專(zhuān)利名稱(chēng)：含氟四氫咪唑并[1,5-b]異惡唑衍生物及其合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含氟四氫咪唑并[l，5-b]異惡唑衍生物及其合成方法。
背景技術(shù)：
四氫咪唑并[l，5-b]異噁唑的衍生物具有兩方面的意義或用途本身具有抗菌、抗 癌、抗病毒的活性；另外這類(lèi)物質(zhì)也可作有機(jī)合成的中間^^。
要構(gòu)建四氫咪唑并[l,5-6]異噁唑的基本母體骨架，報(bào)道最多的方法有環(huán)狀硝酮的 1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)，部分列舉如下
(1)將3-氧咪唑啉的衍生物與丙炔酸甲酯反應(yīng)<formula>formula see original document page 3</formula>
(2) 3-氧咪唑啉的衍生物與DMAD (丁炔二酸二甲酯)反應(yīng)
<formula>formula see original document page 3</formula>(3) 環(huán)狀硝酮與一取代的炔烴，用二甲基鋅作為催化劑進(jìn)行反應(yīng)
<formula>formula see original document page 3</formula>而氟原子具有電負(fù)性高、半徑小、極化率低等特點(diǎn)。C-F單鍵比碳與其他原子結(jié) 合的單鍵都要強(qiáng)。氟原子引入到化合物中，不僅改變分子內(nèi)部電子密度的分布，影響 了化合物內(nèi)部結(jié)構(gòu)的酸堿性，進(jìn)而改變其活性，而且還能提高脂溶性。所以不少含氟 化合物比不含氟化合物在醫(yī)藥、農(nóng)藥等藥物性能上具有用量少、毒性低、藥效高，代 謝能力強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一在于提供一種含氟四氫咪唑并[l，5-b]異惡唑衍生物。 本發(fā)明的目的之二在于提供該衍生物的合成方法。為達(dá)到上述目的
本發(fā)明方法采用的反應(yīng)機(jī)理為:<formula>formula see original document page 4</formula>
其中，R4為對(duì)甲氧基苯基或?qū)谆交?，R2為對(duì)甲氧基苯基、對(duì)甲基苯基、對(duì) 氯苯基、對(duì)硝基苯基、苯基或氫，Rp為Cl C5的全氟垸基。 根據(jù)上述反應(yīng)機(jī)理，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案
一種含氟四氫咪唑并[l，5-b]異惡唑衍生物，其特征在于該化合物的結(jié)構(gòu)為
其中，R,為對(duì)甲氧基苯基或?qū)谆交?，R2為對(duì)甲氧基苯基、對(duì)甲基苯基、 對(duì)氯苯基、對(duì)硝基苯基、苯基或氫，RF為C1 C5的全氟烷基。 一種上述的含氟四氫咪唑并[l，5-b]異惡唑衍生物的合成方法，其特征在于該方法
的具體步驟為把環(huán)狀硝酮，即3-氧咪唑啉類(lèi)衍生物和全氟炔酸甲酯按l: (1.1-1.3)
的摩爾比溶于二氯甲烷中，攪拌反應(yīng)至3-氧咪唑啉類(lèi)衍生物完全反應(yīng)完，薄層層析分 離即得純凈的含氟四氫咪唑并[l,5-b]異惡唑衍生物；所述的環(huán)狀硝酮即3-氧咪唑啉類(lèi)
衍生物的結(jié)構(gòu)式為 R2 ， R4為對(duì)甲氧基苯基或?qū)谆交琑2為對(duì)甲氧基
苯基、對(duì)甲基苯基、對(duì)氯苯基、對(duì)硝基苯基、苯基或氫；所述的含氟炔酸甲酯的結(jié)構(gòu)
式為RF"^C02CH3，其中RF為C1 C5的全氟烷基。
本發(fā)明的含氟四氫咪唑并[l,5-b]異惡唑衍生物是一種重要的中間體，可以進(jìn)一步 合成含氟四氫咪唑并[l，5-b]異惡唑衍生物的化合物，
發(fā)明本方法是易得的3-氧咪唑啉類(lèi)衍生物和全氟炔酸酯為原料，反應(yīng)效果好， 產(chǎn)率高，選擇性好，填補(bǔ)了含氟四氫咪唑并[l，5-b]異惡唑衍生物的合成方法。
具體實(shí)施例方式
實(shí)例一反,反-5-對(duì)甲氧基苯基-3a，6-二苯基-2-三氟甲基-3a,4,5,6-四氫咪唑[l，5-b] 異惡唑-3-甲酸甲酯的制備在5mL茄形瓶中加入l-對(duì)甲氧基苯基-2,4-二苯基-2,5-二氫-lH-咪唑-3氧(344 mg， lmmol)， 二氯甲烷(2mL)， 4,4,4-三氟丁炔酸甲酯(182 mg， 1.2 mmol)，加入磁子室溫 攪拌至l-對(duì)甲氧基苯基-2，4-二苯基-2,5-二氫-lH-咪唑-3-氧反應(yīng)完，薄層層析分離(展 開(kāi)劑為石油醚:乙酸乙酯=4:1~6:1)即得到反，反-5-對(duì)甲氧基苯基-33，6-二苯基-2-三氟 甲基-3a,4,5，6-四氫咪唑[l,5-b]異惡唑-3-甲酸甲酯，該化合物的結(jié)構(gòu)式為
分子式C27H23F3N204 外觀(guān)白色固體 熔點(diǎn)107-107.7 °C
核磁共振氫譜(500MHz, CDC13，內(nèi)標(biāo)TMS) 3.72 (3H, s, CH30), 3.73 (3H, s, CH30)， 4.15 (IH, d， J=ll Hz, CH2)， 4.65 (IH, d, J=10.5 Hz, CH2)， 5.88 (IH, s， CH), 6.73-7.54 (14H, m, Ph)ppm
核磁共振氟譜(470MHz, CDC13，內(nèi)標(biāo)C6F6) -63.74 (s, CF3)卯m . 核磁共振碳譜(125MHz, CDC13，內(nèi)標(biāo)TMS) 52.30, 55.37, 58.68， 81.53, 88.73, 111.66 (1C, d, 3風(fēng)5), 114.78, 116.98, 117.52 (CF3, q, ^=254 Hz), 126.80, 127.74, 128.18, 128.50， 128.63, 128.71, 130.72, 140.13, 140.91, 149.96 (1C, d， 2J=40 Hz), 153.65， 161.88 PPm
質(zhì)譜MS m/z 497.2 (M+l).
