專利名稱：：含有異噁唑并吡啶的苯并咪唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及含有異噁唑并吡啶的苯并咪唑衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽及其異構(gòu)體，這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物組合物，以及這些化合物在制備治療和/或預(yù)防消化性潰瘍的藥物中的應(yīng)用。2
背景技術(shù)：
：消化系統(tǒng)疾病是常見的多發(fā)病之一，其中潰瘍病發(fā)病率約占總?cè)丝诘?0%12%。最初的治療方法主要是使用抗酸劑(如碳酸氫鈉、氫氧化鋁等)中和胃酸達(dá)到減輕癥狀的目的。20世紀(jì)70年代以后，隨著H2受體阻斷劑、質(zhì)子泵抑制劑等胃酸分泌抑制劑的發(fā)現(xiàn)，開創(chuàng)了消化性潰瘍治療的新時(shí)代，這些藥物具有見效快、漬瘍愈合率高的特點(diǎn)，大大降低了外科手術(shù)率。奧美拉唑是第一個(gè)上市的質(zhì)子泵抑制劑，憑借其獨(dú)特的療效，在抗?jié)兯幬锸袌?chǎng)與H2受體阻斷劑的競(jìng)爭(zhēng)中，逐步得到上風(fēng)，1996年，成為世界第一暢銷藥，并連續(xù)幾年位居首位。繼奧美拉唑后，新的質(zhì)子泵抑制劑不斷問世，先后上市的還有蘭索拉哇、泮托拉唑、雷貝拉唑和埃索美拉唑。然而，這類藥物起效時(shí)間慢，藥效不夠強(qiáng)，需幾次服藥(即幾天后)才能取得最大抑酸效果，且不一定能24小時(shí)穩(wěn)定抑酸，服藥及進(jìn)食時(shí)間均可能影響藥效和藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，藥代動(dòng)力學(xué)個(gè)體差異大，與其他藥物相互作用明顯。專利W01997000875中公開了如下結(jié)構(gòu)的化合物，抑酸效果雖然有所改善，但是并沒有達(dá)到令人滿意的程度。因此開發(fā)一類起效快，抑酸效果好，能24小時(shí)持續(xù)抑酸，個(gè)體差異小，與其它藥物相互作用少的質(zhì)子泵抑制劑成為市場(chǎng)需要。
發(fā)明內(nèi)容為了解決上述問題，本發(fā)明人經(jīng)過大量的試驗(yàn)研究提供了一類質(zhì)子泵抑制劑，具有良好的抑制胃酸分泌的效果。本發(fā)明的技術(shù)方案如下-本發(fā)明提供了通式(I)所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽及其異構(gòu)體其中Ri代表氫原子或未被取代或被鹵素原子取代的d-6垸氧基；f代表氫原子，Cl6院基，d.6垸氧基或C2.6烷氧酰基；RS、R"分別獨(dú)立的代表氫原子，鹵素原子或未被取代或被鹵素原子取代的C"垸基或Cm烷氧基。優(yōu)選的化合物為其中RM戈表氫原子，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基，氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，1-氟-乙氧基，1,1-二氟-乙氧基，1,1,1-三氟-乙氧基，2,2-二氟-乙氧基或1,1,2，2-四氟-乙氧基；re代表氫原子，甲基，乙基，丙基，異丙基，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，甲氧甲?；籽跻阴；籽醣；已跫柞；?，乙氧乙?；蛞已醣；?；R3、W分別獨(dú)立的代表氫原子，氟原子，氯原子，溴原子，甲基，乙基，丙基，異丙基，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基或U-二氟-乙氧基。進(jìn)一步優(yōu)選的化合物為其中R!代表氫原子，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，1-氟-乙氧基，U-二氟-乙氧基或l，l，l-三氟-乙氧基；W代表氫原子，甲基，乙基，丙基，異丙基，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，甲氧甲?；?，甲氧乙?；蚣籽醣；籖3、W分別獨(dú)立的代表氫原子，氟原子，氯原子，溴原子，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，二氟甲基，三氟甲基，二氟甲氧基或三氟甲氧基。更進(jìn)一步優(yōu)選的化合物為其中Ri代表氫原子，甲氧基，乙氧基，氟甲氧基，二氟甲氧基或三氟甲氧基；f代表氫原子，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，甲氧甲?；?，甲氧乙?；蚣籽醣；?；R3、W分別獨(dú)立的代表氫原子，甲基，乙基，甲氧基或乙氧基。本發(fā)明所述"鹵素原子"為氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。本發(fā)明所述"C!