專利名稱:一種熊去氧膽酸的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及名貴中藥熊膽,尤其涉及熊膽的人工合成方法。
背景技術(shù):
熊膽是 一 味傳統(tǒng)的名貴藥材,熊去氧膽酸作為熊膽所含的 主要有效成份,具有極強(qiáng)的促進(jìn)脂肪和脂肪酸水解等作用,在 臨床上主要用于治療各種肝膽疾病和消化道疾病,如妊娠肝內(nèi) 膽汁淤積癥、膽囊纖維化肝病、酒精性肝病、脂肪肝、膽結(jié)石、 病毒性肝炎等,均有良好的療效。新的研究表明,熊去氧膽酸 不僅用于治療原發(fā)性膽汁性肝硬化、原發(fā)性硬化性膽管炎、慢 性活動(dòng)性肝炎等具有良好的療效,而且可用于治療慢性肝炎和 肝移植后的排斥反應(yīng)。過(guò)去是從熊膽中提取膽汁,制成熊去氧 膽酸,而活熊受到動(dòng)物保護(hù)法保護(hù),熊膽來(lái)源受到限制,同時(shí) 加工過(guò)程步驟多、周期長(zhǎng)、制成率低,無(wú)法滿足醫(yī)療需求。因 而開(kāi)展人工合成熊去氧膽酸的研究具有重要意義。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的,就是提供一種熊去氧膽酸的人工合成方法, 簡(jiǎn)化工藝步驟,保證操作安全,提高化合質(zhì)量和成品收率,更 好地滿足巿場(chǎng)需求。本發(fā)明的任務(wù)是這樣完成的研究一種熊去氧膽酸的制備 方法,以鵝去氧膽酸為原料,在工藝過(guò)程中釆用反應(yīng)釜、離心 機(jī)、過(guò)濾器、真空干燥機(jī),按配比的品種、劑量加入溶劑和輔 料,在特定的溫度環(huán)境條件下,經(jīng)過(guò)氧化工藝、加氫工藝、純 化工藝進(jìn)行人工合成,在氧化工藝過(guò)程中,加入氧化劑和溶劑 I,進(jìn)行氧化反應(yīng),生成中間體,在加氫工藝過(guò)程中,在氮?dú)?br>
的氣體保護(hù)下加入催化劑和溶劑n,輸入氫氣置換氮?dú)猓M(jìn)行
加氫反應(yīng),得到熊去氧膽酸粗品,在純化工藝過(guò)程中,加入純
化劑和溶劑ni,經(jīng)過(guò)化合反應(yīng),制成熊去氧膽酸成品。氧化工
藝過(guò)程是先將鵝去氧膽酸用溶劑I完全溶解,放入氧化釜中, 再加入氧化劑,在反應(yīng)溫度中充分反應(yīng)6~7個(gè)小時(shí),減壓濃 縮,回收溶劑I,向沉降罐中注入相當(dāng)于溶劑I量IO倍的純 水后,將氧化釜內(nèi)的濃縮物料加入沉降罐中,沉降6 8個(gè)小 時(shí),在過(guò)濾器中進(jìn)行過(guò)濾,濃縮物料用純水洗至中性,濾干后 放入真空干燥機(jī)中烘干,得到水分《1 %的顆粒狀或粉末狀的中
間體。鵝去氧膽酸氧化劑溶劑I的配比比例為1 : l : 20~
30,反應(yīng)溫度為20~30°C。加氫工藝過(guò)程是先將催化劑加 入到濃度為20~25%的堿水中進(jìn)行活化,按配比用溶劑II把中 間體溶解,依次加入加氫釜中,升溫回流1.5個(gè)小時(shí)后降溫, 通入氮?dú)庵脫Q空氣后,再加入催化劑,然后停氮?dú)?,通氫氣置換釜內(nèi)氮?dú)?,關(guān)閉放空,進(jìn)行加氫反應(yīng),反應(yīng)完成后將加氫物
料放入沉降罐內(nèi),用溶劑n沖洗,洗液放入沉降罐,沉淀6
