專利名稱：：噻唑并[3,2-a]嘧啶類衍生物及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，涉及噻唑并[3，2-a]嘧嗖類衍生物及其應(yīng)用，具體涉及噻唑并[3,2-a]]嘧啶類衍生物(I)以及該類化合物的立體異構(gòu)體和藥學(xué)上適用的鹽及其應(yīng)用。式(I)化合物是乙酰膽堿酯酶抑制劑，可用于提高患有癡呆和阿耳茨海默氏病病人的記憶。
背景技術(shù)：
：阿耳茨海默氏病與基底前腦中的膽堿能神經(jīng)元[它在識別功能(包括記憶)中起重要作用]的退化有關(guān)。由于所述退化的結(jié)果，患有該疾病的患者在乙酰膽堿合成、膽堿乙?；D(zhuǎn)移酶活性、乙酰膽堿酯酶活性和膽堿吸收方面表現(xiàn)出明顯的衰減。已知乙酰膽堿酯酶抑制劑在提高膽堿能活性方面是有效的，因此可用于改善阿耳茨海默氏病患者的記憶。通過抑制乙酰膽堿酯酶，所述化合物可提高大腦中神經(jīng)傳遞遞質(zhì)乙酰膽堿的水平，因此可增強記憶?，F(xiàn)有的乙酰膽堿酯酶抑制劑如他克林，斯的明，加蘭他敏等，依然存在耐藥性或藥物動力學(xué)缺陷。本發(fā)明所述化合物作為全新結(jié)構(gòu)類型的乙酰膽堿酯酶抑制劑，具有結(jié)構(gòu)類型新穎，藥效作用與現(xiàn)有藥物相當(dāng)或優(yōu)于現(xiàn)有藥物的特點，具有良好的應(yīng)用價值和開發(fā)應(yīng)用前景。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明所述化合物為新結(jié)構(gòu)類型的乙酰膽堿酯酶抑制劑，可以與現(xiàn)有藥物合并或單獨使用以改善癡呆和阿耳茨海默氏病病人的記憶。本發(fā)明涉及式I化合物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上適用的酸加成的鹽，其中R可以任意選擇地由1個或2個獨立地逸自d-C6烷基、CrC6烷氧基、Crd。任意選擇取代的氨基烷氧基、取代或非取代胺基甲?；檠趸?、羥基和卣素的取代基取代；RJ蟲立的選自氫、d-C6烷基、Q-d。任意選擇取代的氨基烷氧基取代的苯基、取代或非取代胺基甲?；檠趸〈谋交土u基取代的苯基；R3獨立的選自甲基，乙氧基。其中優(yōu)選R2為對羥基苯基；其中優(yōu)選R2為4-[2-(l-哌啶)乙氧基]苯基；其中優(yōu)選R2為4-[(4-嗎啉基)甲酰甲氧基]苯基；其中優(yōu)選&為對羥基苯基；其中優(yōu)選&為4-羥基-3-甲基；苴中優(yōu)選Ri為4-經(jīng)基-2-甲基.丟I化合物的"立體異構(gòu)體"i僅在其原子的空間取向上有區(qū)別的個體分子的所有異構(gòu)體的總稱。它包括鏡象異構(gòu)體(對映異構(gòu)體)，幾何異構(gòu)體(順/反)，具有一個以上手性中心的化合物的不互為鏡象的異構(gòu)體(非對映異構(gòu)體)，無論何種形式都適用于本發(fā)明化合物。本發(fā)明還涉及式I化合物的藥學(xué)上適用的酸加成鹽。所述藥學(xué)上適用的酸加成鹽的實例有鹽酸鹽、醋酸鹽、對甲苯磺酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、水楊酸鹽、草酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、酒石酸鹽和扁桃酸鹽等。本發(fā)明也涉及抑制乙酰膽堿酯酶的藥用組合物，該組合物含有式I化合物或其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上適用的酸加成鹽以及藥學(xué)上適用的載體。本發(fā)明還涉及抑制哺乳動物中乙酰膽堿酯酶的方法，該方法包括給哺乳動物服用抑制乙酰膽堿酯酶有效劑量的式I化合物或其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上適用的酸加成鹽。本發(fā)明也涉及式I增強記憶或治療或預(yù)防阿耳茨海默氏病的方法，該方法包括服用增強記憶或治療或預(yù)防阿耳茨海默氏病有效劑量的式I化合物或其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上適用的酸加成鹽。本發(fā)明中應(yīng)用的術(shù)語"鹵素"包括氯、溴或氟。.本發(fā)明較優(yōu)選的化合物是下式化合物其中R可以任意選擇地由1個或2個獨立地選自d-C6烷基、d-C6烷氧基、CrdJ壬意選擇取代的氨基烷氧基、取代或非取代胺基甲?；檠趸⒘u基和卣素的取代基取代；Rj蟲立的選自氫、Q-C6烷基、d-d。任意選擇取代的氨基烷氧基取代的苯基、取代或非取代胺基甲?；檠趸〈谋交土u基取代的苯基；R獨立的選自曱基，乙氧基^發(fā)明化合物可^i過不方法給患者服用，例如以膠囊劑或片劑口服，以無菌溶液劑或混懸劑給藥，并且在某些情況下，可以以溶液劑形式靜脈注射。可以將本發(fā)明的游離堿化合物以其藥學(xué)上適用的酸加成鹽形式進行配制和服用。對于一般的成人而言，本發(fā)明化合物每天的劑量通常為約1-300亳克/公斤，并可以按單劑量或均分劑量給藥。對于給藥，如果服用溶液劑或混懸劑，那么本發(fā)明化合物的濃度至少為1%(重量)，以4-70%(重量)(以單位的總重量為基礎(chǔ))較好。非經(jīng)胃腸道給藥的劑量單位一般含有約5-100亳克有效化合物。本發(fā)明化合物可以與惰性稀釋劑或可食用的載體一起口服給藥，或者它們可以封裝在明膠膠囊中，或者壓成片劑。所述制劑應(yīng)含有至少0.5%活性化合物，但是根據(jù)具體的劑型，濃度可以改變，可以為4-70%(重量)(以單位的總重量為基礎(chǔ))。口服劑量單位一般含有1.0亳克-300亳克有效化合物。對于藥理應(yīng)用，式I化合物優(yōu)選以其藥用酸加成鹽的形式給藥。當(dāng)然化合物的有效劑量將根據(jù)所用每個化合物的效力、所要治療疾病的嚴(yán)重性和性質(zhì)、要治療的特定患者而變化。一般，以約0.01mg到約20mg/kg體重/天的劑量，化合物系統(tǒng)給藥可得到有效的結(jié)果。應(yīng)以較低劑量開始治療。隨后可以固體劑型如膠囊、片劑、或粉劑，或以液態(tài)形式如溶液或懸液口服給藥。這些化合物還可以'滅菌溶液或懸液的形式經(jīng)腸外注射。'在本發(fā)明的方法的實施例中，優(yōu)選將活性成分摻入到含有藥用載體的組合物中，其中含有約5%到90%(重量)的本發(fā)明化合物或其藥用鹽。"藥用載體"指用于配制給動物內(nèi)服的藥物活性化合物的已知藥用賦形劑，它們在t吏，條件下是基本無毒和非致畸的?？梢杂弥苽淦瑒?、膠囊、酏劑、它^;有"口在制備特定處型組合物中有用"適當(dāng)賦形劑。