專利名稱：一類苯并二氫吡喃類化合物、合成方法和用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一類苯并二氫吡喃類化合物、合成方法和用于制備奈必洛爾等藥 物的用途。奈必洛爾(nebivolol， lobivon， nebilet， R-65824)由比利時楊森公司研制， 1997年在美國生產上市。其化學名為(RSSS)和(SRRR)-a， a，-亞胺基-雙(亞甲 基)-雙[6-氟-2-苯并二氫吡喃甲醇]的外消旋化合物(RSSS) and (SRRR) -a， a'-(i)-[Iminobis(methylene)]-bis [6-fluoro-3， 4-dihydro-2H-1濕benzopyran-2-methano1〗 or 2乂-(Iminodimethylene)bis [6-fluoro-2隱chromanmethano1]。其化學結構式為分子式為C22H25F2N04,相對分子質量為FW405.44。該藥系第三代P-腎上腺素 受體拮抗劑，具有高度^受體選擇性和輕度血管擴張作用，小劑量時無負性肌 力作用，心衰病人耐受好。作為抗高血壓藥物，奈比洛爾目前已有多個專利報道 (如W02008010022; USP20070149612 Al; USP20070021623 Al)。人們希望發(fā)展一條步 驟簡潔、成本低廉、適合工業(yè)生產的工藝路線。本發(fā)明要解決的問題是提供一類新的苯并二氫吡喃類化合物、其制備方法及 其在制備藥物如奈必洛爾中的用途。本發(fā)明提供了一類苯并二氫吡喃類化合物，其具有如下結構式背景技術發(fā)明內容<formula>formula see original document page 7</formula>式中R'代表H、對甲苯磺?；?，R2代表CH2N02、 COOH、 COOR4或CH20H， 其中W代表d C4的烷基，W代表氟，^代表或lllm'""。推薦的本發(fā)明的苯并二氫吡喃類化合物具有如下結構式OR1式中R'、 W如前所述。進一步推薦的本發(fā)明的苯并二氫吡喃類化合物具有如下結構式-OTs其中W代表d C4的垸基，Ts代表甲苯磺酰基。本發(fā)明還提供了上述化合物的合成方法，包括如下歩驟a)，歩驟a)、 b)， 步驟a) c)，步驟a) d)或步驟a) e):a) .化合物1或l'和硝基甲垸在含有5 40%重量的堿，如NaOH作用下反應得到 化合物2或2';b) .在有機溶劑中，化合物2或2'和醋酸、亞硝酸鈉反應得到化合物3或3';c) .在有機溶劑中，化合物3或3'和Cl C4的鹽酸醇溶液反應得到化合物4或4';d) .在有機溶劑中，化合物4或4'和對甲苯磺酰氯在有機堿作用下反應得到化合物 5或5、e) .在有機溶劑中，化合物5或5'經氫化反應得到化合物6或6'。所述的化合物1(l') 6(6')具有如下結構式
<formula>formula see original document page 8</formula>
所述的化合物1(l') 6(6')的結構式中的W如前所述。 本發(fā)明的合成方法優(yōu)選的反應條件如下所述的步驟a)中化合物1或1'和硝基甲烷的摩爾比為1-100:1，，反應溫度 為0 50'C,反應時間0.5~5小時，所述的堿是一價金屬氫氧化合物，推薦NaOH;所述的步驟b)中，化合物2或2'、醋酸和亞硝酸鈉的摩爾比為1:1 100:1 100，反應溫度為0 10(TC，反應時間1 24小時，所述的有機溶劑推薦二甲亞 砜；所述的步驟c)中，化合物3或3'、 C1 C4的鹽酸醇溶液的摩爾比為1:1 100，反應溫度為0 100°C，反應時間為0.5 24小時，所述的醇優(yōu)選甲醇或乙醇等；所述的步驟d)中，化合物4或4'、對甲苯磺酰氯、有機堿的摩爾比為 1:1 50:1 50，反應溫度為0 50'C，反應時間卜24小時，所述的有機溶劑推薦 二氯甲垸，所述的有機堿可以是吡啶(Py)、三乙胺等；所述的歩驟e)中，化合物5或5'和硼氫化鈉的摩爾比為1:1~50,反應溫度為 0~100'C,反應時間1 24小時，所述的有機溶劑推薦四氫呋喃。