專利名稱：一種含有伯胺、叔胺和脲或硫脲的有機催化劑及其制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有機催化，具體的說是一類含有伯胺、叔胺和脲或硫脲的 有機催化劑及其制備，在一個催化劑分子中，分別含有一個或一個以上的 伯胺、 一個或一個以上的叔胺、和一個或一個以上的脲或硫脲功能基團。
背景技術(shù)：
不對稱催化是當今有機化學(xué)發(fā)展最為活躍的領(lǐng)域之一，是開發(fā)手性藥 物、材料及香料等化學(xué)品的強大理論基礎(chǔ)和學(xué)術(shù)依據(jù)。酶和金屬絡(luò)合物是 兩類最主要和最有效的催化劑，其中金屬絡(luò)合物是研究最多的化學(xué)催化劑。 近幾年來不含金屬的有機小分子催化越來越受到關(guān)注，日益成為合成或構(gòu) 建復(fù)雜手性有機分子骨架的強有力手段，正在成為化學(xué)領(lǐng)域繼金屬催化劑 之后研究的另一熱點。
不對稱有機催化劑的種類主要有有機胺類、有機磷類、手性醇類質(zhì)子 催化劑，其中有機胺類研究的最廣。最早用于不對稱有機催化的是叔胺和
季胺鹽類化合物，如金雞納堿等以及由它們衍生的季胺鹽類化合物[Bredig， G. et al, Biochem. Z. 1912， 7]，但是加成產(chǎn)物的光學(xué)選擇性很差，未引起重視。 1960年，Pracejus等報道了第一個具有制備意義的例子，使用1.0mol%的 O-乙?；鼘幋呋状紝Ρ交谆┩牟粚ΨQ加成反應(yīng)，可以得到 740/o的對映選擇性[Pmcejus， H. et al, Justus Liebigs Ann. Chem. 1960, 634， 9-22]。到了70年代，Hajos小組和Wiechert小組分別報道了應(yīng)用簡單的氨 基酸-L脯氨酸進行高效和高選擇性地分子內(nèi)羥醛縮合反應(yīng)，來制備非常重 要的手性中間體Wieland-Miescher酮[Eder, U. et al, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1971, 10, 496-497; Hajos， Z. G. et al, J. Org. Chem. 1974, 39, 1615-1621]。自此拉開了有機小分子催化高速發(fā)展的序幕。20世紀90一年代 中期以后，隨著Denmark、 Jacobsen、 List、 MacMillan等在該領(lǐng)域進行了開 拓性地研究工作，不對稱有機催化的研究得到了前所未有的發(fā)展。催化劑 的類型也出現(xiàn)了多樣化，二級胺如咪唑啉酮類[Ahrendt, K. A. et al, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122， 4243-4244]化合物，較活潑的、不易控制手性地伯胺 [Tanaka, F. et al, Tetrahedron Lett. 2004, 45, 325-328; Pizzarello， S. et al, Science 2004， 303, 1151; C6rdova, A. et al, Chem. Commun. 2005, 3586-3588; Amedjkouh, M. Tetrahedron: Asymmetry 2005， 16， 1411-1414; Bassan, A. et al, Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 7028-7032; Xu, Y. M. et al, Chem. Commun. 2006, 460-462]都被開發(fā)成有機催化劑。受酶催化多個官能團協(xié)同作用、高 效高選擇性地促進反應(yīng)進行的啟發(fā)，化學(xué)工作者成功地開發(fā)出了雙功能的有機催化劑催化不同類型的有機反應(yīng)，這些雙功能的催化劑包括伯胺脲、
