專利名稱：：苯并噻吩烷醇哌嗪衍生物及其作為抗抑郁癥藥物的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種苯并噻吩烷醇哌嗪衍生物，以及該衍生物作為廣譜抗抑郁癥藥物的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：抑郁癥是一種以情感性精神障礙為主要表現(xiàn)類型，顯著而持久的心境低落為主要特征的綜合癥。主要表現(xiàn)為情緒低落，言語減少，精神、運(yùn)動遲緩，甚至企圖自殺等癥狀。抑郁癥作為一種慢性精神疾病，因治療的療程長，顯效慢，且復(fù)發(fā)率，致殘率及自殺率較高，已成為困擾我國醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)的一大難題。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)發(fā)表的《世界衛(wèi)生報(bào)告》，抑郁癥目前己成為世界第四大疾患，到2020年抑郁癥可能成為僅次于心臟病的第二大疾病，成為影響人類健康的嚴(yán)重問題。目前，抗抑郁藥物的作用機(jī)制尚未完全闡明。有明確療效的藥物基本作用于神經(jīng)末梢突觸部位，通過調(diào)節(jié)突觸間隙神經(jīng)遞質(zhì)的水平而發(fā)揮治療作用。其病因?qū)W的生化研究表明抑郁癥主要與中樞5-羥色胺(5-HT)、去甲腎上腺素(NA)、多巴胺(DA)、乙酰膽堿(Ach)和Y-氨基丁酸(GABA)等5種祌經(jīng)遞質(zhì)相關(guān)?？挂钟羲幙梢苑譃樵缙诘姆沁x擇性抗抑郁藥和新型選擇性再攝取抑制劑兩大類。非選擇性抗抑郁藥主要包括單胺氧化酶抑制劑(MAOIs)和三環(huán)類抗抑郁藥(TCAs);選擇性再攝取抑制劑主要有選擇性5-羥色胺(5-HT)再攝取抑制劑(SSRIs)、去甲腎上腺素(NA)再攝取抑制劑(NRIs)、去甲腎上腺素能和特異性5-HT再攝取抑制劑(NDRIs)、5-HT和NA雙重再攝取抑制劑(SNRIs)、5-HT再吸收促進(jìn)劑等?？v觀全球抗抑郁藥的研究狀況，其趨勢有二其一是現(xiàn)有藥物的二次開發(fā)。包括1)進(jìn)一步開發(fā)藥物的新適應(yīng)癥。2)改變現(xiàn)有藥物的劑型。其二是進(jìn)一步開發(fā)新產(chǎn)品。通過尋找作用于新靶點(diǎn)或多重作用耙點(diǎn)的新結(jié)構(gòu)類型化合物，開發(fā)比現(xiàn)有市售藥物的抗抑郁作用更佳、起效更快且安全性更高的新型抗抑郁藥。中國專利(申請?zhí)?006100135485)公開了一種取代苯基哌嗪的苯并(b)噻酚化合物用于抗抑郁治療，沒有體內(nèi)外抗抑郁作用的藥理數(shù)據(jù)，難以實(shí)際應(yīng)用。到目前為止，現(xiàn)有的抗抑郁藥物仍不能滿足治療需要。選擇性三重再攝取抑制劑的研究正在不斷受到重視，有望解決現(xiàn)有抗抑郁藥的效應(yīng)滯后問題及提高有效性、增加安全性等問題。選擇性三重再攝取抑制劑，也稱為"廣譜"抗抑郁劑("broadspectrum"antidepressants)，是指能夠同時(shí)選擇性抑制與抑郁癥密切相關(guān)的三種單胺遞質(zhì)5-HT、NA和DA的再攝取的化合物。在雙重再攝取抑制劑基礎(chǔ)上發(fā)展起來的5-HT、NA、DA選擇性三重再攝取抑制劑的研究成為目前抗抑郁藥物研究的熱點(diǎn)，其在起效時(shí)間和療效上將更具優(yōu)勢。新型三重再攝取抗抑郁劑目前還處于臨床研究階段。如由DOVPharmaceutical公司研發(fā)的三重再攝取抑制劑DOV-216303處于III期臨床；葛蘭素史克公司與NeuroSearch公司共同開發(fā)的NS-2359目前正處于抗抑郁II期臨床。這些單胺遞質(zhì)三重再攝取抗抑郁劑具備效率高、起效迅速等優(yōu)勢，正成為抗抑郁領(lǐng)域關(guān)注的重點(diǎn)。在我國，對于抗抑郁創(chuàng)新藥物的研究和開發(fā)還處于起步階段，尤其是對于作用于5-HT，NA與DA系統(tǒng)的三重途徑的新型新抑郁藥的研究未見報(bào)道。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明需要解決的技術(shù)問題之一是公開一類苯并噻吩烷醇哌嗪衍生物，以克服現(xiàn)有技術(shù)存在的抗抑郁劑起效慢、療效低、副作用大、安全性差等缺陷，以滿足人們治療抑郁癥的需要；本發(fā)明需要解決的技術(shù)問題之二是公開上述衍生物作為新型抗抑郁癥藥物的應(yīng)用。本發(fā)明所述的苯并噻吩烷醇哌嗪衍生物為具有式(1)所示化合物或式(1)所示化合物的游離堿或鹽，鹽為鹽酸鹽、溴氫酸鹽、硫酸鹽、三氟醋酸鹽或甲磺酸鹽等，優(yōu)選的鹽為鹽酸鹽、溴氫酸鹽，其鹽可含0.5-3分子的結(jié)晶水R,，R2代表氫、C,一Cs的烷基、Cs，或C6的脂肪環(huán)，苯及取代苯基；R3，,R4代表氫、d—C5的垸基、苯、取代苯基、含N或O的五圓環(huán)或六圓環(huán)、羥基、d—C4的烷氧基、氨基、取代氨基、鹵素、羧酸、羧酸酯、硝基或乙腈等中的一種；X代表C或N;Y代表C或N;m=1,2,3，n=1,2,3。優(yōu)選的R3為氫、C,一C3的垸基、羥基、甲氧基、乙氧基、氨基、取代氨基、氟原子、苯或取代苯基中的一種；8優(yōu)選的取代苯基為苯環(huán)上含有1至4個(gè)取代基，其取代基可以是鹵素、羥基、烷氧基或氨基基團(tuán)；優(yōu)選的取代氨基為氨基上含C,一C3的垸基或C,—C3的鹵代烷基基團(tuán)；化合物結(jié)構(gòu)中的不對稱碳為非手性碳原子和R或S構(gòu)型的手性碳原子。優(yōu)選的化合物包括VII-1"-芐基^4-[2-羥基-2-(苯并問噻吩-3-基)]乙基哌嗪、VII-2^-二苯甲基-^-[2-羥基-2-(苯并問噻吩-3-基)]乙基哌嗪、VII-3NL對氯節(jié)基-N"-[2-羥基-2-(苯并[6]噻吩-3-基)]乙基哌嗪、VII_4N'-節(jié)基-N、[l-甲基-2-羥基-2-(苯并[Z)]噻吩-3-基)]乙基哌嗪(蘇式異構(gòu)體)、VII-5N"-芐基-Nt[l-甲基-2-羥基-2-(苯并[Z)]噻吩-3-基)]乙基哌嗪(赤式異構(gòu)體)、VII-6N1-對氨基芐基-N4-[1-甲基-2-羥基-2-(苯并問噻吩-3-基)]乙基哌嗪、VII-7N、對甲氧基節(jié)基-N、[l-甲基-2-羥基-2-(苯并問噻吩-3-基)]乙基哌嗪、VII-8N1-對乙氧基芐基-N4-[1-甲基-2-羥基-2-(苯并問噻吩-3-基)]乙基哌嗪、VII-9N1-對羥基芐基-N4-[1-甲基-2-羥基-2-(苯并問噻吩-3-基)]乙基哌嗪、VII-10N'-芐基-N、[3-羥基-3-(苯并問噻吩-3-基)]丙基哌嗪、VII-llN'-肉桂基-N、[3-羥基-3-(苯并問噻吩-3-基)]丙基哌嗪、VII-12NLa-苯乙基-N、[3-羥基-3-(苯并問噻吩-3-基)]丙基哌嗪、VII-13N'-對甲氧基節(jié)基-N"3-羥基-3-(苯并[6]噻吩-3-基)]丙基哌嗪、VII-14N'-二苯甲基-N、[3-羥基-3-(苯并問噻吩-3-基)]丙基哌嗪、VII-15N'-(4,4，-二氟二苯甲氧基)乙基-N、[3-羥基-3-(苯并問噻吩-3-基)]丙基哌嗪、VII-16N'-節(jié)基-N、[2-甲基-3-羥基-3-(苯并問噻吩-3-基)]丙基哌嗪、VII-17N'-肉桂基-N、[2-甲基-3-羥基-3-(苯并問噻吩-3-基)]丙基哌嗪、VII-18N'-二苯甲基-N、[2-甲基-3-羥基-3-(苯并問噻吩-3-基)]丙基哌嗪、VII-19N'-(4,4，-二氟二苯甲氧基)乙基-N、[2-甲基-3-羥基-3-(苯并問噻吩-3-基)]丙基哌嗪、VII-20N'-芐基-N、[2-丁基-3-羥基-3-(苯并問噻吩-3-基)]丙基哌嗪、VII-21N'-a-苯乙基-N、[2-丁基-3-羥基-3-(苯并問噻吩-3-基)]丙基哌嗪、VII-22N、對氯芐基-N氣[2-丁基-3-羥基-3-(苯并問噻吩-3-基)]丙基哌嗪、VII-23NL對甲氧基芐基-N、[2-丁基-3-羥基-3-(苯并問噻吩-3-基)]丙基哌嗪、VII-24NL節(jié)基-Nt[4-羥基-4-(苯并問噻吩-3-基)]丁基哌嗪、VII-25N、a-苯乙基-N、[4-羥基-4-(苯并問噻吩-3-基)]丁基哌嗪、VII-26N'-對硝基芐基-N、[4-羥基-4-(苯并問噻吩-3-基)]丁基哌嗪、VII-27N、對氨基節(jié)基-Nt[4-羥基-4-(苯并問噻吩-3-基)]丁基哌嗪、VII-28N、肉桂基-N、[4-羥基-4-(苯并問噻吩-3-基)]丁基哌嗪、VII-29NL二苯甲基-N、[4-羥基-4-(苯并問噻吩-3-基)]丁基