紅外IR(cm") 3031, 2949, 2836, 1718, 1669， 1512， 1457, 1340
元素分析Anal. Cacld for C27H23F3N204 C 65.32， H 4.67, N 5.64; Found C 65.37， H 4.63, N5.68
實(shí)例二反-5-對(duì)甲氧基苯基-3a-苯基-2-三氟甲基-3a,4，5，6-四氫咪唑[l，5-b]異惡唑-3-甲
酸甲酯的制備
在5 mL茄形瓶中加入l-對(duì)甲氧基苯基-4-苯基-2,5-二氫-lH-咪唑-3-氧(268 mg, lmmol)， 二氯甲烷(2mL)， 4,4,4-三氟丁炔酸甲酯(182 mg， 1.2 mmol)，加入磁子室溫?cái)嚢柚?-對(duì)甲氧基苯基-4-苯基-2,5-二氫-lH-咪嘩-3-氧反應(yīng)完，薄層層析分離(展開(kāi)劑 為石油醚:乙酸乙酯=4:1~6:1)即得到反-5-對(duì)甲氧基苯基-3&-苯基-2-三氟甲基-3&,4,5,6-四氫咪唑[l,5-b]異惡唑-3-甲酸甲酯，該化合物的結(jié)構(gòu)為
分子式C21H19F3N204
外觀(guān)白色固體
熔點(diǎn)108.7-109.8°C
核磁共振氫譜(500MHz, CDC13，內(nèi)標(biāo)TMS) 3.43 (1H， d， >/=10 Hz, CH2)， 3.69 (3H, s, CH30)， 3.78 (3H, s, CH30), 4.13 (1H, d, J=11.5 Hz, CH2)， 4.67 (1H， d, 7=8 Hz， CH2)， 5.03 (1H, d, /=11.5 Hz, CH2)， 6.78-7.59 (9H, m， Ph) ppm 核磁共振氟譜(470MHz， CDC13，內(nèi)標(biāo)C6F6)-63.50 (s， CF3) ppm 核磁共振碳譜(125MHz， CDC13，內(nèi)標(biāo)TMS) 52.14， 55.79, 57.99， 83.94, 110.82 (1C， d， 3月.5 Hz), 114.98, 116.91, 117.65 (CF3， q, ^《=272 Hz), 127.26, 128.41， 128.52， 140.18， 140.60, 149.84 (1C, d， 2J=39.5 Hz), 153.96, 161.69 ppm 質(zhì)譜MS w/z 421.1 (M+l).
紅外IR(cm扁1) 3060, 2957, 2829, 1710,1668， 1515， 1443, 1347
元素分析Anal. Cacld for C21H19F3N204 C 60.00， H 4.56, N 6.66; Found C 60.02， H 4.59， N6.64
實(shí)例三反，反-3a-苯基-5，6-二對(duì)甲基苯基-2-三氟甲基-3a,4，5，6-四氫咪唑[l,5-b]異惡唑 -3-甲酸甲酯
在5 mL茄形瓶中加入4-苯基-l,2-二對(duì)甲基苯基-2，5-二氫-lH-咪唑-3氧(342 mg， 1 mmol)， 二氯甲烷(2mL)， 4，4，4-三氟丁炔酸甲酯(182 mg, 1.2 mmol)，加入磁子室溫?cái)?拌至4-苯基-l,2-二對(duì)甲基苯基-2，5-二氫-lH-咪唑-3-氧反應(yīng)完，薄層層析分離(展開(kāi)劑 為石油醚:乙酸乙酯=4:1~6:1)即得到反,反-3^苯基-5,6-二對(duì)甲基苯基-2-三氟甲基 -3&,4,5,6-四氫咪唑[1,5-1)]異惡唑-3-甲酸甲酯，該化合物結(jié)構(gòu)式為<formula>formula see original document page 7</formula>分子式C28H25F3N203 外觀(guān)白色固體
熔點(diǎn)112.1陽(yáng)112.6。C
核磁共振氫譜(500MHz, CDC13，內(nèi)標(biāo)TMS) 2.23 (3H, s， CH3), 2.25 (3H， s, CH3)， 3.70 (3H， s， CH30), 4.12 (1H, d， J=ll Hz， CH2)， 4.77 (1H， d， _/=11 Hz, CH2)， 5.98 (1H, s, CH), 6.66-7.52 (13H， m, Ph) ppm
核磁共振氟譜(470MHz， CDC13,內(nèi)標(biāo)C6F6)-63.74 (s, CF3) ppm 核磁共振碳譜(125MHz, CDC13，內(nèi)標(biāo)TMS) 20.48， 21.25, 52.24， 57.17， 81.86, 111.64 (1C， d, V=2.5 Hz), 114.78, 117.68 (CF3， q, Vf-c:272 Hz), 126.86, 127.46， 128.13, 128.45, 128.58， 129.37, 129.90， 134.04, 138.38, 140.76， 148.81， 149.00 (1C, d, Hz)， 161.87 ppm
質(zhì)譜MS w/z 495.1 (M+l).