伯胺硫脲類化合物[Huang, H. B. et al, J. Am. Chem, Soc. 2006, 128, 7170-7171]，金雞納堿硫脲類化合物[Hoashi， Y. et al, Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 4032-4035; Vakulya, B. et al, Org. Lett. 2005, 7, 1967-1969; Liu， T. Y. et al， Org. Biomol. Chem. 2006， 4， 2097-2099; Tillman, A. L. et al, Chem. Commun. 2006, 1191-1193; Wang, J. Et al, J. Am. Chem. Soc. 2006， 128， 12652-12653; Hamza, A. et al, J. Am. Chem. Soc. 2006, 128， 13151-13160; Bartoli, G. et al, Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 4966-4970]等。相對于單功能 催化劑，雙功能催化劑催化劑分子中存在著兩個手性官能團，這些官能團 在催化反應(yīng)過程中表現(xiàn)出協(xié)同的催化作用，催化效果明顯增強。
盡管有機催化劑的多樣化帶來了有機催化的蓬勃發(fā)展，但是新型高效 的有機催化劑的研發(fā)依然是有機催化發(fā)展過程中具有挑戰(zhàn)性的任務(wù)，因為 無論是單功能的還是雙功能的催化劑都存在著共同的弱點，就是反應(yīng)底物 受限，反應(yīng)速度慢，催化劑用量大，選擇性不高等。發(fā)展一種新型高效、 高選擇性的有機催化劑對于手性合成化學(xué)乃至于有機化學(xué)的發(fā)展具有重大 意義。在一個有機分子中有目的的引入伯胺、叔胺和硫脲等多個官能團， 使之在反應(yīng)中表現(xiàn)出類似于酶的催化行為，多個官能團能夠協(xié)調(diào)作用來增 強活化底物的性能，此類的催化劑目前還未見報道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一類含有伯胺、叔胺和脲或硫脲的有機催化劑及 其制備方法，在一個催化劑分子中，分別含有一個或一個以上的伯胺、一 個或一個以上的叔胺、和一個或一個以上的脲或硫脲功能基團。本發(fā)明制 得的多功能催化劑分子中含有多個官能團，在催化反應(yīng)中能夠表現(xiàn)出強的 協(xié)同效應(yīng)，能夠高效、高選擇性地催化多種類型的有機反應(yīng)。
為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為
在催化劑分子中含有多個功能基團，這些功能基團在催化反應(yīng)中能夠 表現(xiàn)出協(xié)同作用，能夠高選擇性、高效率地催化不對稱反應(yīng)，已報道的雙 功能催化劑就是一個很好的例子，但是雙功能催化劑只有兩個功能基團， 其協(xié)同作用不是很強，因而增加一個新的功能基團，來增強協(xié)同作用，活 化所有反應(yīng)底物，達到高效、高選擇性地催化反應(yīng)，因而設(shè)計了一類含有 伯胺、叔胺和(硫)脲等多個功能基團的多功能有機催化劑，其結(jié)構(gòu)如下，
O ,叔胺
<formula>formula see original document page 7</formula>
R是垸烴取代基或者是芳香族取代基。鑒于這種設(shè)計思想，分別以1, 2-環(huán)己二胺和1, 2-二苯基-1, 2-乙二胺為 伯胺骨架合成了一類含有伯胺、叔胺和(硫)脲等多個功能基團的多功能
有機催化劑。并以硝基烷烴對a, (3-不飽和酮的Michael加成為探針評價了 所得多功能有機催化劑的催化性能。本發(fā)明所提供的多功能有機催化劑， 結(jié)構(gòu)新穎，制備方法簡便，轉(zhuǎn)化率和光學(xué)選擇性高，該催化劑的適用范圍 廣，適用于多種不對稱有機催化反應(yīng)。
具體合成歩驟如下
1.以1,2-環(huán)己二胺為伯胺骨架的多功能有機催化劑
1) .手性2-異(硫)氰酸基環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯的制備
