專利名稱：卡洛芬的精制方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化學(xué)合成領(lǐng)域，具體為卡洛芬的精制方法。
背景技術(shù)：
卡洛芬作為一種新消炎鎮(zhèn)痛藥，八十年代由Roche (羅氏)公司開發(fā)研制 成功，其鎮(zhèn)痛消炎效果明顯好于布洛芬、雙氯芬酸鈉、保泰松等傳統(tǒng)消炎鎮(zhèn)痛 藥。由于副作用小，而在美國、加拿大和歐洲多個(gè)國家已獲得廣泛應(yīng)用，該產(chǎn) 品制劑主要有三種，片劑、針劑、噴霧劑。
卡洛芬的化學(xué)名稱為6-氯-d-甲基-咔唑-2-乙酸，分子式為C15H12C1N02，分 子量為273.72，熔點(diǎn)207 20『C，外觀為白色結(jié)晶性粉末，不溶于水，溶于乙 酸等有機(jī)溶劑。
該藥通常采用的生產(chǎn)路線是，由1， l-二甲氧基-l- (6-氯-9H-咔唑基)-2 異丙醇，其結(jié)構(gòu)式如下圖所示
與吡啶、甲烷磺酰氯在二氯甲烷中反應(yīng)，再加入甲醇、自來水、碳酸鈣回流反 應(yīng)過濾，濾液與25%的氫氧化鈉水溶液回流，蒸除甲醇得到粗卡洛芬。該方法 得到的產(chǎn)品雜質(zhì)含量比較高，雜質(zhì)主要為無氯卡洛芬、3—氯卡洛芬、3， 6—二 氯卡洛芬、6， 8—二氯卡洛芬，雜質(zhì)總含量3%以上，不能達(dá)到國家的標(biāo)準(zhǔn)，產(chǎn) 品的外觀呈淡黃色，不能滿足客戶的要求。

發(fā)明內(nèi)容
為了降低卡洛芬中雜質(zhì)含量，改善產(chǎn)品的外觀，得到高純度的， 外觀合格的產(chǎn)品，本發(fā)明提供了一種卡洛芬的精制方法。
本發(fā)明的技術(shù)方案是，先將卡洛芬粗品溶解于丙酮之中，再加入三乙胺與其反應(yīng)，濾去母液后用丙酮洗滌，過濾，得卡洛芬三乙胺鹽濕品，將所得
卡洛芬三乙胺鹽濕品，置于80%乙醇溶劑中，然后滴加鹽酸溶液中和至P^3-4， 然后用純化水洗滌至P^6.5-7.5，過濾，烘干，制得卡洛芬精品。
本發(fā)明的詳細(xì)的步驟和條件是，在反應(yīng)罐中加入丙酮200 kg、 60kg粗卡洛
芬，攪拌使溶解，然后于室溫下加入三乙胺25kg，攪勻，室溫靜置2 4小時(shí)，
甩濾，以30-40 kg丙酮洗滌，甩干得卡洛芬三乙胺鹽濕品；在另一反應(yīng)罐中加
入該批卡洛芬三乙胺鹽濕品，按卡洛芬三乙胺鹽濕品與80%乙醇重量比為1: 6
的配比量加入80%乙醇，加熱至50 60°C，于50 60。C在1-1. 5小時(shí)內(nèi)加入5%
試劑鹽酸中和至PH二3-4，自來水降溫至40 50°C，甩濾，以純化水洗至
PH=6.5-7.5，充分甩干，出料，于100 105。C烘干20-22小時(shí)，過40目篩，
得卡洛芬精品。
本發(fā)明的有益效果是，利用上述方法得到的卡洛芬產(chǎn)品按以上工藝精制后，
無氯卡洛芬<0.2%，其他雜質(zhì)都分別<0.1%，符合ICH指南中，對(duì)原料藥中單
個(gè)已知有機(jī)雜質(zhì)<0. 2%的要求，本精制方法得到的卡洛芬的收率按粗品計(jì)為80
一85%。由此可見，本發(fā)明具備突出的實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)和顯著性進(jìn)步。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1