優(yōu)選^l藥^徑是口服給藥。為口服給藥，可將式I化合物配制成固態(tài)或液態(tài)制劑如膠囊、丸劑、片劑、錠劑、糖錠、熔化物、粉劑、溶液、懸劑、或乳劑。固體單位劑量形式可以是膠囊，它可以是普通的硬殼或軟殼明膠型，其中含有例如表面活性劑、潤滑劑、和惰性填充劑如乳糖、蔗糖、磷酸鈣和玉米淀粉。在另一實施方案中，本發(fā)明化合物可與常規(guī)的基質(zhì)如乳糖、蔗糖、和玉米淀粉一起壓片，添加粘合劑如阿拉伯膠、玉米淀粉、或明膠；用于在幫助片劑崩解和溶解的崩解劑如馬鈴薯淀粉、藻酸、玉米淀粉、和瓜耳膠；用于提高片劑顆粒的流動性防止片劑材料粘附在片劑沖模和沖床上的潤滑劑，如滑石粉、硬脂酸、或硬脂酸鎂、鈣或鋅；和用于提高片劑的外觀使它們對病人更易接受的包衣材料，著色劑和調(diào)味劑。用于口服液態(tài)劑型的適當(dāng)賦形劑包括水和醇如乙醇、苯甲醇、和聚乙烯醇，添加或不添加藥用表面活性劑、懸浮劑、或浮化劑。本發(fā)明式I化合物還可腸外給藥，即皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、或腹膜內(nèi)，以生理可接受的稀釋劑中的化合物的可注射劑型給藥，其中還含有藥用載體，可為無菌液體或液合混合物如水、鹽水、葡萄糖水溶液和有關(guān)的糖溶液，醇如乙醇、異丙醇、或十六烷醇，二醇如丙二醇或聚乙二醇，甘油縮酮如2，2-二甲基-1,3-二氧戊環(huán)-4-甲醇，醚如聚乙二醇400,油，脂肪酸，脂肪酸酯或甘油酯，或乙?；舅岣视王ィ踊虿患铀帉W(xué)上可接受的表面活性劑如皂或洗滌劑，懸浮劑如果膠、卡玻沬、甲基纖維素、異丙基甲基纖維素、或酸甲基纖維素，或乳化劑和其它藥學(xué)上可接受的添加劑?？捎糜诒景l(fā)明的腸外制劑的油的實例為那些來自石油、動物、植物、或合成的油，例如花生油、豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄欖油、石油、和礦物油。適當(dāng)?shù)闹舅岚ㄓ退?、硬脂酸、和異硬脂酸。適合的脂肪酸酯例如為油酸乙酯和肉豆蔻酸異丙酯。適宜的皂包括脂肪酸堿金屬鹽，胺鹽和三乙醇胺鹽，適宜的洗滌劑包括陽離子洗滌劑如二甲基二烷基鹵化胺、烷基，烷基吡啶鑰鹵化物；陰離子洗滌劑如烷基、芳基、磺酸鹽，烷基、醚、和單甘油酯硫酸鹽、和磺基琥珀酸鹽；非離子洗滌劑如脂肪胺氧化物，脂肪酸烷醇酰胺，和聚氧亞乙基聚亞丙基共聚物；和兩性洗滌劑如氨基丙酸烷基酯、和烷基咪唑啉季銨鹽，及其混合物。本發(fā)明的腸外用組合物一般在溶液中含有約0.5到約25%(重量)的式I化合物?？梢允褂梅栏瘎┖途彌_劑。為了將注射位點的刺激至最小或?qū)⑵湎?，這種組合物可含有親水-親脂平衡值(HLB)為約12到約17的非離子表面活性劑。在這種制劑中此表面活性劑的量為約5%到約15%(重量)。這種表面活性劑可以是具有以上HLB值的單一成分或兩種或多種成分的具有所需HLB的混合物。用于腸外用制劑的表面活性劑的實例是聚已烯脫水山梨醇脂肪酸酯類，例如脫水山梨醇單油酸酯和環(huán)氧乙烷與一疏水基的高分子量加合物，通過環(huán)氧丙烷與丙二醇縮合而成。本發(fā)明復(fù)合物還可以經(jīng)皮給藥。這可通過簡單地制備所需化合物的溶液來進行，優(yōu)選用已知促進透皮吸收的溶劑如乙醇或二甲基亞砜(DMSO)加或不加其他賦形劑來制備溶液。優(yōu)選的經(jīng)皮給藥使用貯器和多孔膜型的藥物或具有固體基質(zhì)變化的藥物來進行。這些裝置一般含有限定其一個外表面的背襯、一個可透過活性藥物的限定另一個表面的粘性層和于外表面間的含有活性藥物的至少一個貯器?；蛘撸钚运幬锇诜植加谡麄€可透性粘性層中的許多微膠丸中。無論哪種情形，活性藥物從貯器或微膠囊通過一膜連續(xù)地運送至可透過活性藥物的粘性層，后者與患者的皮膚或粘膜接觸。如果活性藥物透過皮膚被吸收，則可控制的和預(yù)定流速的活性藥物施用于患者。當(dāng)用微膠囊時，包被劑還起到膜的作用。將本發(fā)明化合物透皮給藥的另一裝置中，藥物活性化合物包含在基質(zhì)中，它從基質(zhì)中以預(yù)期的逐步、恒定和可控制的速度釋放。基質(zhì)對化合物通過擴散或微孔流的釋放是通透性的。在這些系統(tǒng)中至少有兩類釋放是可能的。當(dāng)基質(zhì)為非多孔性時發(fā)生擴散釋放。藥物活性化合物溶解在基質(zhì)中并擴散透過基質(zhì)本身。當(dāng)藥物活性化合物在基質(zhì)的小孔中通過液相運輸時，發(fā)生微孔流釋放。本發(fā)明化合物作為乙酰膽堿酯酶抑制劑的活性可以按許多標(biāo)準(zhǔn)的生物學(xué)試驗或藥理學(xué)試驗測定。乙酰膽堿酯酶抑制劑的活性測定試驗。.-材料與方法供試樣品的準(zhǔn)備陽性對照藥設(shè)定為氫溴酸新斯的明(SigmaN-2001)，配制為0.1M溶液。乙酰膽堿酯酶(人源)(SigmaC-1682)0.5單位。緩沖溶液為100mMPBS溶條(pH7.4),10mM二硫二硝基苯甲酸DTNB(D-8130)(用100mMPBS配制),-20。C避光保存，現(xiàn)制現(xiàn)用。~12.5mM硫代乙酰膽堿ATCh(A-5751)溶解于水中，-20°。避光保存，現(xiàn)審!j現(xiàn)用。受試fe物用DMSO溶解后制備成10jlM溶液。方法與結(jié)果搡作步驟1.按如下方法處理樣品。樣品對照酶5jiL樣品1|IL空白溶液1ML緩沖液894JJL緩沖液899|0L共計900|LlL2.37"C連續(xù)輕輕振搖預(yù)熱15分鐘。3.加入50mLATCh和50mLDTNB。4.37'C連續(xù)輕輕振搖約20分鐘,直到反應(yīng)液出現(xiàn)黃色。5.測定其412nm處的OD值。6.計算抑制率。部分樣品抑制率列表如下(n=2):_<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>5_{4_[2_(1_哌啶基)乙氧基]苯基}_7_甲基_3_苯基_511-瘞唑并[3，2-a]嘧啶-6-羧酸乙酯64.126-乙?；?5-(4-甲氧基苯基)-7-甲基-3-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-5H-蓬唑并「3，2-a]嘧嚏87.005-(4-羥基苯基)-7-甲基-3-苯基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧嚏-6-羧酸乙酯50.655-(4-羥基苯基)-7-甲基-3-(4-溴苯基)-5H-嚷唑并[3,2-a]嘧啶-6-羧酸乙酯46.555-(4-羥基苯基)-7-甲基-3-(4-甲氧基苯基)-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-羧酸乙酯48.956-乙酰基-5-(4-羥基苯基)-7-甲基-3-(4-甲氧基苯基)-5H-噻哇并「3,2-a]嘧嚏48.106-乙?