哌嗪、VII-30N'-(4，4，-二氟二苯甲氧基)乙基-N、[4-羥基-4-(苯并問噻吩-3-基)]丁基哌嗪、VII-31N、對甲氧基肉桂基-N、[3-羥基-3-(苯并問噻吩-3-基)]丙基哌嗪、VII-32N'-對氨基肉桂基-N、[3-羥基-3-(苯并問噻吩-3-基)]丙基哌嗪、VII-33N"-(4,4'-二氯二苯甲氧基)乙基-N氣[3-羥基-3-(苯并問噻吩-3-基)]丙基哌嗪、VII—34N、(4,4'-二羥基二苯甲氧基)乙基-N、[3-羥基-3-(苯并問噻吩-3-基)]丙基哌嗪、10VII-35N^對硝基肉桂基-N"3-羥基-3-(苯并問噻吩-3-基)]丙基哌嗪、VII-36N'-節(jié)基-N"-[3-羥基-3-(5-甲基苯并問噻吩-3-基)]丙基哌嗪、VII-37N'-芐基-N、[3-羥基-3-(5-甲氧基苯并[6]噻吩-3-基)]丙基哌嗪、VII-38N、節(jié)基-N、[3-羥基-3-(6-氨基苯并問噻吩-3-基)]丙基哌嗪、VII-39N'-節(jié)基-N、[3-羥基-3-(6-氯苯并[6]噻吩-3-基)]丙基哌嗪、VII-40N'-節(jié)基-N、[3-羥基-3-(6-甲氨基苯并問噻吩-3-基)]丙基哌嗪、VII-41N1-(p-吡啶甲基)書4-[2-甲基-3-羥基-3-(苯并問噻吩-3-基)]丙基哌嗪、VII-42N1-(4-嗎啉節(jié)基)-^-[2-甲基-3-羥基-3-(苯并問噻吩-3-基)]丙基哌嗪.VII-43N'-節(jié)基-N氣[2-環(huán)戊甲基-3-羥基-3-(苯并[Z)]噻吩-3-基)]丙基哌嗪。最優(yōu)選的苯并噻吩垸醇哌嗪衍生物為VII-10NL芐基-N、[3-羥基-3-(苯并問噻吩-3-基)]丙基哌嗪。其結(jié)構(gòu)式見表l。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>本發(fā)明的化合物可采用如下的方法進(jìn)行合成:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>上述的反應(yīng)過程中:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>所說的苯并噻吩垸醇哌嗪衍生物以哌嗪(I)為起始原料，首先與相應(yīng)鹵代芳垸烴進(jìn)行親核取代反應(yīng)，得到N-單烷基化化合物(II)。該反應(yīng)在相轉(zhuǎn)移催化條件下進(jìn)行，以十六烷基三甲基溴化胺(CTAB)為相轉(zhuǎn)移催化劑，苯/水系統(tǒng)為反應(yīng)溶媒，在KOH作用下可進(jìn)行哌嗪的N-單烷基化，收率可達(dá)86%?；衔?III)與相應(yīng)的酰氯進(jìn)行傅-克反應(yīng)，得到苯并噻吩烷酮(IV)。該反應(yīng)以無水三氯化鋁為催化劑，氯仿為溶劑，在室溫下進(jìn)行，收率達(dá)60%左右?；衔?IV)經(jīng)溴化得到鹵代的苯并噻吩烷酮(V)。采用CuBr2為溴化試劑，氯仿與乙酸乙酯的混合溶液作為溶劑，加熱回流，收率達(dá)75%左右?；衔?II)與化合物(V)進(jìn)行N4的烴基化反應(yīng)得到苯并噻吩烷酮哌嗪化合物(VI)。采用K2CCVCH3COCH3為反應(yīng)系統(tǒng)，回流反應(yīng)(8-24小時(shí))，收率達(dá)80%。采用上述步驟，可獲得制備目標(biāo)化合物(VII)的主要中間體(VI)。(VI)經(jīng)NaBH4在甲醇中室溫反應(yīng)0.5-2小時(shí)，還原羰基得到相應(yīng)苯并噻吩烷醇哌嗪化合物(VII)。采用上述步驟，可獲得目標(biāo)化合物VII-1至VII-43。a,b和c中的鹵代芳垸烴、苯并噻吩及取代的苯并噻吩化合物(III)和烷酰氯化合物可以通過商業(yè)渠道購買，烷酰氯化合物亦可通過相應(yīng)的烷酸與氯化亞砜按常規(guī)的合成方法得到；所說的苯并噻吩垸醇哌嗪衍生物對5-HT、NA和DA再攝取有三重抑制作用，可用于制備抗抑郁癥藥物。本發(fā)明的苯并噻吩垸醇哌嗪衍生物，可以組合物的形式通過口服、注射等方式施用于需要這種治療的患者。所說的組合物包括治療有效量的所說的苯并噻吩烷醇哌嗪衍生物和醫(yī)學(xué)上可接受的載體；所述及的載體是指藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的載體，例如稀釋劑、賦形劑如水等；粘合劑如纖維素衍生物、明膠、聚乙烯吡咯烷酮等填充劑如淀粉等；崩裂劑如碳酸鈣、碳酸氫鈉；另外，還可以在組合物中加入其他輔助劑如香味劑和甜味劑。用于口服時(shí)，可將其制備成常規(guī)的固體制劑如片劑、粉劑或膠囊等用于注射時(shí)，可將其制備成注射液。本發(fā)明的組合物的各種劑型可以采用醫(yī)學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的方法進(jìn)行制備，其中活性成分的含量為0.1%99.5%(重量比)。本發(fā)明的施用量可根據(jù)用藥途徑、患者的年齡、體重、所治療的疾病的類型和嚴(yán)重程度等進(jìn)行變化，其日劑量為5-30mg/kg體重(口服)或l一10mg/kg體重(注射)。本發(fā)明的衍生物在動物試驗(yàn)中顯示出對抑郁癥的拮抗作用。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明所述化合物結(jié)構(gòu)特征為哌嗪的N1位以1-3個(gè)C與苯環(huán)相連，其結(jié)構(gòu)不僅不同于上述專利報(bào)道化合物的結(jié)構(gòu)類型，且具有對5-HT、NA、DA三重再攝取抑制作用和體內(nèi)抗抑郁活性。本發(fā)明的衍生物的抗抑郁作用比目前臨床上使用的單一或者雙重作用機(jī)理的抗抑郁藥，如地西帕明、氟西汀、文拉法辛等，可能具有更廣的適應(yīng)癥，較快的藥物起效時(shí)間及較小的毒副反應(yīng)。具體實(shí)施方式通法一N-芳垸基哌嗪(II)鹽酸鹽合成將六水哌嗪(350mmo1，上?；瘜W(xué)試劑站售)，固體KOH(lOOmmol)，CTAB(HexadecylTrimethylammoniumBromide,lmmon)，置于18ml水中，加熱溶解，在70。C下滴加芳垸基氯(100mmol,市售)的苯140ml溶液，滴加完畢后，回流反應(yīng)3小時(shí)，靜置分層，有機(jī)相分別用50ml水和50ml飽和NaCl溶液洗滌，用MgS04干燥，過濾，減壓蒸干溶劑，用50ml無水乙醇溶解，滴加HC1/C2H50H溶液，使溶液pH為3，析出固體，過濾，干燥，乙醇重結(jié)晶得N-芳烷基哌嗪鹽酸鹽備用。收率75-86%。通法二苯并噻吩垸酮(IV)合成將合成路線b步驟中的烷酰氯化合物(28.4mmol)溶于氯仿(30ml)中，加入AlCl3(30.8mmol)，室溫下攪拌lh，AlCl3逐漸溶解，溶液顏色加深至淺棕色。控溫<10°。，緩慢滴入苯并噻吩(23.7mmol)的氯仿(10ml)溶液，滴畢，自然升至室溫，攪拌反應(yīng)lh，反應(yīng)液顏色加深，呈棕色。攪拌下將反應(yīng)液倒入鹽酸(20ml)/碎冰(50g)混合物中，有機(jī)相顏色褪去，呈淡黃色至黃色。分出有機(jī)相，水洗(20mlx3)至水相中性，無水Na2S04干燥過夜。濾去干燥劑，少量氯仿沖洗濾渣，濾液蒸去溶劑，得淡黃色油狀物。柱層析分得產(chǎn)物(乙酸乙酯石油醚=1:400h60)為淡黃色油狀物，放置后固化，收率75-85%。通法三溴代苯并噻吩烷酮(V)合成.-將苯并噻吩烷酮(IV)(21mmol)溶于乙酸乙酯(50ml)和氯仿(50ml)中，加入CuBr2(40.2mmol)，回流反應(yīng)3h，過濾除去生成的CuBr，濾液水洗(20mlx3),無水Na2S04干燥過夜，濾去干燥劑，少量乙酸乙酯沖洗濾渣。濾液蒸去溶劑，乙醇重結(jié)晶，得淡黃色結(jié)晶性固體，收率75%左右。通法四N'-芳烷基-N、苯并噻吩甲酰烷基哌嗪(VI)鹽酸鹽合成將N-芳垸基哌嗪(II)鹽酸鹽(lOmmol)，溴代苯并噻吩烷酮(V)(12mmo1)，碘化鉀(lmmol)和無水K2C03(35mmo1)置于丙酮(50ml)中，50。C攪拌反應(yīng)8小時(shí)，過濾，減壓蒸干溶劑，加水50ml，用AcOEt(100mlx3)提取，合并酯層，依次用水20ml,飽和NaCl溶液30ml洗，MgS04干燥。過濾，蒸去溶劑，加乙醇30ml溶解，用HC1/C2H50H(5N)調(diào)pH二2，過濾析出的固體，乙醇/水或甲醇重結(jié)晶，得化合物VI的鹽酸鹽。