專利名稱：一種1,2,3-三乙?；?5-脫氧-d-核糖合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥中間體的制備方法，一種1，2，3-三乙?；?5-脫氧-D-核 糖合成方法，這種中間體用于制備抗腫瘤藥卡培他濱等。
技術(shù)背景1，2，3-三乙?；?5-脫氧-D-核糖是合成核苷類藥物的重要中間體。目前該中間 體的合成方法是以D-核糖為原料經(jīng)碘化或溴化再氫化制備得到5-脫氧核糖，最 后與醋酐反應(yīng)生成產(chǎn)物(Pothkuchi Sairam;Bj6rn Classon;Xiangshu Fei，Ji-Quan Wang;Henry M.Kissman;Kiss;4340729)，其操作繁雜，反應(yīng)條件苛刻，用到的 原料繁多，制備中間體成本較高。 發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供一種1，2，3-三乙?；?5-脫氧-D-核糖合成方法，制備成本較低。 本合成方法，包括中間產(chǎn)物和目標(biāo)產(chǎn)物的制備以及操作中必要的分離等， 與現(xiàn)有技術(shù)的區(qū)別在與用堿將l-0-甲基-5-0-對甲苯磺?；?D-核糖，脫氧，制得 l-0-甲基-5-脫氧-D-核糖，在醋酐和醋酸的混合溶劑作用下乙酰化，得到目標(biāo)產(chǎn) 物1，2，3-三乙?；?5-脫氧-D-核糖。這一過程如下式所示<formula>formula see original document page 4</formula>本發(fā)明的具體技術(shù)方案如下:一種1，2^-三乙酰基-5-脫氧-D-核糖合成方法，包括中間體與目標(biāo)產(chǎn)物的制 備、分離、洗滌，其特征在于包括以下步驟(1) 、叉化制備中間體(I)以D-核糖為原料，在甲醇溶劑中，D-核糖經(jīng)酸催化生成甲基化產(chǎn)物l-O-甲 基-D-核糖；分離出的l-O-甲基-D-核糖在丙酮溶液中以酸為催化劑生成中間體 (I) 2，3-0-異亞丙基-l-O-甲基-D-核糖；(2) 、?；?、脫叉、堿化制備中間體(II)中間體(I)與對甲苯磺酰氯反應(yīng)制得2，3-0-異亞丙基-l-O-甲基-5-0-對甲苯 磺?；?D-核糖，分離出其固體產(chǎn)物加入酸溶液進(jìn)行回流反應(yīng)，得到l-O-甲基 -S-( -對甲苯磺酰基-D-核糖，再加入甲醇溶液，用堿調(diào)溶液pH值為堿性，反應(yīng) 生成中間體(II) l-0-甲基-5-脫氧-D-核糖；(3) 、乙酰化制備目標(biāo)產(chǎn)物(III)中間體(II)在醋酑和醋酸的混合溶劑作用下，加熱回流反應(yīng)，生成?；a(chǎn) 物1，2，3-三乙?；?5-脫氧-D-核糖(III)。所述的酸是指濃硫酸或濃鹽酸，堿是指氫氧化鈉或氫氧化鉀、碳酸鈉，用 堿調(diào)溶液pH值到8-9。所述的叉化制備中間體(I)是以D-核糖為原料，在甲醇溶劑中，D-核糖經(jīng) 酸催化生成甲基化產(chǎn)物l-0-甲基-D-核糖；分離出的l-O-甲基-D-核糖在丙酮溶 液中以酸為催化劑反應(yīng)4-6小時，生成中間體(I) 2，3-0-異亞丙基-l-O-甲基-D-核糖，加入無水硫酸銅脫水，靜置，抽濾，回收溶劑，得中間體(I)為淡黃色 油狀物。所述的酰化、脫叉、堿化制備中間體(II)是指中間體(I)與對甲苯磺 酰氯反應(yīng)制得2，3力-異亞丙基-l-0-甲基-5-0-對甲苯磺酰基-D-核糖，分離出其固 體產(chǎn)物加入濃硫酸或濃鹽酸溶液回流反應(yīng)2小時，減壓回收溶液，得到產(chǎn)物 甲基-5-0-對甲苯磺酰基-D-核糖，再加入甲醇溶液，在內(nèi)溫50'C以上用氫氧化鈉 或碳酸鈉調(diào)pH值到8-9，生成中間體(11)。所述的乙酰化制備目標(biāo)產(chǎn)物(III)是指中間體(II)在醋酐和醋酸的混合 溶劑作用下，加熱回流到反應(yīng)完成，冷卻后過濾分離，濃縮濾液至干，加一定 比例的甲醇水溶液，溶解后靜置結(jié)晶、分離，得到白色晶體即目標(biāo)產(chǎn)物(III)1，2，3-三乙酰基-5-脫氧-D-核糖。
