專利名稱：一種群多普利中間體的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥中間體，尤其涉及一種群多普利中間體的制備方法。
背景技術：
群多普利(Trandolapril，結(jié)構式如下所示)，化學名為(2S， 3a/ ， 7") —[(2幻 一[[(l幻 一 (乙氧羰基) 一苯基丙基]氨基]一丙?；鵠一八氫吲哚一2—羧酸，由 法國Roussd Uclaf公司研制，是一種長效血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，可治療多種 心血管疾病，具有療效顯著、作用時間長、副作用小等優(yōu)點。進一步的研究發(fā)現(xiàn)群 多普利可有效改善血壓正常糖尿病人的周圍神經(jīng)病變。
群多普利結(jié)構的主體部分與很多血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(如依那普利)相 同，所不同的就在于它們的側(cè)鏈，因此制備群多普利時，其側(cè)鏈(2S， 3ai ， 7a5) 一八氫吲哚-2 —羧酸及其芐酯(結(jié)構式如下所示)的合成是關鍵。目前，(2S， 3ai ， 7a5) —八氫噴哚一2 —羧酸及其芐酯的合成路線存在成本高昂、操作繁瑣等 缺點，無法大規(guī)模生產(chǎn)。
專利US6599 318采用酶法進行立體合成，但成本過高，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。 文獻報道了用成本相對較低的外消旋(2|3， 3a|3， 7aa) —八氫吲哚一2 —羧酸與母 體相接后通過過柱分離，粗品經(jīng)重結(jié)晶可得高純度的單一異構體，因此(2|3， 3ap， 7aa)—八氫吲哚一2 —羧酸成為合成群多普利的一個重要中間體。但文獻報道的方 法也存在一些問題，如HENNINGR ， URBACHH. (Tetrahedron Lett .， 1983， 24 (48) ， 5 34325 346.)采用的步驟雖然較少，但使用了硝酸汞，不利于環(huán)保，還可能帶入順式構型的雜質(zhì)；以環(huán)己酮為起始原料的專利方法[US ， 4 933 361]，選 擇性氫化一步難以控制，且雜質(zhì)不易分離；專利[US ， 4 879 392 ]報道的起始原 料反式氫化異苯并呋喃酮難以得到；專利[WO ， 054 194]使用了較多昂貴的試劑， 成本太高。US20070225505采用了便宜易得的環(huán)己烯和氯胺T為起始原料，但其 中采用了較昂貴的試劑，成本較高。
綜上所述，現(xiàn)有的(2S， 3aR， 7aS) —八氫吲哚一2 —羧酸芐酯及其鹽的制備 方法存在著工藝路線長，操作復雜等缺點，并且用到大量有毒有害、價格昂貴的試 劑，成本高，不利于環(huán)保。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是為了克服上述現(xiàn)有技術存在的缺陷而提供一種工藝合理、操 作簡單、成本低廉的群多普利中間體的制備方法。 本發(fā)明的目的可以通過以下技術方案來實現(xiàn)
一種群多普利中間體的制備方法，其特征在于，該方法采用環(huán)己烯和氯胺T 為起始原料，二者反應得到環(huán)己烷吖丙啶，環(huán)己烷吖丙啶與丙二酸二乙酯反應得到 反式—3 —乙基羰基一八氫吲哚一2 —酮，反式一3 —乙基羰基一八氫吲哚一2 —酮經(jīng) 脫羧反應得到反式一八氫吲哚一2 —酮，反式一八氫吲哚一2 —酮經(jīng)還原反應得到反 式一八氫吲哚一2 —羥基，反式一八氫吲哚一2 —羥基經(jīng)氰基化反應得到反式一八氫 吲哚一2 —氰基，反式一八氫吲哚一2 —氰基經(jīng)醇解反應得到混旋的八氫吲哚一2 — 羧酸芐酯，混旋的八氫吲哚一2 —羧酸芐酯經(jīng)拆分、鹽酸化得到群多普利中間體 (2S， 3aR， 7aS) _八氫吲哚一2—羧酸芐酯鹽酸鹽。