-6烷基"為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基等。本發(fā)明所述"C"垸氧基"為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基等。本發(fā)明所述"C2-6烷氧?；?為甲氧甲?；?、甲氧乙?；?、甲氧丙?；?、乙氧甲酰基、乙氧乙?；?、乙氧丙?；⒁已醵□；?、丙氧甲?；⒈醣；?。更進(jìn)一步優(yōu)選的化合物如下化學(xué)名稱:2-[[2-(2-甲氧乙酰基)-2，3-二氫異噁唑并[4，5-c]吡啶-4-基甲基亞磺?；鵠-苯并咪唑，簡稱化合物l。結(jié)構(gòu)式化學(xué)名稱5-甲氧基-2-[[2-(2-甲氧乙?；?-2,3-二氫異噁唑并[4，5-cj吡啶-4-萄甲基亞磺酰基卜苯并咪唑，簡稱化合物2。結(jié)構(gòu)式化學(xué)名稱5-二氟甲氧基-2-[2-(2-甲氧乙?；?-2，3-二氫異噁唑并[4，5-c吡啶-4-基甲基亞磺?；?苯并咪唑，簡稱化合物3。結(jié)構(gòu)式本發(fā)明還提供了上述化合物的制備方法，但不僅限于以下方法，反應(yīng)方程式如下:6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>中間體l中間體6本發(fā)明化合物以上反應(yīng)方程式中的r1、r2、rS和R"如前文所述。反應(yīng)步驟步驟l中間體l的制備將原料l投入反應(yīng)瓶中，加入乙醇溶液，然后加入乙氧基磺原酸鉀，加熱回流，反應(yīng)畢，冷至室溫，將反應(yīng)液倒入冰水中，攪拌均勻后，以鹽酸調(diào)節(jié)pH，析出固體，過濾，水洗至中性，濾餅真空干燥，得中間體l。歩驟2中間體2的制備將鹽酸羥胺溶于無水乙醇中，攪拌下加入乙醇鈉，有大量固體析出。將反應(yīng)液冷放置后濾掉固體，濾液密封保存?zhèn)溆?。反?yīng)瓶中加入無水乙醇及原料2，攪拌下滴加入上述的制備好的羥胺乙醇溶液，加畢繼續(xù)攪拌回流反應(yīng)。冷卻，抽濾，濾餅水洗，靜置干燥得中間體2。步驟3中間體3的制備氮?dú)獗Ｗo(hù)下，于干燥、密封的反應(yīng)瓶中加入中間體2，甲苯，然后加入NaH(礦物油)，緩慢升溫回流，保溫?cái)嚢璺磻?yīng)。然后滴加入原料3的氯仿溶液，然后再回流反應(yīng)。反應(yīng)畢，減壓蒸除溶劑，向殘留物中加入氯仿，分別用HC1溶液、飽和氯化鈉溶液、氫氧化鈉溶液、去離子水洗滌后，無水硫酸鈉干燥，濃縮得中間體3。步驟4中間體4的制備向中間體3中加乙酸酐，升溫到攪拌反應(yīng)，減壓蒸除乙酸酐，向殘留物中加氫氧化鈉溶液，攪拌反應(yīng)，用氯仿萃取，干燥，濃縮得中間體4。步驟5中間體5的制備向中間體4中加入二氯甲烷，冷卻，滴加氯化亞砜，滴完后室溫?cái)嚢?，減壓蒸除二氯甲烷及氯化亞砜，然后向殘留液中加入碳酸鈉溶，氯仿提取，合并萃取液，干燥，濃縮，得中間體5。步驟6中間體6的制備向中間體5中加入乙醇，中間體l，氫氧化鈉，升溫?cái)嚢璺磻?yīng)，減壓蒸除乙醇，氯仿提取干燥，濃縮，乙醇重結(jié)晶，得中間體6。步驟7本發(fā)明化合物的制備反應(yīng)瓶中加入中間體6，二氯甲烷，攪拌下冷卻，分批加入原料4，加完后攪拌反應(yīng)，加入三乙胺，攪拌升溫，加碳酸鈉溶液，室溫?cái)嚢?，分層，水相二氯甲烷萃取，萃取液合并，干燥，濃縮，過濾得粗品。將粗品加入無水乙醇，加熱溶解，過濾，濾液加乙醚，出現(xiàn)沉淀，過濾，得本發(fā)明化合物。本發(fā)明化合物藥學(xué)上可接受的鹽無特別限制，實(shí)例包括無機(jī)酸加成鹽，如鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、氫溴酸鹽和氫碘酸鹽；有機(jī)酸加成鹽，如甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽和四氟硼酸鹽；氨基酸鹽，如精氨酸鹽、天冬氨酸鹽和谷氨酸鹽；金屬鹽，如鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽和鉍鹽。優(yōu)選為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽，乙酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽，精氨酸鹽、谷氨酸鹽，鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽。本發(fā)明化合物還可以以對(duì)映異構(gòu)體形式存在，當(dāng)一個(gè)鍵用一個(gè)楔表示時(shí)，這表明在三維上該鍵將從紙面出來，而當(dāng)一個(gè)鍵是陰影時(shí)，這表明在三維上該鍵將返入紙面中。式(I)化合物具有立體中心，這些異構(gòu)體也包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。