所述的化合物1(l') 6(6')優(yōu)選分別依次對應具有如下結構式的化合物:所述的化合物1(l') 6(6')的結構式中的W如前所述。所述的有機溶劑可以是二氧六環(huán)、二甲亞砜、乙腈、二氯甲烷、乙醚、甲苯 或四氫呋喃等；所述的還原劑是硼氫化鈉、硼氫化鉀，氫化鋰鋁、三乙基硼氫化 鋰、三乙酸硼氫化鉀或鈀一碳；所述的氧化劑是三氧化鉻、二氧化錳、二甲亞砜 一草酰氯、高碘酸酯、三苯基碳酸鉍氧化物、鉑催化氧化或N-甲基嗎啉-N-氧化 物。本發(fā)明的化合物1和l'推薦采用本發(fā)明的如下方法合成由化合物II與化 合物III或IV在有機溶劑中經反應拆分得到光學活性的化合物I;光學活性的化 合物I經氫化還原反應得到化合物V;化合物V經烷基化得到化合物VI;化合 物VI經還原反應得到化合物VII;化合物VII經氧化反應獲得化合物1和l'。所述的化合物n vn的結構式如下:
<formula>formula see original document page 10</formula>
所述的W代表氟。進一步的描述如下所述的化合物l通過下述(1) (5)的五歩驟獲得 (1 )由化合物II與化合物III或IV在有機溶劑中經反應拆分得到光學活性的化合物I，有機溶劑推薦丙酮，化合物(11)、化合物(III)或(IV)的摩爾比 為l: 0:1~10，反應溫度為0 5(TC，反應時間0.25 5小時，或者反應后再經重 結晶；(2) 光學活性的化合物I經氫化還原反應得到化合物V;還原劑為鈀一碳還原劑，化合物(I)和還原劑的摩爾比為卜塑，反應溫度為25 10(TC/1.01 X105Pa~2. 02X106 Pa，反應時間1 10小時；(3) 化合物V經烷基化得到化合物VI;烷基化試劑為C1 C4的醇，化合 物(V)和垸基化試劑的摩爾比為1:1~100，反應溫度為0~100°C，反應時間0.5 24小時；(4) 化合物VI經還原反應得到化合物VII;化合物(VI)和還原劑的摩爾 比為1:1~100，反應溫度為0-10(TC，反應時間1 24小時，所述的還原劑是硼 氫化鈉、硼氫化鉀，氫化鋰鋁、三乙基硼氫化鋰、三乙酸硼氫化鉀或鈀一碳；(5) 化合物VII經氧化反應獲得化合物1，化合物(VI)和氧原劑的用量 摩爾比為1:1 10Q,反應溫度為0~100°C，反應時間1 24小時，所述的氧化劑是三氧化鉻、二氧化錳、二甲亞砜一草酰氯(Swem氧化劑)、高碘酸酯、三苯 基碳酸鉍氧化物、鉑催化氧化或N-甲基嗎啉-N-氧化物。所述的化合物II推薦可采用如下方法合成:上述反應路線推薦的反應條件如下化合物9和順丁烯二酸酐(Maleic anhydride)和A1C13的摩爾比為1:1:1~1:50:50, 反應溫度為0 100'C,反應時間為0.25 10小時，所用有機溶劑為二氯乙烷?；?合物10和碳酸鉀的摩爾比為1:1~50,反應溫度為0~100°C，反應時間為0. 5~10 小時，所用溶劑為水。本發(fā)明的化合物可用于制備藥物，例如制備奈必洛爾，優(yōu)選的路線如下其 中化合物1 6或l' 6'的制備路線可如前所述，從化合物6或6'丌始制備獲得。 本發(fā)明采用如下步驟制備奈必洛爾藥物 '(1) 化合物6或6'在叔丁醇鈉或叔丁醇鉀作用下發(fā)生，小環(huán)化反應得到化合 物7;化合物6或6'和叔丁醇鉀的摩爾比為1:1~50，反應溫度為(K100'C，反應 時間為0. 5 10小時；(2) 化合物1或l'和硝基甲垸在堿作用下反應得到化合物2或2';化合物2 或2'的硝基經還原得到化合物8，化合物2或2'和還原劑的摩爾比為50:1 1:50， 反應溫度為0~100°C，反應時間為0. 5 24小時；(3)化合物7與化合物8在有機溶劑中和LiBr的作用下反應得到奈必洛爾，化 合物7和化合物8的摩爾比為50:1~1: 50，反應溫度為0~100°C,反應時間為 0. 5 24小時；上述的l、 l'、 2、 2'、 3、 3'、 6和6'的結構式如權利要求3所述；7和8的 化合物結構式如上述的RM戈表氟。本發(fā)明提供了一類新的苯并二氫吡喃類化合物，提供了上述化合物的合成方 法及其用于合成藥物如奈必洛爾或藥物中間體的用途，本發(fā)明的合成方法簡便， 產率高，與以前的合成藥物，如奈必洛爾的方法相比，具有歩驟簡潔，成本低廉， 適合工業(yè)生產等優(yōu)點。