在反應(yīng)罐中加入丙酮200 kg、 60kg粗卡洛芬，攪拌使溶解，然后于室溫下 加入三乙胺25kg，攪勻，室溫靜置2小時(shí)，甩濾，以30kg丙酮洗滌，甩干得 卡洛芬三乙胺鹽濕品；在另一反應(yīng)罐中加入該批卡洛芬三乙胺鹽濕品，按卡洛 芬三乙胺鹽濕品與80%乙醇重量比為1: 6的配比量加入80%乙醇，加熱至50°C， 于5(TC在1小時(shí)內(nèi)加入5%試劑鹽酸中和至PH=3-4，自來水降溫至40°C，甩濾， 以純化水洗至PH二6.5-7.5，充分甩干，出料，于100。C烘干20小時(shí)，過40目篩，得卡洛芬精品。得到的卡洛芬中雜質(zhì)的含量為無氯卡洛芬二O. 15%、 3 —氯卡
洛芬=0.07%、 3， 6 — 二氯卡洛芬=0.03%、 6， 8—二氯卡洛芬=0. 05%，雜質(zhì)總含量
0.3%，成品卡洛芬的收率按粗品計(jì)為84%。
實(shí)施例2
在反應(yīng)罐中加入丙酮200 kg、 60kg粗卡洛芬，攪拌使溶解，然后于室溫下 加入三乙胺25kg，攪勻，室溫靜置4小時(shí)，甩濾，以40kg丙酮洗滌，甩干得 卡洛芬三乙胺鹽濕品；在另一反應(yīng)罐中加入該批卡洛芬三乙胺鹽濕品，按卡洛 芬三乙胺鹽濕品與80%乙醇重量比為1: 6的配比量加入80%乙醇，加熱至60°C， 于60'C在1. 5小時(shí)內(nèi)加入5%試劑鹽酸中和至PH二3-4，自來水降溫至50°C，甩 濾，以純化水洗至PH=6. 5-7. 5，充分甩干，出料，于105。C烘干22小時(shí)，過 40目篩，得卡洛芬精品。得到的卡洛芬中雜質(zhì)的含量為卡洛芬=0. 11%、 3 —氯 卡洛芬二0.08%、 3， 6—二氯卡洛芬:0.05%、 6， 8—二氯卡洛芬二0. 04%,雜質(zhì)總含
量0. 28%,成品卡洛芬的收率按粗品計(jì)為81%。
實(shí)施例3
在反應(yīng)罐中加入丙酮200 kg、 60kg粗卡洛芬，攪拌使溶解，然后于室溫下 加入三乙胺25kg，攪勻，室溫靜置3小時(shí)，甩濾，以35kg丙酮洗滌，甩干得 卡洛芬三乙胺鹽濕品；在另一反應(yīng)罐中加入該批卡洛芬三乙胺鹽濕品，按卡洛 芬三乙胺鹽濕品與80%乙醇重量比為1: 6的配比量加入80%乙醇，加熱至55°C， 于55。C在1. 3小時(shí)內(nèi)加入5%試劑鹽酸中和至PH=3-4，自來水降溫至45°C，甩 濾，以純化水洗至PH=6. 5-7. 5，充分甩干，出料，于102'C烘干21小時(shí)，過 40目篩，得卡洛芬精品。得到的卡洛芬中雜質(zhì)的含量為卡洛芬=0. 16%、 3—氯 卡洛芬=0.05%、 3， 6 — 二氯卡洛芬二0.06%、 6， 8—二氯卡洛芬=0. 08%，雜質(zhì)總含 量0. 35%，成品卡洛芬的收率按粗品計(jì)為83%。
權(quán)利要求
1.一種卡洛芬的精制方法，其特征在于，先將卡洛芬粗品溶解于丙酮之中，再加入三乙胺與其反應(yīng)，濾去母液后用丙酮洗滌，過濾，得卡洛芬三乙胺鹽濕品，將所得卡洛芬三乙胺鹽濕品，置于80％乙醇溶劑中，然后滴加鹽酸溶液中和至PH＝3-4，然后用純化水洗滌至PH＝6.5-7.5，過濾，烘干，制得卡洛芬精品。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的卡洛芬的精制方法，其特征在于，所述的精制方法的 具體的操作步驟和條件是在反應(yīng)罐中加入丙酮200 kg、 60kg粗卡洛芬，攪拌 使溶解，然后于室溫下加入三乙胺25kg，攪勻，室溫靜置2 4小時(shí)，甩濾， 以30-40 kg丙酮洗滌，甩干得卡洛芬三乙胺鹽濕品；在另一反應(yīng)罐中加入該批 卡洛芬三乙胺鹽濕品，按卡洛芬三乙胺鹽濕品與80%乙醇重量比為1: 6的配比 量加入80%乙醇，加熱至50 60°C，于50 6(TC在1-1. 