所述的氯胺T和環(huán)己烯的摩爾比為1: 1~1.5， 二者反應的催化劑包括12，催 化劑與氯胺T的重量比為1: 15~20，溶劑包括四氫呋喃，溶劑的用量為300~800ml/ 摩爾氯胺T。
所述的環(huán)己烷吖丙啶與丙二酸二乙酯反應中丙二酸二乙酯的摩爾用量為氯 胺T的1 1.5倍，催化劑包括乙醇鈉、甲醇鈉，其中優(yōu)選乙醇鈉，催化劑與丙二酸 二乙酯的摩爾比為h 1.0~2.5，反應在回流下進行。
所述的脫羧反應中溶劑包括DMSO，溶劑的用量為2000 4000ml/摩爾反式 一3 —乙基羰基一八氫吲哚一2 —酮，反應溫度為120~150°C。所述的還原反應中還原劑包括硼氫化鈉，還原劑與反式一八氫n引哚一2 —酮 的摩爾比為3 5: 1，催化劑包括路易斯酸，催化劑與反式一八氫B引哚一2 —酮的重 量比為1: 3~6，溶劑包括常用溶劑，溶劑用量為1000 2000ml/摩爾反式一八氫吲 哚一2 —酮，反應在惰性氣體保護、-3 5"C下進行。
所述的路易斯酸包括三氯化鋁、氯化鋅、四氯化鈦、四氯化錫或三氯化鐵， 其中優(yōu)選三氯化鋁，所述的常用溶劑包括甲醇、乙醇或四氫呋喃等，其中優(yōu)選四氫 呋喃。
所述的氰基化反應中氰基化試劑包括三甲基硅氰，氰基化試劑與反式一八 氫吲哚一2 —羥基的摩爾比為1 2: 1，催化劑包括路易斯酸，催化劑與反式一八氫 吲哚—2 —羥基的重量比1: 4 6，溶劑包括二氯甲垸，溶劑用量為1500 2000m1/ 摩爾反式一八氫吲哚一2 —羥基，反應在惰性氣體保護、-10 0"下進行。
所述的路易斯酸包括三氯化鋁、氯化鋅、四氯化鈦、四氯化錫或三氯化鐵， 其中優(yōu)選四氯化鈦。
所述的醇解反應中采用苯甲醇-氯化氫體系進行醇解，苯甲醇與反式一八氫 吲哚一2 —氰基的摩爾比為2~4: 1，溶劑包括甲苯或環(huán)己烷，溶劑用量為 1000 1500ml/摩爾反式一八氫吲哚一2 —氰基，反應在回流下進行。
所述的拆分中拆分試劑包括L-酒石酸，拆分試劑與混旋的八氫吲哚一2—羧 酸芐酯的摩爾比為1~2: 1，溶劑包括乙酸乙酯，溶劑用量為500 1000ml/摩爾混旋 的八氫吲哚一2—羧酸芐酯，反應在-3 5。C下進行。
本發(fā)明的反應路線如下:
本發(fā)明具體如下:1. 以環(huán)己烯和氯胺T為起始原料，形成環(huán)己垸吖丙啶，不用分離，然后與丙
二酸二乙酯反應一步得到反式一3 —乙基羰基一八氫吲哚一2 —酮，其中反式一3 — 乙基羰基一八氫吲哚一2 —酮含量>90%，反應步驟縮短，直接構建了兩個手性中 心，具有良好的立體選擇性；
2. 反式—3 —乙基羰基一八氫吲哚一2 —酮的脫羧反應采用DMSO為溶劑，反 應收率和溶劑的回收率高，回收溶劑可直接套用。
3. 反式一八氫吲哚一2 —酮的還原反應采用硼氫化鈉為還原劑，用路易斯酸做 催化劑得到了反式一八氫吲哚一2 —羥基，具有操作簡單、成本低廉的優(yōu)勢，克服 了文獻中使用二異丁基氫化鋁(DIBAL-H)為還原劑所帶來的易燃易爆、價格昂 貴等問題；
4. 反式_八氫吲哚_2_羥基與三甲基硅氰在路易斯酸存在下經(jīng)氰基化反應 得到反式一八氫吲哚一2 —氰基，其中路易斯酸優(yōu)選采用價廉的四氯化鈦；
5. 反式一八氫吲哚一2 —氰基直接在干燥的氯化氫催化下與苯甲醇醇解得到 八氫吲哚一2—羧酸芐酯，無需先經(jīng)水解再酯化，操作簡單，產(chǎn)品純度高；
6. 混旋的八氫吲哚一2—羧酸芐酯采用廉價易得的酒石酸拆分、鹽酸化得到光 學純的(2S， 3aR， 7aS) —八氫吲哚一2—羧酸芐酯鹽酸鹽，成本低。
與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明群多普利中間體(2S， 3aR， 7aS) —八氫吲哚一2— 羧酸芐酯鹽酸鹽的制備方法工藝合理，采用的試劑安全、成本低廉，不污染環(huán)境， 同時具有操作簡單、分離容易等優(yōu)點，制備得到的產(chǎn)品收率高、光學純度高。
具體實施例方式
下面對照結(jié)合具體實施例對本發(fā)明作進一步說明。 實施例1
一種群多普利中間體的制備方法，該方法包括以下步驟 (1)反式一3—乙基羰基一八氫吲哚一2—酮(以下簡稱化合物l)的合成
