專(zhuān)利名稱(chēng)：一種蒽林并環(huán)衍生物及其合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及蒽林并環(huán)衍生物，具體地說(shuō)是一種蒽林并環(huán)衍生物及其合成方法。
背景技術(shù)：
如式A(a)所示蒽林是一種應(yīng)用最廣泛的重要的治療銀屑病的藥物(Milller， K.;Reindl， H. ;Breu， K. J. Med. Chem. 2001， 44， 814-821. Miiller， K. ;Gruster， D. Biochem.Pharmacol. 1993，46，1695—1704. Gillberg， B. 0. ;Zetterberg， G. ;Swanbeck， G. Nature1967，214，415.)。但是蒽林有明顯的副作用，它會(huì)對(duì)用藥部位周邊正常的皮膚組織產(chǎn)生一定的腐蝕作用而引起炎癥，嚴(yán)重限制了它的應(yīng)用(Farber，E.M. ;Nall， L. Drugs 1984,28，324-346.)。因此，人們長(zhǎng)期以來(lái)一直在研究蒽林的各種衍生物，希望在保持藥效的情況下盡可能的減少副作用。蒽林具有副作用的根源在于10位的CH2在會(huì)產(chǎn)生氧自由基從而腐蝕正常皮膚，但具體的腐蝕過(guò)程和機(jī)理目前尚不清楚(Miiller， K. Biochem. Pharmacol. 1997，53， 1215-1221.)。蒽林分子中的羰基和羥基保留或者被其它基團(tuán)取代后的衍生物仍然具有抗銀屑病的藥效(Miiller， K. ;Prinz， H， ；Gawlik， I. ;Ziereis， K. ;Huang， H. _S. J. Med.Chem. 1997，40，3773-3780.)。如式A(b-h)所示是具有抗銀屑病藥效的代表性蒽林衍生物，
多數(shù)衍生物仍然有明顯的副作用。
式A 9位和9， 10位取代蒽通常作為雙烯體在9， 10位發(fā)生Diels-Alder反應(yīng)(Atherton，.C. C. ; Jones， S. Tetrahedron 2003， 59， 9039-9057.) ， 9-蒽酮也能發(fā)生類(lèi)似反應(yīng)(Koerner， M. ;Rickborn， B. J. Org. Chem. 1990， 55， 2662-2672) 。 1-苯乙炔基Fischer卡賓化合物與醇類(lèi)和酚類(lèi)化合物在堿性條件下發(fā)生C-加成或0-加成Michael反應(yīng)已有報(bào)道(Aumann， R. ;Jasper， B. ;Organometallics 1994，13，3502-3509. Aumann， R. Chem.Ber.1992，125，2773-2778. Aumann， R. ; Fr6hlich, R. ;Kotila， S.Organometallics 1996，15,4842-4851.)。 因此可以推斷，具有部分蒽酮和酚類(lèi)結(jié)構(gòu)特征的蒽林可能具有類(lèi)似蒽酮和酚類(lèi)的反應(yīng)特性。本發(fā)明研究了 l-苯乙炔基Fischer卡賓化合物和蒽林的反應(yīng)，合成了四種蒽林的并環(huán)衍生物，并系統(tǒng)研究了該合成方法。本發(fā)明能夠合成出利用傳統(tǒng)有機(jī)合成方法難以 制備的蒽林并環(huán)衍生物；所得到的新型蒽林并環(huán)衍生物基本保留了藥理活性骨架并封閉了
蒽林的io位，可以有效抑制氧自由基的產(chǎn)生，可作為低副作用的抗銀屑病藥物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種反應(yīng)條件溫和、簡(jiǎn)單方便的合成復(fù)雜蒽林并環(huán)衍生物 的方法。 為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案如下 以1-苯乙炔基Fischer卡賓化合物(1)為合成子，與蒽林(2)經(jīng)過(guò)連續(xù)加成/環(huán)
化以及氧化脫金屬反應(yīng)，得到四種蒽林的并環(huán)衍生物，蒽林并環(huán)衍生物的結(jié)構(gòu)式如下，