a. 手性1，2-環(huán)己二胺的單氨基Boc保護在氬氣保護下，向有機溶劑 中加入手性1,2-環(huán)己二胺，冰水浴冷卻至0。C，滴加Boc20，滴加完畢后自 然升溫至室溫，反應(yīng)12-48小時，然后加入水溶解白色析出物，用稀鹽酸將 反應(yīng)液的pH值調(diào)至4-5，用乙醚萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥、真 空濃縮得到白色固體。加入水，用稀氫氧化鈉溶液調(diào)pH值調(diào)至10-13，用 乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥、真空濃縮得到目標產(chǎn)物手性2-氨基環(huán)己 基氨基甲酸叔丁酯。手性l,2-環(huán)己二胺與Boc20的摩爾比為2 5:l，每克手 性1, 2-環(huán)己二胺所需溶劑的量為5-20 mL。
b. 手性2-異(硫)氰酸基環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯的制備在氬氣保護 下，向有機溶劑中加入碳酰氯(二硫化碳)、N,N'-二環(huán)已基碳二亞胺，冰 水浴冷卻至0。C，滴加手性2-氨基環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯，滴加完畢后自 然升溫至室溫，反應(yīng)12-48小時，真空濃縮至干，加入乙醚，過濾除去不 溶物，將濾液真空濃縮至干得到目標產(chǎn)物手性2-異(硫)氰酸基環(huán)己基氨 基甲酸叔丁酯。2-氨基環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯與碳酰氯(二硫化碳)的摩 爾比為1 5:20， 2-氨基環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯與N， N'-二環(huán)已基碳二亞胺 的摩爾比為1:1 5，每克手性2-氨基環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯所需溶劑的量 為5-20 mL。
2) . 9-氨基金雞納堿的制備
在50~100mL有機溶劑中加入金雞納堿和三苯基膦，冰水浴冷卻至 0°C，立即加入偶氮二甲酸酯，然后滴加二苯基磷?；B氮化物；滴加完 畢后，使反應(yīng)液自然升溫至室溫反應(yīng)6-24h，然后升溫至50。C，保持l-4h; 再加入三苯基膦，再維持加熱至無氣體溢出；將反應(yīng)液冷卻至室溫，然后 加入水，攪拌l-5h;真空除去有機溶劑，將殘渣溶解在二氯甲垸和10%鹽 酸的混合溶液中，水相用二氯甲烷萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥、 濃縮，殘渣經(jīng)硅膠柱色譜分離提純得到微黃粘稠油狀液體，即為9-氨基金 雞納堿衍生物；金雞納堿與三苯基膦總量、偶氮二甲酸酯和二苯基磷?；?疊氮化物的物質(zhì)的量之比均為1:1~5。
3) . N1， N'-二取代基環(huán)己烷-1, 2-二胺的合成
a.采用步驟1) a所述的制備方法首先得到手性2-氨基環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯中間體。
b.將手性2-氨基環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯溶于50 100mL有機溶劑中， 加入相應(yīng)的醛攪拌15 min，加入氰基硼氫化鈉，再攪拌15 min，加入1 50mL 醋酸，反應(yīng)2h后，用50 400 mL 2%的甲醇二氯甲垸混合溶液稀釋反應(yīng) 液，用1 M氫氧化鈉洗滌三次、無水硫酸鈉干燥、真空濃縮得到白色固體； 加入4M鹽酸，回流反應(yīng)12h后冷卻至室溫，用4M氫氧化鈉將反應(yīng)液調(diào) 至堿性，用5%的甲醇二氯甲烷混合溶液萃取，合并有機相，無水硫酸鈉 干燥、真空濃縮得到N',N'-二取代基環(huán)己烷-l，2-二胺；手性2-氨基環(huán)己基 氨基甲酸叔丁酯與醛及氰基硼氫化鈉的物質(zhì)的量之比為1:1 10:1 10。
4).以手性1，2-環(huán)己二胺為伯胺骨架的多功能有機催化劑的合成
a. 脲或硫脲的形成在20 200mL有機溶劑中加入1 50 mmol 9-氨基 金雞納堿衍生物或N1, N'-二取代基環(huán)己烷-l， 2-二胺，冰水浴冷卻至0°C， 然后滴加2 100 mmol手性2-異(硫)氰酸基環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯；滴 加完畢后，使反應(yīng)液自然升溫至室溫；然后反應(yīng)12 72小時，然后將有機 溶劑濃縮至干，殘渣經(jīng)硅膠柱純化得到微黃色固體，即為伯胺被Boc保護 的多功能有機催化劑；