紅外IR (cm") 3030, 2951, 2924， 1722, 1685, 1513， 1422, 1353
元素分析Anal. Cacld for C28H25F3N203 C 68.01, H 5.10， N 5.66; Found C 68.03, H 5.13， N5.65
實(shí)例四反,反-6-對(duì)甲氧基苯基-3a-苯基-5-對(duì)甲基苯基-2-三氟甲基-3a,4，5, 6-四氫咪唑 [1，5-b]異惡唑-3-甲酸甲酯的制備
在5 mL茄形瓶中加入2-對(duì)甲氧基苯基-4-苯基-l-對(duì)甲基苯基-2，5-二氫-lH-咪唑 -3-氧(358 mg, 1 mmol)， 二氯甲烷(2 mL)， 4,4，4-三氟丁炔酸甲酯(182 mg， 1.2 mmol)， 加入磁子室溫?cái)嚢柚?-對(duì)甲氧基苯基-4-苯基-l-對(duì)甲基苯基-2,5-二氫-lH-咪唑-3氧反 應(yīng)完，薄層層析分離(展開(kāi)劑為石油醚:乙酸乙酯=4:1~6:1)即得到反,反-6-對(duì)甲氧基苯 基-3a-苯基-5-對(duì)甲基苯基-2-三氟甲基-3a，4，5， 6-四氫咪唑[l,5-b]異惡唑-3-甲酸甲酯，該 化合物結(jié)構(gòu)式為<formula>formula see original document page 8</formula>分子式C28H25F3N204 外觀(guān)白色固體
熔點(diǎn)92,3-93.1°C
核磁共振氫譜(500MHz， CDC13，內(nèi)標(biāo)TMS) 2.24 (3H, s, CH3)， 3.71 (3H, s, CH30)， 3.72 (3H, s, CH30), 4.13 (1H, d， J二10.5 Hz， CH2), 4.74 (1H, d， J二10.5 Hz, CH2)， 5.95 (1H, s, CH), 6.66-7.51 (13H, m, Ph) ppm
核磁共振氟譜(470MHz,CDCl3，內(nèi)標(biāo)C6F6)-63.77 (s, CF3)卯m 核磁共振碳譜(l25MHz, CDC13，內(nèi)標(biāo)TMS) 20.49, 52.26， 55.33, 57.33， 81.72， 87.59, 111.68 (1C, d, Hz), 114.91, 117.67 (CF3， q， Vf-C=272 Hz), 126.85， 128.15， 128.45,
128.66, 128,84， 128,96, 129.90， 140.77, 143.78, 149.00 (1C, d， 2J=39.5 Hz), 159,78, 161.87 ppm
質(zhì)譜MS w/z 511.2 (M+l)
紅外IRCcm") 3060， 3034, 2997, 2894, 1723， 1687, 1512， 1442, 1353
元素分析Anal. Cacld for C28H25F3N204 C 65.88, H 4.94， N 5.49; Found C 65.90, H 4.96,
N5.46
實(shí)例五反,反-5-對(duì)甲氧基苯基-3a-苯基-6-對(duì)甲基苯基-2-三氟甲基-3a，4,5,6-四氫咪唑 [1,5-b]異惡唑-3-甲酸甲酯的制備
在5 mL茄形瓶中加入l-對(duì)甲氧基苯基-4-苯基-2-對(duì)甲基苯基-2，5-二氫-lH-咪唑 -3-氧(358 mg， 1謹(jǐn)ol), 二氯甲垸(2 mL)， 4，4,4-三氟丁炔酸甲酯(182 mg， 1.2mmo1)， 加入磁子室溫?cái)嚢柚羖-對(duì)甲氧基苯基-4-苯基-2-對(duì)甲基苯基-2，5-二氫-lH-咪唑-3-氧完 全反應(yīng)，薄層層析分離(展開(kāi)劑為石油醚:乙酸乙酯=4:1~6:1)即得到反，反-5-對(duì)甲氧基 苯基-3a-苯基-6-對(duì)甲基苯基-2-三氟甲基-3a,4,5，6-四氫咪唑[l,5-b]異惡唑-3-甲酸甲酯， 該化合物結(jié)構(gòu)式為<formula>formula see original document page 9</formula>分子式C28H25F3N204 外觀(guān)白色固體
熔點(diǎn)103.4-103.7°C
核磁共振氫譜(500MHz， CDC13，內(nèi)標(biāo)TMS) 2.26 (3H, s， CH3), 3.71 (3H， s, CH30), 3.72 (3H, s， CH30), 4.15 (1H, d， ^7=11 Hz, CH2), 4.63 (1H, d, ^ll Hz, CH2), 5.83 (1H, s, CH), 6.74-7.54 (13H, m, Ph) ppm
核磁共振氟譜(470MHz,CDCb，內(nèi)標(biāo)C6F6)-63.74 (s, CF3) ppm 核磁共振碳譜(125MHz， CDC13，內(nèi)標(biāo)TMS) 21.16， 52.17, 55.62, 58.55， 81.27， 88.54, 111.53 (1C， d, 3〉2.5 Hz), 114.65, 116.92， 11-7.58 (CF3, q， Vf-c:272 Hz), 126.69， 127.54, 128.39， 129.25, 138.38， 140.07, 140.96, 148.90 (IC， d, 2J=39.5 Hz), 153.49， 161.81 ppm 質(zhì)譜MS m/z 511.2 (M+l)
紅外IR (cm.1) 3060, 3033， 2997, 2894, 1722, 1687, 1512, 1442, 1352
元素分析Anal. Cacld for C28H25F3N204 C 65.88， H 4.94, N 5.49; Found C 65.94, H 4.86,
N5.52
實(shí)例六反,反-5,6-二對(duì)甲氧基苯基-3a-苯基-2-三氟甲基-3a,4，5，6-四氫咪唑[l，5-b]異惡 唑-3-甲酸甲酯的制備