<formula>formula see original document page 6</formula> (1)所述蒽林并環(huán)衍生物(3)的合成方法，其特征在于合成反應(yīng)路線(xiàn)如式B所示 的反應(yīng)，以蒽林(2)為起始原料，與1-苯乙炔基Fischer卡賓化合物(1)反應(yīng)，得到蒽林并 環(huán)衍生物(3)和三種含金屬卡賓官能團(tuán)的蒽林并環(huán)衍生物(4)、 (5)或(6)。
<formula>formula see original document page 6</formula> 式B
其中 起始原料為蒽林(2)，化合物1為Fischer卡賓化合物合成子，M為VI族過(guò)渡金屬 元素。化合物(3)為蒽林并環(huán)衍生物；化合物(4)、 (5)或(6)為含蒽林骨架的Fischer卡 賓化合物。 反應(yīng)條件為三乙胺用量為蒽林的0. 5-1. 5倍，甲苯、乙醚、四氫呋喃和二氯甲烷等 為反應(yīng)溶劑，室溫反應(yīng)。 反應(yīng)溶劑為一種或一種以上有機(jī)極性或非極性惰性溶劑；反應(yīng)時(shí)間為2-39小時(shí)；反應(yīng)溫度為室溫23-28°C ;反應(yīng)結(jié)束后按常規(guī)的分離方法進(jìn)行產(chǎn)物分離獲得產(chǎn)品蒽林 并環(huán)衍生物(3)。 所述反應(yīng)產(chǎn)物在分離純化時(shí)，用于重結(jié)晶的溶劑可選用二氯甲烷/正己烷、甲苯/ 正己烷、乙醚/正己烷；柱層析時(shí)，用硅膠填充柱，以二氯甲烷和石油醚、乙醚和石油醚為淋 洗液，兩組份淋洗液的體積比從1/50-50/1調(diào)變。 (2)所述蒽林并環(huán)衍生物(7)的合成及其合成方法，其特征在于合成反應(yīng)路線(xiàn)如
式C所示的反應(yīng)，以含蒽林骨架的Fischer卡賓化合物(4)為原料，經(jīng)過(guò)氧化脫金屬反應(yīng)，
得到蒽林并環(huán)衍生物(7)。
M = Cr (4a) 7 W(4b) 式C
其中 原料為含蒽林骨架的Fischer卡賓化合物(4)，所含金屬M(fèi)為鉻和鎢；(7)為蒽林 衍生物；反應(yīng)溶劑為一種有機(jī)極性極性惰性溶劑；反應(yīng)時(shí)間為10小時(shí)；反應(yīng)溫度為室溫 23_28°C ;反應(yīng)結(jié)束后按常規(guī)的分離方法進(jìn)行產(chǎn)物分離獲得產(chǎn)品蒽林并環(huán)衍生物(7)。
反應(yīng)條件為1. 0當(dāng)量的氮氧化吡啶與溶劑二氯甲烷，室溫反應(yīng)。
所述反應(yīng)產(chǎn)物在分離純化時(shí)，用于重結(jié)晶的溶劑可選用二氯甲烷/正己烷、乙醚 /正己烷；柱層析時(shí)，用硅膠填充柱，以乙醚和石油醚為淋洗液，兩組份淋洗液的體積比從 1/50-50/1調(diào)變。 (3)所述蒽林并環(huán)衍生物(8)的合成及其合成方法，其特征在于合成反應(yīng)路線(xiàn)如 式D所示的反應(yīng)，以含金屬卡賓官能團(tuán)的蒽林并環(huán)衍生物(5)為原料，經(jīng)過(guò)氧化脫金屬反
應(yīng)，得到蒽林并環(huán)衍生物(8);
M = Cr(5a) ■ 8 W(幼) 式D
其中 原料為含蒽林骨架的Fischer卡賓化合物(5)，所含金屬M(fèi)為鉻和鴇，(8)為蒽林 并環(huán)衍生物；反應(yīng)溶劑為一種有機(jī)極性惰性溶劑；反應(yīng)時(shí)間為0. 5_1. 0小時(shí)；反應(yīng)溫度為 55°C ;反應(yīng)結(jié)束后按常規(guī)的分離方法進(jìn)行產(chǎn)物分離獲得產(chǎn)品蒽林并環(huán)衍生物(8)。
反應(yīng)條件為3. 5當(dāng)量的氮氧化吡啶與溶劑四氫呋喃，55t:反應(yīng)。
所述反應(yīng)產(chǎn)物在分離純化時(shí)，用于重結(jié)晶的溶劑可選用二氯甲烷/正己烷、乙醚 /正己烷；柱層析時(shí)，用硅膠填充柱，以乙醚和石油醚為淋洗液，兩組份淋洗液的體積比從 1/50-50/1調(diào)變。 (4)所述蒽林并環(huán)衍生物(9)的合成及其合成方法，其特征在于合成反應(yīng)路線(xiàn)如 式E所示的反應(yīng)，以含金屬卡賓官能團(tuán)的蒽林并環(huán)衍生物(6)為原料，經(jīng)過(guò)氧化脫金屬反