b. Boc保護基的脫除將多功能有機催化劑的前體-伯胺被Boc保護的 多功能有機催化劑溶于1，4-二氧六環(huán)，加入同體積的4M一鹽酸，室溫反應(yīng) 反應(yīng)12-48h，真空濃縮，將殘渣溶于水，用氫氧化鈉中和至pH值在11 14， 用二氯甲垸萃取，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，真空濃縮至干，得到淡黃色固體， 即為含有伯胺、叔胺和硫脲多個功能基團的以手性1,2-環(huán)己二胺為伯胺骨 架的多功能有機催化劑；每克伯胺被Boc保護的多功能有機催化劑需要有 機溶劑的量為5 50mL。
2.以1,2-二苯基-1,2-乙二胺為伯胺骨架來合成多功能有機催化劑，可 按如下步驟進行制備
1) .含有手性叔胺的異(硫)氰酸酯的制備
a. 采用權(quán)利要求4中步驟2)所述的方法首先得到9-氨基金雞納堿中 間體；然后按照權(quán)利要求4中步驟1) b的方法制備得到9-異(硫)氰酸酯 基金雞納堿衍生物；
b. 按照權(quán)利要求4中步驟3)所述的制備方法首先得到N、N^二取代 基環(huán)己烷-1, 2-二胺中間體；然后按照權(quán)利要求4中步驟1) b的方法制備 2-異(硫)氰酸酯基-Ni,NL二取代基環(huán)己胺；
2) .多功能有機催化劑的合成
以1, 2-二苯基-l， 2-乙二胺和含有手性叔胺的異(硫)氰酸酯為反應(yīng)底 物，按照權(quán)利要求4中步驟4) a制備含有伯胺、叔胺和硫脲多個功能基團 的以手性1, 2-二苯基-1, 2-己二胺為伯胺骨架的多功能有機催化劑。
本發(fā)明具有如下優(yōu)點
1.結(jié)構(gòu)新穎。本發(fā)明所設(shè)計的多功能有機催化劑結(jié)構(gòu)獨特，在一個分子中含有伯胺、叔胺和(硫)脲基團，這些功能基團在催化反應(yīng)中，能夠 分別活化不同的反應(yīng)底物，表現(xiàn)出很強的協(xié)同作用。
2. 催化活性高、光學(xué)選擇性高。由于該類多功能有機催化劑含有多個 功能基團，在催化反應(yīng)中能夠分別活化不同的反應(yīng)底物，表現(xiàn)出很強的協(xié) 同作用，因而就有高的催化活性。同時在一個分子中活化不同的反應(yīng)底物， 使反應(yīng)底物在空間排列上呈有序狀，這樣就決定了親核試劑進攻反應(yīng)底物 的方向，導(dǎo)致高的光學(xué)選擇性。
3. 催化劑合成過程簡單，反應(yīng)條件溫和。本發(fā)明提供的多功能有機催 化劑的制備過程操作簡單，步驟較少，中間體容易制備。
具體實施例方式
本發(fā)明所述的多功能有機催化劑可有效地用于催化不對稱反應(yīng)。下面 結(jié)合實例對本發(fā)明做進一步說明。實例僅限于說明本發(fā)明，而非對本發(fā)明 的限定。
NHBoc RNB
實施例1
氬氣保護下，向250mL燒瓶中加入(lR，2R)-l,2-環(huán)己二胺(6.85 g， 0.06 mol)和二氯甲烷(60 mL)，冰水浴冷卻到0°C ，滴加含有Boc20(4.37g， 0.02 mol)的二氯甲烷(50mL)溶液。30分鐘內(nèi)加完，撤去冰水浴，自然 升溫至室溫，室溫下反應(yīng)24小時。加入水(30 mL)，使白色固體溶解， 用二氯甲烷(25mLX3)萃取，干燥、減壓濃縮至干，加入水 (80 mL)，用4M濃鹽酸調(diào)節(jié)pH值在5左右，加入乙醚(50mL) 萃取、靜置、分液，水相用乙醚(20mLX3)萃取，合并有機 相，用無水硫酸鈉干燥、減壓濃縮至干得(1R,2R)-2-氨基環(huán)己 基氨基甲酸叔丁酯(RNB，結(jié)構(gòu)見右上圖)3.49g，產(chǎn)率81.5%。
氬氣保護下，向250mL燒瓶中加入四氫呋喃(THF， 60mL)、 N, N' 二環(huán)己基碳二亞胺(DCC， 2.89 g， 0.014 mol)及二硫化碳(6 mL，約O.lmol)，冰水浴冷卻到O'C，在30分鐘內(nèi)滴加含有 RNB (3.00 g， 0.014 mol)的THF (40mL)。滴加完畢后，撤 去冰水浴，自然升溫至室溫，反應(yīng)15-20小時。減壓蒸干，加 入乙醚(100mL)，過濾除去不溶物，減壓蒸干得(1R，2R)-2-異硫氰酸基環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯(RBCS，結(jié)構(gòu)見右上圖)3.58 g， 率99%，可用乙醚重結(jié)晶進行提純，3.00 -3.50 g，收率84%~97%。
