理解本發(fā)明，但不以 任何方式限制本發(fā)明。實施例1: 6-羥乙基黃薈苷的制備方法于80 'C條件下，將111. 5 g黃芩苷、300 ml水、1. 0 g氫氧化鈉加 入到反應(yīng)釜中，通入氮氣除氧氣；然后通入環(huán)氧乙烷，反應(yīng)12.0小時，停 止通入環(huán)氧乙烷。冷卻，濾過，濾液減壓濃縮，得羥乙基黃薈苷的粗品。 將羥乙基黃薈苷粗品用水溶解，通過大孔吸附樹脂色譜柱吸附后，用水洗 脫，收集水洗脫部分，通過薄層色譜檢查，合并相同流份，減壓濃縮至干， 用乙醇溶解，加入活性炭脫色，回收溶劑即得。用HPLC檢測6-羥乙基黃 芩苷的含量為50. 3%。 實施例2: 6-羥乙基黃芩苷的制備方法-于80 "條件下，將111.5 g黃芩苷、300 ml水、1. 0 g氫氧化鈉加 入到反應(yīng)釜中，通入氮氣除氧氣；然后通入環(huán)氧乙烷，反應(yīng)10.0小時，停 止通入環(huán)氧乙烷。冷卻，濾過，濾液減壓濃縮，得羥乙基黃荅苷的粗品。 將羥乙基黃荅苷粗品用水溶解，通過大孔吸附樹脂色譜柱吸附后，用水洗 脫，收集水洗脫部分，通過薄層色譜檢查，合并相同流份，減壓濃縮至干， 用乙醇溶解，加入活性炭脫色，回收溶劑即得。用HPLC檢測6-羥乙基黃 芩苷的含量為63. 4%。 實施例3: 6-羥乙基黃萃苷的制備方法于70 'C條件下，將111. 5 g黃芩苷、300 ml水、1. 0 g氫氧化鈉加 入到反應(yīng)釜中，通入氮氣除氧氣；然后通入環(huán)氧乙烷，反應(yīng)IO. O小時，停 止通入環(huán)氧乙烷。冷卻，濾過，濾液減壓濃縮，得羥乙基黃芩苷的粗品。 將羥乙基黃萃苷粗品用水溶解，通過大孔吸附樹脂色譜柱吸附后，用水洗 脫，收集水洗脫部分，通過薄層色譜檢查，合并相同流份，減壓濃縮至干， 用乙醇溶解，加入活性炭脫色，回收溶劑即得。用HPLC檢測6-羥乙基黃 芩苷的含量為64.2%。 實施例4: 6-羥乙基黃萃苷的制備方法于60 。C條件下，將111. 5 g黃芩苷、300 ml水、1. 0 g氫氧化鈉加 入到反應(yīng)釜中，通入氮氣除氧氣；然后通入環(huán)氧乙烷，反應(yīng)8.0小時，停 止通入環(huán)氧乙烷。冷卻，濾過，濾液減壓濃縮，得羥乙基黃芩苷的粗品。 將羥乙基黃萃苷粗品用水溶解，通過大孔吸附樹脂色譜柱吸附后，用水洗 脫，收集水洗脫部分，通過薄層色譜檢查，合并相同流份，減壓濃縮至干， 用乙醇溶解，加入活性炭脫色，回收溶劑即得。用HPLC檢測6-羥乙基黃 芬苷的含量為75.4%。實施例5: 6-羥乙基黃薈苷的制備方法于60 'C條件下，將111. 5 g黃芩苷、300 ml水、1. 0 g氫氧化鈉加 入到反應(yīng)釜中，通入氮氣除氧氣；然后通入環(huán)氧乙烷，反應(yīng)IO. 0小時，停 止通入環(huán)氧乙烷。冷卻，濾過，濾液減壓濃縮，得羥乙基黃薈苷的粗品。 將羥乙基黃芩苷粗品用水溶解，通過大孔吸附樹脂色譜柱吸附后，用水洗 脫，收集水洗脫部分，通過薄層色譜檢查，合并相同流份，減壓濃縮至干， 用乙醇溶解，加入活性炭脫色，回收溶劑即得。用HPLC檢測6-羥乙基黃 芩苷的含量為53. 8%。 實施例6: 6-羥丙基黃萃苷的制備方法于80 。C條件下，將111. 5 g黃芩苷、300 ml水、1. 5 g氫氧化鈉、 42. 0g3-溴丙醇加入到反應(yīng)釜中，反應(yīng)IO. 0小時。