應(yīng)，得到蒽林并環(huán)衍生物(9)。
<formula>formula see original document page 8</formula> 式E
其中 原料為含蒽林骨架的Fischer卡賓化合物(6)，所含金屬M(fèi)為鉻和鎢；(9)為蒽林
衍生物；反應(yīng)溶劑為一種有機(jī)極性惰性溶劑；反應(yīng)時(shí)間為4-16小時(shí)；反應(yīng)溫度為66。C;反
應(yīng)結(jié)束后按常規(guī)的分離方法進(jìn)行產(chǎn)物分離獲得產(chǎn)品蒽林并環(huán)衍生物(9)。 反應(yīng)條件為3. 5當(dāng)量的氮氧化吡啶與溶劑四氫呋喃，66t:反應(yīng)。 所述反應(yīng)產(chǎn)物在分離純化時(shí)，用于重結(jié)晶的溶劑可選用二氯甲烷/正己烷、乙醚
/正己烷；柱層析時(shí)，用硅膠填充柱，以乙醚和石油醚為淋洗液，兩組份淋洗液的體積比從
1/50-50/1調(diào)變。 所述極性溶劑可為乙醚、二氯甲烷、四氫呋喃等。
本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn) 1、利用了 Fischer卡賓化合物的多反應(yīng)性首次合成該類(lèi)型的復(fù)雜蒽林并環(huán)衍生 物，產(chǎn)物由常規(guī)有機(jī)合成方法難以合成。
2.原料蒽林便宜易得； 3.反應(yīng)條件溫和、步驟簡(jiǎn)單、目標(biāo)產(chǎn)物收率從中等到優(yōu)良。 總之，本發(fā)明充分利用了金屬有機(jī)化合物的多反應(yīng)性，操作簡(jiǎn)便，原料便宜易得， 目標(biāo)產(chǎn)物收率高。所得到的蒽林并環(huán)衍生物系首次合成，且難以通過(guò)常規(guī)有機(jī)合成方法得 到。
具體實(shí)施例方式
通過(guò)下述實(shí)施例有助于進(jìn)一步理解本發(fā)明，但本發(fā)明的內(nèi)容并不限于此。以下實(shí)
施例中所述的卡賓化合物合成子為(C0)5M = C(0R)C e cph，即R = Et。 實(shí)施例1 :Fischer鉻卡賓與蒽林以1 : 1的比例在甲苯中反應(yīng) 在25mL Schlenk反應(yīng)瓶中，加入1_苯乙炔基Fischer鉻卡賓化合物(la) (175mg，
0. 5mmo1)，蒽林(2) (114mg，0. 5mmo1) ， N2置換三次，注入5mL甲苯和104ii L(O. 75mmo1)三乙
胺，室溫下攪拌lh。柱層析分離純化，層析柱為硅膠柱，洗脫液為石油醚(沸程30 60°C ) /二氯甲烷(v/V，2 : i，i : i梯度變化)，按照流出先后順序依次收集橙紅色和綠色組分，除
去溶劑后分別得到化合物(3) [(48mg，收率為25%， Rf = 0. 5，石油醚(沸程30 60°C )/ 二氯甲烷(v/V，2 : 1);高分辨質(zhì)譜確認(rèn)產(chǎn)物，x-射線(xiàn)晶體衍射確認(rèn)產(chǎn)物的絕對(duì)構(gòu)型，核磁 驗(yàn)證化合物純度> 95%，其高分辨質(zhì)譜及核磁數(shù)據(jù)列于實(shí)施例之后]和(4a) [(51mg，收率 為15%，Rf = 0.4，石油醚(沸程30 60°C )/二氯甲烷(v/v，2 : 1);核磁和元素分析驗(yàn) 證化合物純度> 95% ]。 實(shí)施例2 :Fischer鴇卡賓與蒽林以1 : 1的比例在甲苯中反應(yīng) 在25mL Schlenk反應(yīng)瓶中，加入1_苯乙炔基Fischer鉻卡賓化合物(lb) (241mg，
0. 5,1)，蒽林(2) (114mg，0. 5,1) ， N2置換三次，注入5mL甲苯禾口 104ii L(O. 75mmo1)三 乙胺，室溫下攪拌3. 5h。柱層析分離純化，層析柱為硅膠柱，洗脫液為石油醚(沸程30 6(TC)/二氯甲烷(v/v，1 : l)，收集橙紅色組分，除去溶劑后得到產(chǎn)物(3)[(88mg，收率為 46%， Rf = 0. 4，石油醚(沸程30 60°C )/ 二氯甲烷(v/v，2 : 1);核磁驗(yàn)證化合物純度 > 95% (同實(shí)施例1)，其高分辨質(zhì)譜及核磁數(shù)據(jù)列于實(shí)施例之后]。 實(shí)施例3 :Fischer鉻卡賓與蒽林以5 : 1的比例在二氯甲烷中反應(yīng) 在25mL Schlenk反應(yīng)瓶中，加入1_苯乙炔基Fischer鉻卡賓化合物(la) (578mg，
