專利名稱：制備普拉格雷的中間體及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種普拉格雷的中間體及其制備方法技術(shù)領(lǐng)域。
技術(shù)背景血栓可使主要臟器發(fā)生缺血和梗塞，也可引起水腫和靜脈功能不全，從而引發(fā)各種機(jī)能 障礙。目前用于臨床的抗血栓代表藥物為阿司匹林、氯吡格雷和阿西單抗。氯吡格雷的作用 強(qiáng)度比阿司匹林強(qiáng)、副作用小，臨床用于治療動(dòng)脈粥樣硬化疾病、急性冠狀動(dòng)脈綜合癥、預(yù) 防冠狀動(dòng)脈呢支架植入術(shù)后的支架內(nèi)再狹窄和血栓性并發(fā)癥等。普拉格雷是與氯吡格雷類似 的四氫噻吩并吡啶類化合物，臨床三期顯示出優(yōu)于氯吡格雷的活性、耐受性和安全性，有望 成為一個(gè)良好的抗血栓藥物。普拉格雷的化學(xué)名稱為2-乙酰氧基-5-^-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶，結(jié)構(gòu)式如下中國(guó)專利92111584公開了一種普拉格雷的合成方法，其合成路線如下:(X)該方法是用2-氧-2,4，5,6,7,7a-六氫噻吩并[3,2-c]吡啶(式1化合物)和a-溴代鄰氟芐基環(huán) 丙基酮(式2化合物)為原料，在堿性條件下反應(yīng)得到5-(ct-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-2-氧 -2,4，5，6,7,73-六氫噻吩并[3,2-0]吡啶(式3化合物)，然后酰化得到2-乙酰氧基-5-(a-環(huán)丙基羰 基-2-氟芐基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶(即普拉格雷)。但上述方法的缺陷在于，式(1)化合物作為制備普拉格雷的重要原料，目前在市場(chǎng)上并 沒有廉價(jià)的工業(yè)品可買。而且，在美國(guó)專利US470510公開的現(xiàn)有技術(shù)中，其合成方法是由 4,5,6,7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶在低溫下與正丁基鋰、硼酸三丁酯反應(yīng)得到5-三苯甲基-2-氧 -2,4,5,6， 7a-六氫噻吩并[3，2-c]吡啶，最后與甲酸反應(yīng)得到的。其反應(yīng)條件比較苛刻，需要-40°C的低溫，同時(shí)正丁基鋰易燃易爆，會(huì)給大規(guī)模生產(chǎn)帶來危險(xiǎn)。鑒于普拉格雷良好的藥用前景，因此需要開發(fā)一種經(jīng)濟(jì)、安全的制備普拉格雷的中間體。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的之一就是提供一種制備普拉格雷的新中間體，使用該中間體合成普拉格雷 克服了現(xiàn)有技術(shù)的上述缺陷，非常適于工業(yè)大生產(chǎn)，且收率比現(xiàn)有的方法高。 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種上述中間體的制備方法。本申請(qǐng)的發(fā)明人經(jīng)過大量實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)了一種合適的普拉格雷中間體，利用該中間體來制 備普拉格雷，不僅反應(yīng)穩(wěn)定、收率高，而且反應(yīng)條件溫和。具體的技術(shù)方案如下所示 制備普拉格雷的中間體，即下式的化合物(IV):<formula>formula see original document page 5</formula>其中X代表Cl或Br。上述制備普拉格雷的中間體的制備方法，包括步驟一式(I )化合物和式(II)化合物在堿性條件下反應(yīng)<formula>formula see original document page 5</formula>得到式(m)化合物，(III)步驟二式(III)化合物鹵化得到式(IV)化合物，其中X代表Br或C1。上述的步驟一，反應(yīng)時(shí)所用的溶劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，包括醇、酯類、二氯甲烷、四氫呋喃、苯、甲苯、乙腈、DMF等，優(yōu)選乙腈和DMF，更優(yōu)選的是DMF。反應(yīng)溫度根據(jù) 所用的溶劑，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以選定最佳的溫度范圍?？梢允褂玫膲A包括無機(jī)堿和有機(jī)堿， 如如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、三乙胺、二異丙基乙胺等，優(yōu)選無機(jī)堿如碳酸 鈉、碳酸鉀等。另外還可以加入催化劑如碘化鈉、碘化鉀等。上述的步驟二，鹵化反應(yīng)時(shí)優(yōu)選使用氫溴酸溶液和雙氧水作為鹵化劑，也可使用溴作為 催化劑。本發(fā)明的有益效果本發(fā)明發(fā)現(xiàn)了一種新的普拉格雷中間體2-溴-5-芐基-4,5,6,7-四氫噻吩 并[3,2-c]吡啶或2-氯-5-芐基-4,5,6，7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶，用其來制備普拉格雷，反應(yīng)條件 溫和，且收率比現(xiàn)有的制備方法高，經(jīng)濟(jì)有效，適于大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施方式