；?5-(4-羥基苯基)-7-甲基-3-(4-氯苯基)-5H-噻唑并「3,2-al嘧啶60.876-乙?；?5-(4-羥基苯基)-7-甲基-3-(4-溴苯基)-5H-噻唑并「3,2-a]嘧啶51.975-(2-呋喃基)-7-甲基-3-(4-羥基苯基)-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-羧酸乙酯43.107-甲基-3，5-二(4-甲氧基苯基)-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-羧酸乙酯55.325_(4:甲氧基苯基)-7-甲基-3-(4-羥基苯基)-5H-噻唑并『3,2-al嘧啶-6-羧酸乙酯60.326-乙?；?5-(4-甲氧基苯基)-7-甲基-3-(4-羥基苯基)-5H-噻唑并『3,2-al嘧啶60.256-乙?；?5-(4-甲氧基苯基)-7-甲基-3-(4-氯苯基)-5H-噻唑并『3，2-al嘧啶44.295-苯基-7-甲基-3-(4-氯苯基)-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-羧酸乙酯48.875-丙基-7-甲基-3-(4-氯苯基)-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-羧酸乙酯56.735-丙基-7-甲基-3-(4-羥基苯基)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-羧酸乙酯60.83氫溴酸新斯的明0.1M100具體實施例方式以下述實例詳細敘述本發(fā)明。但是，應(yīng)當(dāng)明白，本發(fā)明不限于具體敘述的下述實例。實施例15-乙?；?6-甲基-2-硫代-1，2，3,4-嘧類化合物的制備通法'于0°C,將乙酰丙酮1亳摩爾滴加入1亳摩爾任意醛的10亳升飽和鹽酸乙醇的溶液或懸浮液中，邊滴加邊攪拌，滴畢，混合物自然升溫至室溫，在室溫下攪拌30分鐘后加入l亳摩爾硫脲的IO亳升飽和鹽酸乙醇溶液。攪拌30分鐘后，氮氣保護下回流反應(yīng)30分鐘，冷卻至室溫后將反應(yīng)液濃縮至干，乙醇重結(jié)晶，得到所需的產(chǎn)物。實施例25-乙?；?4-(4-羥基苯基)-6-甲基-2-硫代-1,2,3,4-嘧啶的制備于or，將乙酰丙酮1亳摩爾滴加入l亳摩爾對羥基苯甲醛的10亳升飽和鹽酸乙醇的溶液或懸浮液中，邊滴加邊攪拌，滴畢，混合物自然升溫至室溫，在室溫下攪拌30分鐘后加入1亳摩爾硫脲的10亳升飽和鹽酸乙醇溶液。攪拌30分鐘后，氮氣保護下回流反應(yīng)30分鐘，冷卻至室溫后將反應(yīng)液濃縮至干，乙醇重結(jié)晶，得到所需的產(chǎn)物。實施例35-乙?；?4-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-2-硫代-l，2，3,4-喻的制備于0°C,將乙酰丙酮1亳摩爾滴加入1亳摩爾對甲氧基苯甲醛的10亳升飽和鹽酸乙醇的溶液或懸浮液中，邊滴加邊攪拌，滴畢，混合物自然升溫至室溫，在室溫下攪拌30分鐘后加入l毫摩爾硫脲的IO亳升飽和鹽酸乙醇溶液。攪拌30分鐘后，氮氣保護下回流反應(yīng)30分鐘，冷卻至室溫后將反應(yīng)液濃縮至干，乙醇重結(jié)晶，得到所需的產(chǎn)物。實施例45-乙酸基_4-苯基-6-甲基-2-硫代-1，2,3,4-嘧嚏的制備于O'C，將乙酰丙酮1亳摩爾滴加入1亳摩爾苯甲醛的10亳升飽和鹽酸乙醇的溶液或懸浮液中，邊滴加邊攪拌，滴畢，混合物自然升溫至室溫，在室溫下攪拌30分鐘后加入1亳摩爾硫脲的10亳升飽和鹽酸乙醇溶液。"攪拌30分鐘后，氮氣保護下回流反應(yīng)30分鐘，冷卻至室溫后將反應(yīng)液濃縮至干，乙醇重結(jié)晶，得到所需的產(chǎn)物。實施例55-乙?；?4-正已基-6-甲基-2-硫代-l，2，3，4-嘧的制備于0°C,將乙酰丙酮1亳摩爾滴加入1亳摩爾正庚醛的10亳升飽和鹽酸乙醇的溶液或懸浮液中，邊滴加邊攪拌，滴畢，混合物自然升溫至室溫，在室溫下攪拌30分鐘后加入l亳摩爾硫脲的IO亳升飽和鹽酸乙醇溶液。攪拌30分鐘后，氮氣保護下回流反應(yīng)30分鐘，冷卻至室溫后將反應(yīng)液濃縮至干，乙醇重結(jié)晶，得到所需的產(chǎn)物。實施例65-乙?；?6-甲基-2-硫代-1，2，3，4-嘧p定的制備于0°C，將乙酰丙酮1亳摩爾滴加入1亳摩爾甲醛的10亳升飽和鹽酸乙醇的溶液或懸浮液中，邊滴加邊攪拌，滴畢，混合物自然升溫至室溫，在室溫下攪拌30分鐘后加入1亳摩爾硫脲的10亳升飽和鹽酸乙醇溶液。攪拌30分鐘后，氮氣保護下回流反應(yīng)30分鐘，冷卻至室溫后將反應(yīng)液濃縮至干，乙醇重結(jié)晶，得到所需的產(chǎn)物。實施例76-乙?；?7-甲基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶類化合物的制備通法于0°C，向5亳摩爾醋酸鈉的15亳升冰醋酸溶液中加入1亳摩爾5-乙?；?6-甲基-2-硫代-l，2，3,4-嘧P定類化合物和1亳摩爾取代或非取代的a-氯代苯乙酮。室溫攪拌30分鐘，緩慢升溫至回流后繼續(xù)反應(yīng)2小時，TLC監(jiān)測反應(yīng)進程，反應(yīng)完畢后冷卻至室溫，將反應(yīng)液濃縮至干，加入飽和食鹽水溶液，室溫下攪拌30分鐘，并用乙酸乙酯萃取。有機層經(jīng)干燥和濃縮得到粗產(chǎn)品，乙醇重結(jié)晶，得到所需的產(chǎn)物。實施例86-乙?；?5-(4-羥基苯基)-7-甲基-3-苯基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶的制備于0°C，向5亳摩爾醋酸鈉的15亳升冰醋酸溶液中加入1毫摩爾5-乙酰基_4-(4-羥基苯基)-6-甲基-2-硫代-1，2，3，4-嘧啶和1亳摩爾a-氯代苯乙酮。室溫攪拌30分鐘，緩慢升溫至回流后繼續(xù)反應(yīng)2小時，TLC監(jiān)測反應(yīng)進程，反應(yīng)完畢后冷卻至室溫，將反應(yīng)液濃縮至干，加入飽和食鹽水溶液，室溫下攪拌30分鐘，并用乙酸乙酯萃取。有機層經(jīng)干燥和濃縮得到粗產(chǎn)品，乙醇重結(jié)晶，得到所需的產(chǎn)物。實施例96-乙酰基-5-(4-甲氧基苯基)-7-甲基-3-苯基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶的制備于0°C,向5毫摩爾醋酸鈉的15毫升冰醋酸溶液中加入1毫摩爾5-乙?