將氯胺-T (500g， 1.775mol)、環(huán)己烯(164g， 2.0mol) 、 12 (28.2 g)加入 1000ml四氫呋喃中，室溫反應24小時，放置以備后用。室溫下將320g丙二酸二 乙酯加入170g乙醇鈉的THF (788ml)溶液中，升溫回流45分鐘，在4小時內(nèi)緩 慢滴加前制反應液，回流反應15小時，降至室溫，減壓蒸除溶劑，用1200ml乙酸乙酯、800ml水攪拌溶解，用濃鹽酸調(diào)pH至6 7，分層，水層用乙酸乙酯萃取 (400mlx3)，合并有機層，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸干溶劑得化合物1 (紅色 油狀物)564.3 g，收率87%。
(2) 反式一八氫吲哚一2—酮的(以下簡稱化合物2)的合成
將31.4g氯化鈉加入986 mlDMSO中，升溫至140-145。C，攪拌1小時，加入 9.86ml水，緩慢滴加化合物l (157.6g)的DMSO (448ml)溶液，保溫反應18小 時，降溫至2(TC，緩慢加入1230ml水，保持溫度不超過2(TC，然后降溫至5 1(TC， 攪拌1小時，過濾，用1000ml水洗，真空干燥得化合物2 (淺黃色固體)69.6 g， 收率54%。
(3) 反式一八氫吲哚一2—羥基(以下簡稱化合物3)的合成 將59.6g化合物2溶于298ml四氫呋喃中，氮氣保護下降溫至0~5°C ，保持溫
度，加入31g硼氫化鈉，緩慢加入13g三氯化鋁，室溫反應15小時，減壓蒸干， 加入300mll0。/。的稀鹽酸，攪拌半小時，過濾，濾渣用水洗滌至中性，干燥得化合 物3 (淺黃色固體)49g，收率75%。
(4) 反式一八氫吲哚一2—氰基(以下簡稱化合物4)的合成
將化合物3 (53.7g)溶于206 ml 二氯甲烷中，氮氣保護下，加入TMSCN (36.5ml)，降溫至-10 -5。C，滴加四氯化鈦溶液(10.2g溶于100ml 二氯甲垸)，
然后保溫反應3小時，滴加飽和碳酸鈉至中性，分層，水層用二氯甲烷萃取 (50mlx3)，合并有機層，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸干溶劑得白色固體52.4g,
用200ml甲醇懸浮，過濾得化合物4 (白色固體)35.1g，收率65%。
(5) 八氫吲哚一2 —羧酸芐酯(以下簡稱化合物5)的合成
將化合物4 (37.3g)加入124ml甲苯中，再加入30g苯甲醇，通入干燥的氯 化氫，緩慢升溫回流反應28小時，降至室溫，用20%鹽酸洗滌(50mlx3)，水層 用30%氫氧化鈉溶液調(diào)pH=12，用二氯甲烷萃取(50mlx3)，合并有機層，無水 硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸干，得化合物5 (白色固體)20.6 g，收率66%。
(6) (2S， 3aR， 7aS) —八氫吲哚一2—羧酸芐酯鹽酸鹽(以下簡稱化合物 6)的合成
將化合物5 (15g)溶于45.8ml乙酸乙酯，冰浴下加入L一酒石酸(9.0g)， 攪拌數(shù)分鐘，析出固體，攪拌半小時，過濾得白色固體11.0g，加入150ml乙酸乙酯和100ml水，冰浴下用10%氫氧化鈉調(diào)pH到12，分層，水層用乙酸乙酯萃取 (50mlx3)，合并有機層，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸干溶劑得淺黃色油狀物5.1g， 溶于20ml乙酸乙酯，酸化pH到l 2，析出白色固體，用少量乙酸乙酯洗滌得化 合物6 (白色固體)4.2g， m.p. 156 159。C， [a]20D=-49.9 (c=1.0， CH3OH)。
實施例2
一種群多普利中間體的制備方法，該方法包括以下步驟
(1) 化合物l的合成