個(gè)小時(shí)后,把上清液經(jīng)由過(guò)濾器過(guò)濾,打入濃縮釜,再用溶劑 II洗滌沉降罐中的物料,催化劑放出回用,濃縮釜內(nèi)物料經(jīng)真
空蒸餾放出,溶劑n回收,液體物料再放回濃縮釜進(jìn)行結(jié)晶,
將濃度為20%的鹽酸水加入濃縮釜內(nèi)的水溶液中,調(diào)PH值至 2~3,結(jié)晶6個(gè)小時(shí),將結(jié)晶體放入冷凍池中8~10個(gè)小時(shí), 再放入過(guò)濾器中抽濾,用純水洗至中性,得固體結(jié)晶,再進(jìn)入
真空干燥機(jī)中烘干,得水分<1°/。的熊去氧膽酸粗品。中間體 催化劑溶劑n的配比比例為l : i : 15~25,升溫溫度為
70~80°C,降溫后溫度為4(TC,冷凍池溫度為0 5'C。純化 工藝過(guò)程為先將熊去氧膽酸粗品完全溶解于溶劑III中加入純 化釜內(nèi),再加入純化劑混合,在反應(yīng)溫度下,保持2 3個(gè)小 時(shí),放置6 ~ 8個(gè)小時(shí)后放入過(guò)濾器,過(guò)濾出的母液回收套用,
結(jié)晶體用溶劑m洗滌得熊去氧膽酸濕品,將濃度為5%的鹽酸
水加入純化釜中,再放入熊去氧膽酸濕品,升溫后保溫1.5 個(gè)小時(shí),用循環(huán)水降溫至常溫,靜置2 3個(gè)小時(shí)出現(xiàn)結(jié)晶, 放入過(guò)濾器中抽濾,母液留待套用,固體物料用純水洗至中性 濾干,放入真空干燥機(jī)中烘干,制成水分<1°/。的熊去氧膽酸成
品。熊去氧膽酸粗品純化劑溶劑m的配比比例為i :1 :8~12,反應(yīng)溫度為20~30°C。溶劑I選用醋酸,溶劑II選用 異丙醇,溶劑ni選用DMF。由于本發(fā)明不需要專門(mén)對(duì)羧基進(jìn)行 酯化保護(hù)即可生產(chǎn)合格成品,省略了酯化、脫酯的二步化學(xué)反 應(yīng)步驟,工藝路線短。同時(shí),母液中的溶劑可重復(fù)利用,降低 了生產(chǎn)成本。按照上述工藝方法,本發(fā)明簡(jiǎn)化了工藝步驟,工藝路線合 理,化合反應(yīng)溫和安全,操作條件易于控制,產(chǎn)品質(zhì)量好,收 率高,能夠提供巿場(chǎng)所需求的熊去氧膽酸,較好地達(dá)到了預(yù)定 目的。
圖l是本發(fā)明的制作工藝流程圖;圖2是本發(fā)明的氧化工藝(A)過(guò)程示意圖; 圖3是本發(fā)明的加氫工藝(B)過(guò)程示意圖; 圖4是本發(fā)明的純化工藝(C)過(guò)程示意圖。 圖中,A—氧化工藝,B—加氫工藝,C一純化工藝,Y— 氧化釜,J一沉降罐,L一過(guò)濾器,G—真空干燥機(jī),W—濾液池, Q—加氫釜,N—濃縮釜,K—冷凍池,F(xiàn)—純化釜;l一鵝去氧膽酸,2 —溶劑I, 3—氧化劑,4一中間體,5 一溶劑II, 6—催化劑,7 —氮?dú)猓? —?dú)錃猓?一熊去氧膽酸粗 品,IO—溶劑III, 11 —純化劑,12 —熊去氧膽酸成品,13—純水,14一濃縮物料,15—濾液,16—堿水,17—加氫物料,18 一液體物料,19一鹽酸水,20 —結(jié)晶體,21 —固體結(jié)晶,22 一熊去氧膽酸濕品,23—母液,24 —固體物料。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合附圖對(duì)本發(fā)明的具體實(shí)施方式