優(yōu)選的實(shí)施方式和具體操作參考下面的實(shí)施例。 實(shí)施例1 25-節(jié)基-4,5,6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶(式III)的制備將4,5，6，7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶(7.0g)、碳酸鉀(7.2g)與乙腈(50ml)混合，加入氯 化節(jié)(6.1g)，攪拌0.5小時(shí)后回流3小時(shí)。冷卻，過濾，濾液濃縮至干，加入乙酸乙酯(30ml) 和水(50ml)，分液，水層用乙酸乙酯(30mlX2)提取，合并有機(jī)層，水洗，干燥，濃縮至 干得到標(biāo)題化合物5-芐基-4,5,6,7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶8.3g，收率90.8% 。4，5，6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶(18.0g)、碳酸鉀(18.6g)、氯化芐(15.0g)、碘化鈉(0.8g) 于DMF (100ml)中攪拌0.5小時(shí)后于80。C反應(yīng)3小時(shí)，冷卻，加入水(150ml)和乙酸乙酯(lOOml)，分液，水層用乙酸乙酯(50mlX2)提取。合并有機(jī)層，水洗，干燥，濃縮至干得 標(biāo)題化合物23.2g，收率98.7%。 實(shí)施例3
2-溴-5-芐基-4，5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶(式IV)的制備
將實(shí)施例2得到的化合物(23.2g)溶于醋酸(100.0ml)、40X氫溴酸(75.0ml)、甲醇(100ml) 中，冰水浴冷卻下滴加30%雙氧水(33.0ml)的甲醇(100ml)溶液，室溫?cái)嚢?小時(shí)。滴加 硫代硫酸鈉溶液(150ml)，再滴加飽和碳酸鈉溶液至pH為9， 二氯甲烷(100mlX3)提取， 合并有機(jī)層，水洗，干燥，濃縮至干得淺黃色固體30.5g，收率97.8%。
實(shí)施例4
2-甲氧基-5-芐基-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶的制備
將鈉(24.0g)溶于甲醇G50ml)，濃縮至干，加入二氧六環(huán)G00ml)、 2-溴-5-芐基-4,5,6,7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶(30.5g)、溴化亞銅(1.5g)和碘化鈉(0.8g)，攪拌回流16小時(shí)。冷 卻，過濾并用甲醇洗滌，濾液濃縮至干，加入乙酸乙酯(150ml)和水(250ml)，分液，水層 用乙酸乙酯(100mlX2)提取，合并有機(jī)層，乙二胺四乙酸二鈉溶液(100mlX2)、鹽水(100ml X3)洗，干燥，濃縮至干得油狀物29.3g。加入乙酸乙酯(200ml)，滴加氯化氫的乙醇溶液 pH為l，冰水浴攪拌l小時(shí)，過濾并用乙酸乙酯洗，烘干得淺黃色固體24.0g，收率82.2%。
實(shí)施例5
2-甲氧基-4，5,6，7-四氫噻吩并[3,2-c]批啶鹽酸鹽的制備
將2-甲氧基-5-節(jié)基-4，5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶鹽酸鹽(20.0g)加氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH 為12，用乙酸乙酯(150mlX3)提取，合并有機(jī)層，水(100mlX3)洗，干燥，濃縮至干得 油狀物。加入甲苯(240ml)、 二異丙基乙胺(26.5ml)和氯甲酸苯酯(20ml)， 7(TC攪拌反應(yīng) 2小時(shí)。冷卻，加入飽和碳酸氫鈉溶液(180ml)，分層，有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉(120mlX2) 洗漆，再用鹽水(120ml)洗滌。有機(jī)層濃縮至干，加入二甲亞楓(120ml)、氫氧化鈉(12g) 和水(18ml)， 7(TC攪拌反應(yīng)12小時(shí)。冷卻，加入冰水G50ml)，加氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH為 9。用二氯甲烷(150mlX3)提取，水洗，干燥，濃縮至干得油狀物27.5g。加乙醚(200ml) 溶解，滴加氯化氫的乙醚溶液調(diào)節(jié)pH為3，冰水浴攪拌l小時(shí)，過濾并用乙醚洗，烘干得淺 黃色固體ll,2g，收率80.3%。
實(shí)施例6
2-甲氧基-5-(01-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽的制備
將2-甲氧基-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶鹽酸鹽(1.25g)加氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH為12，用二氯甲垸(15mlX3)提取，合并有機(jī)層，水(10mlX2)洗，干燥，濃縮至干得油狀物。 加a-氯代鄰氟芐基環(huán)丙基酮(1,42g)、碳酸鉀(l.Olg)、碘化鈉(O.lg)和乙腈(30ml)，回 流3小時(shí)，冷卻，過濾并用乙腈洗滌。濾液濃縮至干，加水(50ml)，用乙酸乙酯(30mlX3) 提取，合并有機(jī)層，水洗，干燥，濃縮至干得油狀物2.5g。加乙醚(50ml)溶解，滴加氯化 氫的乙醚溶液調(diào)節(jié)pH為3，冰水浴攪拌l小時(shí)，過濾并用乙醚洗，烘干得淺黃色固體2.15g， 收率92.6%。 實(shí)施例7
