專(zhuān)利名稱(chēng)：一種4-乙炔基苯甲酸的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物中間體合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種4-乙炔基苯甲酸的制備方法。
背景技術(shù)：
本方法合成的4-乙炔基苯甲酸，由于同時(shí)含有酸基和末端炔基兩種重要的功能基團(tuán)， 因而在有機(jī)化學(xué)、高分子材料、生物醫(yī)學(xué)、醫(yī)藥和農(nóng)藥中間體等領(lǐng)域有著十分重要的應(yīng)用 前景。該類(lèi)化合物中含有酸基和末端炔基，均是合成中極有價(jià)值的合成"砌塊"。特別是 取代苯乙炔，是重要的電子化工原料，在液晶新材料、特殊催化劑、電極材料、和化學(xué)發(fā) 光材料等方面，已顯示出卓越的優(yōu)良特性，近年來(lái)又被廣泛用于三唑等芳香性雜環(huán)的合成， 是金屬有機(jī)化學(xué)、藥物化學(xué)和生物化學(xué)研究者關(guān)注的熱點(diǎn)之一。[1'2
基于羧基和末端炔基各自的獨(dú)特性質(zhì)以及同時(shí)含有兩種官能團(tuán)的4-乙炔基苯甲酸的潛 在價(jià)值，對(duì)該化合物進(jìn)行合成方法學(xué)的研究具有重要的意義。
取代苯乙炔的已有合成方法主要有一下三種(1)以鹵代烴為原料，使用正丁基鋰、
氨基鈉或叔丁氧基鉀等有機(jī)強(qiáng)堿脫鹵化氫，或使用堿金屬氫氧化物(氫氧化鈉或氫氧化鉀)
在高溫下(高于20(TC)脫鹵化氫。該方法的缺點(diǎn)是有機(jī)堿在制備和操作方面比較困難， 無(wú)機(jī)堿則需要較苛刻的反應(yīng)溫度；(2)以碘苯甲酸酸酯為原料，使用含乙炔基試劑如乙炔 基三甲基硅在金屬催化下接上乙炔基，該方法造價(jià)昂貴，而且金屬催化反應(yīng)需要嚴(yán)格的操 作條件，限制了它的規(guī)?；a(chǎn)；(3)以醛為原料，有Corey-Fuchs, WiUing-Horner-Emmons， Gilbert- Seyferth等提出的各種方法。該類(lèi)方法都需要使用磷試劑，由于磷試劑的毒性 和制備時(shí)需要排放大量的廢水，亦限制了本方法的在大規(guī)模生產(chǎn)的應(yīng)用[3—61。 參考文獻(xiàn)
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發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明目的在于提供一種4-乙炔基苯甲酸的制備方法。
本發(fā)明獲得的最終產(chǎn)物為4-乙炔基苯甲酸(III),中間產(chǎn)物為順式-4-羧基溴苯乙稀， 其合成路線(xiàn)如下
III
具體步驟如下
(1) 成烯反應(yīng)
向容器中分別加入4-羧基-2,3-二溴苯丙酸(化合物I)、 N，N、-二甲基甲酰胺(DMF)和三 乙胺(Et3N)，混合均勻，在200-350W下微波反應(yīng)45-90秒，TLC顯示反應(yīng)完成；其中4-羧基-2,3-二溴苯丙酸與N,N'-二甲基甲酰胺的摩爾比為1: 100-1: 150， 4-羧基-2，3-二溴苯
丙酸與三乙胺的摩爾比為1: 2-1: 5，
(2) 成炔反應(yīng)
向步驟(l)所得的體系中加入乙醇鈉(NaOEt)，在80-140'C條件下磁力攪拌反應(yīng)3_12
小時(shí)，TLC顯示反應(yīng)完成；4-羧基-2，3-二溴苯丙酸與乙醇鈉的摩爾比為1: 2-1: 5;
(3) 提取
將步驟(2)所得體系恢復(fù)到室溫，用0.1mol/L的冰鹽酸酸化到pH值為2-5，抽濾， 濾餅用冰水洗滌，經(jīng)五氧化二磷真空干燥，得到白色粉末，即為4-乙炔基苯甲羧(化合物 III)。
本發(fā)明以廉價(jià)易得的4-羧基-2,3-二溴苯丙酸為原料，以N，N-二甲基甲酰胺為溶劑， 用三乙胺在微波作用下脫羧成烯，體系直接再和乙醇鈉作用合成4-乙炔基苯甲酸。該合成 路線(xiàn)通過(guò)一鍋二步反應(yīng)得到最終的目標(biāo)物，減少了中間化合物的純化步驟，減少了有機(jī)溶 劑的使用量。該合成路線(xiàn)具有原料易得、操作簡(jiǎn)便、反應(yīng)條件易控制、具環(huán)保減排的功效 等優(yōu)點(diǎn)，便于工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明的方法尚未見(jiàn)報(bào)道。
