專利名稱：苯并咪唑的制備方法
苯并咪唑的制備方法獄領(lǐng)域本發(fā)明涉及一種用于藥物、催化劑、金屬表面處理劑等的苯并咪唑的制備方法。 技術(shù)背景苯并咪唑類化，具有廣泛的生物活性，如抗癌、抗真菌、消炎、治療低血糖和生理紊亂等， 在藥物化學(xué)中具有非常重要的意義；并可用于模擬天然超氧化物歧化酶(SOD)的活性部位5開究 生物活性，以及環(huán)氧樹脂新型固化劑、催化劑和某些金屬的表面處理劑，還可作為有機合成反應(yīng) 的中間體等。因此，苯并咪唑類化合物的合成方法引起了人們的極大興趣。目前，已經(jīng)報道的合成苯咪唑化合物的方法很多，主要通過鄰苯二胺和和羧酸以及他們的衍 生物(如酯)在強酸等^j牛下的縮合反應(yīng)制備。為了快 行合成，近年來有人開始嘗試使用微 波加熱。例如，中國發(fā)明專利CN1837196A報道，以鄰苯二胺鹽酸鹽和酯為原料，以乙二醇為溶 劑，微波加熱1，5射中，可以高產(chǎn)率地制備苯并咪唑。不足的是，羧酸及其酯通常由醛制備，故其路線較長。近來，陸續(xù)有使用鄰苯二胺與醛在各 種氧化劑存在下直接合成苯并咪唑的報道(Lin^ S.-N.; Yang， L,H.， Tetrahedron Lett.， 2005， 46:4315; Gogoi，P.;Kon麗，D.， Tetrahedron Lett. ， 2006， 47: 79; Das'B^Harish^HUSrinivas'Y., Tetrahedron Lett., 2007 ， 48: 61)。其中，以廉價的空氣為氧化劑的研究最具有工業(yè)化前景S,N.; Yang， L,H.， Tetrahedron Lett., 2005， 46: 4315; Trivedi，R;De，S丄;Gibbs，R. A.， JMolCataA: Chem.， 2006, 245: 8; Shen^M,G;Cai,C.， JFluorChem.， 2007, 128: 232)。但是，它們通常反應(yīng)時間較長(至少回流 30儲， 一般4"6小時)，或需要賺的催化劑(如金屬銦化糊)或特殊的溶劑(如氟溶劑)因此，在提倡^fe化學(xué)的的今天，如何使苯并咪唑類化合物的合成進一步綠色化，克服合成 工藝剝牛復(fù)雜、費時、能耗多等不禾啲經(jīng)濟因素，最終實現(xiàn)苯并咪挫類化合物的工業(yè)化生產(chǎn)，仍 然是一個重要的課題。。 發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于針對現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷，皿一種苯并咪唑的制備方法，直接以苯二胺、 醛為原料，以廉價的空氣為氧化劑，采用微波間歇加熱法，設(shè)備要求簡單，反應(yīng)時間短，通過反 復(fù)循環(huán)設(shè)計實現(xiàn)苯并咪唑的工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明的苯并咪唑的制備方'跑括如下步膝 (1)將苯二胺、醛、催化劑依次分另咖入到反應(yīng)器中，用微波爐間歇加熱；間歇加熱期間， 停止加熱時，將反應(yīng)器取出置于空氣中，使其冷卻到室溫后再放入微波爐加熱，如此反復(fù)直到反應(yīng)結(jié)束；(2)步驟(1)得到的混，用乙酸乙酯溶解，再用飽和的NaHC03溶液洗滌，有機層用無 水Na2S04干燥，再艦鄉(xiāng)。 雌方案如下得到粗產(chǎn)物，重結(jié)晶純化得純品，產(chǎn)率80°/ ^95%。步驟(1)中，每 効n熱時間為30秒^秒，加^MJg控制在5(M(XrC,加熱次數(shù)為8-15次。 以鄰苯二胺完全轉(zhuǎn)化為宜。步驟(l)中，苯二胺與醛的用量摩爾(mol)比為1 : 1—1.5，催化劑的用量為苯二胺的3%~20%質(zhì)量。所述苯二胺為鄰苯二胺、4"甲自苯二胺或4"硝基鄰苯二胺。 所述醛為芳香醛鄉(xiāng)旨肪醛。所述芳香醛為苯甲醛、對羥基苯甲醛、對氯苯甲醛、對硝基苯甲醛、對甲基苯甲醛、對甲氧 基苯甲醛、對二甲基胺基苯甲醛、2，4-二氯苯甲醛、間硝基苯甲醛或間甲基苯甲醛；所述脂肪醛為 己醛、庚醛或辛醛。所述催化劑為SnCl2、 SnCU、 KI、 KHS04、活性C、 CoCl2、 HCl或ZnCl2。