5-(a-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-2-氧-2，4,5,6,7,7a-六氫噻吩并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽的制備 2-甲氧基-5-(a-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4，5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶鹽酸鹽(2.15g)、 1M 鹽酸(20ml)于80。C反應(yīng)3小時(shí)。冷卻，用碳酸鈉溶液中和，乙酸乙酯(30mlX3)提取，合 并有機(jī)層，水(10mlX2)洗，干燥，濃縮至干。加乙醚(50ml)溶解，滴加氯化氫的乙醚溶 液調(diào)節(jié)pH為3，冰水浴攪拌l小時(shí)，過濾并用乙醚洗，烘干得淺黃色固體1.55g，收率74.8 %。
實(shí)施例8
2-乙酰氧基-5-(01-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽(即普拉格 雷)的制備
5-(a-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-2-氧-2,4,5,6,7,7a-六氫噻吩并[3,2-c]吡啶鹽酸鹽(0.3g)，加碳 酸鈉溶液調(diào)節(jié)PH值為7 8，用乙酸乙酯(15mlX3)提取，合并有機(jī)層，水(10mlX2)洗、 干燥，濃縮至干。加N,N-二甲基甲酰胺(2ml)、醋酸酐(lml)，冰水冷卻，加入60X鈉氫(0.1g), 室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入乙酸乙酯(40ml)，鹽水(10mlX3)洗，干燥，濃縮至干。加乙醚(20ml) 溶解，滴加氯化氫的乙醚溶液調(diào)節(jié)pH為3，冰水浴攪拌l小時(shí)，過濾并用乙醚洗，烘干得白 色固體0.22g，收率65.8%。
權(quán)利要求
1、制備普拉格雷的中間體，即下式的化合物(IV)id="icf0001" file="S2008100349958C00011.gif" wi="71" he="24" top= "31" left = "73" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中X代表Cl或Br。
2、權(quán)利要求l所述的制備普拉格雷的中間體的制備方法，包括 步驟一式(I )化合物和式(n)化合物在堿性條件下反應(yīng)<formula>formula see original document page 2</formula>得到式(III)化合物<formula>formula see original document page 2</formula>步驟二:式(III) 化合物鹵化得到式(IV) 化合物<formula>formula see original document page 2</formula>其中X代表Br或Cl。
3、 如權(quán)利要求2所述的制備普拉格雷的中間體的制備方法，其特征在于步驟一反應(yīng)時(shí)所用 的溶劑包括醇、酯類、二氯甲垸、四氫呋喃、苯、甲苯、乙腈、DMF。
4、 如權(quán)利要求3所述的制備普拉格雷的中間體的制備方法，其特征在于步驟一反應(yīng)時(shí)所用 的溶劑為乙腈或DMF。
5、 如權(quán)利要求2所述的制備普拉格雷的中間體的制備方法，其特征在于步驟一使用的堿為 碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、三乙胺或二異丙基乙胺。
6、 如權(quán)利要求5所述的制備普拉格雷的中間體的制備方法，其特征在于步驟一使用的堿為 碳酸鈉或碳酸鉀。
7、 如權(quán)利要求2所述的制備普拉格雷的中間體的制備方法，其特征在于步驟一還包括一個(gè)加入催化劑碘化鈉或碘化鉀的步驟。
8、如權(quán)利要求2所述的制備普拉格雷的中間體的制備方法，其特征在于步驟二鹵化反應(yīng)時(shí) 使用氫溴酸溶液和雙氧水作為鹵化劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種新的普拉格雷中間體，其結(jié)構(gòu)式如圖。使用本發(fā)明的中間體來制備普拉格雷，反應(yīng)條件溫和，且收率比現(xiàn)有的制備方法高，經(jīng)濟(jì)有效，適于大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D495/04GK101245072SQ20081003499
公開日2008年8月20日 申請(qǐng)日期2008年3月21日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月21日
發(fā)明者吳雪松, 岑均達(dá), 珩 郭 申請(qǐng)人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院