；鵢4-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-2-硫代-1,2,3,4-嘧^$和1毫摩爾a-氯代苯乙酮。室溫攪拌30分鐘，緩慢升溫至回流后繼續(xù)反應(yīng)2小時，TLC監(jiān)測反應(yīng)進程，反應(yīng)完畢后冷卻至室溫，將反應(yīng)液濃縮至干，加入飽和食鹽水溶液，室溫下攪拌30分鐘，并用乙酸乙酯萃取。有機層經(jīng)干燥和濃縮得到粗產(chǎn)品，乙醇重結(jié)晶，得到所需的產(chǎn)物。實施例106-乙?；?3，5-二苯基-7-甲基-3-苯基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶的制備于0'C,向5亳摩爾醋酸鈉的15亳升冰醋酸溶液中加入1亳摩爾5-乙?；?4-苯基-6-甲基-2-硫代-l，2，3,4-嘧啶和1亳摩爾a-氯代苯乙酮。室溫攪拌30分鐘，緩慢升溫至回流后繼續(xù)反應(yīng)2小時，TLC監(jiān)測反應(yīng)進程，反應(yīng)完畢后冷卻至室溫，將反應(yīng)液濃縮至干，加入飽和食鹽水溶液，室溫下攪拌30分鐘，并用乙酸乙酯萃取.。有機層經(jīng)干燥和濃縮得到粗產(chǎn)品，乙醇重結(jié)晶，得到所需的產(chǎn)物。實施例116-乙?；?5-正已基-7-甲基-3-苯基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶的制備于O'C，向5亳摩爾醋酸鈉的15亳升冰醋酸溶液中加入1亳摩爾5-乙酰基_4-正已基-6-甲基-2-硫代-1,2,3,4-嘧啶和1亳摩爾a-氯代苯乙酮。室溫攪拌30分鐘，緩慢升溫至回流后繼續(xù)反應(yīng)2小時，TLC監(jiān)測反應(yīng)進程，反應(yīng)完畢后冷卻至室溫，將反應(yīng)液濃縮至干，加入飽和食鹽水溶液，室溫下攪拌30分鐘，并用乙酸乙酯萃取。有機層經(jīng)干燥和濃縮得到粗產(chǎn)品，乙醇重結(jié)晶，得到所需的產(chǎn)物。實施例126-乙酰基-7-甲基-3-苯基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧的制備于0°C，向5亳摩爾醋酸鈉的15毫升冰醋酸溶液中加入1亳摩爾5-乙酰基—6_甲基_2_硫代_1，2，3，4_嘧嚏和i亳摩爾a-氯代苯乙酮。室溫攪拌30分鐘，緩慢升溫至回流后繼續(xù)反應(yīng)2小時，TLC監(jiān)測反應(yīng)進程，反應(yīng)完畢后冷卻至室溫，將反應(yīng)液濃縮至干，加入飽和食鹽水溶液，室溫下攪拌30分鐘，并用乙酸乙酯萃取。有機層經(jīng)干燥和濃縮得到粗產(chǎn)品，乙醇重結(jié)晶，得到所需的產(chǎn)物。實施例136-乙酰基-7-甲基-3-(4-氯苯基)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶類化合物的制備通法于0°C，向5亳摩爾醋酸鈉的15毫升冰醋酸溶液中加入1亳摩爾5-乙酰基-6-甲基-2-硫代-l，2，3，4-嘧啶類化合物和1亳摩爾4'-氯-a-氯代苯乙酮。室溫攪拌30分鐘，緩慢升溫至回流后繼續(xù)反應(yīng)2小時，TLC監(jiān)測反應(yīng)進程，反應(yīng)完畢后冷卻至室溫，將反應(yīng)液濃縮至干，加入飽和食鹽水溶液，室溫下攪拌30分鐘，并用乙酸乙酯萃取。有機層經(jīng)干燥和濃縮得到粗產(chǎn)品，乙醇重結(jié)晶，得到所需的產(chǎn)物。實施例146-乙?；?7-甲基-3-(4-羥基苯基)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧嚏類化合物的制備通法于0°C，向5亳摩爾醋酸鈉的15亳升冰醋酸溶液中加入1毫摩爾5-乙?；?6-甲基-2-硫代-l,2,3,4-P密嚏類化合物和1亳摩爾4，-羥基-a-氯代苯乙酮。-室溫攪拌30分鐘，緩慢升溫至回流后繼續(xù)反應(yīng)2小時，TLC監(jiān)測反應(yīng)進程，反應(yīng)完畢后冷卻至室溫，將反應(yīng)液濃縮至干，加入飽和食鹽水溶液，室溫下攪拌30分鐘，并用乙酸乙酯萃取。有機層經(jīng)干燥和濃縮得到粗產(chǎn)品，乙醇重結(jié)晶，得到所需的產(chǎn)物。實施例156-乙?；?7-甲基-3-[4-(2-氨基乙氧基)苯基]-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶類化合物的制備通法室溫攪拌條件下，向1亳摩爾6-乙?；?7-甲基-3-(4-羥基苯基)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶類化合物的丙酮或乙醇溶液中加入相應(yīng)的1亳摩爾氯乙基取代胺鹽酸鹽，并加入1亳摩爾縛酸劑(無水碳酸鉀或三乙胺)和0.1亳摩爾碘化鉀催化劑后，回流反應(yīng)，TLC跟蹤反應(yīng)進程，待反應(yīng)完畢后冷卻至室溫，將反應(yīng)液濃縮至干，加入飽和食鹽水30亳升，乙醚萃取。有機層經(jīng)干燥和濃縮得到粗產(chǎn)品，乙醇重結(jié)晶，得到所需的產(chǎn)物。實施例166-乙酰基-7-甲基-5-苯基-3-(4-[2-(l-哌啶基)乙氧基]苯基卜5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶的制備室溫攪拌條件下，向1亳摩爾6-乙?；?7-甲基-3-(4-羥基苯基)-5-苯基-5H-P塞唑并[3，2-a]嗜^^的丙酮或乙醇溶液中加入相應(yīng)的1亳摩爾l-(2-氯乙基)哌啶鹽酸鹽，并加入1亳摩爾縛酸劑(無水碳酸鉀或三乙胺)和0.1毫摩爾碘化鉀催化劑后，回流反應(yīng)，TLC跟蹤反應(yīng)進程，待反應(yīng)完畢后冷卻至室溫，將反應(yīng)液濃縮至千，加入飽和食鹽水30亳升，乙醚萃取。有機層經(jīng)干燥和濃縮得到粗產(chǎn)品，乙醇重結(jié)晶，得到所需的產(chǎn)物。實施例176-乙?；?3-[4-(氨基甲酰甲氧基)苯基]-7-甲基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶類化合物的制備通法室溫攪拌條件下，向1亳摩爾6-乙酰基-7-甲基-3-(4-羥基苯基)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶類化合物的丙酮或乙醇溶液中加入相應(yīng)的1亳摩爾氯乙酰取代或非取代胺，并加入l亳摩爾縛酸劑(無水碳酸鉀或三乙胺)和0.1亳摩爾磉化鉀催化劑后，回流反應(yīng)，TLC跟蹤反應(yīng)進程，待反應(yīng)完畢后冷卻至室溫，將反應(yīng)液濃縮至千，加入飽和食鹽水30亳升，乙醚萃取。