按照上述步驟，用(lS,2S)-l,2-環(huán)己二胺代 替(1R, 2R)-l,2-環(huán)己二胺時，與Boc20反應(yīng)可 以得到構(gòu)型與RNB相反的SNB，進而可以制 備RNBS的對映體SNBS。
NCS
NHBoc RNBS
NH已oc SNB
、NCS
NHBoc SNBS實施例2
將辛可寧叮(2.94g， lO.Ommol)、三苯基膦G.15g， 12.0mmol)溶于 新蒸的THF (50 mL)中，冰水浴冷卻至0。C。攪拌下， 一次性迅速加入 偶氮二甲酸二異丙酯(2.43g， 12.0mmo1)。維持0。C，向上述反應(yīng)液中滴 加含有疊氮磷酸二苯酯(DPPA， 3.30g， 12.0mmo1)的新 蒸THF (20 mL)。滴加完畢后，反應(yīng)液自然升溫至室溫 后，反應(yīng)12h，升溫至50°C，維持2h。再加入三苯基膦
(3.41g， 13.0 mmol)，并維持加熱至再無氣體放出(約 2h)。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液冷卻至室溫，加入水(1 mL)， 攪拌3h后真空濃縮除去溶劑。加入二氯甲烷-10%鹽酸
(1:1， 100 mL)溶解殘渣，靜置、分液，水相用二氯甲烷(4X50 mL) 洗滌，合并有機相，用標準氨水調(diào)節(jié)溶液至堿性，用二氯甲垸(4X50mL) 萃取，合并有機相，經(jīng)無水硫酸鈉干燥、濃縮后，硅膠柱色譜(乙酸乙酯 :甲醇:準氨水=50:50:1)分離提純，得到微黃色粘稠油狀，即為9-氨基辛 可寧叮(ACD，結(jié)構(gòu)見右上圖)，2.30g，產(chǎn)率71%。
采用相同的合成歩驟，可由辛可寧、奎寧、奎寧定分別得到9-氨基辛 可寧(ACN)、 9-氨基奎寧(AQN)和9-氨基奎寧定(AQD)。 實施例3 攪拌下，向溶有9-氨基辛 可寧叮(2.93 g, 10.0 mmol) 的新蒸THF (20mL)中滴 加溶有RBCS (3.07g， 12.0 mmol)的THF (40 mL)， 滴加完畢后，室溫攪拌過夜。 反應(yīng)結(jié)束后，真空濃縮除去 溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱色譜
分離提純得到多功能有機催化劑的前體RBCD (4.67g)，產(chǎn)率 攪拌下，將RBCD (2.75g， 5.0mmo1)溶于1,4-二氧六環(huán)
中，加入4M鹽酸(100mL)室溫反應(yīng)8h。真空濃縮至干，加水(100mL)
溶解，用1M氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值在13-14范圍內(nèi)，有大量白色懸浮物出
現(xiàn)，用二氯甲烷(4X50mL)萃取，合并有機相，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，真
空濃縮得到RNCD (2.1g)，收率93%。
采用相同的合成方法，可以由RNBS或者SNBS和ACD、 ACN、 AQN、
AQD作為反應(yīng)原料合成最終的多功能有機催化劑RNCN， RNQN，
RNQD， SNCN， SNCD， SNQN， SNQD等。
、、NHBoc
、、NHBoc
85%。 (100 mL)實施例4
以RNCD為催化劑，催化硝基烷烴對a ， 3 -不飽和酮的Michael加成 反應(yīng)。在2.0mL甲苯中，加入2-環(huán)己烯酮(0.0960 g， l.Ommol)、硝基甲 烷(0.183 g， 3.0mmo1)、 RNCD (0.045 g， 0.1 mmol)，加完后在室溫下 繼續(xù)攪拌48小時得到1， 4-加成產(chǎn)物3位具有手性的3-硝基甲基環(huán)己酮，分 離收率85%， e.e.值為92%。
實施例5