1. 65mmol)，蒽林(2) (74mg， 0. 33mmol) ， N2置換三次，注入5mL 二氯甲烷和75 ii L (0. 5mmo1) 三乙胺，室溫下攪拌19h。柱層析分離純化，層析柱為硅膠柱，洗脫液為石油醚(沸程30
6(TC)/二氯甲烷(v/v，5 : 1，3 : i，i : i梯度變化)，按照流出先后順序依次收集棕綠色、
棕色和綠色三個(gè)組分，除去溶劑后分別得到產(chǎn)物(4a) [(134mg，收率為33%，Rf = 0. 6，石油 醚(沸程30 6(TC)/二氯甲烷(v/v，2 : 1);核磁和元素分析驗(yàn)證化合物純度>95% ]， (5a)[(98mg，收率為25X， Rf = 0.5，石油醚(沸程30 60。C)/二氯甲烷(v/v，2 : 1); 又-射線(xiàn)晶體衍射確認(rèn)產(chǎn)物的絕對(duì)構(gòu)型，核磁和元素分析驗(yàn)證化合物純度>95% ]和(6a) [(19mg，收率為9X，Rf = 0.4，石油醚(沸程30 6(TC )/二氯甲烷(v/v，2 : 1);核磁和 元素分析驗(yàn)證化合物純度> 95% ];同時(shí)回收原料1-苯乙炔基Fischer鉻卡賓(150mg，
0. 43,1)。 實(shí)施例4 :Fischer鴇卡賓與蒽林以5 : 1的比例在二氯甲烷中反應(yīng)在25mL Schlenk反應(yīng)瓶中，加入1_苯乙炔基Fischer鴇卡賓化合物(lb) (796mg，
1. 65mmol)，蒽林(2) (74mg， 0. 33mmol) ， N2置換三次，注入5mL 二氯甲烷和75 ii L (0. 5mmo1) 三乙胺，室溫下攪拌7. 5h。柱層析分離純化，層析柱為硅膠柱，洗脫液為石油醚(沸程30
6(TC)/二氯甲烷(v/v，5 : 1，3 : i，i : i梯度變化)，按照流出先后順序依次收集棕綠色、
棕色和藍(lán)色三個(gè)組分，除去溶劑后分別得到產(chǎn)物(4b) [(140mg，收率為26%，Rf = 0. 6，石油 醚(沸程30 6(TC)/二氯甲烷(v/v，2 : 1) ;x-射線(xiàn)晶體衍射確認(rèn)產(chǎn)物的絕對(duì)構(gòu)型，核 磁和元素分析驗(yàn)證化合物純度> 95% ]， (5b) [(125mg，收率為24%， Rf = 0. 5，石油醚(沸 程30 60°C )/ 二氯甲烷(v/v，2 : 1);核磁和元素分析驗(yàn)證化合物純度> 95% ]和(6b) [(34mg，收率為12%， Rf = 0.4，石油醚(沸程30 6(TC )/二氯甲烷(v/v，2 : 1);核磁 和元素分析驗(yàn)證化合物純度> 95% ];同時(shí)回收原料1-苯乙炔基Fischer鴇卡賓(207mg， 0. 43,1)。 實(shí)施例5 :Fischer鉻卡賓與蒽林以5 : 1的比例在四氫呋喃中反應(yīng) 在25mL Schlenk反應(yīng)瓶中，加入1_苯乙炔基Fischer鉻卡賓化合物(la) (578mg，1. 65mmol)，蒽林(2) (74mg， 0. 33mmol) ， N2置換三次，注入5mL四氫呋喃和75 ii L (0. 5mmol) 三乙胺，室溫下攪拌3. 5h。柱層析分離純化，層析柱為硅膠柱，洗脫液為石油醚(沸程30
6(TC)/二氯甲烷(v/v，5 : i，3 : i，i : i梯度變化)，按照流出先后順序依次收集棕綠
色、棕色和綠色三個(gè)組分，除去溶劑后分別得到產(chǎn)物(4a) [(288mg，收率為71%， Rf = 0.6， 石油醚(沸程30 6(TC )/二氯甲烷(v/v，2 : 1);核磁驗(yàn)證化合物純度> 95% (同實(shí) 施例3)]， (5a) [(31mg，收率為8X， Rf = 0. 5，石油醚(沸程30 60°C )/ 二氯甲烷(v/v， 2 : 1);核磁驗(yàn)證化合物純度> 95% (同實(shí)施例3)]和(6a) [ (9mg，收率為4%， Rf = 0. 4， 石油醚(沸程30 60°C )/ 二氯甲烷(v/v，2 : 1);核磁驗(yàn)證化合物純度> 95% (同實(shí)施 例3)];同時(shí)回收原料1-苯乙炔基Fischer鉻卡賓(140mg， 0. 4mmo1)。