具體實施方式
以下實施例將有助于進一步理解本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明的內容。把化合物2 (67.8 g， 0.692 mol)研碎后置于經無水CaCl2干燥的600 mL 二 氯乙垸中，機械攪拌，再加入研碎的AlCl3 (186.0 g， 1.39mol)，加熱到5(TC， 保溫15min后加入化合物l (75.6 g， 0.600 mol)，加熱回流2 h后冷卻至室溫， 將其傾倒入盛有360mL濃鹽酸和2400g冰的2L燒杯中。攪拌，當固體沉降至 底部后，將上層清水傾倒出，再用水洗滌數(shù)次后抽濾，所得固體經石油醚洗漆， 干燥后得黃色固體化合物3 ， 110 g，產率為88 %。 'HNMR (300 MHz， DMSO-d6) 5 6.59 (dd， lH，^15.2Hz，^2.1Hz)， 6.97-7.02 (m, 1H)， 7.33-7.40 (m， 1H)， 7.47-7.51 (m， 1H)， 7.85 (dd， lH,^15.2Hz，戶2.1Hz)。實施例10 2CICH2CH2CI 88%實施例2<formula>formula see original document page 13</formula>將K2C03 (6.57 g， 47.6mmol)溶于400mLH2O中，加入粉水狀的化合物 3 (10.0 g， 47.6mmol)，在氮氣氛下加熱，溫度控制在80'C左右，TLC檢測至 原料消失即停止加熱，自然冷卻到室溫后，用乙酸乙酯萃取除去極性較小的雜質， 水層用1NHCl調pH值為1，攪拌有固體析出，抽濾。濾液再萃取后同前操作。 將固體合并干燥后得化合物4 7.61 g,產率76.1 %。 'HNMR(300 MHz， DMSO-d6) S 2.92-3.12 (m， 2H)， 5.30(q， 1H)， 7.13-7.17 (m, 1H), 7.38-7.48 (m， 2H)。實施例3<formula>formula see original document page 13</formula>將化合物4 (20.0 g, 95.2mmo1)加入到盛有200 mL丙酮的燒瓶中，待全 溶解后加入5 (10.64g, 71.0mmo1)，攪拌至有固體充分析出后后抽濾。濾出的 固體用丙酮和甲醇重結晶后，加入lNHCl至pH值為l，攪拌15分鐘后用乙酸 乙酯萃取，有機相用無水Na2S04干燥，除去溶劑后經乙酸乙酯和石油醚重結晶 得6a (8.2 g，收率41 %);濾液旋蒸除溶劑后加入1 N HC1攪拌15分鐘以使 其中的少量手性胺5成鹽溶于水相里，乙酸乙酯萃取，有機相用無水Na2S04干 燥，除去溶劑后經乙酸乙酯和石油醚重結晶得6b (8.6g，收率43%)。實施例4<formula>formula see original document page 13</formula>將化合物6a C14.6g， 69.3mmo1)溶于400mL的醋酸中，加入6.0mL的高 氯酸，1.46gPd-C (10%)，在60。C、 80atm下催化氫化，經TLC檢湖U，約6 hr 后原料消失。加入10gNaOAc攪拌，過濾。濾液減壓蒸餾除溶劑，重結晶得到 白色化合物7， 9.67g，收率為75。/()。'HNMR(300MHz，DMSO-d6)S 1.98-2.10(m， 1H)， 2.45-2.74 (m， 2H)， 4.71 (q， 1H), 6.74-6.89 (m， 3H)?；衔?b也以相同的操作氫化得到化合物7b。向一 100 mL圓底燒瓶中加入底物7 (1.96 g， 10 mmol)和無水甲醇50 mL， 冰水浴冷卻至0 。C，滴加S0C12 2 mL。加完后撤去冰水浴，攪拌30分鐘，油浴 加熱回流2小時，冷卻至室溫，蒸除溶劑后真空干燥得到無色油狀液體。(2.02 g， 收率99%)。