有機層經(jīng)干燥和濃縮得到粗產(chǎn)品，乙'醇重結(jié)晶，得到所需的產(chǎn)物。實施例186-乙?；?7-甲基-3-[4-(4-嗎啉基甲酰甲氧基)苯基]-5-苯基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶類化合物的制備室溫攪拌條件下，向1亳摩爾6-乙?；?3-(4-羥基苯基)-7-甲基-5-苯基-511-蓬唑并[3，2-&]嘧^^的丙酮或乙醇溶液中加入相應(yīng)的1亳摩爾4-(氯乙酰)嗎啉，并加入1亳摩爾縛酸劑(無水碳酸鉀或三乙胺)和0.1亳摩爾砩化鉀催化劑后，回流反應(yīng)，TLC跟蹤反應(yīng)進程，待反應(yīng)完畢后冷卻至室溫，將反應(yīng)液濃縮至干，加入飽和食鹽水30亳升，乙醚萃取。有機層經(jīng)干燥和濃縮得到粗產(chǎn)品，乙醇重結(jié)晶，得到所需的產(chǎn)物。實施例196-乙?；?5-[4-(2-氨基乙氧基)苯基]-7-甲基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶類化合物的制備通法—室溫攪拌條件下；向1亳摩爾6-乙?；?5-(4-羥基苯基)-7-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶類化合物的丙酮或乙醇溶液中加入1亳摩爾氯乙基取代胺鹽酸鹽，并加入l亳摩爾縛酸劑(無水碳酸鉀或三乙胺)和0.1亳摩爾碘化鉀催化劑后，回流反應(yīng)，TLC跟蹤反應(yīng)進程，待反應(yīng)完畢后冷卻至室溫，將反應(yīng)液濃縮至干，加入飽和食鹽水30亳升，乙醚萃取。有機層經(jīng)干燥和濃縮得到粗產(chǎn)品，乙醇重結(jié)晶，得到所需的產(chǎn)物。實施例206-乙酰基-5-(4-[2-(l-哌啶基)乙氧基]苯基卜7-甲基-3-苯基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶的制備f溫攪拌條件下，向1亳摩爾6-乙酰基-5-(4-羥基苯基)-7-甲基-3-苯基-511-蓬唑并[3，2力]嘧嚏的丙酮或乙醇溶液中加入1亳摩爾l-(2-氯乙基)哌啶鹽酸鹽，并加入1亳摩爾縛酸劑(無水碳酸鉀或三乙胺)和0.1亳摩爾碘化鉀催化劑后，回流反應(yīng)，TLC跟蹤反應(yīng)進程，待反應(yīng)完畢后冷卻至室溫，將反應(yīng)液濃縮至干，加入飽和食鹽水30亳升，乙醚萃取。有機層經(jīng)干燥和濃縮得到粗產(chǎn)品，乙醇重結(jié)晶，得到所需的產(chǎn)物。實施例216-乙?；?5-[4-(氨基甲酰甲氧基)苯基]-7-甲基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶類化合物的制備通法-室溫攪拌條件下，向1毫摩爾6-乙酰基-7-甲基-5-(4-羥基苯基)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶類化合物的丙酮或乙醇溶液中加入相應(yīng)的1毫摩爾氯乙酰取代或非取代胺，并加入l毫摩爾縛酸劑(無水碳酸鉀或三乙胺)和0.1亳摩爾碘化鉀催化劑后，回流反應(yīng)，TLC跟蹤反應(yīng)進程，待反應(yīng)完畢后冷卻至室溫，將反應(yīng)液濃縮至千，加入飽和食鹽水30亳升，乙醚萃取。有機層經(jīng)干燥和濃縮得到粗產(chǎn)品，乙醇重結(jié)晶，得到所需的產(chǎn)物。實施例226-乙?；?7-甲基-3-[4-(4-嗎啉基甲酰甲氧基)苯基]-3-苯基-5H-噻唑并[32-a]噴p定的牽!J備'室溫攪拌條件下，向1亳摩爾6-乙?；?5-(4-羥基苯基)-7-甲基-3-苯基-511-蓬唑并[3，2^]嗜嚏的丙酮或乙醇溶液中加入相應(yīng)的1亳摩爾4-(氯乙酰)嗎啉，并加入1毫摩爾縛酸劑(無水碳酸鉀或三乙胺)和0.1亳摩爾碘化鉀催化劑后，回流反應(yīng)，TLC跟蹤反應(yīng)進程，待反應(yīng)完畢后冷卻至室溫，將反應(yīng)液濃縮至干，加入飽和食鹽水30亳升，乙醚萃取。有機層經(jīng)千燥和濃縮得到粗產(chǎn)品，乙醇重結(jié)晶，得到所需的產(chǎn)物。實施例236-甲基-2-硫代-l，2，3，4-嘧啶-5-羧酸酯類化合物的制備通法于O'C，將乙酰丙酮或乙酰乙酸乙酯1亳摩爾滴加入l亳摩爾任意醛的IO亳升飽和鹽酸乙醇的溶液或懸浮液中，邊滴加邊攪拌，滴畢，混合物自然升溫至室溫，在室溫下?lián)璋?0分鐘后加入l亳摩爾硫脲的IO亳升飽和鹽酸乙醇溶液。攪拌30分鐘后，氮氣保護下回流反應(yīng)30分鐘，冷卻至室溫后將反應(yīng)液濃縮至干，乙醇重結(jié)晶，得到所需的產(chǎn)物。實施例244-(4-羥基苯基)-6-甲基-2-硫代-l,2，3,4-嘧嚏-5-羧酸乙酯的制備于0'C，將乙酰乙酸乙酯1毫摩爾滴加入1亳摩爾對羥基苯甲醛的10毫并飽和鹽酸乙醇的溶液或懸浮液中，邊滴加邊攪拌，滴畢，混合物自然升溫至室溫，在室溫下攪拌30分鐘后加入1亳摩爾硫脲的10亳升飽和鹽酸乙撙溶液。攪拌30分鐘后，氮氣保護下回流反應(yīng)30分鐘，冷卻至室溫后將反應(yīng)液濃縮至干，乙醇重結(jié)晶，得到所需的產(chǎn)物。實施例254-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-2-硫代-1,2，3，4-嘧^^-5-羧酸乙酯的制備于O'C，將乙酰乙酸乙酯l亳摩爾滴加入l亳摩爾對甲氧基苯甲醛的IO亳升飽和鹽酸乙醇的溶液或懸浮液中，邊滴加邊攪拌，滴畢，混合物自然升溫至室溫，在室溫下攪拌30分鐘后加入1亳摩爾硫脲的10毫升飽和鹽酸乙醇溶液。攪拌30分鐘后，氮氣保護下回流反應(yīng)30分鐘，冷卻至室溫后將反應(yīng)液濃縮至干，乙醇重結(jié)晶，得到所需的產(chǎn)物。實施例264-苯基-6-甲基-2-硫代-1,2,3，4-嘧啶-5-羧酸乙酯的制備于0°C,將乙酰乙酸乙酯1亳摩爾滴加入1亳摩爾苯甲醛的10亳升飽和鹽酸乙醇的溶液或懸浮液中，邊滴加邊攪拌，滴畢，混合物自然升溫至室溫，在室溫下攪拌30分鐘后加入1毫摩爾硫脲的10亳升飽和鹽酸乙醇溶液。攪拌30分鐘后，氮氣保護下回流反應(yīng)30分鐘，冷卻至室溫后將反應(yīng)液濃縮至干，乙醇重結(jié)晶，得到所需的產(chǎn)物。實施例274-正已基-6-甲基-2-硫代-l，2,3，4-嘧啶-5-羧酸乙酯的制備于0。C，將乙酰乙酸乙酯1亳摩爾滴加入1亳摩爾正庚醛的10亳升飽和鹽酸乙醇的溶液或懸浮液中，邊滴加邊攪拌，滴畢，混合物自然升溫至室溫，在室溫下攪拌30分鐘后加入1亳摩爾硫脲的10亳升飽和鹽酸乙醇溶液。