與實施例4不同之處在于，所用溶劑為乙酸乙酯，反應(yīng)時間42小時， 氣相色譜轉(zhuǎn)化率為95%， e.e.值為97%。 實施例6
與實施例4不同之處在于，所用溶劑為四氫呋喃，反應(yīng)時間48小時， 氣相色譜轉(zhuǎn)化率為89%， e.e.值為95%。 實施例7
與實施例4不同之處在于，所用溶劑為乙腈，反應(yīng)時間48小時，氣相 色譜轉(zhuǎn)化率為83%， e.e.值為96%。 實施例8
與實施例4不同之處在于，所用溶劑為乙醚，反應(yīng)時間48小時，氣相 色譜轉(zhuǎn)化率為77%， e.e.值為96%。 實施例9
與實施例4不同之處在于，所用溶劑為二氯甲垸，反應(yīng)時間48小時， 氣相色譜轉(zhuǎn)化率為81%, e.e.值為96%。 實施例10
與實施例4不同之處在于，所用溶劑為三氯甲垸，反應(yīng)時間48小時，為84%, e.e.值為95%。 實施例11
與實施例4不同之處在于，所用催化劑為RNCN，氣相色譜轉(zhuǎn)化率為 65%， e.e.值為93。/。。 實施例12
與實施例4不同之處在于，所用催化劑為RNQN，氣相色譜轉(zhuǎn)化率為 86%, e.e.值為900/。。 實施例13
與實施例4不同之處在于，所用催化劑為RNQD，氣相色譜轉(zhuǎn)化率為 90%， e.e.值為900/。。 實施例14
與實施例4不同之處在于，所用催化劑為SNCD，氣相色譜轉(zhuǎn)化率為 76%， e.e.值為92%。 實施例15
與實施例4不同之處在于，所用溶劑用量0.5mL，反應(yīng)時間30小時， 氣相色譜轉(zhuǎn)化率為95%， e.e.值為96%。 實施例16
與實施例4不同之處在于，所用硝基烷烴為2-硝基乙烷(0.225g， 3.0 mmol)，催化劑用量為(0.0090 g， 0.02mmo1)，溶劑為乙酸乙酯(0.5 mL)， 反應(yīng)時間48小時得到1, 4-加成產(chǎn)物3-( l-硝基乙基)環(huán)己酮，分離產(chǎn)率84%， e.e.值為98。/。、 96%，異構(gòu)體選擇性2:3。
權(quán)利要求
1.一種含有伯胺、叔胺和脲或硫脲的有機催化劑，其特征在于在一個催化劑分子中，分別含有一個或一個以上的伯胺、一個或一個以上的叔胺，和一個或一個以上的脲或硫脲功能基團；該類多功能有機催化劑的結(jié)構(gòu)通式表示如下，R是烷烴取代基或者是芳香族取代基。
2.按照權(quán)利要求1所述的有機催化劑，其特征在于所述有機催化劑 的具體結(jié)構(gòu)式表示如下之一，<formula>formula see original document page 2</formula>結(jié)構(gòu)式中，X為氧原子或者硫原子，標有*號的碳原子為手性碳原子； 對于(3)和(4)，伯胺骨架由1, 2-環(huán)己二胺構(gòu)成；對于(5)和(6)，伯 胺骨架由1, 2-二苯基-1, 2-乙二胺構(gòu)成;對于(3)和(5)， Ri為含有手性 叔胺的C2-C10垸烴取代基或者是含有叔胺的C2-C10芳烴取代基;對于(4)禾口 (6)， pe為金雞納堿衍生物。
3.按照權(quán)利要求2所述的有機催化劑，其特征在于所述含有叔胺的 芳烴取代基為2-二甲胺基環(huán)己基或2-二苯胺基環(huán)己基；金雞納堿衍生物為 9-辛可寧基、9-辛可尼定基、9-喹寧基或9-奎寧定基。
4. 一種權(quán)利要求1所述有機催化劑的制備方法，其特征在于 以1,2-環(huán)己二胺為伯胺骨架來合成多功能有機催化劑，按如下步驟進行操作1).手性2-異(硫)氰酸基環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯的制備 a.手性1, 2-環(huán)己二胺的單氨基Boc保護向有機溶劑中加入手性1, 2-環(huán)己二胺，冰水浴冷卻至0。C，滴加Boc20，滴加完畢后自然升溫至室溫，反應(yīng)12-48小時，然后加入水溶解白色析出物，用稀鹽酸將反應(yīng)液的pH值 調(diào)至4-5，用乙醚萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥、真空濃縮得到白色 固體；加入水，用氫氧化鈉溶液調(diào)pH值調(diào)至10-13，用乙酸乙酯萃取，無 水硫酸鈉干燥、真空濃縮得到目標產(chǎn)物手性2-氨基環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯; 手性1,2-環(huán)己二胺與Boc20的摩爾比為2 5:1，每克手性1,2-環(huán)己二胺所需 溶劑的量為5-20 mL;b.