在5mL茄形瓶中加入l,2-二對(duì)甲氧基苯基-4-苯基-2,5-二氫-lH-咪唑-3-氧(374 mg， lmmol), 二氯甲烷(2mL)， 4,4，4-三氟丁炔酸甲酯(182 mg, 1.2 mmol)，加入磁子室溫 攪拌至1,2-二對(duì)甲氧基苯基-4-苯基-2，5-二氫-lH-咪唑-3-氧反應(yīng)完，薄層層析分離(展 開(kāi)劑為石油醚:乙酸乙酯4:l 6:l)即得到反，反-5，6-二對(duì)甲氧基苯基-3a-苯基-2-三氟 甲基-3a，4,5,6-四氫咪唑[l，5-b]異惡唑-3-甲酸甲酯，該化合物結(jié)構(gòu)式為分子式C28H25F3N205 外觀(guān)白色固體
熔點(diǎn)89.8匿90.7。C
核磁共振氫譜(500MHz， CDC13，內(nèi)標(biāo)TMS) 3.70 (9H， s, 3CH30), 4.16 (1H, d,J二ll Hz, CH2)， 4.61 (1H， d，J:ll Hz, CH2), 5.80 (1H, s, CH), 6,74-7.55 (13H, m, Ph) ppm 核磁共振氟譜(470MHz,CDCl3，內(nèi)標(biāo)C6F6)-63.69 (s, CF3)卯m 核磁共振碳譜(125MHz, CDC13，內(nèi)標(biāo)TMS) 52.25， 55.65, 58.84, 61.95, 81.17， 88.41， 111.66 (1C， d, 1^2.5 Hz), 113.97, 114.70, 117.24 (CF3， q, 1^=272 Hz), 126.75, 126.98， 128.13, 128.48, 128.90, 129.01, 130.44, 140.08, 141.08, 148.78 (1C, d， 2J=39 Hz), 153.66, 161.85 ppm
質(zhì)譜MS m/z 527.1 (M+l)
紅外IR (cm-1) 3001, 2954， 2837, 1716, 1675， 1512， 1441， 1346
元素分析Anal. Cacld for C28H25F3N205 C 63.87， H 4.79， N 5.32; Found C 63.71, H 4.86, N5.61
實(shí)例七反，反-6-對(duì)硝基苯基-3a-苯基-5-對(duì)甲基苯基-2-三氟甲基-3a,4,5,6-四氫咪唑 [1,5-b]異惡唑-3-甲酸甲酯的制備
在5mL茄形瓶中加入2-對(duì)硝基苯基-4-苯基-l-對(duì)甲基苯基-2,5-二氫-lH-咪唑-3氧 (373 mg, 1 mmol)， 二氯甲烷(2mL)， 4，4，4-三氟丁炔酸甲酯(182 mg， 1.2 mmol)，加入 磁子室溫?cái)嚢柚?-對(duì)硝基苯基-4-苯基-l-對(duì)甲基苯基-2,5-二氫-lH-咪唑-3-氧反應(yīng)完， 薄層層析分離(展開(kāi)劑為石油醚:乙酸乙酯=4:1~6:1)即得到反,反-6-對(duì)硝基苯基-3&-苯 基-5-對(duì)甲基苯基-2-三氟甲基-3a,4，5，6-四氫咪唑[l,5-b]異惡唑-3-甲酸甲酉旨，該化合物結(jié) 構(gòu)式為<formula>formula see original document page 11</formula>
分子式C27H22F3N305
外觀(guān)黃色固體
焙點(diǎn)68.2-69.4°C
核磁共振氫譜(500MHz, CDCI3，內(nèi)標(biāo)TMS) 2.26 (3H, s， CH3), 3.72 (3H, s, CH30), 4.10 (IH, d， Hz, CH2), 4.82 (IH, d， J-ll Hz, CH2), 6.10 (IH, s， CH), 6.66-8.10 (13H, m, Ph) ppm
核磁共振氟譜(470MHz,CDCl3，內(nèi)標(biāo)C6F6)-63.71 (s， CF3) ppm 核磁共振碳譜(125MHz, CDC13，內(nèi)標(biāo)TMS) 20.50， 52.42, 61.30, 82.30， 87.13， 114.87， 111.84 (1C, d, V=2.5 Hz)， 117.51 (CF3， q, ^=273 Hz)， 123.89, 126.74， 128.52, 128.58, 128.63， 128.75， 129.63, 129.98, 130.15, 139.24， 143.24, 144.38, 148.44 (1C, d, 2J=39 Hz), 161.58 ppm
質(zhì)譜MS m/z 548.0 (M+Na)
紅外IR (cm") 3032, 2954， 2860, 1720， 1668， 1521, 1441， 1347
元素分析Anal. Cacld for C27H22F3N305 C 61.71， H 4.22, N 8.00; Found C 61.48, H 4.56， N7.87
實(shí)例八反,反-6-對(duì)氯苯基-3a-苯基-5-對(duì)甲基苯基-2-三氟甲基-3a,4,5,6-四氫咪唑[l,5-b] 異惡唑-3-甲酸甲酯的制備
在5 mL茄形瓶中加入2-對(duì)氯苯基-4-苯基-l-對(duì)甲基苯基-2，5-二氫-lH-咪唑-3-氧 (362 mg, 1 mmol)， 二氯甲烷(2mL)， 4，4,4-三氟丁炔酸甲酯(182 mg, 1.2 mmol)，加入 磁子室溫?cái)嚢柚?-對(duì)氯苯基-4-苯基-l-對(duì)甲基苯基-2,5-二氫-lH-咪唑-3氧反應(yīng)完，薄 層層析分離(展開(kāi)劑為石油醚:乙酸乙酯=4:1~6:1)即得到反，反-6-對(duì)氯苯基-3^苯基-5-對(duì)甲基苯基-2-三氟甲基-3a，4,5,6-四氫咪唑[l,5-b]異惡唑-3-甲酸甲酉旨，該化合物結(jié)構(gòu)式 為<formula>formula see original document page 12</formula>分子式C27H22C1F3N203 外觀(guān)白色固體
熔點(diǎn)54.1-55.7°C
核磁共振氫譜(500MHz， CDC13,內(nèi)標(biāo)TMS) 2.25 (3H, s, CH3), 3.71 (3H， s， CH30)， 4.09 (1H, d，^11.5 Hz, CH2), 4.77 (1H， d,J:ll Hz， CH2), 5.98 (1H， s， CH), 6.65-7.50 (13H， m， Ph) ppm
核磁共振氟譜(470MHz，CDCl3，內(nèi)標(biāo)C6F6)-63.76 (s， CF3) ppm