通法五NL芳垸基-N、苯并噻吩垸醇哌嗪(VII)鹽酸鹽合成NL芳烷基-N、苯并噻吩甲酰烷基哌嗪鹽酸鹽(VI)(3.5mmol)置于甲醇60ml中，分?jǐn)?shù)次加入NaBH4(14mmol)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓蒸除甲醇后加水20ml，用EtOAc40mlx3提取，合并酯層，用飽和NaC120ml洗，MgS04干燥。過濾，減壓蒸干溶劑，殘留物溶于乙醇20ml中，用HCl/C2HsOH調(diào)pH二2，析出固體，過濾，乙醇/水重結(jié)晶得產(chǎn)物VII的鹽酸鹽。如果產(chǎn)物為蘇式和赤式異構(gòu)體混合物，可經(jīng)過中性氧化鋁柱層分離，得17到相應(yīng)的蘇式和赤式異構(gòu)體化合物。實(shí)施例1VII-1N'-節(jié)基-N、[2-羥基-2-(苯并問噻吩-3-基)]乙基哌嗪的鹽酸鹽將NL芐基哌嗪(20mmol)和3-(2-氯乙?；?-苯并[b]噻吩(20mmol)按通法四合成N1-苯基—N氣[2-羰基-2-(苯并問噻吩-3-基)]乙基哌嗪鹽酸鹽4.2g(12mmo1)，再按通法五進(jìn)行羰基的還原反應(yīng)，得產(chǎn)物3.2g，收率75.7%，m.p=267.8-269.4°C(dec)。MS(m/z):353.2[M+l]+。'HNMR(DMSO):7.81(d,J:7.6Hz,1H，Ar-H),7.70(dd,J=L6,6.8Hz,1H,Ar-H)，7.28-7.32(m,4H，Ar陽H),7.24-7.28(m,3H,Ar-H)，7.22(s,1H，thiophene),4.60(d,盧10Hz,1H,>￡H-OH),3.54(m,2H，-CHrPh),2.75-2.78(m,2H,CH2),2.52-2.74(m,8H,piperzine)。實(shí)施例2VII-2^-二苯甲基^4-[2-羥基-2-(苯并問噻吩-3-基)]乙基哌嗪的鹽酸鹽將N、二苯甲基哌嗪(20mmol)和3-(2-氯乙酰基)-苯并[b]噻吩(20mmol)按通法四合成N'-二苯甲基-N、[2-羰基-2-(苯并問噻吩-3-基)]乙基哌嗪鹽酸鹽3.8g(9mmo1)，再按通法五進(jìn)行羰基的還原反應(yīng)，得產(chǎn)物3.1g，收率80.5%，m.p=278.0-279.8°C(dec)。MS(m/z):429.1[M+l]+。i麗MR(DMSQ):7.78-7.87(m,4H,Ar-H),7.28-7.45(m,IOH，Ar-H),7.22(s,1H,thiophene),4.60(d,J:10Hz，1H,-辺-OH)，5.07(m,1H,-Qi-Ph2),2.75-2.78(m,2H,CH2),2.50-3.50(m，8H,piperzine)。實(shí)施例3VII-3^-對氯節(jié)基-^-[2-羥基-2-(苯并問噻吩-3-基)]乙基哌嗪的鹽酸鹽將NJ-對氯芐基哌嗪(20mmol)和3-(2-氯乙?；?-苯并[b]噻吩(20mmol)按通法四合成N1-對氯節(jié)基-!^4-[2-羰基-2-(苯并問噻吩-3-基)]乙基哌嗪鹽酸鹽5.0g(13mmo1)，再按通法五進(jìn)行羰基的還原反應(yīng)，得產(chǎn)物4.6g，m.p=250.1-252.3°C(dec)。MS(m/z):388.12[M+l]十。!麗MR(畫SQ):7.78-7.87(m,4H,Ar-H),7.28-7.45(m，4H,Ar-H),7.22(s,1H,thiophene),4.60(d,/=10Hz,1H,-QH-OH),5.07(m,2H,-CHrPh),2.75-2.78(m,2H,CH2),2.50-3.50(m，8H，piperzine)。實(shí)施例4VII-4N1-芐基-N4-[1-甲基-2-羥基-2-(苯并問噻吩-3-基)]乙基哌嗪(蘇式異構(gòu)體)將NL芐基哌嗪(20mmol)和3-(2-溴代丙?；?-苯并問噻吩(20mmo1)按通法四合成N匸節(jié)基-N、[l-甲基-2-羰基-2-(苯并問噻吩-3-基)]乙基哌嗪鹽酸鹽4.37g(lOmmol)，再按通法五進(jìn)行羰基的還原反應(yīng)，產(chǎn)物經(jīng)柱層分離得1.2g。m.p=268.0-270.4°C(dec)。MS(m/z):367.2[M+l]+。'HNMR(DMSO):7.28-7.8l(m，5H，Ar-H),7.24-7.28(m，4H，Ar-H),7.22(s,1H,thiophene),4.60(m,J40Hz,1H,￡H-OH),3.54(m,2H,-CH2-Ph),2.75-2.78(m,1H,-￡H-CH3),2.52-2.74(m，8H，piperzine)，0.93(d,3H，CH-CHJ。實(shí)施例5VII-5N1-芐基-N4-[1-甲基-2-羥基-2-(苯并[6]噻吩-3-基)]乙基哌嗪(赤式異構(gòu)體)將N'-節(jié)基哌嗪(20mmol)和3-(2-溴代丙酰基)-苯并問噻吩(20mmo1)按通法四合成N^節(jié)基-N、[l-甲基-2-羰基-2-(苯并問噻吩-3-基)]乙基哌嗪鹽酸鹽4.37g(lOmmol)，再按通法五進(jìn)行羰基的還原反應(yīng)，產(chǎn)物經(jīng)柱層分離得1.95g。m.p=220.7-222.0°C(dec)。MS(m/z):367.1[M+l]+。iHNMR(DMSO):7.28墨7.79(m,5H,Ar-H),7.24-7.28(m,4H，Ar-H),7.17(s,1H,thiophene),5.14(m，1H，-Qi-OH),3.53(m，2H,-CHg-Ph)'2.82-2.86(m，1H，-￡M-CH3),2.52-2.74(m,8H，piperzine)，1.08(d,3H,CH-CH3)。實(shí)施例6VII-6N1-對氨基芐基-N4-[1-甲基-2-羥基-2-(苯并問噻吩-3-基)]乙基哌嗪的鹽酸鹽將Ni-對氨基芐基哌嗪(20mmol)和3-(2-溴代丙酰基)-苯并問噻吩(20mmol)按通法四合成N1-對氨基芐基-N、[1-甲基-2-羰基-2-(苯并問噻吩-3-基)]乙基呢嗪鹽酸鹽4.2g(llmmol)，再按通法五進(jìn)行羰基的還原反應(yīng)，得產(chǎn)物3.2g，收率76.2%，m.p=255.7-257.4°C(dec)。MS(m/z):382.2[M+l]+。1HNMR(DMS0):7.28-7.81(m,4H，Ar-H)，7.24陽7.28(m,4H,Ar陽H)，7.22(s,1H,thiophene)，4.60(m,J=10Hz,1H,-￡H_OH),4.0(m,2H,NH2),3.54(m,2H，-CHrPh),2.75-2.78(m，1H，-￡H-CH3)，2.52-2.74(m,8H,piperzine)，0.93(d,3H,CH-CHd。實(shí)施例7VII-7N、對甲氧基芐基-N、[l-甲基-2-羥基-2-(苯并問噻吩-3-萄]乙基哌嗪的鹽酸鹽將N'-對甲氧基芐基哌嗪(20mmol)和3-(2-溴代丙酰基)-苯并問噻吩(20mmol)按通法四合成N、對甲氧基芐基-N、[l-甲基-2-羰基-2-(苯并問噻吩-3-基)]乙基哌嗪鹽酸鹽5.1g(13mmo1)，再按通法五進(jìn)行羰基的還原反應(yīng)，得產(chǎn)物4.7g，m.p二262.0-264.4。C(dec)。MS(m/z):397.1[M+l]+。1HNMR(DMS0):7.28-7.8l(m,4H,Ar-H),7.24-7.28(m,4H，Ar-H),7.22(s,1H,thiophene),4.60(m,J=10Hz,1H,-￡H_OH)，3.54(m,2H，-CH2-Ph).3.37(s,3H,0-CHA2.75-2.78(m,1H，-￡H-CH3)，2.52-2.74(m,8H，piperzine)，0'93(d，3H，CH-CHj)。20實(shí)施例8VII-8NL對乙氧基芐基-N、[l-甲基-2-羥基-2-(苯并間噻吩-3-基)]乙基哌嗪的鹽酸±卜將N'-對乙氧基芐基哌嗪(20mmol)禾卩3-(2-溴代丙?；?-苯并問噻吩(20mmol)按通法四合成N'-對乙氧基芐基-N、[l-甲基-2-羰基-2-(苯并問噻吩-3-基)]乙基哌嗪鹽酸鹽4.37g(lOmmol)，再按通法五進(jìn)行羰基的還原反應(yīng)，得產(chǎn)物1.2g，收率27.3%，m.p=268.0-270.4°C(dec)。MS(m/z):411.2[M+l]+。1HNMR(畫S0):7.28-7.8l(m,4H,Ar-H),7.24-7.28(m，4H,Ar-H),7.22(s,1H,thi叩hene)，4.60(m,J=10Hz，1H,-辺-OH),3.54(m,2H,-CH2-Ph),3.37(m,3H，0-￡H2),2.75-2.78(m,1H,-￡S-CH3),2.52-2.74(m，8H，piperzine),2.49(m,2H,CH2CHA1.24(m,3H,CH2￡H2),0.93(d,3H,CH-CH!)。