作進(jìn)一步說(shuō)明。 參閱圖l,熊去氧膽酸的制備工藝包括氧化工藝A、加 氫工藝B、純化工藝C。在氧化工藝A過(guò)程中加入鵝去氧膽酸 1、溶劑12、氧化劑3,經(jīng)過(guò)反應(yīng)析出溶劑I2,形成中間體 4.進(jìn)入加氫工藝B過(guò)程,將溶劑II5和中間體4混合,并將催 化劑6加入,在此工藝過(guò)程中需加氮?dú)?進(jìn)行氣體保護(hù),然后 加氫氣8置換出氮?dú)?,化合反應(yīng)生成熊去氧膽酸粗品9。然 后進(jìn)行純化工藝C過(guò)程,用溶劑IIIIO將熊去氧膽酸粗品9完 全溶解后,再加入純化劑11,經(jīng)過(guò)化合反應(yīng),生成熊去氧膽 酸成品12。各個(gè)工藝過(guò)程的具體內(nèi)容分別詳述如后。參閱圖2,氧化工藝A過(guò)程是將鵝去氧膽酸1作主要原料, 加入20 30倍的醋酸作溶劑12,進(jìn)行完全溶解放入氧化釜Y 中,再加入與鵝去氧膽酸l等量的氧化劑3,溫度控制在20 3(TC之間,充分反應(yīng)6 7個(gè)小時(shí),減壓濃縮,回收醋酸(溶 劑12),向沉降罐J內(nèi)注入10倍于醋酸(溶劑12)量的純水 13,再將氧化釜Y內(nèi)的濃縮物料14放入沉降罐J,沉降6~8個(gè)小時(shí),混合均勻后放入過(guò)濾器L進(jìn)行過(guò)濾,濾液15進(jìn)入濾液池W回收利用,過(guò)濾器L內(nèi)的物料用純水13洗至中性濾干, 再放入真空干燥機(jī)G中進(jìn)行烘干,得到中間體4的干品。參閱圖3,加氫工藝B過(guò)程是先配好濃度為20~25%的堿 水16,將催化劑6加入堿水16中,選取異丙醇作溶劑115, 把中間體4溶解,依次加入加氫釜Q中。升溫至75 78。C, 回流1. 5個(gè)小時(shí)后再降溫至4(TC,通入氣氣7置換空氣后, 加入用異丙醇(溶劑H5)溶解的催化劑6,通氫氣8置換釜 內(nèi)氮?dú)?半個(gè)小時(shí)。合格后關(guān)閉放空,進(jìn)行加氫反應(yīng)。反應(yīng)完 成后將加氫釜Q內(nèi)的加氫物料17放入沉降罐J內(nèi),用異丙醇 (溶劑H5)沖洗干凈,將放出加氫釜Q的物料沉淀6個(gè)小時(shí) 左右,把上清液經(jīng)過(guò)濾器L過(guò)濾后,打入濃縮釜N,將催化劑 6放出回收,濃縮釜N內(nèi)物料在40。C溫度蒸餾回收異丙醇(溶 劑H5),將液體物料18放出計(jì)量,然后向濃縮釜N內(nèi)注入相 當(dāng)于液體物料18的IO倍量的純水13,將放出的液體物料18 加入濃縮釜N中的水中混合,再加入濃度為20%的鹽酸水19, 調(diào)整PH值至2 3之間,結(jié)晶6個(gè)小時(shí)左右,將結(jié)晶體20放 入0 5t:的冷凍池K,放置8 10個(gè)小時(shí)。然后將冷的結(jié)晶體 20溶液放入過(guò)濾器L抽濾,用純水13洗至中性,再將過(guò)濾器 L內(nèi)的固體結(jié)晶21放到真空干燥機(jī)G中烘干,得到水分《iy。的熊去氧膽酸粗品9。參閱圖4,純化工藝C過(guò)程是先將熊去氧膽酸粗品9完全 溶解于作為溶劑IIIIO的DMF中,放入純化釜F內(nèi),再加入純 化劑11,通循環(huán)水將溫度保持在20 3(TC之間,反應(yīng)2. 5個(gè)小 時(shí),白色結(jié)晶由稀變稠成為膏狀,放置6~8個(gè)小時(shí)后,放出 到過(guò)濾器L,過(guò)濾母液23回收套用,結(jié)晶體用DMF(溶劑III10 ) 洗滌,得熊去氧膽酸濕品22。將濃度為5%的鹽酸水19放入純 化釜F中,再將熊去氧膽酸濕品22加入,升溫至40 5(TC, 保溫1.5個(gè)小時(shí)后降溫至常溫,靜置2~3個(gè)小時(shí),再放入過(guò) 濾器L抽濾,用純水13將過(guò)濾器L中的固體物料24洗滌至中 性濾干,濾出母液23留待套用,將固體物料24放入真空干燥 機(jī)G中烘干,即制成水分《1%的熊去氧膽酸成品12。