核磁共振碳譜(l25MHz, CDC13,內(nèi)標(biāo)TMS) 21.45， 52.44， 57.37， 82.06, 88.05, 114.98,
111.84 (1C， d， 3J=2.5 Hz), 117.88 (CF3， q, Vf-c^273 Hz), 127.05， 127.66, 128.33， 128.64,
128.78, 129.57， 130.09， 134.24， 138.58, 140.96， 144.01， 149.20 (IC， d, 1^39 Hz), 162.07
ppm
質(zhì)譜MS m/z 515.1 (M+l)
紅外IR (cm-1) 3032， 2953, 2921, 2854,1717， 1668,1516， 1440， 1346
元素分析Anal. Cacld for C27H22C1F3N203 C 62.98, H 4.31， N 5.44; Found C 61.81, H
4,28， N 5.61
實(shí)例九反,反-6-對(duì)氯苯基-5-對(duì)甲氧基苯基-3a-苯基-2-三氟甲基-3a,4，5，6-四氫咪唑 [1,5-b]異惡唑-3-甲酸甲酯的制備
在5 mL茄形瓶中加入2-對(duì)氯苯基-1-對(duì)甲氧基苯基-4-苯基-2，5-二氫-111-咪唑-3-氧(378 mg, 1 mmol), 二氯甲烷(2mL), 4，4,4-三氟丁炔酸甲酯(182 mg, 1.2 mmol)，加 入磁子室溫?cái)嚢柚?-對(duì)氯苯基-l-對(duì)甲氧基苯基-4-苯基-2，5-二氫-lH-咪唑-3-氧反應(yīng) 完，薄層層析分離(展開(kāi)劑為石油醚:乙酸乙酯=4:1~6:1)即得到反,反-6-對(duì)氯苯基-5-對(duì)甲氧基苯基-3a-苯基-2-三氟甲基-3a,4，5，6-四氫咪唑[l,5-b]異惡唑-3-甲酸甲酯，該化 合物結(jié)構(gòu)式為分子式C27H22CIF3N204 外觀(guān)白色固體
熔點(diǎn)59.3-61.5°C
核磁共振氫譜(500MHz， CDC13，內(nèi)標(biāo)TMS) 2.25 (3H, s, CH3) 3.71 (3H， s， CH30), 3.73 (3H, s, CH30), 4.12 (IH， d， h0.5 Hz， CH2)， 4.64 (1H， d, Hz， CH2), 5.84 (1H, s， CH)， 6.71-7.53 (13H, m, Ph) ppm
核磁共振氟譜(470MHz, CDC13，內(nèi)標(biāo)C6F6)-63.7 l(s， CF3) ppm 核磁共振碳譜(125MHz， CDC13，內(nèi)標(biāo)TMS) 52.82, 56.27, 59.20, 81.91, 89.19, 112.18 (IC， d， 3J=2.5 Hz), 115.30, 117.56, 118.22 (CF3, q, Vf-c:273 Hz)， 127.34， 128.19, 128.68, 129.04， 129.89, 134.57, 139.03, 140.72， 141.60， 149.55 (1C, d, 2J=39 Hz), 154.14， 162.45 ppm , 質(zhì)譜MS w/z 531.0 (M+l)
紅外IR (cm") 3061, 3000， 2954， 2839, 1717， 1668, 1512， 1441， 1345
元素分析Anal. Cacld for C27H22C1F3N204 C 61.08, H 4.18， N 5.28; Found C 61.10, H
4.28, N 5.57
實(shí)例十反，反-2-七氟正丙基-3a,6-二苯基-5-對(duì)甲基苯基-3a,4,5,6-四氫咪唑[l，5-b]異惡 唑-3-甲酸甲酯的制備
在5 mL茄形瓶中加入2,4-二苯基-l-對(duì)甲基苯基-2,5-二氫-lH-咪唑-3-氧(328 mg, 1 mmol)， 二氯甲烷(2mL)， 4，4，5，5，6，6,6-七氟己炔酸甲酯(302 mg， 1 mmol)加入磁子室溫 攪拌至2,4-二苯基-l-對(duì)甲基苯基-2,5-二氫-lH-咪唑-3-氧反應(yīng)完，薄層層析分離(展開(kāi) 劑為石油醚:乙酸乙酯=4:1~6:1)即得到甲基反,反-2-七氟正丙基-3^6-二苯基-5-對(duì)甲 基苯基-3a,4，5，6-四氫咪唑[l，5-b]異惡唑-3-甲酸甲酯，該化合物結(jié)構(gòu)式為分子式C29H23F7N203 外觀(guān)白色固體
熔點(diǎn)98.1-100.2°C
核磁共振氫譜(500MHz, CDC13，內(nèi)標(biāo)TMS) 2.22 (3H, s, CH3), 3.64 (3H, s， CH30)， 4.17 (IH, d,J:ll Hz， CH2), 4.83 (1H, d,^^10.5 Hz， CH2), 5.99 (1H, s, CH), 6.68-7.50 (14H， m, Ph) ppm
核磁共振氟譜(470MHz， CDC13，內(nèi)標(biāo)C6F6) -80.44 (q, J=9.4 Hz, CF3), -112.49 (m， CF2)， -125.65 (m, CF2)ppm
核磁共振碳譜(125MHz, CDC13,內(nèi)標(biāo)TMS) 20.43， 52.26, 57.37， 82.32, 88.00， 108.54 (CF2, t陽(yáng)t， ^《=250.54 Hz, 2Jp.c=35.35 Hz), 114.49 (CF2， t陽(yáng)t， VF.C=254.58 Hz， VF:C=32.25 Hz), 114.91, 117.56 (CF3, q-t, ^=275.75 Hz, VF.C=30.75 Hz),126.74, 127.56, 128.22， 128.49, 128.62， 128.71, 129.14， 129.64， 129,90, 137.04, 140.55， 143.82， 146.52 <1C， d, 2月9.37 Hz), 161.76 ppm 質(zhì)譜MS w/z 603.2(M+Na)
紅外IR (cm") 3031， 2951， 1710, 1656, 1520， 1443, 1333
元素分析Anal. Cacld for C29H23F7N203 C 60.00, H 3.99, N 4.83; Found C 60.27, H 4.25, N 5.02.