實(shí)施例9VII-9N1-對羥基芐基-N、[1-甲基-2-羥基-2-(苯并[6]噻吩-3-基)]乙基哌嗪的鹽酸鹽將NL對羥基節(jié)基哌嗪(20mmol)和3-(2-溴代丙酰基)-苯并問噻吩(20mmol)按通法四合成N"-對羥基芐基-Nt[l-甲基-2-羰基-2-(苯并問噻吩-3-萄]乙基哌嗪鹽酸鹽4.2g(llmmol)，再按通法五進(jìn)行羰基的還原反應(yīng)，得產(chǎn)物3.7g,m.p=256.4-258.3°C(dec)。MS(m/z):383.2[M+l]+。IHNMR(DMSO):7.28陽7.81(m,4H,Ar陽H),7.24-7.28(m,4H，Ar-H),7.22(s,1H,thi叩hene),4.60(m,J=10Hz,1H,-￡H-OH),3.54(m,2H,-CH2-Ph),2.75-2.78(m,1H,-￡H-CH32.52-2.74(m,8H,piperzine),(X93(d，3H,CH-CH2)。實(shí)施例10Vn-10N^芐基-N、[3-羥基-3-(苯并問噻吩-3-基)]丙基哌嗪的鹽酸鹽將N'-芐基哌嗪(20mmol)和3-(3-氯丙酰基)-苯并問噻吩(20mmo1)按通法四合成N'-芐基-N、[3-羰基-3-(苯并問噻吩-3-基)]丙基哌嗪鹽酸鹽4.37g(lOmmol)，再按通法五進(jìn)行羰基的還原反應(yīng)，得產(chǎn)物3.95g，收率90%。m.p=257.5-259.0°C(dec)。MS(m/z):367.1[M+l]+。JHNMR(DMSO):7.65-7.90(m,4H,Ar陽H),7.46(s,lH,thiophene),7.43-7.45(m,5H,Ar-H),5.26-5.29(m,1H,CH2CHOH),4.28(s,2H,N-CH，-Ph),3.51(m,2H,-CHOHCHr),2.58-3.51(m,8H,piperzine),2.24-2.56(m,2H,-CHCH2N)。實(shí)施例11VII-llN、肉桂基-N、[3-羥基-3-(苯并問噻吩-3-基)]丙基哌嗪的鹽酸鹽將N'-肉桂基哌嗪(20mmol)和3-(3-氯丙?；?-苯并問噻吩(20mmo1)按通法四合成NL肉桂基-N、[3-羰基-3-(苯并問噻吩-3-基)]丙基哌嗪鹽酸鹽4.63g(lOmmol)，再按通法五進(jìn)行羰基的還原反應(yīng)，得產(chǎn)物4.35g,收率93%。m.p=191.5-192.4°C(dec)。MS(m/z):393.1[M+l]+。'HNMR(DMSO):7.65-7.90(m，4H,Ar-H),7.46(s，lH，thiophene)，7.43-7.45(m,5H，Ar-H),6.15-6.33(m,2H，N-CH=CH-Ph),5.26-5.29(m,1H，CH2CHOH),3.73-3.74(m,2H,N-CH2-CH=),3.51(m,2H,-CHOHCH2-)，2.58-3.5l(m，8H，piperzine),2.24-2.56(m，2H，-CH2CH2N)。實(shí)施例12VII-12N、a-苯乙基-N、[3-羥基-3-(苯并問噻吩-3-基)]丙基哌嗪的鹽酸鹽將N、a-苯乙基)哌嗪(20mmol)和3-(3-氯丙酰基)-苯并問噻吩(20mmo1)按通法四合成N、a-苯乙基-N、[3-羰基-3-(苯并[W噻吩-3-基)]丙基哌嗪鹽酸鹽4.50g(lOmmol)，收率76.7%。m.p=189.1-192.2°C(dec)。MS(m/z):38U[M+l]+。'HNMR(畫SO):7.65-7.94(m,4H，Ar-H),7.43-7.48(m,5H，Ar-H)，5.21(m,1H，CH-C肌4.36-4.37(m,1H,CH陽OH),3.50-3.60(m，-CH7-CH2-N),3.20-3.50(m,8H,piperzine),2.56-2.58(m,2H，-CH2-CH，-N),1.83(d，3H,CH-CH2)。實(shí)施例13VII-13N1-對甲氧基芐基-N4-[3-羥基-3-(苯并問噻吩-3-基)]丙基哌嗪的鹽酸鹽將N'-對甲氧基節(jié)基哌嗪(20mmol)和3-(3-氯丙?；?-苯并問噻吩(20mmo1)按通法四合成N'-對甲氧基節(jié)基-付4-[3-羰基-3-(苯并[6]噻吩-3-基)]丙基哌嗪的鹽酸鹽4.92g(lOmmol)，再按通法五進(jìn)行羰基的還原反應(yīng)，得產(chǎn)物4.30g，收率87.4%。m.p=240.0-242.0°C(dec)。MS(m/z):420.9[M+l]+。'HNMR(DMSO):7.29-7.92(d,4H,Ar-H),7'47(s，1H,thiophene),7.00-7.2l(m，4H,Ar-H),5.30國5.80(1H,-CHOH),5.15(d,1H,辺-OH),3.73(0-CH3),3.59(m,2H，-CH"CHrN),3.22陽3.37(m,8H,piperzine),2.30-2.43(m,2H,CHOH-CH2)。實(shí)施例14Vn-14N、二苯甲基-N、[3-羥基3-(苯并問噻吩-3-基)]丙基哌嗪的鹽酸鹽將NL二苯甲基哌嗪(20mmol)和3-(3-氯丙酰基)-苯并[6]噻吩(20mmo1)按通法四合成N、二苯甲基-N、[3-羰基-3-(苯并問噻吩-3-基)]丙基哌嗪鹽酸鹽5.13g(10mmo1)，再按通法五進(jìn)行羰基的還原反應(yīng)，得產(chǎn)物2.95g，收率57.5%。m.p=119.2-121.0°C(dec)。MS(m/z):443.1[M+l]+。iHNMR(DMSO):7.78-7.87(m,6H,Ar-H)，7.28-7.45(m,9H，Ar-H)，5.36層5.40(m，1H,CH2￡HOH)，5.07(s，1H,-￡g-Ph2),4.28-4.29(m,2H,-CH2-￡HrN-)，2.50-3.50(m，8H,piperzine)，2.34(m,2H,-CHOH-CHr)。實(shí)施例15VII-I5N'-(4,4'-二氟二苯甲氧基)乙基-N、[3-羥基-3-(苯并問噻吩-3-基)]丙基哌嗪的鹽酸鹽將N'-4,4'-二氟二苯甲氧基乙基哌嗪P0mmol)和3-(3-氯丙?；?-苯并問噻吩(20mmo1)按通法四合成N^(4,4'-二氟二苯甲氧基)乙基-N、[3-羰基-3-(苯并問噻吩-3-基)]丙基哌嗪鹽酸鹽5.93g(lOmmol)，再按通法五進(jìn)行羰基的還原反應(yīng)，得產(chǎn)物4.93g，收率82.8%。m.p=155.3-158.0°C(dec)。MS(m/z):523.1[M+l]+。'HNMR(DMSO):7.84-7.92(m,4H,Ar-H),7.48(s,1H,thiophene),7.32-7.39(m,8H,Ar-H)，5.49(m，1H，O-CH-PhA5.25(d，1H,gg-OH),3.76(m,2H,-CH"CH-O).3.27(m，8H,piperzine),3.12(br,2H，-CH7-CH2-N),2.80(br,2H，N-￡HrCH2-)，2.36陽2.40(m,2H,CHOH-￡Hr)。實(shí)施例16VII-16N、芐基-N、[2-甲基-3-羥基-3-(苯并問噻吩-3-基)]丙基哌嗪的鹽酸鹽將N、芐基哌嗪(20mmol)和3-(2-甲基-3-氯丙?；?-苯并問噻吩(20mmo1)按通法四合成NL芐基-N、[2-甲基-3-羰基-3-(苯并問噻吩-3-基)]丙基哌嗪鹽酸鹽4.9g(13mmo1)，再按通法五進(jìn)行羰基的還原反應(yīng)，得產(chǎn)物4.2g,m.p-155.3-158.(TC(dec)。MS(m/z):38U[M+l]+。1HNMR(DMSO):7.65-7.90(m,4H,Ar-H),7.46(s,lH，thiophene),7.43-7.45(m,5H，Ar-H),5.26-5.29(m,1H,-￡HOH),4.28(s,2H,N-CH7-Ph),3.51Cm.1H,-CHOH￡H-),2.58-3.51(m,8H,piperzineU.24-2.56(m,2H,-CHCH7N),0.93(d,3H,CH-CH3)。實(shí)施例17VII-17N、肉桂基-N、[2-甲基-3-羥基-3-(苯并問噻吩-3-基)]丙基哌嗪的鹽酸鹽將Ni-肉桂基哌嗪(16.2mmol)和3-(2-甲基-3-氯丙?；?-苯并問噻吩(20mmo1)按通法四合成N'-肉桂基-N、[2-甲基-3-羰基-3-(苯并[6]噻吩-3-萄兩基哌嗪鹽酸鹽4.8g(12mmo1)，再按通法五進(jìn)行羰基的還原反應(yīng)，得產(chǎn)物4.3g，m.p=157.2-158.9°C(dec)。MS(m/z):407.1[M+l]+。'