冷卻，濾過，濾液減壓 濃縮，得羥丙基黃荅苦的粗品。將羥丙基黃薈苷粗品用水溶解，通過大孔 吸附樹脂色譜柱吸附后，用水洗脫，收集水洗脫部分，通過薄層色譜檢查， 合并相同流份，減壓濃縮至干，用乙醇溶解，加入活性炭脫色，回收溶劑 即得。用HPLC檢測6-羥丙基黃薈苷的含量為67. 2%。 實施例7: 6-羥丁基黃芩苷的制備方法于85 i:條件下，將111. 5 g黃芩苷、300 ml水、1. 5 g氫氧化鈉、 46. 0g4-溴丁醇加入到反應(yīng)釜中，反應(yīng)10.0小時。冷卻，濾過，濾液減壓 濃縮，得羥丁基黃萃苷的粗品。將羥丁基黃萃苷粗品用水溶解，通過大孔 吸附樹脂色譜柱吸附后，用水洗脫，收集水洗脫部分，通過薄層色譜檢查， 合并相同流份，減壓濃縮至干，用乙醇溶解，加入活性炭脫色，回收溶劑 即得。用HPLC檢測6-羥丁基黃薈苷的含量為57. 5%。 實施例8:急性心肌缺血小鼠常壓耐缺氧試驗取健康昆明種小鼠60只，雌雄兼用，體重20±2 g,隨機分為6組 正常對照組、模型對照組、羥乙(丙、丁)基黃芩苷類化合物0. 5 g/kg、 1. 0 g/kg、 2. 0 g/kg組及酒石酸美托洛爾1. 3 mg/kg組。分別尾靜脈注射 藥物，對照組尾靜脈注射等容積生理鹽水，各組給藥容積均為10 ml/kg。 給藥5分鐘后除正常對照組注射等容積生理鹽水外，各組小鼠腹腔注射異 丙腎上腺素10 mg/kg，各組給藥容積均為10 ml/kg, 10分鐘后立即將小 鼠放入盛有15 g鈉石灰的250 ml磨口廣口瓶，凡士林密封，以最后一次 呼吸為指標(biāo)，觀察并記錄各組動物存活時間，實驗結(jié)果用Excel統(tǒng)計處理， 經(jīng)t檢驗判斷顯著性。由急性心肌缺血小鼠常壓耐缺氧試驗結(jié)果可知中、高劑量的羥乙(丙、 丁)基黃芩苷類化合物(1. 0g/kg和2.Gg/kg)能夠提高急性心肌缺血小 鼠常壓耐缺氧能力，與模型對照組相比存活時間顯著延長，結(jié)果見表2。表2急性心肌缺血小鼠常壓耐缺氧存活時間分組動物數(shù)給藥方式存活時間 (分鐘)正常對照組10—53. 64模型對照組10_26.70###6-羥乙基黃芩苷(0. 5 g/kg) 10 i.v. 35.216-羥乙基黃芩苷(1. 0 g/kg) 10 i.v. 47.55*6-羥乙基黃芩苷(2. 0 g/kg) 10 i.v. 50.13**酒石酸美托洛爾(1. 3 mg/kg) 10 i.v. 37.99模型對照組與正常對照組比較，### P<0. 001 給藥組與模型對照組比較，*p<0. 05, **p<0. 01實施例9:異丙腎上腺素致大鼠心肌缺血試驗取180-220 g Wistar大鼠70只，雄性，隨機分為7組正常對照組、模 型對照組、羥乙(丙、丁 )基黃芩苷類化合物尾靜脈注射給藥組O. 045 g/kg、 0.09 g/kg、 0.18 g/kg三組，羥乙(丙、丁)基黃萃苷類化合物灌胃給藥 組O. 135g/kg，陽性對照組靜脈給予酒石酸美托洛爾O. 9mg/kg。適應(yīng)性飼 養(yǎng)兩天后，于試驗前一天用20%烏拉坦麻醉后背位固定，用針型電極與 RM6240CD型多道生理信號采集處理系統(tǒng)相連，記錄動物正常標(biāo)II導(dǎo)聯(lián)心電 圖。