手性2-異(硫)氰酸基環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯的制備向有機溶劑 中加入碳酰氯或二硫化碳、和N, N'-二環(huán)已基碳二亞胺，冰水浴冷卻至0。C， 滴加手性2-氨基環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯，滴加完畢后自然升溫至室溫，反 應(yīng)12-48小時，真空濃縮至干，加入乙醚，過濾除去不溶物，將濾液真空 濃縮至干得到目標產(chǎn)物手性2-異(硫)氰酸基環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯；2-氨基環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯與碳酰氯或二硫化碳的摩爾比為1 5:20， 2-氨 基環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯與N,N'-二環(huán)已基碳二亞胺的摩爾比為1:1 5，每 克手性2-氨基環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯所需溶劑的量為5-20 mL;2) . 9-氨基金雞納堿的制備在50 100mL有機溶劑中加入金雞納堿和三苯基膦，冰水浴冷卻至 0°C，立即加入偶氮二甲酸酯，然后滴加二苯基磷?；B氮化物；滴加完 畢后，使反應(yīng)液自然升溫至室溫反應(yīng)6-24h，然后升溫至50。C，保持l-4h;再加入三苯基膦，再維持加熱至無氣體溢出；將反應(yīng)液冷卻至室溫， 然后加入水，攪拌l-5h;真空除去有機溶劑，將殘渣溶解在二氯甲垸和10% 鹽酸的混合溶液中，水相用二氯甲垸萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥、 濃縮，殘渣經(jīng)硅膠柱色譜分離提純得到微黃粘稠油狀液體，即為9-氨基金 雞納堿衍生物；金雞納堿與三苯基膦總量、偶氮二甲酸酯和二苯基磷?；?疊氮化物的物質(zhì)的量之比均為1:1 5。3) . N',Ni-二取代基環(huán)己烷-l,2-二胺的合成a. 采用步驟1) a所述的方法得到手性2-氨基環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯 中間體；b. 將手性2-氨基環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯溶于50 100mL有機溶劑中， 加入相應(yīng)的醛攪拌15 min，加入氰基硼氫化鈉，再攪拌15 min，加入l~50mL 醋酸，反應(yīng)2h后，用50 400 mL 2%的甲醇二氯甲垸混合溶液稀釋反應(yīng) 液，用1 M氫氧化鈉洗滌三次、無水硫酸鈉干燥、真空濃縮得到白色固體； 加入4M鹽酸，回流反應(yīng)12h后冷卻至室溫，用4M氫氧化鈉將反應(yīng)液調(diào) 至堿性，用5%的甲醇二氯甲烷混合溶液萃取，合并有機相，無水硫酸鈉 干燥、真空濃縮得到W,NL二取代基環(huán)己烷-l,2-二胺；手性2-氨基環(huán)己基 氨基甲酸叔丁酯與醛及氰基硼氫化鈉的物質(zhì)的量之比為1:1 10:1 10。4) .以手性1,2-環(huán)己二胺為伯胺骨架的多功能有機催化劑的合成a.脲或硫脲的形成在20 200mL有機溶劑中加入1 50mmol9-氨基 金雞納堿衍生物或N1, N^二取代基環(huán)己烷-l, 2-二胺，冰水浴冷卻至0°C，然后滴加2 100 mmol手性2-異(硫)氰酸基環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯；滴 加完畢后，使反應(yīng)液自然升溫至室溫；然后反應(yīng)12 72小時，然后將有機 溶劑濃縮至干，殘渣經(jīng)硅膠柱純化得到微黃色固體，即為伯胺被Boc保護 的多功能有機催化劑；b. Boc保護基的脫除將多功能有機催化劑的前體-伯胺被Boc保護的 多功能有機催化劑溶于1，4-二氧六環(huán)，加入同體積的4M鹽酸，室溫反應(yīng) 反應(yīng)12-48h，真空濃縮，將殘渣溶于水，用氫氧化鈉中和至pH值在11 14， 用二氯甲垸萃取，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，真空濃縮至干，得到淡黃色固體， 即為含有伯胺、叔胺和硫脲多個功能基團的以手性1,2-環(huán)己二胺為伯胺骨 架的多功能有機催化劑；每克伯胺被Boc保護的多功能有機催化劑需要有 機溶劑的量為5 50mL。