HNMR(DMSO):7.65-7.90(m,4H，Ar-H),7.46(s,lH,thiophene),7.43-7.45(m,5H,Ar-H),6.15-6.33(m,2H,N-CHCH-Ph),5.26-5.29(m,1H,-QHOH),3.73-3.74(m,2H,N-CH2-CH=),3.5Km.lH,-CHOHCH-),2.58-3.5Km,8H,piperzme)，2.24-2.56(m,2H，-CHCH2N),0.93(d,3H,C實(shí)施例18VII-18NL二苯甲基-N、[2-甲基-3-羥基-3-(苯并問噻吩-3-基)]丙基哌嗪的鹽酸鹽將N'-二苯甲基哌嗪(16.2mmol)和3-(2-甲基-3-氯丙?；?-苯并[6]噻吩(20mmo1)按通法四合成N'-二苯甲基-N、[2-甲基-3-羰基-3-(苯并問噻吩-3-基)]丙基哌嗪鹽酸鹽4.5g(lOmmol)，再按通法五進(jìn)行羰基的還原反應(yīng)，得產(chǎn)物3.9g，收率86.6%。m.p=159.3-161.0°C(dec)。MS(m/z):457.1[M+l]+。1HNMR(DMSO):7.65-7.90(m,4H,Ar-H)，7.46(s,lH,thiophene),7.43-7.45(m,IOH，Ar-H),5.26-5.29(m,1H,-￡HOH),4.28(s,1H，N-￡H-Ph2),3.51(m,1H,-CHOHQH-),2.58-3.51(m,8H,piperzine),2.24-2.56(m,2H,-CHCH2歸.93(d,3H,CH-CH!)。實(shí)施例19VII-19N、4,4，-二氟二苯甲氧基)乙基-N4-[2-甲基-3-羥基-3-(苯并問噻吩-3-基)]丙基哌嗪的鹽酸鹽將N'-(4,4，-二氟二苯甲氧基)乙基哌嗪(16.2mmol)和3-(2-甲基-3-氯丙?；?-苯并25[6]噻吩(20mmo1)按通法四合成N'-(4,4'-二氟二苯甲氧基)乙基-N4-[2-甲基-3-羰基-3-(苯并[6]噻吩-3-基)]丙基哌嗪鹽酸鹽5.9g(llmmol)，再按通法五進(jìn)行羰基的還原反應(yīng)，得產(chǎn)物4,8g，收率81.4%，m.p=154.3-155.0°C(dec)。MS(m/z):537.1[M+l]+。!HNMR(DMSO):7.84-7.92(m，4H,Ar-H)，7.48(s，1H，thiophene),7,32-7.39(m,8H,Ar鄰，5.49(m,1H,O-CH-Pb),5.25(d，1H,￡H_OH),3.76(m,2H，-CH"CH，-O),3.27(m,8H，piperzine),3.12(m,2H,-CH-CH2-N),2.80(m,2H,N-CH2-CH"),2.36-2.40(m，1H,CHOH-CH-).0.93(d,3H,CH-CH2)。實(shí)施例20VII-20N匕芐基-Nt[2-丁基-3-羥基-3-(苯并問噻吩-3-基)]丙基哌嗪的鹽酸鹽將N、芐基哌嗪(16.2mmol)和3-(2-丁基-3-氯丙?；?-苯并問噻吩(20mmo1)按通法四合成N'-芐基-N、[2-丁基-3-羰基-3-(苯并[6]噻吩-3-基)]丙基哌嗪鹽酸鹽5.5g(13mmo1)，再按通法五進(jìn)行羰基的還原反應(yīng)，得產(chǎn)物4.9g，收率89.1%。m.p=156.3-158.0°C(dec)。MS(m/z):423.1[M+l]+。iHNMR(DMSO):7.65-7.90(m，4H,Ar-H),7.46(s，lH,thiophene)，7.43-7.45(m,5H，Ar-H),5.26-5.29(m,lH,-CHOH),4.28(s,2H,N-CH2-Ph)'3.51(m,lH,-CHOHCH-),2.58-3.51(m，8H，pi-perzine),2.24-2.56(m,2H,-CHCH2NU.25-1.29(m,6H,CH"CHrCHrCH3).0.96(3H,CH7CH"實(shí)施例21VII-21N'-a-苯乙基-N、[2-丁基-3-羥基-3-(苯并[6]噻吩-3-基)]丙基哌嗪的鹽酸鹽將N'-a-苯乙基哌嗪(16.2mmol)和3-(2-丁基-3-氯丙?；?-苯并問噻吩(20mmo1)按通法四合成NLa-苯乙基-N、[2-丁基-3-羰基-3-(苯并問噻吩-3-基)]丙基哌嗪鹽酸鹽5.6g(13mmol)，再按通法五進(jìn)行羰基的還原反應(yīng)，得產(chǎn)物4.9g，收率87.5%。m.p=165.3-168.0°C(dec)。MS(m/z):437.1[M+l]+。'HNMR(DMSO):7.65-7.90(m,4H,Ar-H),7.46(s,lH，thiophene)，7.43-7.45(m，5H,Ar-H),5,26-5.29(m,lH,-CHOH),4.28(d,lH,N-CH-Ph),3.51(m,lH,-CHOHCH-),2.58-3.51(m,8H,piper-zine),2.24-2.56(m,2H,-CHCH2N),1.25-1.29(m,6H,CH2-CH2-CHrCHO,0.96(3H,CH2CH2-CH2),1.34(m,3H，CH￡H2)。實(shí)施例22VII-22NL對氯芐基-N、[2-丁基-3-羥基-3-(苯并問噻吩-3-基)]丙基哌嗪的鹽酸鹽將N'-對氯節(jié)基哌嗪(16.2mmol)和3-(2-丁基-3-氯丙?；?-苯并問噻盼(20mmo1)按通法四合成N'-對氯芐基-N、[2-丁基-3-羰基-3-(苯并問噻吩-3-基)]丙基哌嗪鹽酸鹽5.5g(12mmol)，再按通法五進(jìn)行羰基的還原反應(yīng)，得產(chǎn)物4.7g，收率85.4%。m.p=l53.6-156.0°C(dec)。MS(m/z):458.1[M+l]+。'HNMR(DMSO):7.65-7.90(m，4H，Ar-H),7.46(s，lH,thiophene),7.43-7.45(m,4H,Ar-H)，5.26-5.29(m,lH,-CHOH),4.28〖s,2H,N-CHrPh),3.51(nUH,-CHOHCH-)，2.58-3.51(ni,8H,piper-zine),2.24-2.56(m,2H,-CHCH2N),1.25-1.29(m,6H,CHrCHrCH7-CHA0,96(3H,CH，CH"CH2)。實(shí)施例23VII-23N^對甲氧基芐基-N、[2-丁基-3-羥基-3-(苯并問噻吩-3-基)]丙基哌嗪的鹽酸鹽將N^對甲氧基芐基哌嗪(16.2mmol)和3-(2-丁基-3-氯丙酰基)-苯并問噻吩(20mmd)按通法四合成N、對甲氧基芐基-N、[2-丁基-3-羰基-3-(苯并問噻吩-3-基)]丙基哌嗪鹽酸鹽5.9g(13mmo)，再按通法五進(jìn)行羰基的還原反應(yīng)，得產(chǎn)物5.2g，收率88.1%。m.p=l59.7-162.CTC(dec)oMS(m/z):453.2[M+l]+。'HNMR(DMS。):7.65-7.卯(m,4H,Ar-H),7.46(s,lH，thiophene),7.43陽7.45(m,4H,Ar-H)，5.26-5.29(m,lH,-CHOH),4.28(s,2H,N-CHrPh),3.51(m,lH,-CHOHCH-)，2.58-3.51(m，8H,piper-zine),2.24-2.56(m,2H,-CHCH2N),1.25-1.29(m.6H,CH2-CH7-CH"CH3).0.96(3H,CHCH7-CH2),3.73(s,3H,-OCH」。實(shí)施例24VII-24N匕節(jié)基-N、[4-羥基-4-(苯并問噻吩-3-基)]丁基哌嗪的鹽酸鹽將N'-芐基哌嗪(16.2mmol)和3-(4-氯丁酰基)-苯并問噻吩(20mmol)按通法四合成N'-芐基-N、[4-羰基-4-(苯并問噻吩-3-基)]丙基哌嗪鹽酸鹽4.9g(13mmol)，再按通法五進(jìn)行羰基的還原反應(yīng)，得產(chǎn)物4.3g，收率87.8%，m.p=153.3-155.7°C(dec)。MS(m/z):381.1[M+l]+。(HNMR(DMSO):7.65-7.90(d，4H,Ar-H)，7.46(s,lH，thiophene),7.43-7.45(m,5H,Ar-H)，5.26-5.29(m，1H，CH2￡HOH),4.28(s,2H,N-CH"Ph),3.51(m,2H,-CHOHCHr),2.24-3,51(m,10H,piperzine)，1,28-1.32(m,4H,CH7-CH2-CH2)。實(shí)施例25VII-25NL(x-苯乙基-N、[4-羥基-4-(苯并問噻吩-3-基)]丁基哌嗪的鹽酸鹽將NLa-苯乙基哌嗪(16.2mmol)和3-(4-氯丁酰基)-苯并問噻吩(20mmol)按通法四合成N'-a-苯乙基-N、[4-羰基-4-(苯并問噻吩-3-基)]丙基哌嗪鹽酸鹽5.9g(15mmo1)，再按通法五進(jìn)行羰基的還原反應(yīng)，得產(chǎn)物5.2g，收率88.1%,m.p=155.3-158.0°C(dec)。MS(m/z):395.1[M+l]+。