本發(fā)明化合物也可以以水合物或的形式存在，這些水合物應(yīng)當(dāng)也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。質(zhì)子泵抑制劑(PPIs)能夠抑制胃酸分泌治療消化性潰瘍，其機(jī)制是通過與位于壁細(xì)胞分泌小管酸空間附近的胃11+/&+-八??？酶上的絲氨酸分子結(jié)合發(fā)揮作用，先在分泌小管的酸性環(huán)境中轉(zhuǎn)化為活性酰胺基化合物，繼而呈現(xiàn)劑量依賴性抑制基礎(chǔ)和刺激后胃酸分泌。大量的研究證明，抗幽門螺旋桿菌(Hp)感染與消化性潰瘍的發(fā)生及復(fù)發(fā)有著密切的聯(lián)系，因此在治療潰瘍的同時(shí)根除Hp尤為重要。質(zhì)子泵抑制劑有抑制或殺滅幽門螺旋桿菌的作用，表現(xiàn)在兩個(gè)方面(l)直接抑制Hp，其機(jī)制為PPIs在酸性環(huán)境中活性增強(qiáng)，并可穿透黏液層與Hp表層的尿素酶結(jié)合，抑制尿素酶活性而達(dá)到抑制Hp作用；(2)PPIs可與抗菌藥協(xié)同作用，許多抗菌藥在體外有很強(qiáng)的抗Hp作用，但不耐酸，在胃液中易降解，不能充分發(fā)揮作用，用PPIs后胃pH升高，為抗菌藥發(fā)揮抗Hp作用提供了較好的環(huán)境，使不耐酸的抗菌藥能發(fā)揮最大的殺菌效應(yīng)。本發(fā)明化合物為質(zhì)子泵抑制劑，本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽抑制哺乳動(dòng)物和人的胃酸分泌，預(yù)防和治療哺乳動(dòng)物和人的胃腸炎性疾病和與胃酸有關(guān)的疾病，例如胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍和回流食管炎。此外，本發(fā)明化合物還可用于需利用抑制胃酸分泌作用進(jìn)行治療的其它胃腸疾病，例如，用于正在進(jìn)行非甾體抗炎藥(NSAID)治療的患者，用于治療胃壞疽(Gastrinomas)和急性上部胃腸出血。它還可用于需要特殊照顧的病人，以及用于術(shù)前和術(shù)后的防止酸吸收和應(yīng)激性潰瘍形成。本發(fā)明化合物也可用來治療或預(yù)防包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的炎癥，特別是與溶菌酶有關(guān)的病。本發(fā)明進(jìn)一步要求保護(hù)包括本發(fā)明化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其異構(gòu)體與其它活性成分的藥物組合物，用于治療或預(yù)防消化性潰瘍相關(guān)的疾病，所述的其它活性組分可以是抗菌劑，特別是1)P-內(nèi)酰胺類抗生素，如阿莫西林、氨芐西林、頭孢噻吩、頭孢克洛或頭孢克肟等；2)大環(huán)內(nèi)酯類，如紅霉素或克拉霉素等；3)四環(huán)素類，如四環(huán)素或多西環(huán)素等；4)氨基糖苷類，如慶大霉素、卡那霉素或阿米卡星等；5)喹諾酮類，如諾氟沙星、環(huán)丙沙星或依諾沙星等；6)其它，如甲硝唑、呋喃妥因或氯霉素等；或7)包含鉍鹽的制劑，如酸式枸櫞酸鉍、堿式水楊酸鉍、堿式碳酸鉍、堿式硝酸鉍或堿式?jīng)]食子酸鉍的制劑等。還可以是解酸劑，如氫氧化鋁、氫氧化鎂、碳酸鎂和鋁酸鎂等；安神劑，如安定藥，包括二氨雜環(huán)庚三烯等；解痙劑，如比他維林和胺苯戊酯等；抗膽堿能劑，如氧苯環(huán)亞胺和酚脲等；部分麻醉劑，如丁卡因和普魯卡因等；非類固醇消炎藥，如消炎痛、阿司匹林和甲氧萘丙酸等；類固醇或亞硝酸鹽消除劑，如抗壞血酸和氨基磺酸等；其他胃潰瘍治療用藥，如pirenzipine等；前列腺素藥物，如16，16-二甲基PGE2等；組胺H2-拮抗劑，例如甲腈咪胺等。本發(fā)明進(jìn)一步要求保護(hù)包括上面所述的任一化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其異構(gòu)體與一種或多種藥用載體和/或稀釋劑的藥物組合物，為臨床上或藥學(xué)上可接受的任一劑型，優(yōu)選為口服制劑或注射劑。其中含有生理有效量的通式(I)所示的化合物0.01500mg，優(yōu)選為0.05200mg，更優(yōu)選為0.1120mg，具體包括0.1mg、0.5mg、lmg、2mg、5mg、10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、80mg、100mg、120mg;可按每日14次的安排，優(yōu)選每日12次給予所述化合物。本發(fā)明任一化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽可以口服或腸胃外給藥等方式施用于需要這種治療的患者。用于腸胃外給藥時(shí)，可制成注射劑。注射劑系指藥物制成的供注入體內(nèi)的溶液、乳液或混懸液及供臨用前配制或稀釋成溶液或混懸液的粉末或濃溶液的無菌制劑，注射劑可分為注射液、注射用無菌粉末與注射用濃溶液。