具體實(shí)施例方式
下述通過(guò)實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但不能限制本發(fā)明的內(nèi)容。 實(shí)施例1:
(1) 成烯
向lOOmL的圓底燒瓶中加入1.760g(5mmol)4-羧基-2,3-二溴苯丙酸(化合物1)，加入 N，N、-二甲基甲酰胺(DMF)40mL，加入L4mL(10mmol)三乙胺(Et3N)，在350W下微波反應(yīng) 50秒，TLC(乙酸乙酉旨/正己烷/乙酸40/5/1為展開(kāi)劑)顯示反應(yīng)完成。
(2) 成炔
向第一步反應(yīng)完畢的體系中加入乙醇鈉0.68g(10mmo1)，在80'C下磁力攪拌反應(yīng)12小 時(shí)，TLC(乙酸乙酯/正己烷/乙醇^0/40/1為展開(kāi)劑)顯示反應(yīng)完成。
(3) 產(chǎn)品提取
待第二步反應(yīng)體系恢復(fù)到室溫后用O.lmol/L的冰鹽酸酸化到pH=2，抽濾，濾餅以45mL 冰水分三次洗滌，再經(jīng)五氧化二磷真空干燥后得白色粉末0.673g，即為對(duì)乙炔基本甲酸(化 合物III)，收率93%。
表征數(shù)據(jù)如下 White solid; m.p. 209.3-210.5 °C.
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): S = 4.44 (1H， s), 7.58 (2H, d, / = 8.22 Hz), 7.96 (2H， d, J = 8.22 Hz)， 13.16 (1H, s).
實(shí)施例2: ("成烯
向100mL的圓底燒瓶中加入1.760g(5mmol)4-羧基-2，3-二溴苯丙酸(化合物1)，加入 N,N'-二甲基甲酰胺(DMF)50mL，加入2.1mL(15mmol)三乙胺(Et3N)，在300W下微波反應(yīng) 50秒，TLC(乙酸乙酉旨/正己烷/乙酸40/5/1為展開(kāi)劑)顯示反應(yīng)完成。
(2) 成炔
向第一步反應(yīng)完畢的體系中加入乙醇鈉0.748g(llmmo1)，在80。C下磁力攪拌反應(yīng)10 小時(shí)，TLC(乙酸乙酉旨/正己烷/乙醇^0/40/1為展開(kāi)劑)顯示反應(yīng)完成。
(3) 產(chǎn)品提取
待第二步反應(yīng)體系恢復(fù)到室溫后，用0.1mol/L的冰鹽酸酸化到pH-3，抽濾，濾餅以 45mL冰水分三次洗滌，再經(jīng)五氧化二磷真空干燥得白色粉末0.695g，即為對(duì)乙炔基本甲 酸(化合物m)，收率％%。
實(shí)施例3:(1) 成烯
向lOOmL的圓底燒瓶中加入1.760g(5mmol)4-羧基-2，3-二溴苯丙酸(化合物1)，加入 N，N、-二甲基甲酰胺(DMF)60mL，加入1.4mL(10mmol)三乙胺(Et3N)，在250W下微波反應(yīng) 80秒，TLC(乙酸乙酉旨/正己烷/乙酸40/5/1為展開(kāi)劑)顯示反應(yīng)完成。
(2) 成炔
向第一步反應(yīng)完畢的體系中加入乙醇鈉1.020g(15mmo1)，在8(TC下磁力攪拌反應(yīng)7小 時(shí)，TLC(乙酸乙酉旨/正己烷/乙醇^0/40/1為展開(kāi)劑)顯示反應(yīng)完成。 (3)產(chǎn)品提取
待第二步反應(yīng)體系恢復(fù)到室溫后，用0.1mol/L的冰鹽酸酸化到pH=4，抽濾，濾餅以 45mL冰水分三次洗滌，再經(jīng)五氧化二磷真空干燥后得白色粉末0.70g，即為對(duì)乙炔基本甲 酸(化合物m)，收率97%。
實(shí)施例4:
(1) 成烯
向100mL的圓底燒瓶中加入1.760g(5mmol)4-羧基-2,3-二溴苯丙酸(化合物1)，加入 N,N、-二甲基甲酰胺(DMF)60mL，加入2.8mL(20mmol)三乙胺(Et3N)，在200W下微波反應(yīng) 90秒，TLC(乙酸乙酉旨/正己烷/乙酸40/5/1為展開(kāi)劑)顯示反應(yīng)完成。