iHNMR(DMSO):7.65-7.94(m,4H,Ar-H)，7.73(s,1H,thiophene),7.43-7.48(m,5H，28Ar-H),5.21(m,1H,￡H-CH3，4.36-4.37(m,1H,￡H_OH),3.50-3.60(m,-CH7-CH7—-N)，3.20-3.50(m,8H,piperzine),2.56-2.58(m,2H,-CH2-CH7-N).1.83(d,/=6.4，3H，〉CHU,1.31(2H，CH-￡|irCH2)。實(shí)施例26VII-26N、對硝基芐基-N、[4-羥基-4-(苯并[6]噻吩-3-基)]丁基哌嗪的鹽酸鹽將N、對硝基芐基哌嗪(16.2mmol)和3-(4-氯丁?；?-苯并問噻吩(20mmol)按通法四合成N、對硝基芐基-N、[4-羰基-4-(苯并問噻吩-3-基)]丙基哌嗪鹽酸鹽5.3g(12mmo1)，再按通法五進(jìn)行羰基的還原反應(yīng)，得產(chǎn)物4.8g，m.p=l68.4-171.0°C(dec)。MS(m/z):442.1[M+l]+。!HNMR(DMSO):7.65-7.90(d,4H,Ar陽H),7.46(s，lH，thiophene),7,33-7.35(m,4H,Ar-H)，5.26-5.29(m,1H,CH2￡HOH),4.28(s,2H，N-CH7-Ph),3.51(m,2H,-CHOH￡Hr),2.24-3.51(m，10H,piperzine),1.28-1,32(m,4H,CH"CH"CH7)。實(shí)施例27VII-27N'-對氨基芐基-N、[4-羥基-4-(苯并問噻吩-3-基)]丁基哌嗪的鹽酸鹽將N、對氨基芐基哌嗪(16.2mmol)和3-(4-氯丁?；?-苯并問噻吩(20mmol)按通法四合成N'-對氨基芐基-N、[4-羰基-4-(苯并問噻吩-3-基)]丙基哌嗪鹽酸鹽5.5g(14mmol)，再按通法五進(jìn)行羰基的還原反應(yīng)，得產(chǎn)物4.7g，m.p=158.0-161.1°C(dec)。MS(m/z):396.1[M+l]十。'HNMR(DMSO):7.65-7.90(d,4H,Ar-H),7,46(s,lH，thiophene),7.48-7.55(m，4H，Ar-H),5.26-5.29(m,1H，CH2eHOH)，4.28(s,2H,N-CH"Ph),3.51(m,2H，-CHOHCH2-).3.00(m,2H.NHA2.24-3.51(m.lOH,piperzine).L28-l,32(m.4H,CH7-CH2-CH2)。實(shí)施例28VII-28N、肉桂基-N、[4-羥基-4-(苯并問噻吩-3-基)]丁基哌嗪的鹽酸鹽將N'-肉桂基哌嗪(16.2mmol)和3-(4-氯丁?；?-苯并問噻吩(20mmol)按通法四合成N、肉桂基-N、[4-羰基-4-(苯并問噻吩-3-基)]丁基哌嗪鹽酸鹽5.7g(14mmd)，再按通法五進(jìn)行羰基的還原反應(yīng)，得產(chǎn)物5.0g，收率87.8%，m.p=145.5-148.2°C(dec)。MS(m/z):407.1[M+l]+。'HNMR(DMSO):7,65-7.90(d,4H,Ar-H)，7.46(s,lH,thiophene),7.43-7.45(m,5H,Ar-H)，6.15-6.33(m,2H,-CH=CH-Ph),5.26-5.29(m,1H，CH2CHOH)，3.73-3.74(m，2H，N-CHrCH=),3.51(m,2H,-CHOHCHr),2.24-3.51(m,10H,piperzine),1.28-1.32(m,4H,CH7-CH2-CH2)。實(shí)施例29VII-29N'-二苯甲基-N、[4-羥基-4-(苯并問噻吩-3-基)]丁基哌嗉的鹽酸鹽將N'-二苯甲基哌嗪(16.2mmol)和3-(4-氯丁酰基)-苯并問噻吩(20mmol)按通法四合成N、二苯甲基-N、[4-羰基-4-(苯并問噻吩-3-基)]丙基哌嗪鹽酸鹽5.5g(12mmol)，再按通法五進(jìn)行羰基的還原反應(yīng)，得產(chǎn)物4.8g，收率87.3%，m.p=165.9-168.3°C(dec)。MS(m/z):457.1[M+l]+。'HNMR(DMSO):7.78-7.87(m，4H,Ar-H)，7.46(s,lH，thiophene)，7.28-7.45(m，10H,Ar-H),5.36-5.40(m,lH,CH7CHOH),5.07(m,lH,-CH-Plb),4.28-4.29(m,2H,-CH7-CH2-N-),2.50-3.50(m,8H,piperzine),2.34(m,2H,-CHOH-CH2-),1.30(2H,CH7-CH2-CH)。實(shí)施例30VII-30NL(4,4，-二氟二苯甲氧基)乙基-N、[4-羥基-4-(苯并問噻吩-3-基)]丁基哌嗪的鹽酸鹽將N'-(4,4，-二氟二苯甲氧基)乙基哌嗪(16.2mmol)和3-(4-氯丁?；?-苯并問噻吩(20mmol)按通法四合成N^(4,4'-二氟二苯甲氧基)乙基-N4-[4-羰基-4-(苯并問噻吩-3-30基)]丙基哌嗪鹽酸鹽6.4g(12mmd)，再按通法五進(jìn)行羰基的還原反應(yīng)，得產(chǎn)物5.3g，收率82.8%。m.p=l57.3-159TC(dec)。MS(m/z):537.1[M+I]+。麗MR(DMSO):7.68-7.84(d，4H,Ar-H),7.48(s,lH，thiophene),7.32-7.39(m,8H,Ar-H)，5.49(m,lH,0-CH-Ph7),5.25(d,lH,CH-OH),3.76(m,2H,-CH"CH2-0),3.27(m,8H，piperzi-ne),3.12(m,2H,-CH7-CH2-N),2.80(m,2H,N-CH7-CH"),2.36-2.40(m,2H,CHOH-CH2-)，1.29(2H,CH2-earCH2)。實(shí)施例31VII-31N'-對甲氧基肉桂基-N、[3-羥基-3-(苯并問噻吩-3-基)]丙基哌嗪的鹽酸鹽將N'-對甲氧基肉桂基哌嗪(20mmol)和3-(3-氯丙?；?-苯并問噻吩(20mmo1)按通法四合成N^對甲氧基肉桂基-N、[3-羰基-3-(苯并[6]噻吩-3-基)]丙基哌嗪鹽酸鹽4.20g(lOmmol)，再按通法五進(jìn)行羰基的還原反應(yīng)，得產(chǎn)物3.87g，收率92%。m.p=256.5-258.0°C(dec)。MS(m/z):367.1[M+l]+。'HNMR(DMSO):7.65-7.90(m,4H，Ar-H),7.46(s,lH,thiophene),7.43-7.45(m,4H,Ar-H),6.32誦6.39(m，2H,-CH=CH-)，5.26-5.29(m,1H，CH7CHOH),3.73-3.74(m,2H,N-CH2-CH=)，3.51(m,2H，-CHOHCS2-)，3.0(s，lH,OCH3),2.58-3.51(m,8H,piperzine),2.24-2.56(m,2H，-CH2￡,)。實(shí)施例32VII-32N"-對氨基肉桂基-N、[3-羥基-3-(苯并問噻吩-3-基)]丙基哌嗪的鹽酸鹽將N^對氨基肉桂基哌嗪(20mmol)和3-(3-氯丙?；?-苯并問噻吩(20mmo1)按通法四合成N、對氨基肉桂基-N、[3-羰基-3-(苯并問噻吩-3-基)]丙基哌嗪鹽酸鹽4.03g(lOmmol)，再按通法五進(jìn)行羰基的還原反應(yīng)，得產(chǎn)物3.60g，收率88%。m.p=252.5-255.0。C(dec)。MS(m/z):408.1[M+l]+。'HNMR(DMSO):7.65-7.90(m,4H,Ar扁H)，7.46(s,lH，thiophene),7.43-7.45(m,4H,Ar-H)，6.32陽6.39(m,2H,-CH=CH-)，5.26-5.29(m,1H,CH2￡SOH),4.0(s,2H,NH2),3.73-3.74(m,2H,N-￡HrCH=)，3.51(m，2H,-CHOH￡Hr),2.58-3.51(m,8H,piperzine)，2.24-2.56(m,2H,-CH2￡M2N)。實(shí)施例33VII-33N匕(4，4，-二氯二苯甲氧基)乙基-N、[3-羥基-3-(苯并問噻吩-3-基)]丙基哌嗪的鹽酸鹽將N'-(4,4'-二氯二苯甲氧基)乙基哌嗪(20mmol)和3-(3-氯丙?；?-苯并問噻吩(20mmol)按通法四合成N'-(4，4'-二氯二苯甲氧基)乙基-N、[3-羰基-3-(苯并問噻吩-3-基)]丙基哌嗪鹽酸鹽5.0化(9^111101)，再按通法五進(jìn)行羰基的還原反應(yīng)，得產(chǎn)物4.15g，收率83%，m.p=267.5-269.0°C(dec)。MS(m/z):556.1[M+l]+。'HNMR(DMSO):7.84-7.92(m，4H,Ar隱H),7.48(s,1H,thiophene),7.32-7.39(m,8H,Ar陽H),5.49(s,1H,O-CH陽Pb),5.25(d，1H,￡g-OH),3.76(m,2H,-CH"CH2-0),3.27(m,8H,piperzine)，3.12(m，2H,-CH"CH2-N),2.80(br，2H,N-￡HrCH2-)，2.36-2.40(m,2H,CHOH-CH2-)。