實(shí)施例6 :Fischer鴇卡賓與蒽林以5 : 1的比例在四氫呋喃中反應(yīng)
在25mL Schlenk反應(yīng)瓶中，加入1_苯乙炔基Fischer鉻卡賓化合物(lb) (578mg， 1. 65mmo1)，蒽林(2) (74mg， 0. 33mmol) ， N2置換三次，注入5mL四氫呋喃和75 ii L (0. 5mmo1) 三乙胺，室溫下攪拌3. 5h。柱層析分離純化，層析柱為硅膠柱，洗脫液為石油醚(沸程30
6(TC)/二氯甲烷(v/v，5 : 1，3 : i，i : i梯度變化)，按照流出先后順序依次收集棕綠
色、棕色和綠色三個(gè)組分，除去溶劑后分別得到產(chǎn)物(4b)[(349mg，收率為65%， Rf = 0. 6， 石油醚(沸程30 6(TC )/二氯甲烷(v/v，2 : 1);核磁驗(yàn)證化合物純度> 95% (同實(shí) 施例4)]， (5b) [(26mg，收率為5%， Rf = 0. 5，石油醚(沸程30 60°C )/ 二氯甲烷(v/v， 2 : 1);核磁驗(yàn)證化合物純度>95% (同實(shí)施例4)]和(6b) [(11mg，收率為4X，Rf = 0.4， 石油醚(沸程30 60°C )/ 二氯甲烷(v/v，2 : 1);核磁驗(yàn)證化合物純度> 95% (同實(shí)施 例4)];同時(shí)回收原料1-苯乙炔基Fischer鎢卡賓(192mg， 0. 4mmo1)。
實(shí)施例7 :Fischer鉻卡賓化合物(4a)的氧化脫金屬反應(yīng) 在5mL反應(yīng)瓶中，加入Fischer鉻卡賓化合物(4a) (137mg，0. 2mmo1)，氮氧化妣啶 (19mg，0. 2mmo1)，注入3mL 二氯甲烷，室溫下攪拌10h。柱層析分離純化，層析柱為硅膠柱， 洗脫液為石油醚(30 6(TC)/乙醚(v/v，2 : l)，收集黃色組分，除去溶劑后得到目標(biāo)產(chǎn) 物(7) (97mg，收率為95X )，Rf = 0. 5[石油醚(30 60°C )/乙醚(v/v，2 : 1);高分辨質(zhì) 譜確認(rèn)產(chǎn)物，核磁驗(yàn)證化合物純度> 95%，其高分辨質(zhì)譜及核磁數(shù)據(jù)列于實(shí)施例之后]。
實(shí)施例8 :Fischer鉻卡賓化合物(4b)的氧化脫金屬反應(yīng) 在5mL反應(yīng)瓶中，加入Fischer鴇卡賓化合物(4b) (164mg，0. 2mmo1)，氮氧化妣啶 (19mg，0. 2mmo1)，注入3mL 二氯甲烷，室溫下攪拌10h。柱層析分離純化，層析柱為硅膠柱， 洗脫液為石油醚(30 6(TC)/乙醚(v/v，2 : l)，收集黃色組分，除去溶劑后得到目標(biāo)產(chǎn) 物(7) (97mg，收率為95X )，Rf = 0. 5[石油醚(30 60°C )/乙醚(v/v，2 : 1);核磁驗(yàn)證 化合物純度> 95% (同實(shí)施例7)，其高分辨質(zhì)譜及核磁數(shù)據(jù)列于實(shí)施例之后]。
實(shí)施例9 :Fischer鉻卡賓化合物(5a)的氧化脫金屬反應(yīng) 在5mL反應(yīng)瓶中，加入Fischer鉻卡賓化合物(5a) (237mg，0. 2mmo1)，氮氧化吡啶 (67mg，0. 7mmol)，注入3mL四氫呋喃，55。C下攪拌0. 5h。柱層析分離純化，層析柱為硅膠 柱，洗脫液為二氯甲烷/乙醚(v/v，1 : l)，收集黃色組分，除去溶劑后得到目標(biāo)產(chǎn)物(8) (105mg，收率為80X)， Rf = 0.5[二氯甲烷/乙醚(v/v，2 : 1);高分辨質(zhì)譜確認(rèn)產(chǎn)物，核 磁驗(yàn)證化合物純度> 95%，其高分辨質(zhì)譜及核磁數(shù)據(jù)列于實(shí)施例之后]。
實(shí)施例10 :Fischer鉻卡賓化合物(5b)的氧化脫金屬反應(yīng)
10
在5mL反應(yīng)瓶中，加入Fischer鴇卡賓化合物(5b) (316mg，0. 2mmo1)，氮氧化妣啶(67mg， 0. 7mmo1)，注入3mL四氫呋喃，55。C下攪拌lh。柱層析分離純化，層析柱為硅膠柱，洗脫液為二氯甲烷/乙醚(v/v，1 : l)，收集黃色組分，除去溶劑后得到目標(biāo)產(chǎn)物(8)(92mg，收率為70X)，Rf = 0. 5[二氯甲烷/乙醚(v/v，2 : 1);核磁驗(yàn)證化合物純度> 95% (同實(shí)施例9)，其高分辨質(zhì)譜及核磁數(shù)據(jù)列于實(shí)施例之后]。