權(quán)利要求
1、一種熊去氧膽酸的制備方法,其特征在于是以鵝去氧膽酸(1)為原料,在工藝過(guò)程中采用反應(yīng)釜、離心機(jī)(X)、過(guò)濾器(L)、真空干燥機(jī)(G),按配比的品種、劑量加入溶劑和輔料,在特定的溫度環(huán)境條件下,經(jīng)過(guò)氧化工藝(A)、加氫工藝(B)、純化工藝(C)進(jìn)行人工合成,在氧化工藝(A)過(guò)程中,加入氧化劑(3)和溶劑I(2),進(jìn)行氧化反應(yīng),生成中間體(4),在加氫工藝(B)過(guò)程中,在氮?dú)?7)的氣體保護(hù)下加入催化劑(6)和溶劑II(5),輸入氫氣(8)置換氮?dú)?7),進(jìn)行加氫反應(yīng),得到熊去氧膽酸粗品(9),在純化工藝(C)過(guò)程中,加入純化劑(11)和溶劑III(10),經(jīng)過(guò)化合反應(yīng),制成熊去氧膽酸成品(12)。
2、 按照權(quán)利要求l所述的熊去氧膽酸制備方法,其特征 在于所說(shuō)的氧化工藝U)過(guò)程是先將鵝去氧膽酸(l)用溶 劑I ( 2 )完全溶解,放入氧化釜(Y )中,再加入氧化劑(3 ), 在反應(yīng)溫度中充分反應(yīng)6~7個(gè)小時(shí),減壓濃縮,回收溶劑I(2),向沉降罐(J)中注入相當(dāng)于溶劑I (2)量10倍的純 水U3)后,將氧化釜(Y)內(nèi)的濃縮物料(14)加入沉降罐(J)中,沉降6 8個(gè)小時(shí),在過(guò)濾器(L)中進(jìn)行過(guò)濾,濃 縮物料(14)用純水(13)洗至中性,濾干后放入真空干燥機(jī)(G )中烘干,得到水分< 1%的顆粒狀或粉末狀的中間體(4 )。
3、 按照權(quán)利要求2所述的熊去氧膽酸制備方法,其特征在于所說(shuō)的鵝去氧膽酸(l):氧化劑(3):溶劑I (2)的配比比例為1 : 1 : 20~30,反應(yīng)溫度為20~30°C。
4、 按照權(quán)利要求l所述的熊去氧膽酸制備方法,其特征 在于所說(shuō)的加氫工藝(B)過(guò)程是先將催化劑(6)加入到濃 度為20~25%的堿水(16)中進(jìn)行活化,按配比用溶劑II (5) 把中間體(4)溶解,依次加入加氫釜(Q)中,升溫回流1.5 個(gè)小時(shí)后降溫,通入氮?dú)?7 )置換空氣后,再加入催化劑(6 ), 然后停氮?dú)?7),通氫氣(8)置換釜內(nèi)氮?dú)?7),關(guān)閉放空, 進(jìn)行加氫反應(yīng),反應(yīng)完成后將加氫物料(17 )放入沉降罐(J ) 內(nèi),用溶劑II ( 5 )沖洗,洗液放入沉降罐(J ),沉淀6個(gè)小 時(shí)后,把上清液經(jīng)由過(guò)濾器(L)過(guò)濾,打入濃縮釜(N),再 用溶劑II (5)洗滌沉降罐(J)中的物料,催化劑(6)放出 回用,濃縮釜(N)內(nèi)物料經(jīng)真空蒸餾放出,溶劑II(5)回收, 液體物料(18)再放回濃縮釜(N)進(jìn)行結(jié)晶,將濃度為20%的 鹽酸水(19)加入濃縮釜(N)內(nèi)的水溶液中,調(diào)PH值至2~ 3,結(jié)晶6個(gè)小時(shí),將結(jié)晶體(20)放入冷凍池(K)中8~10 個(gè)小時(shí),再放入過(guò)濾器(L)中抽濾,用純水(13)洗至中性, 得固體結(jié)晶(21),再進(jìn)入真空干燥機(jī)(G)中烘干,得水分《 1°/。的熊去氧膽酸粗品(9)。