實(shí)施例34VII_34N、(4，4，-二羥基二苯甲氧基)乙基-N、[3-羥基-3-(苯并問噻吩-3-基)]丙基哌嗪的鹽酸鹽將N'-(4,4，-二羥基二苯甲氧基)乙基哌嗪(20mmol)和3-(3-氯丙?；?-苯并問噻吩(20mmo1)按通法四合成N、(4,4'-二羥基二苯甲氧基)乙基-N"-[3-羰基-3-(苯并問噻32吩-3-基)]丙基哌嗪鹽酸鹽4.17g(8mmo1)，再按通法五進(jìn)行羰基的還原反應(yīng)，得產(chǎn)物3.45g，收率83%，m.p=275.5-277.0°C(dec)。MS(m/z):519.1[M+l]+。'HNMR(DMSO):7.84-7.92(m,4H，Ar陽H),7.48(s,1H,thiophene),7.36陽7.45(m,8H,Ar-H),5.49(s,1H,0-￡H-Ph2),5.25(d，1H,辺-OH)，3.76(m,2H,-CH"CH2-0),3.27(m,8H，piperzine),3.12(m,2H,-CH"CH2-N),2.80(br,2H，N-CH"CH"),2.36-2.40(m,2H,CHOH-CH2-)。實(shí)施例35VII-35N'-對硝基肉桂基-N、[3-羥基-3-(苯并問噻吩-3-基)]丙基哌嗪的鹽酸鹽將N"-對硝基肉桂基哌嗪(20mmol)和3-(3-氯丙?；?-苯并[6]噻吩(20mmo1)按通法四合成NL對硝基肉桂基-N"-[3-羰基-3-(苯并問噻吩-3-基)]丙基哌嗪鹽酸鹽3.90g(9mmo1)，再按通法五進(jìn)行羰基的還原反應(yīng)，得產(chǎn)物3.42g，收率87%，m.p=240.5-242.0°C(dec)。MS(m/z):438.1[M+l]+。'HNMR(DMSO):7.65-7.90(m,4H,Ar-H)，7.46(s,lH，thiophene),7.43-7.45(m,4H,Ar-H),6.32-6.39(m.2H,CH=CH-),5.26-5.29(m,lH,CH7CHOH),3.73-3.74(m,2H,N-CH2-CH=)，3.51(m，2H,-CHOH辺2-)，2.58-3.51(m,8H，piperzine)，2.24-2.56(m,2H,-CH2巡N)。實(shí)施例36VII-36N、芐基-N、[3-羥基-3-(5-甲基苯并問噻吩-3-基)]丙基哌嗪的鹽酸鹽將NL芐基哌嗪(20mmol)和3-(3-氯丙酰基)-5-甲基苯并問噻吩(20mmo1)按通法四合成NL芐基-N、[3-羰基-3-(5-甲基苯并問噻吩-3-基)]丙基哌嗪鹽酸鹽3.03g(8mmo1)，再按通法五進(jìn)行拔基的還原反應(yīng)，得產(chǎn)物2.65g，收率87%，m.p=252.5-254.0°C(dec)。MS(m/z):381.1[M+l]+。'HNMR(DMSO):7.65-7.90(m,3H，Ar-H),7.46(s,lH,thiophene),7.43-7,45(m,5H,Ar-H),5.26-5.29(m，1H,CH2￡gOH),4.28(s，2H，N-CH"Ph),3.51(m,2H,-CHOHCHr),2.35(m,3H,CH3)，2.58-3.51(m,8H，piperzine),2.24-2.56(m,2H,-CH2￡M2N)。實(shí)施例37VII-37N1-芐基小4-[3-羥基-3-(5-甲氧基苯并問噻吩-3-基)]丙基哌嗪的鹽酸鹽將NL芐基哌嗪(20mmol)和3-(3-氯丙?；?-5-甲氧基苯并問噻吩(20mmo1)按通法四合成N'-芐基-Nt[3-羰基-3-(5-甲氧基苯并問噻吩-3-基)]丙基哌嗪鹽酸鹽3.87g(lOmmol)，再按通法五進(jìn)行羰基的還原反應(yīng)，得產(chǎn)物3.35g，收率86%，m.p=252.5-255.0°C(dec)oMS(m/z):397.1[M+l]+。'HNMR(DMSO):7.65-7.90(m,3H,Ar-H),7.46(s,lH,thiophene),7.43-7.45(m,5H,Ar-H),5.26-5.29(m,IH,CH2QiOH),4.35(m,3H,-0￡H2)，4.28(s,2H,N-CH"Ph),3.5I(m,2H,-CHOHCHr),2.58-3.51(m,8H,piperzine)，2.24-2,56(m,2H,-CH7CH2N)。實(shí)施例38VII-38N'-節(jié)基-N、[3-羥基-3-(6-氨基苯并問噻吩-3-基)]丙基哌嗪的鹽酸鹽將NL芐基哌嗪(20mmol)和3-(3-氯丙?；?-6-氨基苯并問噻吩(20mmo1)按通法四合成NL芐基-N、[3-羰基-3-(6-氨基苯并問噻吩-3-基)]丙基哌嗪鹽酸鹽3.42g(9mmo1)，再按通法五進(jìn)行羰基的還原反應(yīng)，得產(chǎn)物3.02g,收率88%，m.p=242.5-245.0°C(dec)。MS(m/z):382.1[M+l]+。'HNMR(DMSO):7.65-7.90(m,3H,Ar-H),7.46(s，lH，thiophene),7.43-7.45(m,5H,Ar-H),5.26-5.29(m,1H,CH，CHOH),4.28(s,2H,N-CH"Ph),4.02(m,2H,-NH2),3,51(m,2H,-CHOHCH"),2.58-3.51(m,8H、pberzine),2.24-2.56(m,2H,-CHCH2N)。實(shí)施例39VII-39NL芐基-N、[3-羥基-3-(6-氯苯并問噻吩-3-基)]丙基哌嗪的鹽酸鹽將NL芐基哌嗪(20mmol)和3-(3-氯丙?；?-6-氯苯并[6]噻吩(20mmo1)按通法四合成N'-節(jié)基-N、[3-羰基-3-(6-氯苯并問噻吩-3-基)]丙基哌嗪鹽酸鹽3.21g(8mmo1)，再按通法五進(jìn)行羰基的還原反應(yīng)，得產(chǎn)物3.01g，收率93%，m.p=251.5-253.0°C(dec)。MS(m/z):402.1[M+l]+。'HNMR(DMSO):7.69-7.95(m，3H,Ar-H),7.46(s,lH,thiophene),7.43-7.45(m，5H,Ar-H),5,26-5.29(m，1H,CH，CHOH),4.28(s，2H,N-CH"Ph),3.51(m,2H,-CHOHCH2-),2.58-3.51(m，8H，piperzine),2.24-2.56(m,2H，-CH2進(jìn)N)。實(shí)施例40VII-40^-芐基^4-[3-羥基-3-(6-甲氨基苯并問噻吩-3-基)]丙基哌嗪的鹽酸鹽將N'-芐基哌嗪(20mmol)和3-(3-氯丙?；?-6-甲氨基苯并[6]噻吩(20mmo1)按通法四合成N'-芐基-N、[3-羰基-3-(6-甲氨基苯并[6]噻吩-3-基)]丙基哌嗪鹽酸鹽3.87g(lOmmol),再按通法五進(jìn)行羰基的還原反應(yīng)，得產(chǎn)物3.35g，收率86%，m.p=252.5-255.0°C(dec)。MS(m/z):396.1[M+l]+。!HNMR(DMSO):7.69-7.95(m，3H,Ar-H)，7.46(s，lH,thiophene)，7.43-7.45(m，5H，Ar-H)，5.26-5.29(m，1H，CH2￡HOH)，4,28(s，2H，N-￡H2-Ph)，4.0(m,1H,NH)，3.51(m，2H，-CHOHeH2-),2.98-3.51(m,8H,piperzine)，2.78(m,3H,S^NH)2.24-2.56(m，2H,-CH2CH2N)。實(shí)施例41VII-41N1-(P-吡啶甲基)小4-[2-甲基-3-羥基-3-(苯并問噻吩-3-基)]丙基哌嗪的鹽酸鹽將N'-((3-卩比啶甲基)哌嗪(20mmol)和3-(2-甲基-3-氯丙?；?-苯并問噻吩(20mmo1)按通法四合成N1-(P-吡啶甲基)卞4-[2-甲基-3-羰基-3-(苯并問噻吩-3-萄兩基哌嗪鹽酸鹽4.9g(13mmol)，再按通法五進(jìn)行羰基的還原反應(yīng)，得產(chǎn)物4.2g，m.p=157.3-159.0°C(dec)。MS(m/z):382.1[M+l]+。'HNMR(DMSO):7.65-7.90(m,4H,Ar-H)，7.46(s,lH,thiophene),7.43-7.45(m,4H,Ar-H),5.26-5.29(m，1H,-￡HOH)，4.28(s，2H,N-CH"Ph),3.51(m,1H,-CHOHCH-U.58-3.51(m,8H,piperzine),2.24-2.56(m.2H,-CHCH2N),0.93(d,3H,CH-CH^。實(shí)施例42VII-42N1-(4-嗎啉節(jié)基)-1^4-[2-甲基-3-羥基-3-(苯并問噻吩-3-基)]丙基哌嗪的鹽酸鹽將N'-(4-嗎啉芐基)哌嗪(20mmol)和3-(2-甲基-3-氯丙?；?