具體實施方式
1，2，3-三乙酰基-5-脫氧-D-核糖合成方法1、 中間產(chǎn)物2，3-0-異亞丙基-l-0-甲基-D-核糖(I)的制備D-核糖(24.0， 160mmo1)，甲醇(200ml),濃硫酸(2ml)，室溫攪拌反應(yīng) 24h, TLC跟蹤(Rf=0.38， 20%甲醇/氯仿)至無原料點，用碳酸氫鈉調(diào)至中性， 過濾，回收溶劑，得淺黃色油狀物l-O-甲基-D-核糖。加入100ml丙酮，在攪拌 緩慢滴加濃硫酸5ml，控制反應(yīng)溫度在45'C左右，待油狀物完全溶解后，加無 水硫酸銅10g，繼續(xù)攪拌8h，分批加入碳酸氫鈉調(diào)至中性，過濾，用丙酮洗滌 (10ml*2)濾餅，回收得油狀物(1)。2、 中間產(chǎn)物l-0-甲基-5-脫氧-D-核糖(II)的制備中間體(I)加入100ml二氯甲垸，40ml三乙胺，冰浴分批加入對甲苯磺酰 氯(32g， 168mmo1)，加畢，室溫攪拌12h，加100ml水，分取有機(jī)層，無水硫 酸鈉干燥，回收溶劑，得粘稠狀油狀物，用(80ml)95。/。乙醇結(jié)晶，得白色固體 47.5g，前四步總收率為83% (按D-核糖計)，mp: 78-79°C。 'H-NMR (CDC13): Sl. 29 (s， 3H， Me) ， 1. 45 ( s， 3H， Me ) ,2. 46 (s, 3H, Me-Ar) ， 3. 24 (s, 3H, OMe) ， 4. 00-4. 03 (d， 2H, CH2OTs) ， 4. 29—4. 31 (t, 1H， H-C4) ， 4. 52—4. 54 (d, 1H) ， 4. 59—4. 61 (d， 1H )，4. 93 (s， 1H, HC1) ， 7. 34—7. 37 (d, 2H， H—Ar), 7. 79—7, 82 (d， 2H, H—Ar)。 取其固體35.8g (lOOmmol)，加入50ml鹽酸(1N)，回流反應(yīng)2h，TLC跟蹤(20% 乙酸乙酯/正己垸)，反應(yīng)完全后降溫至50'C左右，攪拌下滴加102ml氫氧化鈉(1N)，溶液調(diào)pH值到8-9，回收溶劑，得油狀物l-0-甲基-5-脫氧-D-核糖(11)。3、 目標(biāo)產(chǎn)物l，2，3-三乙?；?5-脫氧-D-核糖(III)的制備中間體(II)加入80ml醋酸，50ml醋酐，加熱回流6h， TLC檢測反應(yīng)結(jié) 束，過濾，用醋酸洗滌(5ml*2)，收集濾液濃縮至干，加甲醇/水(1: 1) 50ml 溶解，結(jié)晶、分離，得白色晶體19.7g。兩步總收率為76% (按2，3-0-異亞丙基 -l-O-甲基-S-( -對甲苯磺?；?D-核糖計)，mp: 66-67°C。 'H-NMR (CDC13): Sl. 37 (s， 3H, Me ) ，2. 07—2. 12 (s， 9H, CH3C00—) ， 4. 30 (m， 1H， 3-H) , 5. 11 ( m， 1H， 4-H )，5. 33 (d， 1H， 2誦H)， 6. 12(s， 1H， l-H)。
權(quán)利要求