5. 按照權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于所用的有機溶劑為 乙醚、四氫呋喃、二氯甲烷或三氯甲垸。
6. 按照權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于步驟2)中所用的 金雞納堿為辛可寧、辛可尼定、奎寧或奎寧定；步驟3)所用的醛為脂肪醛 或芳香醛。
7. —種權(quán)利要求1所述有機催化劑的制備方法，其特征在于以1, 2-環(huán)己二胺為伯胺骨架來合成多功能有機催化劑，也可按如下步 驟進行操作1) .含有手性叔胺的異(硫)氰酸酯的制備采用權(quán)利要求4中步驟2)所述的方法首先得到9-氨基金雞納堿中間體；然后按照權(quán)利要求4中步驟1) b的方法制備得到9-異(硫)氰酸酯基金雞 納堿衍生物；2) .多功能有機催化劑的合成以1, 2-環(huán)己二胺和含有手性叔胺的異(硫)氰酸酯為反應(yīng)底物，按照 權(quán)利要求4中步驟4) a制備含有伯胺、叔胺和硫脲多個功能基團的以手性 1， 2-二苯基-l， 2-己二胺為伯胺骨架的多功能有機催化劑。
8. —種權(quán)利要求1所述有機催化劑的制備方法，其特征在于以1, 2-二苯基-1, 2-乙二胺為伯胺骨架來合成多功能有機催化劑，可按 如下步驟進行制備1).含有手性叔胺的異(硫)氰酸酯的制備a.采用權(quán)利要求4中步驟2)所述的方法首先得到9-氨基金雞納堿中 間體；然后按照權(quán)利要求4中步驟1) b的方法制備得到9-異(硫)氰酸酯 基金雞納堿衍生物；b.按照權(quán)利要求4中步驟3)所述的制備方法首先得到N",N^二取代基環(huán)己烷-1, 2-二胺中間體；然后按照權(quán)利要求4中步驟1) b的方法制備2-異(硫)氰酸酯基-N',N'-二取代基環(huán)己胺； 2).多功能有機催化劑的合成以1, 2-二苯基-1, 2-乙二胺和含有手性叔胺的異(硫)氰酸酯為反應(yīng)底 物，按照權(quán)利要求4中步驟4) a制備含有伯胺、叔胺和硫脲多個功能基團 的以手性1, 2-二苯基-1, 2-己二胺為伯胺骨架的多功能有機催化劑。
9. 按照權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于所用手性二胺骨架 為手性1,2-二苯基-1,2-己二胺。
10. 按照權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于步驟l)中a所用 的金雞納堿為辛可寧、辛可尼定、奎寧或奎寧定；步驟l)中b所用的醛為 脂肪醛或芳香醛。
全文摘要
本發(fā)明涉及有機催化，具體的說是含有伯胺、叔胺和脲或硫脲的有機催化劑及其制備，在一個催化劑分子中，分別含有一個或一個以上的伯胺、一個或一個以上的叔胺、和一個或一個以上的脲或硫脲功能基團。本發(fā)明所設(shè)計的多功能有機催化劑結(jié)構(gòu)新穎，制備方法簡便；因在該類有機催化劑分子中存在伯胺、叔胺和(硫)脲等多個功能基團，在催化不對稱有機反應(yīng)中，能夠表現(xiàn)出很好的協(xié)同效應(yīng)，顯示出很高的催化效率和光學(xué)選擇性，能很好地應(yīng)用于多種類型的有機催化的不對稱反應(yīng)，適用范圍廣。
文檔編號C07C201/12GK101597286SQ20081001165
公開日2009年12月9日 申請日期2008年6月4日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月4日
發(fā)明者葉金星, 李鵬飛, 梁鑫淼, 王永燦 申請人:中國科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所