注射液系指藥物制成的供注射入體內(nèi)用的無菌溶液型注射液、乳液型注射液或混懸型注射液，可用于肌內(nèi)注射、靜脈注射、靜脈滴注等；其規(guī)格有l(wèi)ml、2ml、5ml、10ml、20ml、50ml、lOOml、200ml、250ml、500ml等，其中供靜脈滴注用的大體積(一般不小于100ml)注射液也稱靜脈輸液。注射用無菌粉末系指藥物制成的供臨用前用適宜的無菌溶液配制成澄清溶液或均勻混懸液的無菌粉末或無菌塊狀物，可用適宜的注射用溶劑配制后注射，也可用靜脈輸液配制后靜脈滴注；無菌粉末用溶媒結(jié)晶法、噴霧干燥法或冷凍干燥法等制得。注射用濃溶液系指藥物制成的供臨用前稀釋供靜脈滴注用的無菌濃溶液。制成注射劑時(shí)，可采用現(xiàn)有制藥領(lǐng)域中的常規(guī)方法生產(chǎn)，可選用水性溶劑或非水性溶劑。最常用的水性溶劑為注射用水，也可用0.9%氯化鈉溶液或其他適宜的水溶液；常用的非水性溶劑為植物油，主要為供注射用大豆油，其他還有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。配制注射劑時(shí)，可以不加入附加劑，也可根據(jù)藥物的性質(zhì)加入適宜的附加劑，如滲透壓調(diào)節(jié)劑、pH值調(diào)節(jié)劑、增溶劑、填充劑、抗氧劑、抑菌劑、乳化劑、助懸劑等。常用的滲透壓調(diào)節(jié)劑包括氯化鈉、葡萄糖、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、山梨醇等，優(yōu)選氯化鈉或葡萄糖；常用的pH值調(diào)節(jié)劑包括醋酸-醋酸鈉、乳酸、枸櫞酸-枸櫞酸鈉、碳酸氫鈉-碳酸鈉等；常用的增溶劑包括聚山梨酯80、丙二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油等；常用的填充劑包括乳糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖酐等；常用的抗氧劑有亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉等；常用抑菌劑為苯酚、甲酚、三氯叔丁醇等。注射劑常用容器有玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶等。用于口服時(shí)，可制成常規(guī)的固體制劑，如片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑等；也可制成口10服液體制劑，如口服溶液劑、口服混懸劑、糖漿劑等。片劑系指藥物與適宜的輔料混勻壓制而成的圓片狀或異形片狀的固體制劑，以口服普通片為主，另有含片、舌下片、口腔貼片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡騰片、緩釋片、控釋片與腸溶片等。膠囊劑系指藥物或加有輔料充填于空心膠囊或密封于軟質(zhì)囊材中的固體制劑，依據(jù)其溶解與釋放特性，可分為硬膠囊(通稱為膠囊)、軟膠囊(膠丸)、緩釋膠囊、控釋膠囊和腸溶膠囊等。丸劑系指藥物與適宜的輔料均勻混合，以適當(dāng)方法制成的球狀或類球狀固體制劑，包括滴丸、糖丸、小丸等。顆粒劑系指藥物與適宜的輔料制成具有一定粒度的干燥顆粒狀制劑，可分為可溶顆粒(通稱為顆粒)、混懸顆粒、泡騰顆粒、腸溶顆粒、緩釋顆粒和控釋顆粒等?？诜芤簞┫抵杆幬锶芙庥谶m宜溶劑中制成供口服的澄清液體制劑?？诜鞈覄┫抵鸽y溶性固體藥物，分散在液體介質(zhì)中，制成供口服的混懸液體制劑，也包括干混懸劑或濃混懸液。糖漿劑系指含有藥物的濃蔗糖水溶液。制成口服制劑時(shí)，可以加入適宜的填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑等。常用填充劑包括淀粉、糖粉、磷酸鈣、硫酸鈣二水物、糊精、微晶纖維素、乳糖、預(yù)膠化淀粉、甘露醇等；常用粘合劑包括羧甲基纖維素鈉、PVP-K30、羥丙基纖維素、淀粉漿、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙甲纖維素、膠化淀粉等；常用崩解劑包括干淀粉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素等；常用潤滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、十二垸基硫酸鈉、微粉硅膠等。本發(fā)明的含有異噁唑并吡啶的苯并咪唑衍生物與最接近的現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下優(yōu)點(diǎn)1)本發(fā)明化合物能明顯地抑制哺乳動(dòng)物和人的胃酸分泌，無潛在毒副作用，口服無胃腸道剌激性；2)當(dāng)服用低于通常用于抑制胃酸分泌的有效劑量時(shí)，則具有對(duì)胃、腸等器官的保護(hù)作用，是指對(duì)腸胃疾病的預(yù)防和治療，尤其是指腸胃發(fā)炎的疾病和損傷(例如胃潰瘍、十二指腸潰瘍和由于胃酸過多或藥劑引起的胃刺激)；3)本發(fā)明化合物具有較高的化學(xué)穩(wěn)定性，較少地被人CYP2d9代謝，并且具有低的CYPiA2誘導(dǎo)能力；4)本發(fā)明化合物在個(gè)體之間的療效差異極小，保證接受相同劑量藥物的患者可同等地獲得適當(dāng)療效；5)本發(fā)明化合物具有低的通過誘導(dǎo)CYP,A家族成員酶而引起的藥物相互作用的危險(xiǎn)性和低的癌癥發(fā)展危險(xiǎn)性，安全性高；6)本發(fā)明化合物起效快，藥效強(qiáng)，半衰期長，抑酸效果穩(wěn)定；200810013894.27)本發(fā)明化合物制備工藝簡單，藥品純度高、收率高、質(zhì)量穩(wěn)定，易于進(jìn)行大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。