實(shí)施例11 :Fischer鉻卡賓化合物(6a)的氧化脫金屬反應(yīng) 在5mL反應(yīng)瓶中，加入Fischer鉻卡賓化合物(6a) (249mg，0. 2mmo1)，氮氧化妣啶(67mg，0. 7mmol)，注入3mL四氫呋喃，66t:下攪拌4h。柱層析分離純化，層析柱為硅膠柱，洗脫液為二氯甲烷/乙醚(v/v，1 : 1)，收集黃色組分，除去溶劑后得到目標(biāo)產(chǎn)物(9)(132mg，收率為92% ) ，Rf = 0. 5[ 二氯甲烷/乙醚(v/v，2 : 1);高分辨質(zhì)譜確認(rèn)產(chǎn)物，核磁驗(yàn)證化合物純度> 95%，其高分辨質(zhì)譜及核磁數(shù)據(jù)列于實(shí)施例之后]。
實(shí)施例12 :Fischer鉻卡賓化合物(6b)的氧化脫金屬反應(yīng) 在5mL反應(yīng)瓶中，加入Fischer鴇卡賓化合物(6b) (328mg，0. 2mmo1)，氮氧化妣啶(67mg，0. 7mmo1)，注入3mL四氫呋喃，66t:下攪拌16h。柱層析分離純化，層析柱為硅膠柱，洗脫液為二氯甲烷/乙醚(v/v，1 : l)，收集黃色組分，除去溶劑后得到目標(biāo)產(chǎn)物(9)(130mg，收率為91X)，Rf = 0.5[二氯甲烷/乙醚(v/v，2 : 1);高分辨質(zhì)譜確認(rèn)產(chǎn)物，x-射線(xiàn)晶體衍射確認(rèn)產(chǎn)物的絕對(duì)構(gòu)型，核磁驗(yàn)證化合物純度> 95% (同實(shí)施例11)，其高分辨質(zhì)譜及核磁數(shù)據(jù)列于實(shí)施例之后]。
典型化合物表征數(shù)據(jù) 3_Ethoxy_6， 8_dihydroxy_l_phenyl_benzo [de] anthracen_7_one (3-乙氧基_6，8-二羥基-l-苯基苯繞蒽-7-酮)3，紅色晶體。M.p. :213-215。C NMR(CDC13，400MHz，23 °C ) S 14. 75 (s， 1H， 0H) ， 13. 15 (s， 1H， 0H) ， 8. 55 (d， 1H， J = 9. 2Hz) ， 7. 47-7. 45and7. 38-7. 36 (m each， 3: 2H) ， 7. 16 (d， 1H， J = 9. 2Hz) ， 7. 08 (m， 1H) ， 6. 79-6. 76 (m， 3H) ， 4. 25 (q，2H， J = 7. 2Hz) ， 1. 57 (t， 3H， J = 7. 2Hz) ;13C卩招(CDC13， 23 °C ， 100MHz) S 189. 76， 169. 04，162. 91， 156. 32， 146. 53， 144. 81， 137. 90， 134. 12， 134. 07， 129. 79， 129. 40， 128. 86， 127. 92，120.31，118.13，116.77，115.93，115. 66，113.87，110. 49，109. 19,64. 50，14. 83. HRMScalcdfor C25H1804 :m/z 382. 1205. Found :382. 1207. 3_Ethoxy_6_hydroxy_l，ll_diphenyl_8_ox3_benzo[hi]chrysene_7，
9-dione(3-乙氧基-6-羥基-l，ll-二苯基-8-氧苯繞屈-7，9-二酮)7，黃色晶體。M. p.:276-278 °C H NMR(CDC13， 400MHz， 23 °C ) Sl6.46(s，lH， OH) ， 8. 57 (d， 1H， J = 9. 2Hz)，7. 51-7. 50 (m， 3H) ， 7. 45-7. 41 (m， 3H) ， 7. 40-7. 37 (m， 4H) ， 7. 26-7. 23 (m， 2H) ， 7. 17 (d， 1H， J =9. 2Hz) ， 6. 84 (s， 1H) ， 6. 41 (s， 1H) ， 4. 30 (q， 2H， J = 6. 8Hz) ， 1. 59 (t， 3H， J = 6. 8Hz) ;13C卩H)(CDC13， 23 °C ， 100MHz) S 185. 23， 170. 72， 160. 29， 157. 48， 155. 40， 154. 68， 147. 06， 144. 28，141. 43， 135. 