步驟(1)中，還可以加All3劑WiV-二甲基甲鵬(DMF)、乙二醇、二氧六環(huán)或乙二醇苯醚， 其用量依苯二胺的用量而定， 一般每lmmol苯二胺，用助劑0.1mL。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有如下優(yōu)點1、 使用廉價的空氣為氧化劑，以醛為原料直接合成苯并咪唑，原料易得，有利于斷氏苯并咪 唾的合成紘2、 使用微波間歇加熱、絲成苯并咪唑，不存在過熱弓胞的副反應(yīng)，且巧妙地充分利用空氣中 的氧氣，有利于苯并咪唑的快速高效、高產(chǎn)率合成。3、 使用一般微波爐(如家用微波爐，或其他密閉的無需特別安裝回流設(shè)備的普通微波加熱設(shè) 備)作為設(shè)備，設(shè)備易得，不會有微波泄露的危險，在工業(yè)上便于放大生產(chǎn)，非常有利于降低苯 并咪唑的合成^。4、 使用的催化劑和助劑易得，有利于苯并咪唑的低成本合成。5、 工藝簡單，合成快速，產(chǎn)品易于純化，可以設(shè)計為連續(xù)生產(chǎn)的工業(yè)模式(如附圖1所示), 因此更加適宜于工業(yè)化生產(chǎn)。


圖1為用本發(fā)明方法進fi^^的流程圖。 具體實船式圖1中，方框代表ir波加熱設(shè)備(僅畫出l、 2、 3、 4)，黑點代表取出冷卻(僅畫出A、 B、C、 D)。在工業(yè)上，可以設(shè)計一個圓盤，將數(shù)個微波加熱設(shè)備均勻分布，保持微波加熱設(shè)備不動，而 使反應(yīng)器按照設(shè)定的速率移動。 具體過程為-投料后，反應(yīng)器I在1中反應(yīng)一定的時間后，自動停止，開啟后移出至A處停留設(shè)定的時間， 之后再移入2中反應(yīng)。類似他，下一批投料在下一個反應(yīng)器n中，在反應(yīng)器i置于2中反應(yīng)時，反應(yīng)器ii同一時間 自動放在i中反應(yīng) 。在一個間歇反應(yīng)合適的時間后，在某處(如圖中的c處)移出反應(yīng)器，進行出料。這樣，ffijl微波加熱設(shè)備的均勻的間歇開啟與閉合，均勻地移動多個反應(yīng)器，就可以實現(xiàn)苯 并咪唑的連續(xù)性生產(chǎn)。實施例l把0.810克(7.5 mmol)鄰苯二胺，0.954克(9mmol)苯甲醛、0.162克碘化鉀和0.75 mLDMF 依次加入到錐形瓶中。用微波間接加熱12次，每次加熱40秒，加熱后將錐形瓶置于空氣中，待 反應(yīng)混合物鵬斷氏后繼續(xù)加熱。反應(yīng)完全后得至啲混，用乙酸乙酯溶解，再用飽和的NaHC03 溶液洗滌(20mLX2)，有機層用^7KNa2S04千燥，再艦繊，得到粗產(chǎn)物。重結(jié)晶進一步純 化，得到苯并咪唑類化，純品1.320克，產(chǎn)率91%。實施例2把1.080克(lO.Ommol)鄰苯二胺，1.272克(12.0mmo1)苯甲醛、0.032克碘化鉀和1.00mL 乙二醇依次加入到錐形瓶中。用微波間接加熱10次，每次加熱50秒，加熱后將錐形瓶置于空氣 中，待反應(yīng)混合物鵬降低后繼續(xù)加熱。反應(yīng)完全后得到的混合物用乙酸乙酯溶解，再用飽和的 NaHC03溶液洗滌(20mLX2)，有mM用^7K他2804千燥，再Mffi、目，得到粗產(chǎn)物。重結(jié)晶 進一步純化，得到苯并咪唑類化合物純品1.552克，產(chǎn)率80%。實施例3把0.810克(6.6mmo1)冬甲基鄰苯二胺，0.954克(9.0 mmol)苯甲醛、0.081克碘化鉀和0.66mLDMF依次加入到錐形瓶中。用微波間接加熱12次，每勵卩熱40秒，加熱后將錐形瓶置于空 氣中，待反應(yīng)混合物鵬斷氐后繼續(xù)加熱。反應(yīng)完全后得到的混合物用乙酸乙酯溶解，再用飽和 的NaHC03溶液洗滌(20mLX2)，有機層用無水他2804千燥，再ME濃縮，得到粗產(chǎn)物。重結(jié) 晶進一步純化，得到苯并咪唑類化合物純品1.181克，產(chǎn)率86%。實施例4把0.540克(5.0mmo1)鄰苯二胺，0.732克(6.0mmo1)對羥基苯甲醛和0.125克氯化亞錫依 次加入到錐形瓶中。用微波間接加熱15次，每淵B熱50秒，力卩熱后將錐形瓶置于空氣中，待反 應(yīng)混合物，降低后繼續(xù)加熱。反應(yīng)完全后得到的混合物用乙酸乙酯溶解，再用飽和的NaHC03 溶液洗滌(20mLX2)，有機層用^7jCNa2S04千燥，再MJE濃縮，得到粗產(chǎn)物。