實(shí)例十一反-2-七氟正丙基-3&-苯基-5-對(duì)甲基苯基-3&,4，5，6-四氫咪唑[1,5-1)]異惡唑-3-
甲酸甲酯的制備
在5 mL茄形瓶中加入4-苯基-l-對(duì)甲基苯基-2，5-二氫-lH-咪唑-3-氧(252 mg， 1 mmol)， 二氯甲烷(2mL)， 4,4,5,5，6，6,6-七氟己炔酸甲酯(302 mg， 1 mmol)加入磁子室溫 攪拌至4-苯基-l-對(duì)甲基苯基-2，5-二氫-lH-咪唑-3氧反應(yīng)完，薄層層析分離(展開(kāi)劑為 石油醚:乙酸乙酯二4:l 6:l)即得到反-2-七氟正丙基-3a-苯基-5-對(duì)甲基苯基-3a，4,5,6-四 氫咪唑[l，5-b]異惡唑-3-甲酸甲酯，該化合物結(jié)構(gòu)式為分子式C23H19F7N203 外觀(guān)白色固體
熔點(diǎn)104.6-108.2°C
核磁共振氫譜(500MHz， CDC13，內(nèi)標(biāo)TMS) 2.27 (3H, s, CH3), 3.50 (1H, d，戶(hù)IO Hz, CH2), 3.63 (3H， s, CH30), 4.15 (1H, d， J=11.5 Hz, CH2), 4.75 (1H, d, J-10.5 Hz, CH2), 5.03 (1H, d， J=ll Hz, CH2), 6.71-7.56 (9H， m， Ph) ppm
核磁共振氟譜(470MHz, CDC13，內(nèi)標(biāo)C6F6) -80.52 (t, J=9.4 Hz, CF3), -112.97 (m, CF2)， -125.92 (m, CF2) ppm
核磁共振碳譜(l25MHz, CDC13，內(nèi)標(biāo)TMS) 20.51, 52.13, 57.49, 76.12, 84.30， 108.39 (CF2, t-t， Vf-c:266.87 Hz, Vf-c=37.5 Hz), 110.38 (CF2, t-t， 'Jf-c:258.75 Hz， 2Jf-C=32.5 Hz), 114.17, 115.51， 117.70 (CF3， q-t， VF—C=286.25 Hz, Vf-c:33.75 Hz)， 127.12， 128.47, 128.61， 129.54, 130.05, 140.43, 143.85， 147.13 (1C， t， V=28.75 Hz)， 161.60 ppm 質(zhì)譜MSm/z505.1(M+l)
紅外IR (cm-1) 3065, 3007, 2959, 2847, 1708, 1655, 1521, 1445, 1334
元素分析Anal. Cacld for C23H19F7N203 C 54.77, H 3.80, N 5.55; Found C 54.84, H 3.71，
N5.53
實(shí)例十二反-5-對(duì)甲氧基苯基-2-七氟正丙基-3a-苯基-3a,4,5,6-四氫咪唑[l，5-b]異惡唑 -3-甲酸甲酯的制備
在5 mL茄形瓶中加入l-對(duì)甲氧基苯基-4-苯基-2,5-二氫-lH-咪唑-3-氧(268 mg， 1 mmol), 二氯甲烷(2mL)， 4,4,5,5，6,6,6-七氟己炔酸甲酯(302mg, 1 mmol)加入磁子室溫 攪拌至l-對(duì)甲氧基苯基-4-苯基-2，5-二氫-lH-咪唑-3-氧反應(yīng)完，薄層層析分離(展開(kāi)劑 為石油醚乙酸乙酯=4:1~6:1)即得到反-5-對(duì)甲氧基苯基-2-七氟正丙基-33-苯基 -3a，4,5，6-四氫咪唑[l，5-b]異惡唑-3-甲酸甲酯，該化合物結(jié)構(gòu)式為分子式C23H19F7N204 外觀(guān)白色固體
熔點(diǎn)86.5-88.0°C
核磁共振氫譜(500MHz, CDCI3，內(nèi)標(biāo)TMS) S 3.45 (1H, d， J-10 Hz, CH2)， 3.64 (3H， s, CH30), 3.75 (3H, s, CH30)， 4.10 (1H, d, Hz, CH2)， 4.73 (1H， d, ^10 Hz, CH2), 5.00 (1H, d， J=ll Hz, CH2)， 6.77-7.55 (9H, m, Ph) ppm
核磁共振氟譜(470MHz, CDC13，內(nèi)標(biāo)C6F6) -80.53 (t, >/=9.4 Hz， CF3), -112.16 (m， CF2), -125.93 (m, CF2) ppm
核磁共振碳譜(125MHz， CDC13，內(nèi)標(biāo)TMS) 52.12， 55.71, 58.09， 76.84, 84.39， 108.91 (CF2， t-t, Vf.(^258.75 Hz, 2Jf.c=32.5 Hz), 110.29 (CF2, t-t， Vf.(^258.75 Hz, 2Jp.c=32.5 Hz), 114.05, 114.96， 116.93， 117.69 (CF3, q-t， 、-c:286.25 Hz, Vf《二33.75 Hz)， 127.12， 128.44， 128.59， 140.19, 140.51, 147.17 (1C， t， 2J=28.75 Hz), 153.97， 161.60 ppm 質(zhì)譜MS ot/z 521.0 (M+l)
紅外IR (cm") 3065, 3003， 2955, 2838， 1734, 1672, 1516, 1475， 1353
元素分析Anal. Cacld for C23Hi9F7N204 C 53.08， H 4.03, N 5.73; Found C 53.32， H 3.59，
N5.33.