將氯胺-T (500g， 1.775mol)、環(huán)己烯(145g， 1.775mol) 、 I2 (33g)加入 533ml四氫呋喃中，室溫反應24小時，放置以備后用；室溫下將284g (1.775mol) 丙二酸二乙酯加入239.7g (4.44mol)甲醇鈉的THF (600ml)溶液中，升溫回流 45分鐘，在4小時內(nèi)緩慢滴加前制反應液，回流反應15小時，降至室溫，減壓蒸 除溶劑，用1000ml乙酸乙酯、600ml水攪拌溶解，用濃鹽酸調(diào)pH至6 7，分層， 水層用乙酸乙酯萃取(500mlx3)，合并有機層，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸干溶 劑得化合物l (紅色油狀物)551.3 g，收率85%。
(2) 化合物2的合成
將31.4g氯化鈉加入600mlDMSO中，升溫至120 125°C，攪拌1小時，加入 6ml水，緩慢滴加化合物1 (157.6g， 0.43mol)的DMSO (260ml)溶液，保溫反 應18小時，降溫至2(TC，緩慢加入1000ml水，保持溫度不超過2(TC，然后降溫 至5 1(TC，攪拌1小時，過濾，用1000ml水洗，真空干燥得化合物2 (淺黃色固 體)64.4 g，收率50%。
(3) 化合物3的合成
將59.6g (0.2mol)化合物2溶于200ml甲醇中，氮氣保護下降溫至-3 0。C， 保持溫度，加入23g (0.6mol)硼氫化鈉，緩慢加入19.9g氯化鋅，室溫反應15小 時，減壓蒸干，加入500mll0。/。的稀鹽酸，攪拌半小時，過濾，濾渣用水洗滌至中 性，干燥得化合物3 (淺黃色固體)51g，收率78%。
(4) 化合物4的合成
將化合物3 (53.7g， 0.18mol)溶于180 ml 二氯甲烷中，氮氣保護下，加入 TMSCN (24.3ml， 0.18mol)，降溫至-5 0。C，滴加四氯化錫溶液(13.4g溶于90ml 二氯甲烷)，然后保溫反應3小時，滴加飽和碳酸鈉至中性，分層，水層用二氯甲垸萃取(80mlx3)，合并有機層，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸干溶劑得白色固體 50g，用300ml甲醇懸浮，過濾得化合物4 (白色固體)36.7g，收率68%。
(5) 化合物5的合成
將化合物4 (37.3g， 0.12mol)加入120ml環(huán)己垸中，再加入26g (0.24mol) 苯甲醇，通入干燥的氯化氫，緩慢升溫回流反應30小時，降至室溫，用20%鹽酸 洗滌(60mlx3)，水層用30M氫氧化鈉溶液調(diào)pH-12，用二氯甲烷萃取(50mlx3)， 合并有機層，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸干，得化合物5 (白色固體)20g， 收率64%。
(6) 化合物6的合成
將化合物5(15g，0.06mol)溶于30ml乙酸乙酯，-3 0。C下加入L —酒石酸(18g， 0.12mol)，攪拌數(shù)分鐘，析出固體，攪拌半小時，過濾得白色固體12 g，加入200ml 乙酸乙酯和150ml水，冰浴下用10%氫氧化鈉調(diào)pH到12，分層，水層用乙酸乙 酯萃取(60mlx3)，合并有機層，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸干溶劑得淺黃色油 狀物6g，溶于30ml乙酸乙酯，酸化pH至lj1 2，析出白色固體，用少量乙酸乙酯 洗滌得化合物6(白色固體)4.5g， m.p. 156 159°C， [a]20D=-50.1 (c=1.0， CH3OH)。
實施例3
一種群多普利中間體的制備方法，該方法包括以下步驟
(1) 化合物l的合成
將氯胺-T (500g， 1.775mol)、環(huán)己烯(218g， 2.663mol) 、 I2 (25g)加入 1420ml四氫呋喃中，室溫反應24小時，放置以備后用；室溫下將426g (2.663mol) 丙二酸二乙酯加入181.2g (2.663mol)乙醇鈉的THF (900ml)溶液中，升溫回流 45分鐘，在4小時內(nèi)緩慢滴加前制反應液，回流反應15小時，降至室溫，減壓蒸 除溶劑，用1500ml乙酸乙酯、900ml水攪拌溶解，用濃鹽酸調(diào)pH至6 7，分層， 水層用乙酸乙酯萃取(300mlx3)，合并有機層，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸干溶 劑得化合物l (紅色油狀物)570.7 g，收率88%。