攪拌30分鐘后，氮氣保護下回流反應(yīng)30分鐘，冷卻至室溫后將反應(yīng)液濃縮至干，乙醇重結(jié)晶，得到所需的產(chǎn)物。實施例286-甲基-2-硫代-1,2，3,4-嘧啶-5-羧酸乙酯的制備于0'C，將乙酰乙酸乙酯1亳摩爾滴加入1亳摩爾甲醛的IO毫升飽和鹽酸乙醇的溶液或懸浮液中，邊滴加邊攪拌，滴畢，混合物自然升溫至室溫，在室溫下攪拌30分鐘后加入1亳摩爾硫脲的10亳升飽和鹽酸乙醇溶液。攪拌30分鐘后，氮氣保護下回流反應(yīng)30分鐘，冷卻至室溫后將反應(yīng)液濃縮至干，乙醇重結(jié)晶，得到所需的產(chǎn)物。實施例297-甲基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-羧酸酯類化合物的制備通法于0°C，向5亳摩爾醋酸鈉的15亳升冰醋酸溶液中加入1亳摩爾6-甲基-2-硫代-l，2，3，4-嘧啶-5-羧酸酯類化合物和1亳摩爾取代或非取代的氯代苯乙酮。室溫攪拌30分鐘，緩慢升溫至回流后繼續(xù)反應(yīng)2小時，TLC監(jiān)測反應(yīng)進程，反應(yīng)完畢后冷卻至室溫，將反應(yīng)液濃縮至干，加入飽和食鹽水溶液，室溫下攪拌30分鐘，并用乙酸乙酯萃取。有機層經(jīng)干燥和濃縮得到粗產(chǎn)品，乙醇重結(jié)晶，得到所需的產(chǎn)物。實施例305-(4-羥基苯基)-7-甲基-3-苯基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-羧酸乙酯的制備-于0°C，向5亳摩爾醋酸鈉的15亳升冰醋酸溶液中加入1亳摩爾4-(4-羥基苯基)-6-甲基-2-硫代-l，2，3，4-嘧啶-5-羧酸乙酯和1亳摩爾(x-氯代苯乙酮。室溫攪拌30分鐘，緩慢升溫至回流后繼續(xù)反應(yīng)2小時，TLC監(jiān)測反應(yīng)進程，反應(yīng)完畢后冷卻至室溫，將反應(yīng)液濃縮至干，加入飽和食鹽水溶液，室溫下攪拌30分鐘，并用乙酸乙酯萃取。有機層經(jīng)干燥和濃縮得到粗產(chǎn)品，乙醇重結(jié)晶，得到所需的產(chǎn)物。實施例315-(4-甲氧基苯基)-7-甲基-3-苯基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-羧酸乙酯的制備于0"C，向5亳摩爾醋酸鈉的15毫升冰醋酸溶液中加入1毫摩爾4-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-2-硫代-l,2,3，4-嘧啶-5-羧酸乙酯和1亳摩爾a-氯代苯乙酮。室溫攪拌30分鐘，緩慢升溫至回流后繼續(xù)反應(yīng)2小時，TLC監(jiān)測反應(yīng)進程，反應(yīng)完畢后冷卻至室溫，將反應(yīng)液濃縮至干，加入飽和食鹽水溶液，室溫下攪拌30分鐘，并用乙酸乙酯萃取。有機層經(jīng)干燥和濃縮得到粗產(chǎn)品，乙醇重結(jié)晶，得到所需的產(chǎn)物。實施例323，5-二苯基-7-甲基-3-苯基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-羧酸乙酯的制備于0°C,向5亳摩爾醋酸鈉的15毫升冰醋酸溶液中加入1亳摩爾4-苯基-6-甲基-2-硫代-l,2，3，4-嘧啶-5-羧酸乙酯和1亳摩爾a-氯代苯乙酮。室溫攪拌30分鐘，緩慢升溫至回流后繼續(xù)反應(yīng)2小時，TLC監(jiān)測反應(yīng)進程，反應(yīng)完畢后冷卻至室溫，將反應(yīng)液濃縮至干，加入飽和食鹽水溶液，室溫下攪拌30分鐘，并用乙酸乙酯萃取。有機層經(jīng)干燥和濃縮得到粗產(chǎn)品，乙醇重結(jié)晶，得到所需的產(chǎn)物。實施例335-正已基-7-甲基-3-苯基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-羧酸乙酯的制備于0°C，向5亳摩爾醋酸鈉的15亳升冰醋酸溶液中加入1亳摩爾4-正已基-6-甲基-2-硫代-l,2，3，4-嘧啶-5-羧酸乙酯和1亳摩爾a-氯代苯乙酮。室溫攪拌30分鐘，緩慢升溫至回流后繼續(xù)反應(yīng)2小時，TLC監(jiān)測反應(yīng)進程，反應(yīng)完畢后冷卻至室溫，將反應(yīng)液濃縮至干，加入飽和食鹽水溶液，室溫下攪拌30分鐘，并用乙酸乙酯萃取。有機層經(jīng)干燥和濃縮得到粗產(chǎn)品，乙醇重結(jié)晶，得到所需的產(chǎn)物。實施例347-甲基-3-苯基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-羧酸乙酯的制備于0°C,向5亳摩爾醋酸鈉的15亳升冰醋酸溶液中加入1亳摩爾6-甲基-2-硫代-l，2，3,4-嘧啶-5-羧酸乙酯和1亳摩爾(x-氯代苯乙酮。室溫攪拌30分鐘，緩慢升溫至回流后繼續(xù)反應(yīng)2小時，TLC監(jiān)測反應(yīng)進程，反應(yīng)完畢后冷卻至室溫，將反應(yīng)液濃縮至干，加入飽和食鹽水溶液，室溫下攪拌30分鐘，，并用乙酸乙酯萃取。有機層經(jīng)干燥和濃縮得到粗產(chǎn)品，乙醇重結(jié)晶，-得到所需的產(chǎn)物。實施例357-甲基-3-(4-氯苯基)-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-羧酸酯類化合物的制備通法—于0°C,向5亳摩爾醋酸鈉的15毫升冰醋酸溶液中加入1亳摩爾6-甲基-2-硫代-l,2，3，4-嘧^^-5-羧酸酯類化合物和1亳摩爾4'-氯-a-氯代苯乙酮。室溫攪拌30分鐘，緩慢升溫至回流后繼續(xù)反應(yīng)2小時，TLC監(jiān)測反應(yīng)進程，反應(yīng)完畢后冷卻至室溫，將反應(yīng)液濃縮至干，加入飽和食鹽水溶液，室溫下攪拌30分鐘，并用乙酸乙酯萃取。有機層經(jīng)干燥和濃縮得到粗產(chǎn)品，乙醇重結(jié)晶，得到所需的產(chǎn)物。實施例367-甲基-3-(4-羥基苯基)-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-羧酸酯類化合物的制備通法于0°C，向5亳摩爾醋酸鈉的15亳升冰醋酸溶液中加入1亳摩爾6-甲基-2-硫代-l,2，3，4-嘧啶-5-羧酸酯類化合物和1亳摩爾4，-羥基-a-氯代苯乙酮。室溫攪拌30分鐘，緩慢升溫至回流后繼續(xù)反應(yīng)2小時，TLC監(jiān)測反應(yīng)進程，反應(yīng)完畢后冷卻至室溫，將反應(yīng)液濃縮至干，加入飽和食鹽水溶液，室溫下攪拌30分鐘，并用乙酸乙酯萃取。有機層經(jīng)干燥和濃縮得到粗產(chǎn)品，乙醇重結(jié)晶，得到所需的產(chǎn)物。