實(shí)例十三反,反-2-七氟正丙基-3a-苯基-5,6-二對(duì)甲基苯基-3a，4，5，6-四氫咪唑[l，5-b]異 惡哇_3-甲酸甲酯的制備
在5 mL茄形瓶中加入4-苯基-l,2-二對(duì)甲基苯基-2,5-二氫-lH-咪唑-3-氧(342 mg, 1 mmol)，二氯甲垸(2 mL)， 4，4，5，5,6，6，6-七氟己炔酸甲酉旨(302 mg， 1 mmol)，加入磁子室 溫?cái)嚢柚?-苯基-l,2-二對(duì)甲基苯基-2,5-二氫-lH-咪唑-3-氧反應(yīng)完，薄層層析分離(展 開(kāi)劑為石油醚:乙酸乙酯-4:l 6:l)即得到反，反-2-七氟正丙基-3a-苯基-5，6-二對(duì)甲基 苯基-3a，4，5,6-四氫咪唑[l，5-b]異惡唑-3-甲酸甲酯，該化合物結(jié)構(gòu)式為.-分子式C3。H25F7N203 外觀(guān)白色固體 熔點(diǎn)92.5-95.2 °C
核磁共振氫譜(500MHz， CDC13，內(nèi)標(biāo)TMS) 2,21 (3H, s， CH3), 2.23 (3H， s， CH3), 3.65 (3H, s， CH30), 4.17 (1H, d， Hz, CH2)， 4.81 (IH， d, >11 Hz, CH2), 5.95 (1H, s, CH), 6.68-7.71 (13H, m, Ph) ppm
核磁共振氟譜(470MHz， CDC13，內(nèi)標(biāo)C6F6) -80.44 (t, 7=9.4 Hz, CF3), -112.11 (m, CF2), -125.63 (m, CF2) ppm
核磁共振碳譜(125MHz, CDC13，內(nèi)標(biāo)TMS) 20.44, 21.20， 52.25， 57.40, 82.17， 87.95, 108.59 (CF2, t-t, VF.C=267.5 Hz, 2JF.C=37.5 Hz), 110.39 (CF2, t-t, ^.(:=258.75 Hz, 2Jf-C=32.5 Hz), 114.86， 114.92， 117.68 (CF3， q-1， 'Jp—c-286.25 Hz, 2JF-C=33.75 Hz), 126.74, 127.49, 128.18, 128.49, 128.64, 129.36， 129.87， 134.07, 138.39, 140.73, 143.87， 146.59 (1C, t, V=28.75 Hz)， 161.79 ppm 質(zhì)譜MS m/z 595.1 (M+l)
紅外IR (cnT1) 3031， 2953, 2862, 1716， 1655, 1517， 1440， 1329
元素分析Anal. Cacld for C3()H25F7N203 C 60.61, H 4.24， N 4.71; Found C 60.88, H 4.58， N4.62
實(shí)例十四反,反-6-對(duì)氯甲基苯基-2-七氟正丙基-3a-苯基-5-對(duì)甲基苯基-3a，4,5，6-四氫 咪唑[l,5-b]異惡唑-3-甲酸甲酯的制備
在5 mL茄形瓶中加入2-對(duì)氯苯基-4-苯基-l-對(duì)甲基苯基-2,5-二氫-lH-咪唑-3-氧 (362 mg， 1 mmol)， 二氯甲垸(2 mL)， 4,4,5,5，6,6，6-七氟己炔酸甲酉旨(302 mg, 1 mmol)， 加入磁子室溫?cái)嚢柚?-對(duì)氯苯基-4-苯基-l-對(duì)甲基苯基-2,5-二氫-lH-咪唑-3-氧反應(yīng) 完，薄層層析分離(展開(kāi)劑為石油醚:乙酸乙酯=4:1~6:1)即得到反,反-6-對(duì)氯甲基苯基-2-七氟正丙基-3a-苯基-5-對(duì)甲基苯基-3a,4,5,6-四氫咪唑[l,5-b]異惡唑-3-甲酸甲酯，該 化合物結(jié)構(gòu)式為<formula>formula see original document page 18</formula>
分子式C29H22C1F7N203
外觀(guān)白色固體
熔點(diǎn)70.3-73.1°C
核磁共振氫譜(500MHz， CDC13，內(nèi)標(biāo)TMS) 2.22 (3H， s, CH3), 3.64 (3H, s， CH30), 4.13 (1H， d, J=ll Hz, CH2), 4.83 (1H, d， J=ll Hz, CH2), 5.97 (1H， s, CH), 6.67-7.50 (13H, m, Ph) ppm
核磁共振氟譜(470MHz, CDCb，內(nèi)標(biāo)C6F6) S -80.45 (t，盧9.4 Hz, CF3), -113.68 (m, CF2), -125.67 (m, CF2) ppm
核磁共振碳譜(125MHz, CDC13，內(nèi)標(biāo)TMS) 20.39, 52.26, 57.35, 82.40， 87.49, 108.08 (CF2, t-t, Vf-c:243.75 Hz， 2Jf—c=38.75 Hz), 110.33 (CF2, t-t, ^=258.75 Hz, VF-C=32.5 Hz), 114.97, 117.71 (CF3, q-t, Vf—c:270 Hz, Vf-c=32.5 Hz)， 126.68, 128.34, 128.57, 128.83, 128.98， 129.11, 129.71, 129.97， 134.50， 135.63, 140.34, 143.64, 146.32 (1C， t, 〉29.38 Hz)， 161.64 ppm 質(zhì)譜MS m/z 615.0 (M+l)
紅外IR (cm.1) 3062， 3032， 2953, 2858, 1716, 1657， 1517, 1441， 1330
元素分析Anal. Cacld for C29H22C1F7N203 C 56.64, H 3.61, N 4.56; Found C 56.87， H
3.85, N 4.21.
實(shí)例十五反,反-6-對(duì)氯苯基-5-對(duì)甲氧基苯基-2-七氟正丙基-3a-苯基-3a,4,5,6-四氫咪 唑[l,5-b]異惡唑-3-甲酸甲酯的制備
在5 mL茄形瓶中加入2-對(duì)氯苯基-1-對(duì)甲氧基苯基-4-苯基-2,5-二氫-1}1-咪唑-3-氧(378 mg， 1腿ol)， 二氯甲垸(2 mL)， 4，4，5,5,6,6,6-七氟己炔酸甲酯(302 mg， 1 mmol)，加入磁子室溫?cái)嚢柚?-對(duì)氯苯基-l-對(duì)甲氧基苯基-4-苯基-2,5-二氫-lH-咪唑-3-氧反應(yīng) 完，薄層層析分離(展開(kāi)劑為石油醚:乙酸乙酯=4:1~6:1)即得到反，反-6-對(duì)氯苯基-5-對(duì)甲氧基苯基-2-七氟正丙基-3a-苯基-3a，4,5,6-四氫咪唑[l,5-b]異惡唑-3-甲酸甲酯，該 化合物結(jié)構(gòu)式為
分子式C29H22C1F7N204
外觀(guān)白色固體
熔點(diǎn)64.3-66.7。C
核磁共振氫譜(500MHz， CDC13，內(nèi)標(biāo)TMS) 3.65 (3H， s， CH30)， 3.68 (3H, s, CH30)， 4,16 (1H, d, JM1.5 Hz， CH2), 4.70 (1H, d， J=ll Hz, CH2), 5.82 (1H, s, CH), 6.71-7.52 (13H. m,Ph)ppm
核磁共振氟譜(470MHz, CDC13，內(nèi)標(biāo)C6F6) -80.44 (t, J-9.4 Hz, CF3), -112.14 (m， CF2), -125.68 (m, CF2)
核磁共振碳譜(125MHz, CDC13，內(nèi)標(biāo)TMS) 52.26, 55.55, 58.88, 81.94， 88.34， 108.06 (CF2， t-t， Vf懇c^243.75 Hz, Vf-c^SSJS Hz), 110.33 (CF2, t-t， Vf.c-258.75 Hz， Vf.c=32.5 Hz)， 117.43, 117.50 (CF3， q-t, /f-c=292,5 Hz， VF-C=31.88 Hz), 126.59, 127.12， 128.31, 128.60, 128.79, 129.16, 130.76, 134.56,135.61, 139.85, 140.68， 146.32 (1C, t, 2>/=30 Hz), 154.02， 161.64 ppm 質(zhì)譜MSm/2 631.0(M+l)
紅外IR (cm.1) 3061， 3000, 2954， 2837， 1716， 1658, 1512, 1441, 1330
元素分析Anal. Cacld for C29H22C1F7N204 C 55.21， H 3.51, N 4.44; Found C 55.59, H 3.77， N 4.26.