(2) 化合物2的合成
將IOOO mlDMSO升溫至145 150°C，攪拌1小時，加入15ml水，緩慢滴加 化合物l (157.6g， 0.43mol)的DMSO (720ml)溶液，保溫反應18小時，降溫至 20°C，緩慢加入1500ml水，保持溫度不超過2(TC，然后降溫至5~10°C，攪拌1小時，過濾，用1000ml水洗，真空干燥得化合物2 (淺黃色固體)51.5g，收率 40%。
(3) 化合物3的合成
將59.6g (0.2mol)化合物2溶于400ml乙醇中，氮氣保護下降溫至0~5°C， 保持溫度，加入37.83g (lmol)硼氫化鈉，緩慢加入9.9g四氯化鈦，室溫反應15 小時，減壓蒸干，加入500mll0。/。的稀鹽酸，攪拌半小時，過濾，濾渣用水洗滌至 中性，干燥得化合物3 (淺黃色固體)49.6g，收率76%。
(4) 化合物4的合成
將化合物3 (53.7g， 0.18mol)溶于240 ml 二氯甲垸中，氮氣保護下，加入 TMSCN(48.7ml， 0.36mol)，降溫至-10 -5'C，滴加四氯化鈦溶液(8.95g溶于120ml 二氯甲烷)，然后保溫反應3小時，滴加飽和碳酸鈉至中性，分層，水層用二氯甲 烷萃取(40mlx3)，合并有機層，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸干溶劑得白色固體 55g，用300ml甲醇懸浮，過濾得化合物4 (白色固體)37.8g，收率70%。
(5) 化合物5的合成
將化合物4 (37.3g， 0.12mol)加入180ml環(huán)己垸中，再加入52g (0.48mol) 苯甲醇，通入干燥的氯化氫，緩慢升溫回流反應25小時，降至室溫，用20°/。鹽酸 洗滌(60mlx3)，水層用30。/。氫氧化鈉溶液調(diào)pH^12，用二氯甲垸萃取(50mlx3)， 合并有機層，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸干，得化合物5 (白色固體)21.2g， 收率68°/。。
(6) 化合物6的合成 將化合物5(15g，0.06mol)溶于60ml乙酸乙酯，0 5。C下加入L —酒石酸(13.5g，
0.09mol)，攪拌數(shù)分鐘，析出固體，攪拌半小時，過濾得白色固體11 g，加入100ml 乙酸乙酯和100ml水，冰浴下用10%氫氧化鈉調(diào)pH到12，分層，水層用乙酸乙 酯萃取(40mlx3)，合并有機層，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸干溶劑得淺黃色油 狀物5g，溶于30ml乙酸乙酯，酸化pH至l」1 2，析出白色固體，用少量乙酸乙酯 洗滌得化合物6(白色固體)4.3g， m.p. 156~159°C， [a]20D=-50.0 (c=1.0, CH3OH)。
權利要求
1.一種群多普利中間體的制備方法，其特征在于，該方法采用環(huán)己烯和氯胺T為起始原料，二者反應得到環(huán)己烷吖丙啶，環(huán)己烷吖丙啶與丙二酸二乙酯反應得到反式-3-乙基羰基-八氫吲哚-2-酮，反式-3-乙基羰基-八氫吲哚-2-酮經(jīng)脫羧反應得到反式-八氫吲哚-2-酮，反式-八氫吲哚-2-酮經(jīng)還原反應得到反式-八氫吲哚-2-羥基，反式-八氫吲哚-2-羥基經(jīng)氰基化反應得到反式-八氫吲哚-2-氰基，反式-八氫吲哚-2-氰基經(jīng)醇解反應得到混旋的八氫吲哚-2-羧酸芐酯，混旋的八氫吲哚-2-羧酸芐酯經(jīng)拆分、鹽酸化得到群多普利中間體(2S，3aR，7aS)-八氫吲哚-2-羧酸芐酯鹽酸鹽。
2. 根據(jù)權利要求1所述的一種群多普利中間體的制備方法，其特征在于，所 述的氯胺T和環(huán)己烯的摩爾比為1: 1~1.5， 二者反應的催化劑包括12，催化劑與 氯胺T的重量比為1: 15~20，溶劑包括四氫呋喃，溶劑的用量為300 800ml/摩爾 氯胺T。