實施例377-甲基-3-[4-(2-氨基乙氧基)苯基]-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-羧酸酯類化合物的制備通法室溫攪拌條件下，向1亳摩爾7-甲基-3-(4-羥基苯基)-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-羧酸酯類化合物的丙酮或乙醇溶液中加入相應(yīng)的1亳摩爾氯乙基取代胺鹽酸鹽，并加入l亳摩爾縛酸劑(無水碳酸鉀或三乙胺)和0.1亳摩爾碘化鉀催化劑后，回流反應(yīng)，TLC跟蹤反應(yīng)進程，待反應(yīng)完畢后冷卻至室溫，將反應(yīng)液濃縮至干，加入飽和食鹽水30亳升，乙醚萃取。有機層經(jīng)干燥和濃縮得到粗產(chǎn)品，乙醇重結(jié)晶，得到所需的產(chǎn)物。實施例38、-甲基-s-苯基-^H-p-(i-哌啶基)乙氧基]苯基〉-sH-噻唑并p,:2-a]嘧啶-6-羧酸乙酯的制備室溫攪拌條件下，向1亳摩爾7-甲基-3-(4-羥基苯基)-5-苯基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧^^-6-羧酸乙酯的丙酮或乙醇溶液中加入相應(yīng)的1亳摩爾l-(2-氯乙基)哌啶鹽酸鹽，并加入1亳摩爾縛酸劑(無水碳酸鉀或三乙胺)和0.1亳摩爾碘化鉀催化劑后，回流反應(yīng)，TLC跟蹤反應(yīng)進程，待反應(yīng)完畢后冷卻至室溫，將反應(yīng)液濃縮至干，加入飽和食鹽水30亳升，乙醚萃取。有機層經(jīng)干燥和濃縮得到粗產(chǎn)品，乙醇重結(jié)晶，得到所需的產(chǎn)物。實施例393-[4-(氨基甲酰甲氧基)苯基]-7-甲基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-羧酸酯的制備通法室溫攙拌條件下，向1亳摩爾7-甲基-3-(4-羥基苯基)-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-羧酸酯類化合物的丙酮或乙醇溶液中加入相應(yīng)的1亳摩爾氯乙酰取代或非取代胺，并加入1亳摩爾縛酸劑(無水碳酸鉀或三乙胺)和0.1亳摩爾碘化鐘催化劑后，回流反應(yīng)，TLC跟蹤反應(yīng)進程，待反應(yīng)完畢后冷卻至室溫，將反應(yīng)液濃縮至干，加入飽和食鹽水30亳升，乙醚萃取。有機層經(jīng)干燥和濃縮得到粗產(chǎn)品，乙醇重結(jié)晶，得到所需的產(chǎn)物。實施例40'7-甲基_3-[4-(4-嗎啉基甲酰甲氧基)苯基]-5-苯基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-羧酸酯類化合物的制備室溫攪拌條件下，向1亳摩爾3-(4-羥基苯基)-7-甲基-5-苯基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧^fe-6-羧酸乙酯的丙酮或乙醇溶液中加入相應(yīng)的1亳摩爾4-(氯乙酰)嗎啉，并加入1亳摩爾縛酸劑(無水碳酸鉀或三乙胺)和0.1亳摩爾碘化鉀催化劑后，回流反應(yīng)，TLC跟蹤反應(yīng)進程，待反應(yīng)完畢后冷卻至室溫，將反應(yīng)液濃縮至千，加入飽和食鹽水30亳升，乙醚萃取。有機層經(jīng)干燥和濃縮得到粗產(chǎn)品，乙醇重結(jié)晶，得到所需的產(chǎn)物。實施例415-[4-(2-氨基乙氧基)苯基]-7-甲基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-羧酸酯類化合物的制備通法室溫攪拌條件下，向1亳摩爾5-(4-羥基苯基)-7-甲基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-羧酸酯類化合物的丙酮或乙醇溶液中加入l亳摩爾氯乙基取代胺鹽酸鹽，并加入1亳摩爾縛酸劑(無水碳酸鉀或三乙胺)和0.1亳摩爾碘化鉀催化劑后，回流反應(yīng)，TLC跟蹤反應(yīng)進程，待反應(yīng)完畢后冷卻至室溫，將反應(yīng)液濃縮至干，加入飽和食鹽水30亳升，乙醚萃取。有機層經(jīng)干燥和濃縮得到粗產(chǎn)品，乙醇重結(jié)晶，得到所需的產(chǎn)物。實施例425-(4-[2-(l-哌啶基)乙氧基]苯基)-7-甲基-3-苯基-5H-P塞唑并[3,2-a]嗜P定-6-羧酸乙酯的制備室溫攪拌條件下，向1亳摩爾5-(4-羥基苯基)-7-甲基-3-苯基-5H-瘞唑并[3，2-a]嘧啶-6-羧酸乙酯的丙酮或乙醇溶液中加入1亳摩爾1-(2-氯乙基)哌p定鹽酸鹽，并加入1亳摩爾縛酸劑(無水碳酸鉀或三乙胺)和0.1亳摩爾砩化鉀催化劑后，回流反應(yīng)，TLC跟蹤反應(yīng)進程，待反應(yīng)完畢后冷卻至室溫，將反應(yīng)液濃縮至干，加入飽和食鹽水30亳升，乙醚萃取。有機層經(jīng)干燥和濃縮得到粗產(chǎn)品，乙醇重結(jié)晶，得到所需的產(chǎn)物。實施例436-乙?；?5-[4-(氨基甲酰甲氧基)苯基]-7-甲基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-6-羧酸酯類化合物的制備通法室溫攪拌條件下，向1亳摩爾7-曱基-5-(4-羥基苯基)-5H-p塞唑并[3,2-a]嘧啶-6-羧酸酯類化合物的丙酮或乙醇溶液中加入相應(yīng)的1亳摩爾氯乙酰取代或非取代胺，并加入1亳摩爾縛酸劑(無水碳酸鉀或三乙胺)和0.1亳摩爾碘化鉀催化劑后，回流反應(yīng)，TLC跟蹤反應(yīng)進程，待反應(yīng)完畢后冷卻至室溫，將反應(yīng)液濃縮至千，加入飽和食鹽水30亳升，乙醚萃取。有機層經(jīng)干燥和濃縮得到粗產(chǎn)品，乙醇重結(jié)晶，得到所需的產(chǎn)物。實施例447_甲基_3-[4-(4-嗎啉基甲酰甲氧基)苯基]-3-苯基-5H-謹(jǐn)唑并[3,2-a]嗜嚏-6-羧酸乙酯的制備室溫攪拌條件下，向1亳摩爾5-(4-羥基苯基)-7-甲基-3-苯基-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-6-羧酸乙酯的丙酮或乙醇溶液中加入相應(yīng)的1亳摩爾4-(氯乙酰)嗎啉，并加入1亳摩爾縛酸劑(無水碳酸鉀或三乙胺)和0.1毫摩爾碘化鉀催化劑后，回流反應(yīng)，TLC跟蹤反應(yīng)進程，待反應(yīng)完畢后冷卻至室溫，將反應(yīng)液濃縮至干，加入飽和食鹽水30亳升，乙醚萃取。有機層經(jīng)干燥和濃縮得到粗產(chǎn)品，乙醇重結(jié)晶，得到所需的產(chǎn)物。實施例45下述非限定性實施例說明用于不同局部給藥方式的配方。