NMR(300 MHz， CDC13) S 1.79-2.13(m， 2H)， 2.56-2.80 (m， 2H， 4.86 (q， 1H)， 6.78-6.92 (m, 3H).上述固體產物(0.448 g， 2.1mmo1)置于100mL圓底燒瓶中，加入20 mL THF，冰水浴冷卻O'C后向體系中加入NaBH4(0.23 g， 6 mmol)和LiBrH20 (0.66 g， 6mmo1)。體系在0-C以及氮氣保護下攪拌反應5小時，向體系中加入無水甲 醇2mL后，自然升溫至室溫，攪拌反應過夜。加入H20 2.5 mL淬滅反應。旋除 有機溶劑，殘余物用乙酸乙酯溶解，并依次用飽和NH4C1水溶液，H20，飽和食 鹽水洗滌，無水Na2S04干燥，旋除溶劑得到目標產物3 (0.377 g，收率100%)。 NMR(300MHz， CDC13) S 1.80-1.96(m， 2H), 2.76-2.87(m， 2H)， 3.72-3.86(m， 2H)， 4.05-4.10(m， 1H)， 6.74-6.78(m, 3H). MS-EI: 182。實施例50.93 mL草酰氯溶于10 mL無水CH2C12，冷卻至-78°C，滴加1.2 mL無 水DMSO并控制內溫《65'C，加完后在-78'。繼續(xù)攪拌10min。向體系滴加12a (0.91 g， 5.0mmol)的CH2Cl2溶液10mL后，體系在該溫度下繼續(xù)攪拌反應3 小時，然后向體系中滴加2.5mL三乙胺，自然升溫至室溫，加入20mLNaHCO3 水溶液，攪拌分層后分液，水相用適當CH2Cl2萃取，合并有機相，依次用1N 鹽酸，水，飽和NaHC03水溶液，飽和食鹽水洗滌，無水MgS04干燥。過柱純 化，得到0.84g淡黃色固體，收率94%。 MS-EI:180。實施例6CH3N02 , ^^"^f^ aq. NaOH ^^^O^^I^^NOjj 14 OH向一 100 mL圓底燒瓶中加入5 mL CH3N02, 2.5 mL 10% NaOH水溶液，1 mLCH3OH。體系在冰水浴下攪拌30 min加入180 mg (1 mmol) 13的CH3OH溶 液(l mL )后0'C下猛烈攪拌反應2小時，用IN鹽酸調節(jié)體系pH至1.8 ，向體系 中加入IO mL水以及乙酸乙酯，分出有機相，水相繼續(xù)用乙酸乙酯五次。合并 有機相，依次用H20，飽和NaHC03水溶液，飽和食鹽水溶液洗滌，MgS04干 燥，得到混合物產物240 mg，收率98%。 MS-EI:241。反應體系中有時會有聚合物生成。收率相應會降低。向一 100 mL圓底燒瓶中加入10% Pd-C (48 mg)， 14 (240 mg， 1 mmol) 和MeOH (20mL)，常溫常壓氫化反應24小時。過濾，旋除溶劑，得到混合產 物16 (193mg，收率90%)。 MS-EI:211.實施例7<formula>formula see original document page 16</formula>向一 50 mL圓底燒瓶中依次加入241mg 17， 207 mg NaN02, 300 mg AcOH， 2mLDMSO后室溫攪拌過夜反應，隨后升溫至35'C反應3h，停反應，用10%鹽 酸(4mL)調節(jié)體系pH至2-3，將體系加入到20 mLH20和40 mLEA的混合體 系中，分離后水相用少量EA萃取，合并有機相并依次為用H20，飽和食鹽水溶 液洗滌，MgS04干燥，得到目標產物18，直接進行下一歩反應。MS-ESI: (M-l) 225。實施例8COOMe18 19向一25mL圓底燒瓶中加入上步反應產物，10mLHChMeOH溶液，體系隨 后在室溫下攪拌反應，3h后停反應，將體系緩慢加入0'C飽和Na2C03水溶液 中，用EA萃取三次后合并有機相，用飽和食鹽水洗滌后，MgS04干燥，過柱 純化后得到目標產物19， 177 mg,兩步收率70%。 'H NMR (300 MHz, CDC13) S 1.87-2.04 (m， 2H)， 2.76-2.85(m， 2H)， 3.25 (bs， 1H)， 3.82(s, 3H)， 4.21-4.27(m， 1H)， 4.47(bs， 1H)， 6.72-6.77(m， 3H)。