實(shí)例十六反，反-6-對(duì)硝基苯基-2-七氟正丙基-3a-苯基-5-對(duì)甲基苯基-3a，4,5,6-四氫咪 唑[l,5-b]異惡唑-3-甲酸甲酯的制備
在5 mL茄形瓶中加入2-對(duì)硝基苯基-4-苯基-l-對(duì)甲基苯基-2，5-二氫-lH-咪唑-3-氧(373 mg, 1 mmol)， 二氯甲烷(2mL)， 4,4,5,5,6,6,6-七氟己炔酸甲酯(302 mg, 1 mmol)， 加入磁子室溫?cái)嚢柚?-對(duì)硝基苯基-4-苯基-l-對(duì)甲基苯基-2，5-二氫-lH-咪唑-3-氧完全 反應(yīng)，薄層層析分離(展開(kāi)劑為石油醚:乙酸乙酯=4:1 6:1)即得到反，反-6-對(duì)硝基苯基 -2-七氟正丙基-33-苯基-5-對(duì)甲基苯基-33,4,5,6-四氫咪唑[1,5七]異惡唑-3-甲酸甲酯，該 化合物結(jié)構(gòu)式為<formula>formula see original document page 20</formula>分子式C29H22F7N305
外觀(guān)白色固體
熔點(diǎn)79.5-81.3 °C
核磁共振氫譜(500MHz, CDC13，內(nèi)標(biāo)TMS) 2.24 (3H， s, CH3), 3.68 (3H, s, CH30), 4.14 (1H， d, 7=11.5 Hz, CH2)， 4.86 (1H, d, /=11.5 Hz， CH2), 6.08 (1H， s, CH), 6.68-8.07 (13H, m, Ph) ppm
核磁共振氟譜(470MHz, CDC13，內(nèi)標(biāo)C6F6) -80.47 (t,盧9.4 Hz， CF3)， -114.29 (m, CF2), -125.77 (m， CF2)ppm
核磁共振碳譜(125MHz, CDC13，內(nèi)標(biāo)TMS) 20.43， 52.40， 57.38, 83.65, 87.26, 108.23 (CF2, t-t, Vf—c:258.5 Hz, 2Jf.c=35.5 Hz), 110.26 (CF2, t-t， ^f.(^258.75 Hz, 2Jf—c=32.5 Hz), 114.98， 117.60 (CF3， q-t， ^=285 Hz, 2Jf-C=31.25 Hz), 123.82, 126.63， 126.99， 128.54， 128.59, 128,66, 129.65, 130.12， 139.87， 143.31, 144.38， 146.15 (1C, t， V:30 Hz)， 148.12, 161.48 ppm
質(zhì)譜MS w/z 626.0 (M+l)
紅外IR (cm") 3035， 2960, 2854, 1734， 1660， 1523, 1442, 1349
元素分析Anal, Cacld for C29H22F7N305 C 55.69, H 3.55, N 6.72; Found C 55.49, H 3.50, N 6.4權(quán)利要求
1.一種含氟四氫咪唑并[1，5-b]異惡唑衍生物，其特征在于該化合物的結(jié)構(gòu)為其中，R1為對(duì)甲氧基苯基或?qū)谆交琑2為對(duì)甲氧基苯基、對(duì)甲基苯基、對(duì)氯苯基、對(duì)硝基苯基、苯基或氫，RF為C1～C5的全氟烷基。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含氟四氫咪唑并[1，5-b]異惡唑衍生物及其合成方法。該化合物的結(jié)構(gòu)為(見(jiàn)圖)其中R₁為對(duì)甲氧基苯基或?qū)谆交?，R₂為對(duì)甲氧基苯基、對(duì)甲基苯基、對(duì)氯苯基、對(duì)硝基苯基、苯基或氫，R_F為C1～C5的全氟烷基。該化合物的具體制備方法為把3-氧咪唑啉類(lèi)衍生物和全氟炔酸甲酯以1∶1.1～1.3的摩爾比溶于二氯甲烷中，室溫?cái)嚢柚?-氧咪唑啉類(lèi)衍生物完全反應(yīng)完，通過(guò)薄層層析即得純凈的含氟四氫咪唑并[1，5-b]異惡唑衍生物。本發(fā)明方法以易得的3-氧咪唑啉類(lèi)衍生物及含氟炔酸甲酯為原料，反應(yīng)效果好，無(wú)副產(chǎn)物，選擇性高，填補(bǔ)了目前含氟四氫咪唑并[1，5-b]異惡唑衍生物合成方法的空白。
文檔編號(hào)C07D498/00GK101302224SQ200810040029
公開(kāi)日2008年11月12日 申請(qǐng)日期2008年7月1日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月1日
發(fā)明者慧 張, 曹衛(wèi)國(guó), 猛 王, 磊 陸, 杰 陳 申請(qǐng)人:上海大學(xué)