在經(jīng)皮給藥的配方中，化合物的用量一般為0.001-0.2%w/w),優(yōu)選0.01-0.1%w/w)。軟膏配方微粉化活性化合物0.025g，液體石蠟10g，加軟白蠟至100g。實施例46軟膏配方活性化合物0.025g，丙二醇5g,脫水山梨醇倍半油酸酯5g,液體石蠟10g，加軟白蠟至100g。實施例47水包油霜劑配方活性化合物0.025g，十六醇5g，單硬脂酸甘油酯5g,液體石蠟10g,Cetomacrogol10002g，檸檬酸O.lg,杼檬酸鈉0.2g，丙二醇35g，加水至100g。實施例48水包油霜劑配方微粉化活性化合物0.025g,軟白蠟15g，液體石蠟5g，十六醇5g，Sorbimacrogolstearate2g，脫水山梨醇單硬脂酸酯0.5g,山梨酸0.2g，檸檬酸O.lg,檸檬酸鈉0.2g，加水至100g。實施例49.油包水霜劑配方活性化合物0.025g,軟白蠟35g,液體石蠟5g,脫水山梨醉倍半油酸酯5g,山梨酸0.2g，檸檬酸O.lg,杼檬酸鈉0.2g，加水至100g。實施例50洗劑配方活性化合物0.25g，異丙醇0.5mL，羧基乙烯基聚合物3mg,NaOH適量，加水至lg。實施例51注射用懸浮液配方活性化合物0.05-10mg,羧甲基纖維素鈉7mg,NaCl7mg,聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單油酸酯0.5mg，苯甲醇8mg，加無菌水至lml。實施例52-用于口腔和鼻吸入的氣霧劑配方活性化合物0.1%wAv，脫水山梨醇三油酸酯0.7%w/w，三氯氟甲烷24.8%w/w,二氯四氟乙烷24.8%w/w，二氯二氟甲烷49.6%w/w。實施例53霧化溶液配方活性化合物7mg,丙二醇5mg，加水至10g。實施例54用于吸入的粉劑配方用下述成份的混合物填充明質(zhì)膠囊，微粉化活性化合物O.lmg，乳糖20mg，借助于吸入裝置吸入該粉末。實施例55用于吸入的粉劑配方球化的粉劑裝入多劑粉末吸入器，每劑含有微粉化活性化合物O.lmg。實施例56用于吸入的粉劑配方將球化的粉劑裝入多劑粉末吸入器，每劑含有微粉化活性化合物O.lmg,微粉化乳糖lmg。實施例57膠囊劑配方活性化合物1.0mg,小糖球321mg,AquacoatECD306.6mg,乙酰檸檬酸三丁酯0.5mg，吐溫國800.1mg,EudragitL100-5517.5mg,杼檬酸三乙酯1.8mg,滑石粉8.8mg，消泡劑MMSO.lmg。實施例58膠囊劑苗體配方活性化合物2.0mg,小糖球305mg，AquocoatECD305.0mg，乙酰檸檬三丁酯0.4mg,吐溫-800.14mg，EudragitNE30D12.6mg，EudragitS10012.6mg,滑石粉0.16mg。實施例59灌腸劑配方活性化合物00.2mg，羧甲基纖維素鈉25mg,乙二胺四乙酸二鈉0.5mg，對羥基苯甲酸甲酯0.8mg，對羥基苯甲酸丙酯0.2mg，氯化鈉7mg，檸檬酸1.8mg,吐溫-800.01mg,加純水至lmL。實施例60含有脂質(zhì)體的配方配方A.滴注配方的制備在一玻璃管中混合合成的二棕櫚?；蚜字?45mg)，二肉豆蔻酰基卵磷脂(7mg),二棕櫚?；字８视?1mg)和(活性化合物(5fng)，將所有組份溶解在氯仿中，用N2蒸發(fā)掉大部分溶劑，然后減壓，由此，在玻璃管表面形成脂質(zhì)薄膜.在該脂質(zhì)中加入水溶液(0.9%NaCl)，在高于脂質(zhì)的轉(zhuǎn)相溫度下形成脂質(zhì)體，所得懸液含有大小范圍為極小囊泡至2pm的脂質(zhì)體。B.吸入用配方的制備按實施例A制備脂質(zhì)體，其中的水溶液含有10%乳糖，乳糖與脂質(zhì)之比為7:3。將該脂質(zhì)體懸液用干冰冷凍，并且進行冷凍干燥，將干燥產(chǎn)物微粉化，所得顆粒的質(zhì)均空氣動力學(xué)直徑(MMAD)約為2pm。權(quán)利要求1.噻唑并[3，2-a]嘧啶類衍生物，其特征在于該類衍生物的結(jié)構(gòu)通式如下其中R1可以任意選擇地由1個或2個獨立地選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C10任意選擇取代的氨基烷氧基、取代或非取代胺基甲?；檠趸?、羥基和鹵素的取代基取代；R2獨立的選自氫、C1-C6烷基、C1-C10任意選擇取代的氨基烷氧基取代的苯基、取代或非取代胺基甲?；檠趸〈谋交土u基取代的苯基；R3獨立的選自甲基，乙氧基。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的i唑并[3，2-a]嘧啶類衍生物，其特征在于其中R2優(yōu)選對羥基苯基。3根據(jù)權(quán)利、求"V所述的噻唑并[3,2-a]嘧啶類衍生物，其特征在于其中R2優(yōu)選4-[2-(1-哌啶)乙氧基)苯基。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的噻唑并[3，2-a]嘧啶類衍生物，其特征在于其中R2優(yōu)選4-[(4-嗎啉基)甲酰甲氧基]苯基。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的噻唑并[3，2-a]嘧啶類衍生物，其特征在于其中R優(yōu)選對羥基苯基。6.根據(jù)權(quán)利、求1所述的噻唑并[3,2-a]嘧啶類衍生物，其特征在于其中R優(yōu)選4-羥基-3-甲基7根據(jù)權(quán)利要求1所k的噻唑并[3，2-a]嘧啶類衍生物，其特征在于其中Ri優(yōu)選4-羥基-2-甲基8.噻唑并[3，2-a]嘧啶i衍生物及其組合物在制備治療退化性癡呆癥藥物中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，涉及噻唑并[3，2-a]嘧啶類衍生物及其應(yīng)用。其結(jié)構(gòu)通式如右所示噻唑并[3，2-a]嘧啶類衍生物以及該類化合物藥學(xué)上適用的酸加成的鹽作為乙酰膽堿酯酶抑制劑，其中R₁可以任意選擇地由1個或2個獨立地選自C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₁₀任意選擇取代的氨基烷氧基、取代或非取代胺基甲?；檠趸?、羥基和鹵素的取代基取代；R₂獨立的選自氫、C₁-C₆烷基、C₁-C₁₀任意選擇取代的氨基烷氧基取代的苯基、取代或非取代胺基甲?；檠趸〈谋交土u基取代的苯基；R₃獨立的選自甲基，乙氧基。該衍生物用于增強患有癡呆和阿爾茨海默氏病病人的記憶力。文檔編號C07D513/04GK101220043SQ20081001020公開日2008年7月16日申請日期2008年1月24日優(yōu)先權(quán)日2008年1月24日發(fā)明者劉斯婕,劉曉平,張琳琳,春胡,慧郅,陳蘭妹,黃二芳申請人:沈陽藥科大學(xué)