5小時(shí)內(nèi)加入5%試劑鹽 酸中和至PH-3-4，自來水降溫至40 5(TC，甩濾，以純化水洗至PH=6. 5-7. 5， 充分甩干，出料，于100 105'C烘干20-22小時(shí)，過40目篩，得卡洛芬精品。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的卡洛芬的精制方法，其特征在于，所述的精制方法的 具體的操作步驟和條件是在反應(yīng)罐中加入丙酮200 kg、 60kg粗卡洛芬，攪拌 使溶解，然后于室溫下加入三乙胺25 kg，攪勻，室溫靜置2小時(shí)，甩濾，以 30kg丙酮洗滌，甩干得卡洛芬三乙胺鹽濕品；在另一反應(yīng)罐中加入該批卡洛芬 三乙胺鹽濕品，按卡洛芬三乙胺鹽濕品與80%乙醇重量比為1: 6的配比量加入 80%乙醇，加熱至50°C，于50。C在1小時(shí)內(nèi)加入5%試劑鹽酸中和至PH=3-4，自 來水降溫至4(TC，甩濾，以純化水洗至PH-6.5-7.5，充分甩干，出料，于100 。C烘干20小時(shí)，過40目篩，得卡洛芬精品。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的卡洛芬的精制方法，其特征在于，所述的精制方法的 具體的操作步驟和條件是在反應(yīng)罐中加入丙酮200 kg、 60kg粗卡洛芬，攪拌使溶解，然后于室溫下加入三乙胺25 kg，攪勻，室溫靜置4小時(shí)，甩濾，以 40kg丙酮洗滌，甩干得卡洛芬三乙胺鹽濕品；在另一反應(yīng)罐中加入該批卡洛芬 三乙胺鹽濕品，按卡洛芬三乙胺鹽濕品與80%乙醇重量比為1: 6的配比量加入 80%乙醇，加熱至60°C，于60'C在1. 5小時(shí)內(nèi)加入5%試劑鹽酸中和至PH二3-4， 自來水降溫至50'C，甩濾，以純化水洗至PH=6.5-7.5，充分甩干，出料，于 105'C烘干22小時(shí)，過40目篩，得卡洛芬精品。
5.裉據(jù)權(quán)利要求1所述的卡洛芬的精制方法，其特征在于，所述的精制方法的 具體的操作步驟和條件是在反應(yīng)罐中加入丙酮200kg、 60kg粗卡洛芬，攪拌 使溶解，然后于室溫下加入三乙胺25 kg，攪勻，室溫靜置3小時(shí)，甩濾，以 35kg丙酮洗滌，甩干得卡洛芬三乙胺鹽濕品；在另一反應(yīng)罐中加入該批卡洛芬 三乙胺鹽濕品，按卡洛芬三乙胺鹽濕品與80%乙醇重量比為1: 6的配比量加入 80%乙醇，加熱至55。C，于55。C在1.3小時(shí)內(nèi)加入5y。試劑鹽酸中和至PH^3-4， 自來水降溫至45°C，甩濾，以純化水洗至PH=6. 5-7. 5，充分鬼干，出料，于 102t:烘干21小時(shí)，過40目篩，得卡洛芬精品。
全文摘要
本發(fā)明屬于化學(xué)合成領(lǐng)域，具體為卡洛芬的精制方法。該發(fā)明的技術(shù)方案是，先將卡洛芬粗品溶解于丙酮之中，再加入三乙胺與其反應(yīng)，濾去母液后用丙酮洗滌，過濾，得卡洛芬三乙胺鹽濕品，將所得卡洛芬三乙胺鹽濕品，置于80％乙醇溶劑中，然后滴加鹽酸溶液中和至pH＝3-4，然后用純化水洗滌至pH＝6.5-7.5，過濾，烘干，制得卡洛芬精品。該方法得到的卡洛芬成品雜質(zhì)含量降低，藥物質(zhì)量提高，產(chǎn)品外觀得到改善。
文檔編號(hào)C07D209/00GK101492413SQ20081001420
公開日2009年7月29日 申請(qǐng)日期2008年1月25日 優(yōu)先權(quán)日2008年1月25日
發(fā)明者紅 葉, 濤 孫 申請(qǐng)人:山東方興科技開發(fā)有限公司