實施例9向一 25 mL圓底燒瓶中加入60 mg 19，干燥DCM 2 Ml，干燥Py 0.05 mL， 少量DMAP后將體系冷卻至0°C ，緩慢加入TsCl的DCM溶液(52.4 mg in 1 mL)，反應體系升溫至室溫后攪拌過夜，停反應向體系中加入25mLEA， 依次用少量飽和CuS04溶液，飽和食鹽水洗滌后MgS04干燥，過柱純化， 得到標產物20， 73 mg, 74%。 'H畫R(300 MHz, CDC13) S 1.81-1.87 (m， 2H)， 2.35(s， 3H)， 2.60-2.68(m， 2H)， 3.62(s， 3H)， 4.24 (q， 1H)， 4.96(d， J二6.9Hz)， 6.38-6.42(m, 1H)， 6.58-6.70(m， 2H)， 7.21(d， ^8.4Hz)， 7.70(d，戶8.4Hz)。實施例10向一25mL圓底燒瓶中加入60mg20， 10mL干燥THF，隨后將體系冷 卻至O'C，加入NaBH4 40 mg，后升溫至室溫攪拌反應，2h后反應完全停反 應，得到目標產物21， 40 mg， 75%。 NMR (300 MHz, CDC13) S 1.72-1.80 (m， 2H), 2.45(s， 3H) 2.71-2.74(m， 2H), 3.93-3.94(m, 2H)， 4.10-4.16(m， 1H)， 4.65隱4.67(q， 1H)， 6.54-6.59(m， 1H)， 6.69-6.75(m， 2H)， 7.33(d, J-8.4Hz)， 7.81(d， /=8.4Hz)。實施例1121 22向一 25 mL圓底燒瓶中加入30 mg 21， 5 mL干燥THF，溶解后加入KOBu-t，攪拌反應，2h后反應完全，向體系中加入20mL EA，隨后分別用 H20.飽和食鹽水洗滌后MgS04干燥，濃縮得到目標產物22， 10 mg， 62%。 'H NMR(300 MHz， CDC13) S 1.92-2.04 (m， 2H)， 2.78-2.88 (m， 2H), 3.16-3.20 (m， 1H)， 3.80-3.86 (m， 1H)， 6.72-6.79 (m, 3H)。實施例12<formula>formula see original document page 18</formula>
向一 100 mL圓底燒瓶中加入23， 30 mg， 24, 20 mg， THF 15 mL，以及UBr, 5 mg，在氮氣保護下加熱至回流，24h后停反應，降溫至室溫，旋除THF，殘余固 體用乙酸乙酯溶解，飽和食鹽水洗滌，MgS04干燥后，過柱純化。得到25，無 色油狀固體，25mg，收率58%。
權利要求
1.一類苯并二氫吡喃類化合物，其特征是具有如下結構式式中R1代表H或對甲苯磺?；琑2代表CH2NO2、COOH、COOR4或CH2OH，其中R4代表C1～C4的烷基，R3代表氟，代表鍵的構型或
2.根據(jù)權利要求1所述的苯并二氫吡喃類化合物，其特征是具有如下結構式<formula>formula see original document page 2</formula>式中R'、 W如權利要求l所述。
3.根據(jù)權利要求1所述的苯并二氫吡喃類化合物，其特征是具有如下結構式、<formula>formula see original document page 2</formula>其中W代表C, C4的烷基，Ts代表對甲苯磺?；?。
4.根據(jù)權利要求1至3中任一項所述的化合物的合成方法，其特征是包括如下步驟a)、步驟a) b)、步驟a) c)、步驟a) d)或步驟a)^e)的四種步驟a) .化合物1或l'和硝基甲垸在過量的含有5 40%重量的一價金屬氫氧化合 物水溶液作用下反應得到化合物2或2';所述的化合物1或l'、硝基甲烷的摩爾 比為1~100:1,反應溫度為0 5(TC，反應時間0.5 24小時；b) .在有機溶劑中，化合物2或2'和醋酸、亞硝酸鈉反應得到化合物3或3'; 化合物2或2'、醋酸和亞硝酸鈉的摩爾比為1: 1~100:1 100,反應溫度為0~100 'C，反應時間1~24小時；c) .