3. 根據(jù)權利要求1所述的一種群多普利中間體的制備方法，其特征在于，所 述的環(huán)己烷吖丙啶與丙二酸二乙酯反應中丙二酸二乙酯的摩爾用量為氯胺T的 1~1.5倍，催化劑包括乙醇鈉、甲醇鈉，其中優(yōu)選乙醇鈉，催化劑與丙二酸二乙酯 的摩爾比為l: 1.0 2.5，反應在回流下進行。
4. 根據(jù)權利要求1所述的一種群多普利中間體的制備方法，其特征在于，所 述的脫羧反應中溶劑包括DMSO，溶劑的用量為2000 4000ml/摩爾反式一3 —乙 基羰基一八氫吲哚一2 —酮，反應溫度為120~150°C。
5. 根據(jù)權利要求1所述的一種群多普利中間體的制備方法，其特征在于，所 述的還原反應中還原劑包括硼氫化鈉，還原劑與反式一八氫吲哚一2 —酮的摩爾 比為3 5: 1，催化劑包括路易斯酸，催化劑與反式一八氫吲哚一2—酮的重量比為 1: 3~6，溶劑包括常用溶劑，溶劑用量為1000 2000ml/摩爾反式一八氫吲哚一2 — 酮，反應在惰性氣體保護、-3 5"C下進行。
6. 根據(jù)權利要求5所述的一種群多普利中間體的制備方法，其特征在于，所 述的路易斯酸包括三氯化鋁、氯化鋅、四氯化鈦、四氯化錫或三氯化鐵，其中優(yōu)選 三氯化鋁，所述的常用溶劑包括甲醇、乙醇或四氫呋喃等，其中優(yōu)選四氫呋喃。
7. 根據(jù)權利要求1所述的一種群多普利中間體的制備方法，其特征在于，所 述的氰基化反應中氰基化試劑包括三甲基硅氰，氰基化試劑與反式一八氫卩引哚一 2 —羥基的摩爾比為1 2: 1，催化劑包括路易斯酸，催化劑與反式一八氫吲哚一2 —羥基的重量比1: 4~6，溶劑包括二氯甲垸，溶劑用量為1500 2000ml/摩爾反式 —八氫吲哚一2—羥基，反應在惰性氣體保護、-IO-(TC下進行。
8. 根據(jù)權利要求7所述的一種群多普利中間體的制備方法，其特征在于，所 述的路易斯酸包括三氯化鋁、氯化鋅、四氯化鈦、四氯化錫或三氯化鐵，其中優(yōu)選 四氯化鈦。
9. 根據(jù)權利要求1所述的一種群多普利中間體的制備方法，其特征在于，所 述的醇解反應中采用苯甲醇-氯化氫體系進行醇解，苯甲醇與反式一八氫吲哚一2 一氰基的摩爾比為2 4: 1，溶劑包括甲苯或環(huán)己烷，溶劑用量為1000 1500ml/摩 爾反式一八氫吲哚一2—氰基，反應在回流下進行。
10. 根據(jù)權利要求l所述的一種群多普利中間體的制備方法，其特征在于，所 述的拆分中拆分試劑包括L-酒石酸，拆分試劑與混旋的八氫吲哚一2 —羧酸芐酯 的摩爾比為1 2: 1，溶劑包括乙酸乙酯，溶劑用量為500 1000ml/摩爾混旋的八氫 吲哚一2—羧酸芐酯，反應在-3 5i:下進行。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種群多普利中間體的制備方法，該方法采用環(huán)己烯和氯胺T為起始原料，二者反應得到環(huán)己烷吖丙啶，環(huán)己烷吖丙啶與丙二酸二乙酯反應得到反式-3-乙基羰基-八氫吲哚-2-酮，再經(jīng)脫羧反應、還原反應、氰基化反應、醇解反應得到混旋的八氫吲哚-2-羧酸芐酯，混旋的八氫吲哚-2-羧酸芐酯經(jīng)拆分、鹽酸化得到群多普利中間體(2S，3aR，7aS)-八氫吲哚-2-羧酸芐酯鹽酸鹽。與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明群多普利中間體(2S，3aR，7aS)-八氫吲哚-2-羧酸芐酯鹽酸鹽的制備方法工藝合理，采用的試劑安全、成本低廉，不污染環(huán)境，同時具有操作簡單、分離容易等優(yōu)點，制備得到的產(chǎn)品收率高、光學純度高。
文檔編號C07D209/42GK101597254SQ20081003867
公開日2009年12月9日 申請日期2008年6月6日 優(yōu)先權日2008年6月6日
發(fā)明者朱愛林, 許振華, 陳偉銘, 煥 顧 申請人:上海金賽醫(yī)藥化工有限公司