1、一種1，2，3-三乙?；?5-脫氧-D-核糖合成方法，包括中間體與目標(biāo)產(chǎn)物的制備、分離、洗滌，其特征在于包括以下步驟(1)、叉化制備中間體(I)以D-核糖為原料，在甲醇溶劑中，D-核糖經(jīng)酸催化生成甲基化產(chǎn)物1-O-甲基-D-核糖；分離出的1-O-甲基-D-核糖在丙酮溶液中以酸為催化劑生成中間體(I)2，3-O-異亞丙基-1-O-甲基-D-核糖；(2)、?；⒚摬?、堿化制備中間體(II)中間體(I)與對甲苯磺酰氯反應(yīng)制得2，3-O-異亞丙基-1-O-甲基-5-O-對甲苯磺?；?D-核糖，分離出其固體產(chǎn)物加入酸溶液進(jìn)行回流反應(yīng)，得到1-O-甲基-5-O-對甲苯磺?；?D-核糖，再加入甲醇溶液，用堿調(diào)溶液pH值為堿性，反應(yīng)生成中間體(II)1-O-甲基-5-脫氧-D-核糖；(3)、乙?；苽淠繕?biāo)產(chǎn)物(III)中間體(II)在醋酐和醋酸的混合溶劑作用下，加熱回流反應(yīng)，生成?；a(chǎn)物1，2，3-三乙酰基-5-脫氧-D-核糖(III)。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的1，2，3-三乙酰基-5-脫氧-D-核糖合成方法，其特征在于 所述的酸是指濃硫酸或濃鹽酸，堿是指氫氧化鈉或氫氧化鉀、碳酸鈉，用堿 調(diào)溶液pH值到8-9。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的1，2，3-三乙?；?5-脫氧-D-核糖合成方法，其特征在于 所述的叉化制備中間體(I)是以D-核糖為原料，在甲醇溶劑中，D-核糖經(jīng) 酸催化生成甲基化產(chǎn)物l-O-甲基-D-核糖；分離出的l力-甲基-D-核糖在丙酮 溶液中以酸為催化劑反應(yīng)4-6小時，生成中間體(I) 2，3-0-異亞丙基-1力-甲 基-D-核糖，加入無水硫酸銅脫水，靜置，抽濾，回收溶劑，得中間體(I) 為淡黃色油狀物。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的1，2，3-三乙酰基-5-脫氧-D-核糖合成方法，其特征在于 所述的?；?、脫叉、堿化制備中間體(II)是指中間體(I)與對甲苯磺酰 氯反應(yīng)制得2，3-0-異亞丙基-l-0-甲基-5-0-對甲苯磺酰基-D-核糖，分離出其 固體產(chǎn)物加入濃硫酸或濃鹽酸溶液回流反應(yīng)2小時，減壓回收溶液，得到產(chǎn) 物L(fēng)0-甲基-5-"對甲苯磺酰基-D-核糖，再加入甲醇溶液，在內(nèi)溫50'C以上用氫氧化鈉或碳酸鈉調(diào)pH值到8-9，生成中間體(11)。 5、根據(jù)權(quán)利要求1所述的1，2，3-三乙?；?5-脫氧-D-核糖合成方法，其特征在于 所述的乙?；苽淠繕?biāo)產(chǎn)物(III)是指中間體(II)在醋酑和醋酸的混合 溶劑作用下，加熱回流到反應(yīng)完成，冷卻后過濾分離，濃縮濾液至干，加一 定比例的甲醇水溶液，溶解后靜置結(jié)晶、分離，得到白色晶體即目標(biāo)產(chǎn)物(III) 1，2，3-三乙酰基-5-脫氧-D-核糖。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種1，2，3-三乙?；?5-脫氧-D-核糖合成方法，以D-核糖為起始原料，在酸催化作用下生成1-O-甲基-D-核糖，用丙酮保護(hù)生成2，3-O-異亞丙基-1-O-甲基-D-核糖，與對甲苯磺酰氯反應(yīng)生成2，3-O-異亞丙基-1-O-甲基-5-O-對甲苯磺?；?D-核糖，酸水解得到產(chǎn)物1-O-甲基-5-O-對甲苯磺?；?D-核糖，弱堿下反應(yīng)生成1-O-甲基-5-脫氧-D-核糖，乙酰化得到目標(biāo)產(chǎn)物1，2，3-三乙?；?5-脫氧-D-核糖。本方法原料易得，操作簡單、安全，避免使用骨架鎳氫化。各反應(yīng)步驟收率高，總收率達(dá)到63％。
文檔編號C07H13/04GK101239998SQ200810018479
公開日2008年8月13日 申請日期2008年2月3日 優(yōu)先權(quán)日2008年2月3日
發(fā)明者何黎琴, 吳其華, 王效山, 翔 馬, 鵬 黃 申請人:王效山