(2) 成炔
向第一步反應(yīng)完畢的體系中加入乙醇鈉1.380g(20mmo1)，在120。C下磁力攪拌反應(yīng)6 小時(shí)，TLC(乙酸乙酉旨/正己垸/乙醇^0/40/1為展開(kāi)劑)顯示反應(yīng)完成。
(3) 產(chǎn)品提取
待第二步反應(yīng)體系恢復(fù)到室溫后，用0.1mol/L的冰鹽酸酸化到pH=4，抽濾，濾病以 45mL冰水分三次洗滌，再經(jīng)五氧化二磷真空干燥得白色粉末0.696g，即為對(duì)乙炔基本甲 酸(化合物III)，收率96%。
實(shí)施例5:
(1) 成烯
向100mL的圓底燒瓶中加入1.760g(5mmol)4-羧基-2,3-二溴苯丙酸(化合物1)，加入 N，N'-二甲基甲酰胺(DMF)60mL，加入1.4mL(10mmol)三乙胺(Et3N)，在200W下微波反應(yīng) 90秒，TLC(乙酸乙酉旨/正己垸/乙酸40/5/1為展開(kāi)劑)顯示反應(yīng)完成。
(2) 成炔
向第一步反應(yīng)完畢的體系中加入乙醇鈉1.020g(15mmo1)，在加熱回流條件下磁力攪拌 反應(yīng)3小時(shí)，TLC(乙酸乙酯/正己垸/乙醇40/40/1為展開(kāi)劑)顯示反應(yīng)完成。(3)產(chǎn)品提取
待第二步反應(yīng)體系恢復(fù)到室溫后，用O.lmol/L的冰鹽酸酸化到pH=5，抽濾，濾餅以 45mL冰水分三次洗滌，再經(jīng)五氧化二磷真空干燥得白色粉末0.682g，即為對(duì)乙炔基本甲 酸(化合物III)，收率94%。
權(quán)利要求
1. 一種4-乙炔基苯甲酸的制備方法，其特征在于所得4-乙炔基苯甲酸結(jié)構(gòu)式如下id="icf0001" file="S2008100369256C00011.gif" wi="62" he="27" top= "36" left = "82" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>具體步驟如下(1)成烯反應(yīng)向容器中分別加入4-羧基-2，3-二溴苯丙酸、N，N`-二甲基甲酰胺和三乙胺，混合均勻，在200-350W下微波反應(yīng)45-90秒，TLC顯示反應(yīng)完成；其中4-羧基-2，3-二溴苯丙酸與N，N`-二甲基甲酰胺的摩爾比為1∶100-1∶150，4-羧基-2，3-二溴苯丙酸與三乙胺的摩爾比為1∶2-1∶5，(2)成炔反應(yīng)向步驟(1)所得的體系中加入乙醇鈉，在80-140℃條件下磁力攪拌反應(yīng)3-12小時(shí)，TLC顯示反應(yīng)完成；4-羧基-2，3-二溴苯丙酸與乙醇鈉的摩爾比為1∶2-1∶5；(3)提取將步驟(2)所得體系恢復(fù)到室溫，用0.1mol/L的冰鹽酸酸化到pH值為2-5，抽濾，濾餅用冰水洗滌，經(jīng)五氧化二磷真空干燥，得到白色粉末，即為4-乙炔基苯甲羧。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物中間體合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種4-乙炔基苯甲酸的制備方法。本發(fā)明以4-羧基-2，3-二溴苯丙酸為原料，在N，N-二甲基甲酰胺中經(jīng)“一鍋法”合成了4-乙炔基苯甲酸。本發(fā)明方法合成的4-乙炔基苯甲酸結(jié)構(gòu)中含有羧基和末端炔基，是有機(jī)化學(xué)中極有價(jià)值的合成“砌塊”，在生物醫(yī)學(xué)、醫(yī)藥等領(lǐng)域有著十分重要應(yīng)用前景，特別是取代苯乙炔近年來(lái)被廣泛用于三唑等芳香性雜環(huán)的合成。本發(fā)明方法操作簡(jiǎn)單、成本低，易于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07C63/00GK101279905SQ20081003692
公開(kāi)日2008年10月8日 申請(qǐng)日期2008年4月30日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月30日
發(fā)明者匡春香, 江玉波 申請(qǐng)人:同濟(jì)大學(xué)