5、 按照權(quán)利要求4所述的熊去氧膽酸制備方法,其特征在于所說(shuō)的中間體(4):催化劑(6):溶劑n(5)的配比比例為1:1: 15~25,升溫溫度為70~80°C,降溫后溫度為 40°C,冷凍池(K)溫度為0~5°C。
6、 按照權(quán)利要求1所述的熊去氧膽酸制備方法,其特征 在于所說(shuō)的純化工藝(C)過(guò)程為先將熊去氧膽酸粗品(9)完 全溶解于溶劑III (10)中加入純化釜(F)內(nèi),再加入純化劑(11)混合,在反應(yīng)溫度下,保持2~3個(gè)小時(shí),放置6~8 個(gè)小時(shí)后放入過(guò)濾器(L),過(guò)濾出的母液(23)回收套用,結(jié) 晶體用溶劑III (10)洗滌得熊去氧膽酸濕品(22),將濃度為 5%的鹽酸水(19)加入純化釜(F)中,再放入熊去氧膽酸濕 品(22),升溫后保溫1.5個(gè)小時(shí),用循環(huán)水降溫至常溫,靜 置2 3個(gè)小時(shí)出現(xiàn)結(jié)晶,放入過(guò)濾器(L)中抽濾,母液(23) 留待套用,固體物料(24)用純水(13)洗至中性濾干,放入真空 干燥機(jī)(G)中烘干,制成水分《1%的熊去氧膽酸成品(12)。
7、 按照權(quán)利要求6所述的熊去氧膽酸制備方法,其特征在于所說(shuō)的熊去氧膽酸粗品(9):純化劑(ii):溶劑m(io)的配比比例為1 : 1 : 8~12,反應(yīng)溫度為20~30°C。
8、 按照權(quán)利要求l所述的熊去氧膽酸制備方法,其特征在于所說(shuō)的溶劑1(2)選用醋酸,溶劑n (5)選用異丙醇,溶劑ni ( 10)選用DMF。
全文摘要
一種熊去氧膽酸的制備方法,以鵝去氧膽酸(1)為原料,在工藝過(guò)程中,采用相應(yīng)的設(shè)備,按配比的品種、劑量加入輔料,在特定的溫度、環(huán)境條件下,經(jīng)過(guò)氧化工藝(A)、加氫工藝(B)、純化工藝(C)的工藝流程進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)。在氧化工藝(A)過(guò)程中加入氧化劑(3)和溶劑I2,進(jìn)行氧化反應(yīng),生成中間體(4);加氫工藝(B)過(guò)程中加入催化劑(6)和溶劑II(5)進(jìn)行加氫反應(yīng),得到熊去氧膽酸粗品(9);純化工藝(C)過(guò)程中加入純化劑(11)和溶劑III(10),制成熊去氧膽酸(12)成品。本發(fā)明的工藝路線合理,化學(xué)反應(yīng)溫和安全,操作條件易于控制,收率高,在人工合成熊去氧膽酸(12)的研究和生產(chǎn)方面取得了進(jìn)展。
文檔編號(hào)C07J9/00GK101289488SQ20081001646
公開(kāi)日2008年10月22日 申請(qǐng)日期2008年6月6日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月6日
發(fā)明者劉俊紅, 曹俊山, 潘維民, 王淑華, 郝秀利 申請(qǐng)人:山東奧克特化工有限公司