以下通過實(shí)驗(yàn)例進(jìn)一步闡述本發(fā)明的化合物的有益效果，但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明化合物僅具有下列有益效果。實(shí)驗(yàn)例本發(fā)明化合物13對(duì)11+-^[+腺苷三磷酸酶活性的抑制(1)11+-]<:+腺苷三磷酸酶的制備按照Saccomani等人的改進(jìn)方法(見Biochem,andBiophys.Acta，464，313(1977))，用新鮮豬胃粘膜的基底腺體來制備11+-&+腺苷三磷酸酶。(2)!€+《+腺苷三磷酸酶活性的測(cè)定在pH為7.40的40mM三羥甲基氨基甲烷鹽酸鹽緩沖溶液中，將不同濃度的本發(fā)明化合物甲醇溶液與11+-1^腺苷三磷酸酶和10|ag/ml的蛋白質(zhì)混合后，在37。C下恒溫培養(yǎng)30min，然后加入15mM氯化鉀。10min后，再加入3mM氯化鎂和三磷酸腺苷使腺苷三磷酸酶反應(yīng)開始進(jìn)行。再過10min，按照Yoda和Hokin的方法(見Biochem.Biophys.Res.Com.，40，880(1970))測(cè)定釋放出的無機(jī)磷酸的量。G)抑制效果的測(cè)定在上述實(shí)驗(yàn)中，將在僅加入對(duì)照試驗(yàn)中所放出的無機(jī)磷酸的量減去在加入某一實(shí)驗(yàn)化合物的溶液后所放出的無機(jī)磷酸的量，將所得差值除以對(duì)照試驗(yàn)的無機(jī)磷酸的量再用百分?jǐn)?shù)表示，抑制效果用IC50表示。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表l對(duì)11+-〖+腺苷三磷酸酶活性的抑制作用化合物IC50(M)奧美拉唑1.1xl0-5化合物1化合物2化合物3實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明化合物13對(duì)1^+-&+腺苷三磷酸酶的活性具有較高的抑制效果，且有高度的安全性。所以，能有效地抑制酸的分泌，因而能有效治療和預(yù)防消化道潰瘍。與奧美拉唑相比，效果更顯著。具體實(shí)施例方式以下通過實(shí)施例形式的具體實(shí)施方式，對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容作進(jìn)一步的詳細(xì)說明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下實(shí)施例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。以下實(shí)施例中各劑型的輔料可以用藥學(xué)上可接受的輔料替換，或者減少、增加。12實(shí)施例l2-巰基-苯并咪唑的制備將鄰苯二氨6.5g(60mmoD投入反應(yīng)瓶中，加入95%的乙醇溶液200ml，然后加入乙氧基磺原酸鉀12.8g(80mmo1)，在8CTC下加熱回流4h。反應(yīng)畢，冷至室溫，將反應(yīng)液倒入200ml冰水中，攪拌均勻后，以4N的鹽酸調(diào)節(jié)pH34，析出固體，過濾，水洗至中性，濾餅真空干燥，得產(chǎn)物7.2g，收率79.7%。實(shí)施例22-巰基-5-甲氧基-苯并咪唑的制備制備方法參考實(shí)施例I，投4-甲氧基鄰苯二胺8.3g(60mmo1)，乙氧基磺原酸鉀12.8g(8Ommo1)。得產(chǎn)物8.2g，收率75.4%。實(shí)施例32-巰基-5-二氟甲氧基-苯并咪唑的制備制備方法參考實(shí)施例1，投4-二氟甲氧基鄰苯二胺10.4g(60mmo1)，乙氧基磺原酸鉀12.8g(8Ommo1)。得產(chǎn)物9.5g，收率73.5%。實(shí)施例4l-(4-氯-2-甲基-N-氧化吡啶-5-基)-N-羥基甲胺的制備將鹽酸羥胺14g(0.2mol)溶于250ml無水乙醇中，攪拌下加入13.6g(0.2mmol)乙醇鈉，有大量固體析出。將反應(yīng)液冷放置2h后濾掉固體，濾液密封保存?zhèn)溆谩７磻?yīng)瓶中加入200ml無水乙醇及38.4g(0.2mol)4-氯-3-氯甲基-2-甲基-N-氧化吡啶，攪拌下滴加入上述的制備好的羥胺乙醇溶液，加畢繼續(xù)攪拌回流反應(yīng)6h。冷卻，抽濾，濾餅水洗，靜置干燥得亮黃色固體28.5g，收率75.6%。