42， 133. 37， 130. 31， 129. 74， 129. 52， 129. 08， 129. 05， 128. 64， 128. 30， 128. 19，125. 14， 119. 16， 118. 02， 116. 20， 116. 04， 114. 84， 114. 66， 110. 73， 110. 56，64. 70， 14. 83.HRMS calcd for C,4Hw0, :510. 1467. Found :510. 1464. 3-(14-Hydroxy-2，12-dioxo_4，10-diphenyl_2H，12H_1，13-dioxa_dibenzo[a， j]anthracen_7_yl) _3_phenyl_acrylic acid ethyl ester (3_ (14_羥基_2， 12_ 二氧_4，10- 二苯基-2氫，12氫-1， 13- 二氧-二苯并蒽-7-基)-3-苯基丙烯酸乙酯)8，紫色晶體。M.p. :250 °C . dec ,H NMR(CDC13， 23 °C ， 400MHz) S 11. 09 (s， 1H， OH) ， 7. 54 (d， 2H， J =9. 3Hz) ， 7. 51-7. 49 (m， 6H) ， 7. 45-7. 42 (m， 4H) ， 7. 37 (d， 2H， J = 9. 3Hz) ， 7. 31-7. 27 (m， 5H)，7. 25(m，2H) ，7. OO(s， IH) ，6. 47(s，2H) ，3. 80(q，2H， J = 6. 8Hz) ， 0. 88 (t， 3H， J = 6. 8Hz);"C卩招(CDC13，23 °C， 100MHz) S 165. 07， 159. 26， 156. 88， 156. 49， 154. 78， 152. 50， 138. 75，135. 81， 132. 97， 130. 33， 129. 77， 129. 14， 129. 02， 128. 61， 127. 28， 124. 70， 124. 01， 122. 09，121. 35， 113. 58， 113. 24， 110. 36，60. 25， 14. 04. HRMS calcd for C43H2807 :656. 1835. Found :656. 1844. 3_[2_(2_Ethoxycarbonylmethyl) _12_oxo_2， 10_diphenyH2H_l ， 3，13_triox3_dibenzo[a， kl]3nthr3cen-7-yl)]-3-phenyl-acrylic acid ethylester (3-[2-(2-乙氧基羰基甲基)_12_氧-2， 10- 二苯基-12氫_1，3， 13-三氧-二苯并蒽-7-基)]-3-苯基-丙烯酸乙酯)9，黃色晶體。M.p. :250。C . dec ,H NMR(CDC13， 23°C ，400MHz) S 7. 90 (s， 1H) ， 7. 88 (s， 1H) ， 7. 50-7. 44 (m， 6H) ， 7. 39—7. 38 (m， 2H) ， 7. 29—7. 12 (m，10H) ， 6. 91 (s， IH) ， 6. 50 (s， 1H) ， 4. 12 (m， 2H) ， 3. 62 (d， 1H， J = 14. 5Hz) ， 3. 51 (d， 1H， J =14. 5Hz) ， 3. 33 (m， 1H) ， 3. 20 (m， 1H) ， 1. 16 (t， 3H， J = 7. 2Hz) ， -0. 16 (t， 3H， J = 7. 2Hz);"C卩招(CDC13，23 °C， 100MHz) S 167. 76， 165. 65， 160. 78， 156. 42， 153. 49， 151. 06， 148. 33，146. 58， 139. 27， 139. 19， 135. 97， 131. 31， 131. 07， 129. 97， 129. 62， 129. 17， 128. 99， 128. 95，128. 66， 128. 53， 127. 32， 127. 27， 126. 32， 122. 96， 122. 20， 122. 03， 119. 05， 113. 93， 113. 48，111. 86， 109. 23， 108. 78， 102. 24，60. 94，59. 89，47. 53， 14. 16， 12. 86. HRMS calcd forC4sHmOs :702. 2254. Found :702. 2247.