在有機溶劑中，化合物3或3'和C1 C4的鹽酸醇溶液反應得到化合物4 或4';所述的化合物3或3'、 C1 C4的鹽酸醇溶液的摩爾比為1:1~100，反應 溫度為0 10(TC，反應時間0.5 24小時；d) .在有機溶劑中，化合物4或4'和對甲苯磺酰氯在有機堿作用下反應得到化 合物5或5';所述的化合物4或4'、對甲苯磺酰氯、有機堿的摩爾比為1:1 50:1 50;反應溫度為0 50'C,反應時間1 24小時；e) .在有機溶劑中，化合物5或5'經氫化反應得到化合物6或6';所述的化合 物5或5'和還原劑的摩爾比為1:1 50,反應溫度為0 100'C，反應時間1 24 小時；其中，所述的還原劑是硼氫化鈉、硼氫化鉀，氫化鋰鋁、三乙基硼氫化鋰、 三乙酸硼氫化鉀或鈀一碳；所述的有機堿是吡啶或三乙胺； 所述的化合物1(l') 6(6')具有如下結構式其中的W如權利要求1所述；Ts代表甲苯磺?；?。
5.根據(jù)權利要求4所述的合成方法，其特征是所述的化合物1或l'通過下述 (1) (5)的五步驟獲得 (1 )由化合物II與化合物III或IV在有機溶劑中經反應拆分得到光學活性 的化合物i，化合物(n)、化合物(III)或(IV)的摩爾比為1: 0:1~10,反應 溫度為05(TC，反應時間0.25 5小時，或者反應后再經重結晶；(2) 光學活性的化合物I經氫化還原反應得到化合物V;還原劑為鈀一碳 還原劑，化合物(I)和還原劑的摩爾比為1 100:1，反應溫度為25 100'C/1.01 X105Pa~2. 02X108 Pa，反應時間1 10小時；(3) 化合物V經烷基化得到化合物VI;垸基化試劑為C1 C4的醇，化合 物(V)和垸基化試劑的摩爾比為1:1~100，反應溫度為0~100°C，反應時間0.5 24小時；(4) 化合物VI經還原反應得到化合物VII;化合物(VI)和還原劑的摩爾 比為1:1~100，反應溫度為0~100°C，反應時間1 24小時，所述的還原劑是硼 氫化鈉、硼氫化鉀，氫化鋰鋁、三乙基硼氫化鋰、三乙酸硼氫化鉀或鈀一碳；(5) 化合物VII經氧化反應得到權利要求4所述的化合物1或l'，化合物 (VI)和氧原劑的用量摩爾比為1:1~100，反應溫度為0~100°C，反應時間l24小時，所述的氧化劑是三氧化鉻、二氧化錳、二甲亞砜一草酰氯、高碘酸酯、 三苯基碳酸鉍氧化物、鉑催化氧化或N-甲基嗎啉-N-氧化物；所述的化合物n vn的結構式如下<formula>formula see original document page 4</formula>所述的RS代表氣。
6. 根據(jù)權利要求1至3中任一項所述的化合物的用途，其特征是用于制備奈必 洛爾藥物。
7. 根據(jù)權利要求6所述的用途，其特征是所述的制備奈必洛爾藥物包括如下步驟-(1) 化合物6在叔丁醇鈉或叔丁醇鉀作用下發(fā)生，小環(huán)化反應得到化合物7; 化合物6和叔丁醇鉀的摩爾比為1:1~50，反應溫度為0~100°C，反應時間為0. 5 10小時；(2) 化合物1和硝基甲烷在堿作用下反應得到化合物2;化合物2的硝基經 還原得到化合物8，化合物2和還原劑的摩爾比為50:1 1:50，反應溫度為0~100 'C，反應時間為0.5 24小時；(3)化合物7與化合物8在有機溶劑中和LiBr的作用下反應得到奈必洛爾，化 合物7和化合物8的摩爾比為50:1 1: 50，反應溫度為0~100°C，反應時間為 0. 5 24小時；上述的l、 l'、 2、 2'、 3、 3'、 6和6'的結構式如權利要求3所述；7禾卩8的 化合物結構式如
全文摘要
本發(fā)明涉及一類苯并二氫吡喃類化合物、合成方法和用于制備藥物的用途。該化合物具有如右的結構式，由如右結構式的化合物1為起始原料制備，合成步驟簡潔，成本低廉，適合工業(yè)生產。本發(fā)明的化合物可以用于制備奈必洛爾等藥物。
文檔編號C07D311/00GK101235024SQ20081003342
公開日2008年8月6日 申請日期2008年2月1日 優(yōu)先權日2008年2月1日
發(fā)明者吳清泉, 崔媛媛, 張衛(wèi)鋒, 謝衛(wèi)青, 馬大為 申請人:中國科學院上海有機化學研究所