實(shí)施例52-(2-甲氧乙酰基)-4-甲基-2,3-二氫異噁唑并4，5-cl吡啶氧化物的制備氮?dú)獗Ｗo(hù)下，于干燥、密封的反應(yīng)瓶中加入18.9g(lOOmmol)的l-(4-氯-2-甲基-N-氧化吡啶-5-基)-N-羥基甲胺，100ml甲苯，然后加入60%NaH(礦物油)8g，緩慢升溫至回流，保溫?cái)嚢璺磻?yīng)2h。然后滴加入10.9g(lOOmmol)的2-甲氧基乙酰氯的氯仿溶液，然后再回流反應(yīng)4h。反應(yīng)畢，減壓蒸除溶劑，向殘留物中加入100ml氯仿，分別用1NHC1溶液、飽和氯化鈉溶液、1N氫氧化鈉溶液、去離子水洗滌后，無水硫酸鈉干燥，濃縮得產(chǎn)物14.4g，收率64.2%。實(shí)施例62-(2-甲氧乙?；?-4-羥甲基-2,3-二氫異噁唑并f4，5-cl吡啶的制備向22.4gUOOmmol)2-(2-甲氧乙?；?-4-甲基-2,3-二氫異噁唑并[4,5-c]吡啶氧化物中加200ml乙酸酐，升溫到6(TC攪拌反應(yīng)1小時(shí)，減壓蒸除乙酸酐，向殘留物中加2N氫氧化鈉溶液150ml，4(TC攪拌反應(yīng)4小時(shí)，用氯仿(90mlx3)萃取，干燥，濃縮得油狀物16.2g，收率72.3%。實(shí)施例72-(2-甲氧乙酰基)-4-氯甲基-2，3-二氫異噁唑并4,5-cl吡啶的制備向2-(2-甲氧乙?；?-4-羥甲基-2,3-二氫異噁唑并[4,5-c]吡啶15.7g(70mmoD中加入二氯13甲垸450ml，冷到O'C，滴加入氯化亞砜15ml，滴完后室溫?cái)嚢?小時(shí)，減壓蒸除二氯甲烷及氯化亞砜，然后向殘留液中加入l(P/。碳酸鈉溶液90ml，氯仿提取(90mlx3)，合并萃取液，干燥，濃縮，得15.8g油狀物，收率92.8%。實(shí)施例82-f2-(2-甲氧乙?；?-2,3-二氫異噁唑并f4,5-cl吡啶-4-基l甲基硫l-苯并咪唑的制備向2-(2-甲氧乙?；?-4-氯甲基-2，3-二氫異噁唑并[4,5-c]吡啶17.0g(70mmo1)中加入乙醇200ml，2-巰基-苯并咪唑11.3g(75mmol)，2N氫氧化鈉30ml，升溫到70。C攪拌反應(yīng)1小時(shí)，減壓蒸除乙醇，氯仿提取(150mlx3)干燥，濃縮，乙醇重結(jié)晶，得固體16.5g，收率66.1%。實(shí)施例95-甲氧基-2-『2-(2-甲氧乙?；?-2，3-二氫異噁唑并f4、5-cI吡啶-4-基伸基硫I-苯并咪唑的制備制備方法參考實(shí)施例8，投2-(2-甲氧乙酰萄-4-氯甲基-2，3-二氫異噁唑并[4，5-c]吡啶17.0g(70mmo1)，2-巰基-5-甲氧基-苯并咪唑13.5g(75mmo1)。得產(chǎn)物17.4g，收率64.5%。實(shí)施例105-二氟甲氧基-2-n2-(2-甲氧乙?；?-2,3-二氫異噁唑并f4，5-cl吡啶-4-基l甲基硫l-苯并咪唑的制備制備方法參考實(shí)施例8，投2-(2-甲氧乙酰基)-4-氯甲基-2,3-二氫異噁唑并[4,5-c]吡啶17.0g(70mmo1)，2-巰基-5-二氟甲氧基-苯并咪唑16.2g(75mmo1)。得產(chǎn)物18.9g，收率63.9%。實(shí)施例112-f2-(2-甲氧乙?；?-2,3-二氫異噁唑并〖4,5-cl吡啶-4-基l甲基亞磺?；繁讲⑦溥?即本發(fā)明化合物l)的制備反應(yīng)瓶中加入2-[[2-(2-甲氧乙?；?-2,3-二氫異噁唑并[4,5-c]吡啶-4-萄甲基硫]-苯并咪唑10.7g(3Ommo1)，二氯甲烷160ml，攪拌下冷到-30。C,在此溫度下，分批加入5g(29mmo1)間氯過氧苯甲酸，加完后攪拌反應(yīng)2小時(shí)，加入2ml三乙胺，攪拌30分鐘后升溫到0。C，加5%碳酸鈉溶液200ml，室溫?cái)嚢鑜小時(shí)，分層，水相二氯甲烷萃取(150mlx2)，萃取液合并，干燥，濃縮，過濾得粗品。將粗品加入100ml無水乙醇，加熱溶解，過濾，濾液加200ml乙醚，出現(xiàn)沉淀，過濾，得類白色固體物10.1g，收率卯.5%。分子式C17H16N404S分子量372.4元素分析實(shí)測(cè)值C,54.59%;H，4.62%;N,14.78%;S,8.80%計(jì)算值C,54.83%;H,4.33%;N，15.04%;S，8.61%實(shí)施例125-甲氧基-2-K2-(2-甲氧乙酰基)-2,3-二氫異噁唑并f4,5-cl吡啶-4-基伸基亞磺?；鵯-苯并咪唑(即本發(fā)明化合物2)的制備14制備方法參考實(shí)施例11，投5-甲氧基-2-[[2-(2-甲氧乙?；?-2,3-二氫異噁唑射4，5-c]吡啶-4-基]甲基硫]-苯并咪唑11.6gGOmmol)。得產(chǎn)物10.8g，收率89.3%。分子式C18H18N405S分子量402.42元素分析實(shí)測(cè)值C，53.44%;H,4.77%;N，13.80%;S，8.17%計(jì)算值C,53.72%;H,4.51%;N,13.92%;S,7.97%實(shí)施例135-二氟甲氧基-2-『f2-(2-甲氧乙酰基〗-2,3-二氫異噁唑并4,5-cl吡啶-4-基l甲基亞磺?