權(quán)利要求
一種蒽林并環(huán)衍生物，其特征在于其具有如下所示四種蒽林的并環(huán)衍生物結(jié)構(gòu)式之一，F(xiàn)2008100135677C0000011.tif
2. —種權(quán)利要求1所述蒽林并環(huán)衍生物的合成方法，其特征在于1)以l-苯乙炔基Fischer卡賓化合物(CO) 5M = C(OR) C e CPh (1)為合成子，取代基R 為烷基中的Et或Me，M為過(guò)渡金屬元素鉻(Cr)或鎢(W);以蒽林(2)為起始原料，與l-苯 乙炔基Fischer卡賓化合物(1)反應(yīng)，合成反應(yīng)路線(xiàn)如流程一所示，3 4a，b 5a,b 6a,b流程一反應(yīng)結(jié)束后按常規(guī)的分離方法進(jìn)行產(chǎn)物分離獲得蒽林并環(huán)衍生物(3)和三種含蒽林 骨架的Fischer卡賓化合物(4)、 (5)和(6);2)以含蒽林骨架的Fischer卡賓化合物(4) 、 (5)或(6)為原料，經(jīng)過(guò)氧化脫金屬反應(yīng)， 得到蒽林并環(huán)衍生物(7)、 (8)或(9)，合成反應(yīng)路線(xiàn)如流程二所示，<formula>formula see original document page 3</formula>M = Cr (4a) W(4b)M(CO)s M(CO)s o oM = Cr (6a) 9 W(6b)流程二 其中原料為含蒽林骨架的Fischer卡賓化合物(4)、 (5)或(6)，氧化產(chǎn)物(7)、 (8)或(9) 為蒽林并環(huán)衍生物；氧化劑為無(wú)機(jī)氧化劑或有機(jī)氧化劑；反應(yīng)溶劑為一種或一種以上有機(jī) 極性或非極性惰性溶劑；反應(yīng)時(shí)間為0. 5-16小時(shí)；反應(yīng)溫度為0-88°C ;反應(yīng)結(jié)束后按常 規(guī)的分離方法進(jìn)行產(chǎn)物分離獲得產(chǎn)品蒽林并環(huán)衍生物(7)、 (8)或(9)。
3. 按照權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于合成過(guò)程步驟1)中所采用的反應(yīng)溶 劑為一種或一種以上有機(jī)極性或非極性惰性溶劑；l-苯乙炔基Fischer卡賓化合物(1)與 蒽林(2)的摩爾比例為1 : 1-10 : 1 ;反應(yīng)時(shí)間為2-39小時(shí)；反應(yīng)溫度為0-50°C。
4. 按照權(quán)利要求3所述的合成方法，其特征在于合成過(guò)程步驟1)中以有機(jī)堿作為催化劑，有機(jī)堿作為三乙胺、三丁胺或二異丙基乙胺，有機(jī)堿的用量為蒽林(2)摩爾量的 0. 5-1. 5倍；所述反應(yīng)溶劑為甲苯、乙醚、四氫呋喃和/或二氯甲烷，在室溫或加熱條件下反應(yīng)。
5. 按照權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于合成過(guò)程步驟2)中所述氧化劑為硝 酸鈰銨(CAN) 、 N-氧化吡啶(N-PN0)或間-氯過(guò)氧苯甲酸(m-CPMA)。
6. 按照權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于合成過(guò)程步驟2)中所述反應(yīng)溶劑為 二氯甲烷或四氫呋喃，室溫或加熱反應(yīng)。
7. 按照權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于在所述步驟l)和步驟2)中進(jìn)行產(chǎn)物 分離的過(guò)程為，反應(yīng)產(chǎn)物采用重結(jié)晶進(jìn)行分離純化時(shí)，用于重結(jié)晶的溶劑為二氯甲烷/正 己烷、乙醚/正己烷；反應(yīng)產(chǎn)物采用柱層析進(jìn)行分離時(shí)，用硅膠填充柱，以乙醚和石油醚為淋洗液，兩組份淋洗液的體積比從1/50-50/1調(diào)變。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種重要的抗銀屑病藥物蒽林的并環(huán)衍生物的合成方法，并合成了一些新的蒽林并環(huán)衍生物。以蒽林(二羥蒽酚、1，8，9-蒽三酚)為起始原料，與1-苯乙炔基Fischer卡賓化合物反應(yīng)，經(jīng)過(guò)連續(xù)加成/環(huán)化反應(yīng)以及氧化脫金屬反應(yīng)，得到了四種新型的蒽林并環(huán)衍生物。本發(fā)明方法利用1-苯乙炔基Fischer卡賓化合物的多反應(yīng)性，使其與蒽林在溫和條件下發(fā)生連續(xù)多步反應(yīng)，得到了利用傳統(tǒng)有機(jī)合成方法難以合成或者需要復(fù)雜合成步驟才能得到的蒽林并環(huán)衍生物。本發(fā)明合成反應(yīng)條件溫和、操作簡(jiǎn)便、原料易得、效率高。
文檔編號(hào)C07C45/61GK101712608SQ20081001356
公開(kāi)日2010年5月26日 申請(qǐng)日期2008年10月8日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月8日
發(fā)明者余正坤, 羅寧 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所