各組動物連續(xù)給藥三天，正常對照組靜脈給予等容積的生理鹽水，各 組給藥容積均為IO ml/kg，在第3天和第4天給藥后5分鐘，分別腹腔注射異 丙腎上腺素2 mg/kg,記錄第二次注射異丙腎上腺素后30秒、l分、2分、5 分、IO分、20分各時間點的心電圖，測量ST段偏移基線的高度，每個時間 點測量5個連續(xù)波形取平均值。以總偏移值均值為衡量心肌缺血損傷程度的 指標(biāo)，實驗結(jié)果用Excel統(tǒng)計處理，經(jīng)t檢驗判斷顯著性。由實驗結(jié)果可知，與模型對照組比較，中、高劑量的羥乙(丙、丁)基 黃芩苷類化合物(0. 09 g/kg、 0. 18 mg/kg)靜脈注射能夠顯著降低異丙腎 上腺素導(dǎo)致的心電圖ST段偏移的亳伏數(shù)，結(jié)果見表3。- 表3異丙腎上腺素致心肌缺血大鼠心電圖ST段偏移值分組 動物數(shù)給藥方式ST段偏移(mV)正常對照組10—0. 14模型對照組10一0. 60###6-羥乙基黃芩苷(0.045 g/kg)10i. v.0. 556-羥乙基黃芩苷(0.09 g/kg)10i. v.0. 29*6-羥乙基黃芩苷(0.18 g/kg)10i. v.0. 33*6-羥乙基黃芩苷(0.135 g/kg)10i. g.0. 50酒石酸美托洛爾(0.9 mg/kg)10i. v.0. 30*模型對照組與正常對照組比較，### p復(fù)001 給藥組與模型對照組比較，*p<0. 05實施例10: 6-羥乙基黃芩苷水溶解度試驗樣品水溶解度(mg/L) *黃芩苷58. 26-羥乙基黃芩苷17145.5*測試溫度37 °C試驗結(jié)果可見黃芩苷類化合物的水溶性效果較好，完全達到可以制備水溶性注射劑或凍干粉針的目的。 ^A 、 i ,,、工，^,、,^^其他的羥乙(丙、丁)基黃芩苷類化合物的水溶解度試驗也達到類似的效g。
權(quán)利要求
1.新的黃芩苷類化合物，其特征在于其結(jié)構(gòu)通式如(I)所示，式中R3是H或烷基。
2. 按照權(quán)利要求1所述的新的黃薈苷類化合物，其特征在于Rh R2是羥乙基或H，其中在Rh R2中至少有一個是羥乙基。
3. 按照權(quán)利要求1所述的新的黃薈苷類化合物，其特征在于Ri、 R2是羥丙基或H,其中在R,、 R2中至少有一個是羥丙基。
4. 按照權(quán)利要求1所述的新的黃萃苷類化合物，其特征在于Rh R2是羥丁基或H,其中在Ri、 R2中至少有一個是羥丁基。
5. 新的黃萃苷類化合物在制備治療心腦血管疾病、老年癡呆癥、腦 梗塞、腦缺血及由腦缺血引起的其它各種疾病的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及新的黃芩苷類化合物及其應(yīng)用，具體涉及治療心腦血管系統(tǒng)疾病的通式為(I)的新的黃芩苷類化合物。該類化合物水溶性很好，可以非常方便地與藥學(xué)上可接受的載體結(jié)合制成水溶性注射劑或凍干粉針。主要用于防治心腦血管疾病、老年癡呆癥、腦梗塞、腦缺血及由腦缺血引起的其它各種疾病等。式中R₃是H或烷基，R₁、R₂是羥乙(丙、丁)基或H，其中在R₁、R₂中至少有一個是羥乙(丙、丁)基。
文檔編號C07H17/00GK101220064SQ20081001020
公開日2008年7月16日 申請日期2008年1月24日 優(yōu)先權(quán)日2008年1月24日
發(fā)明者劉英學(xué), 華會明, 李占林, 裴月湖, 高慧媛 申請人:沈陽藥科大學(xué)