；鵯-苯并咪唑(即本發(fā)明化合物3)的制備制備方法參考實(shí)施例11，投5-二氟甲氧基-2-[[2-(2-甲氧乙?；?-2,3-二氫異噁唑射4,5-c]吡咬-4-基]甲基硫]-苯并咪唑12.7gGOmmol)。得產(chǎn)物11.6g，收率88.2%。分子式C18H16F2N405S分子量438.41元素分析實(shí)測(cè)值C,49.09%;H,3.85%;F,8.44%;N,12.96%;S,7.22%計(jì)算值C,49.31%;H，3.68%;F,8.67%;N,12.78%;S,7.31%實(shí)施例14本發(fā)明化合物片劑的制備<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>2、制備工藝將原料粉碎過IOO目篩，其余輔料分別過IOO目篩，備用；按照處方量稱取原料和輔料；將化合物13或其衍生物中的任意一種、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、低取代羥丙甲纖維素混合均勻制粒，然后加硬脂酸鎂、微粉硅膠潤滑，取樣，半成品化驗(yàn)；按照化驗(yàn)確定的片重壓片；成品全檢，包裝入庫。實(shí)施例15本發(fā)明化合物膠囊的制備1、處方處方L化合物13或其衍生物中的任意一種微晶纖維素預(yù)膠化淀粉淀粉硬脂酸鎂微粉硅膠15g15g15g10g0.5g處方2:共制備化合物13或其衍生物中的任意一種微晶纖維素預(yù)膠化淀粉淀粉硬脂酸鎂微粉硅膠1000片30g30g30g20glg2g共制備1000片2、制備工藝將原料粉碎過100目篩，其余輔料分別過100目篩，備用；按照處方量稱取原料和輔料；將化合物13或其衍生物中的任意一種、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、淀粉混合均勻制粒，然后加硬脂酸鎂、微粉硅膠潤滑，取樣，半成品化驗(yàn)；按照化驗(yàn)確定的裝量裝入膠囊；成品全檢，包裝入庫。實(shí)施例16本發(fā)明化合物凍干粉針的制備1、處方處方l:化合物13或其衍生物中的任意一種甘露醇EDTA-Na220g80g5g處方2:注射用水加至化合物13或其衍生物中的任意一種甘露醇EDTA-Na21000ml40g160g10g注射用水加至1000ml2、制備工藝:按處方稱取原輔料;將甘露醇有配液量80Q/。的注射用水溶解，加入EDTA-Na216溶解；化合物13或其衍生物中的任意一種攪拌溶解完全，測(cè)定pH值，用lmol/L的鹽酸和氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH到適當(dāng)范圍，補(bǔ)加注射用水到全量，加配液量0.05%的活性炭，3(TC保溫?cái)嚢?0min，過濾脫炭，用0.45nm微孔濾膜過濾，半成品檢驗(yàn)，藥液用0.22pm微孔濾膜過濾，檢查澄明度，灌裝、半加膠塞，凍干，凍干工藝為40mg;規(guī)格凍干工藝-40。C預(yù)凍3h，-40-5°0低溫升華15h，干燥2.5h;凍干完畢，壓塞，軋蓋，包裝，全檢。實(shí)施例17本發(fā)明化合物腸溶片的制備1、處方-530°〇升溫干燥他，3(TC高溫處方l:化合物13或其衍生物中的任意一種微晶纖維素預(yù)膠化淀粉低取代羥丙甲纖維素硬脂酸鎂微粉硅膠10g15g20g10g0.6glg處方2:共制備化合物13或其衍生物中的任意一種微晶纖維素預(yù)膠化淀粉低取代羥丙甲纖維素硬脂酸鎂微粉硅膠1000片20g30g40g20g1.2g2g共制備1000片2、制備工藝素片制備主藥粉碎過100目篩，按處方量稱取原輔料，將微晶纖維素，預(yù)膠化淀粉，低取代羥丙甲纖維素和主藥混合均勻，加水適量制軟材，軟材過18目篩制粒，顆粒在60'C烘箱內(nèi)干燥，干燥完畢，過18目篩整粒，加入硬脂酸鎂和微粉硅膠，混合均勻，半成品檢驗(yàn)，調(diào)整片重、壓片。包衣歐巴代腸溶包衣粉加處方量的異丙醇和水?dāng)嚢杌靹蛑苽涑砂乱簜溆茫∷仄冒洛亙?nèi)，片芯預(yù)熱到4(TC，開始噴包衣液。包衣鍋轉(zhuǎn)速25r/min，噴霧壓力0.3Mpa-0.4Mpa，片芯溫度控制在3040'C，包衣增重到片重的7%，停止噴霧，繼續(xù)加熱，待片劑干燥后取出后放于托盤內(nèi)放涼。1權(quán)利要求1、通式(I)所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽及其異構(gòu)體其中R1代表氫原子或未被取代或被鹵素原子取代的C1-6烷氧基；R2代表氫原子，C1-6烷基，C1-6烷氧基或C2-6烷氧?；籖3、R4分別獨(dú)立的代表氫原子，鹵素原子或未被取代或被鹵素原子取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基。