重結(jié)晶進一步純 化，得到苯并咪哇類化^tl純品0.714克，產(chǎn)率68%。實施例5把1.620克(15.0mmo1)鄰苯二胺，2.390克(17.0mmo1)對氯苯甲醛、0.360克碘化鉀和1.50 mLDMF依次加入到錐形瓶中。用微波間接加熱12次，每次加熱40秒，加熱后將錐形瓶置于空 氣中，待反應(yīng)混合物旨降低后繼續(xù)加熱。反應(yīng)完全后得到的混合物用乙酸乙酯溶解，再用飽和 的NaHC03溶液洗滌(20mLX2)，有機層用^7KNa2S04千燥，再MS濃縮，得到粗產(chǎn)物。重結(jié) 晶進一步純化，得到苯并咪唑類化^tl純品3.256克，產(chǎn)率95%。
權(quán)利要求
1、一種苯并咪唑的制備方法，其特征在于包括如下步驟(1)將苯二胺、醛、催化劑依次分別加入到反應(yīng)器中，用微波爐間歇加熱；間歇加熱期間，停止加熱時，將反應(yīng)器取出置于空氣中，使其冷卻到室溫后再放入微波爐加熱，如此反復(fù)直到反應(yīng)結(jié)束；(2)步驟(1)得到的混合物用乙酸乙酯溶解，再用飽和的NaHCO3溶液洗滌，有機層用無水Na2SO4 干燥，再減壓濃縮。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(1)中，每次加熱時間為30秒^60秒，加 熱驢控制在50-100°C，加熱次數(shù)為8-15次。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于步驟(1)中，苯二胺與醛的用量摩爾比為1 :1—1.5，催化劑的用量為苯二胺的3%>20%質(zhì)量。
4、 根據(jù)權(quán)禾腰求3戶脫的方法，其特征在于所縱二胺為鄰苯二胺、4>甲基鄰苯二胺或4>硝 基鄰苯二胺。
5、 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于所述醛為芳香醛或脂肪醛。
6、 根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于所述芳香醛為苯甲醛、對羥基苯甲醛、對氯苯甲 醛、對硝基苯甲醛、對甲基苯甲醛、對甲氧基苯甲醛、對二甲基胺基苯甲醛、2,4-二氯苯甲醛、間 硝基苯甲醛或間甲基苯甲醛；所述脂肪醛為己醛、庚醛或辛醛。
7、 根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于所述催化劑為SnCl2、 SnCU、 KI、 KHS04、活性 C、 CoCl2、 HCl或ZnCl2。
8、 根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，，征在于在步驟(1)中，還可以加入助劑WiV-二甲基甲 ,(DMF)、乙二醇、二氧六環(huán)或乙二醇苯醚，其用量為每lmmol苯二胺，用助劑0.1mL。
9、 根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，，征在于步驟(2) MilM得到的粗產(chǎn)物經(jīng)重結(jié)晶純化 得純品。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于藥物、催化劑、金屬表面處理劑等方面的苯并咪唑的制備方法，是以鄰苯二胺、醛為原料，以廉價的空氣為氧化劑，通過間歇微波加熱法，合成苯并咪唑類化合物；本發(fā)明摒棄了傳統(tǒng)的鄰苯二胺、羧酸(或酯)縮合法合成苯并咪唑的路線，及其反應(yīng)時間長不利于大規(guī)模制備的合成工藝，直接將鄰苯二胺、醛、空氣在微波作用下進行合成，以及優(yōu)選出反應(yīng)物配比、微波加熱時間、催化劑等技術(shù)條件，其反應(yīng)快速、操作簡單、設(shè)備要求低，產(chǎn)率高，可通過反復(fù)循環(huán)設(shè)計而實現(xiàn)苯并咪唑的連續(xù)合成，有利于苯并咪唑類化合物的工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D235/04GK101235017SQ200810025710
公開日2008年8月6日 申請日期2008年1月9日 優(yōu)先權(quán)日2008年1月9日
發(fā)明者毛鄭州, 汪朝陽 申請人:華南師范大學(xué)