2、如權(quán)利要求1所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽及其異構(gòu)體其中R'代表氫原子，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基，氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，l-氟-乙氧基，U-二氟-乙氧基，l,U-三氟-乙氧基，2,2-二氟-乙氧基或1，1,2，2-四氟-乙氧基；f代表氫原子，甲基，乙基，丙基，異丙基，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，甲氧甲?；籽跻阴；籽醣；已跫柞；?，乙氧乙酰基或乙氧丙?；?；R3、W分別獨(dú)立的代表氫原子，氟原子，氯原子，溴原子，甲基，乙基，丙基，異丙基，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基或l，l-二氟-乙氧基。3、如權(quán)利要求2所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽及其異構(gòu)體其中R'代表氫原子，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，1-氟-乙氧基，1,1-二氟-乙氧基或l,l,l-三氟-乙氧基；R"戈表氫原子，甲基，乙基，丙基，異丙基，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，甲氧甲酰基，甲氧乙?；蚣籽醣；?；R3、W分別獨(dú)立的代表氫原子，氟原子，氯原子，溴原子，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，二氟甲基，三氟甲基，二氟甲氧基或三氟甲氧基。4、如權(quán)利要求3所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽及其異構(gòu)體.-其中W代表氫原子，甲氧基，乙氧基，氟甲氧基，二氟甲氧基或三氟甲氧基；W代表氫原子，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，甲氧甲酰基，甲氧乙?；蚣籽醣；籖3、R"分別獨(dú)立的代表氫原子，甲基，乙基，甲氧基或乙氧基。5、如權(quán)利要求4所述的化合物，為2-[[2-(2-甲氧乙酰基)-2,3-二氫異噁唑并[4,5-c]吡啶斗基]甲基亞磺酰萄-苯并咪唑，5-甲氧基-2-[[2-(2-甲氧乙酰基)-2，3-二氫異噁唑并[4，5-c]吡啶-4-基]甲基亞磺?；鵠-苯并咪唑，或5-二氟甲氧基-2-[[2-(2-甲氧乙?；?-2,3-二氫異噁唑并[4,5-c]吡啶-4-基]甲基亞磺?；鵠-苯并咪唑，其藥學(xué)上可接受的鹽及其異構(gòu)體。6、如權(quán)利要求15任一權(quán)利要求所述的化合物，其要學(xué)上可接受的鹽為無機(jī)酸加成鹽，有機(jī)酸加成鹽和金屬鹽，包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽，乙酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽，精氨酸鹽、谷氨酸鹽，鈉故鈿±卜統(tǒng)±卜雜處jm、"Pfjm、njm、玩jmo7、如權(quán)利要求15任一權(quán)利要求所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其異構(gòu)體與一種或多種藥用載體和/或稀釋劑的藥物組合物，為藥學(xué)上可接受的任一劑型。8、如權(quán)利要求7所述的藥物組合物，含有權(quán)利要求15任一權(quán)利要求所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其異構(gòu)體0.01500mg作為必需的活性成分。9、包括權(quán)利要求15任一權(quán)利要求所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其異構(gòu)體與其他活性成分的藥物組合物。10、如權(quán)利要求15任一權(quán)利要求所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽及其異構(gòu)體在用于制備治療和/或預(yù)防消化性潰瘍的藥物中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及通式(I)所示的含有異噁唑并吡啶的苯并咪唑衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽及其異構(gòu)體其中R¹、R²、R³和R⁴如說明書中所定義；本發(fā)明還涉及這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物組合物，以及這些化合物在制備治療和/或預(yù)防消化性潰瘍的藥物中的應(yīng)用。文檔編號(hào)C07D498/04GK101492462SQ20081001389公開日2009年7月29日申請(qǐng)日期2008年1月25日優(yōu)先權(quán)日2008年1月25日發(fā)明者黃振華申請(qǐng)人:山東軒竹醫(yī)藥科技有限公司