-苯并問噻吩(20mmo1)按通法四合成N'-(4-嗎啉芐基)-N、[2-甲基-3-羰基-3-(苯并問噻吩-3-基)]丙基哌嗪鹽酸鹽5.2g(12mmo1)，再按通法五進(jìn)行羰基的還原反應(yīng)，得產(chǎn)物4.5g，m.p=151.3-153.0°C(dec)。MS(m/z):466.6[M+l]+。'HNMR(DMSO):7.65-7.90(m,4H,Ar-H),7.46(s，1H,thiophene)，7.43-7.45(m,4H，Ar-H)，5.26-5.29(m，1H,CH2￡HOH)，4.28(s,2H,N-CH"Ph),3.51(m,lH,-CHOH￡H-),2.65-3.51(10H,piperzine,-￡HrN,Comb),1.85-2.55(m,8H,morphrine-H),1.06(d,3H,CH3)。實(shí)施例43VII-43N、芐基-N、[2-環(huán)戊甲基-3-羥基-3-(苯并問噻吩-3-基)]丙基哌嗪的鹽酸鹽將N、芐基哌嗪(20mmol)和3-(2-環(huán)戊甲基-3-氯丙酰基)-苯并問噻吩(20mmo1)按通法四合成N'-芐基-N氣[2-環(huán)戊甲基-3-羰基-3-(苯并問噻吩-3-基)]丙基哌嗪鹽酸鹽5.2g(12mmo1)，再按通法五進(jìn)行羰基的還原反應(yīng)，得產(chǎn)物4.8g,m.p=159.3-161.0°C(dec)。MS(m/z):435.1[M+l]+。'HNMR(DMSO):7.65-7.90(m，4H,Ar-H),7.46(s，lH,thiophene),7.43-7.45(m,5H，Ar陽H),5.26-5.29(m,lH,-eHOH),4.28(s,2H,N-￡H2-Ph),3.51(m,lH,-CHOH￡H-),2.58-3.51(m，8H，pi-perzine),2.24-2.56(m,2H,-CH￡H2N),L49-1.65(m，9H,Ar-H)。實(shí)施例44片劑實(shí)施例1-43的衍生物10mg蔗糖150mg玉米淀粉38mg硬脂酸鈣2mg制備方法將活性成分與蔗糖、玉米淀粉混合，加水濕潤，攪拌均勻，干燥，粉碎過篩，加入硬脂酸鈣，混合均勻，壓片。每片重200mg，活性成分含量為10mg。實(shí)施例45針劑實(shí)施例1-43的衍生物20mg注射用水80mg制備方法將活性成分溶解與注射用水，混合均勻，過濾，將所獲得的溶液在無菌條件下分裝與安瓿瓶中，每瓶10mg，活性成分含量為2mg/瓶。實(shí)施例46化合物的體內(nèi)外藥理試驗(yàn)結(jié)果一、化合物對腦突觸體攝取5-羥色胺(5-HT)、去甲腎上腺素(NA)和多巴胺(DA)的抑制作用.-采用腦突觸體對單胺類神經(jīng)遞質(zhì)再攝敢的研究方法，是目前國際上對中樞神經(jīng)藥理研究的重要手段之一，該方法不僅可以用來研究藥物的作用機(jī)制，還可以篩選作用于此類環(huán)節(jié)的新藥。本發(fā)明采用腦突觸體對單胺類神經(jīng)遞質(zhì)5-HT、NA和DA再攝取的研究方法，以有效的5-HT、NA雙重再攝取抑制劑文拉法辛(Venlafaxine)禾Q5-HT、NA、DA三重再攝取抑制劑DOV21947作為陽性對照品，對所發(fā)明化合物抑制腦突觸體對5-HT、NA及DA再攝取的作用進(jìn)行研究。方法如下1.大鼠腦突觸體的制備雄性SD大鼠拉頸處死后迅速斷頭取腦，置于冰上，分離相關(guān)腦組織([3H]5-HT、pH]NA再攝取試驗(yàn)取前額皮層，pH]DA再攝取試驗(yàn)取紋狀體)，稱重后，加入IO倍(V/W)冰冷0.32mol/L蔗糖液，玻璃-teflon電動勻槳；勻漿液4"C下1000gxl0min離心；取上清，4。C下17000gx20min離心；取沉淀，以30倍體積KRHBuffer(125mMNaCl，4.8mMKCl,1.2mMCaCl2,L2mMMgS04,l.OmMKH2P04,22mMHaHC03,25mMHEPES,10mMGlucose,lO(iMPargyline,0.2mg/mlAscorbicAcid)懸浮，置于冰浴中備用。(其中NA再攝取試驗(yàn)所需皮層以20倍體積懸浮)。2.[3H]5-HT/NA/DA再攝取試驗(yàn)綜合參考文獻(xiàn)，受試品貯備液臨用前取出解凍，以KRHBuffer稀釋至100pmol/L，取50(_il加入500^1總反應(yīng)體系中，終濃度即為10pmol/L，再加入50pl懸浮的突觸體膜，混勻，37°C水浴中孵育30min;力Q入10nmol/L[3H]5-HT(50nmol/L[3H]DA或60nmol/L[3H]NA)，37。C水浴孵育lOmin后立即取出加入2ml冰冷的150mmol/LTris-HCl緩沖液終止反應(yīng)，真空抽濾收集樣品于圓形玻璃纖維膜上，以冰冷的Tris-HCl緩沖液3ml洗膜三次；取下濾膜，遠(yuǎn)紅外烤箱中烘烤15min后置于EP管中，加入1.5ml閃爍液，過夜后液體閃爍計(jì)數(shù)儀檢測。溶劑對照總結(jié)合管與非特異性結(jié)合管中不加受試物，總結(jié)合管中加入50pl溶劑，[3H]5-HT再攝取試驗(yàn)的非特異性結(jié)合管中加入600nmol/LCocaine,[3H]NA再攝取試驗(yàn)的非特異性結(jié)合管中加入100pmol/LDOV21947，[3司DA再攝取試驗(yàn)的非特異性結(jié)合管中加入60(^mol/LCocaine。3.結(jié)果在相同濃度條件(對照藥及待測藥物均為0.1mmol/L)下，以上市抗抑郁藥文拉法辛及抗抑郁II期臨床化合物DOV21947為陽ttX^照品，對5-HT、NA和DA再攝取的抑制率測定結(jié)果見表2。表2化合物對腦突觸體5-HT、NA及DA再攝取的抑制作用<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>*與文拉法辛比較，PO.05;#與DOV21047比較，PO.05濃度為10pmol/L時(shí)，化合物VII-IO、VII-ll、VII-12、VII-14、VII-15五個(gè)化合物對5-HT、NA及DA再攝取具有較強(qiáng)的抑制活性，與文拉法辛、DOV21947有相似作用強(qiáng)度。二、化合物VII-10體內(nèi)抗抑郁結(jié)果采用"獲得性絕望實(shí)驗(yàn)"中的小鼠強(qiáng)迫游泳"不動"實(shí)驗(yàn)(forcedswimmingtest)，以文拉法辛作為陽性對照藥，對VII-IO進(jìn)行了體內(nèi)抗抑郁作用的初步研究。結(jié)果見表3:表3優(yōu)選化合物的小鼠游泳試驗(yàn)結(jié)果化合物劑量(mg/kg)不動時(shí)間(s)CMC-Na20ml/kg138±30.118.2480.8±46.8*文拉法辛9.1277.4±47.2**4.5657.1±37.8**25.484±48.9**VII-1012.787.5±35.76,3590.7±46.3*與陽性組比較，P<0.5，有顯著差異；**與陽性組比較，P<0.05，有極顯著差異在小鼠強(qiáng)迫游泳"不動"實(shí)驗(yàn)中，VII-10能明顯縮短小鼠因絕望而在水中停止游泳不動的時(shí)間，在25.4mg/kg劑量下所產(chǎn)生的藥效(84±48.9s)與陽性藥文拉法新在等摩爾量18.24mg/kg下的藥效(80.8士46.8s)相似，與空白組相比有極顯著差異，說明VII-10具有較強(qiáng)的體內(nèi)抗抑郁活性，藥效與文拉法新相似。三、急性毒性采用張均田主編的〈〈現(xiàn)代藥理實(shí)驗(yàn)方法〉〉報(bào)道的方法，初步篩選，經(jīng)用Bliss法統(tǒng)計(jì)，VII-10小鼠單次灌服的LD5o為Ug/kg。四、化合物VII-10細(xì)菌回復(fù)突變試驗(yàn)菌種鼠沙門氏菌組氨酸營養(yǎng)缺陷突變株TA97，TA訴，TAkk)和TA,試驗(yàn)方法采用MaronDMetal:(1983)MutayRes.113,173-216文獻(xiàn)報(bào)道的方法；結(jié)果實(shí)驗(yàn)包括-S9和+S9兩個(gè)部分，在無S9測試系統(tǒng)中TA98和加S9測試系統(tǒng)中TA97500(^g/皿有抑菌作用。其它劑量對所有菌株均無抑菌作用，生長背景良好。所有測試劑量無論在無S9或加S9實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)中，均未引起任何菌落回變數(shù)明顯增加，Ames試驗(yàn)陰性。權(quán)利要求1.苯并噻吩烷醇哌嗪衍生物，其特征在于，所述的苯并噻吩烷醇哌嗪衍生物為具有式(1)所示化合物或式(1)所示化合物的游離堿或鹽其中Ar1代表R1，R2代表氫、C1-C5的烷基、C5，或C6的脂肪環(huán)，苯及取代苯基；R3，R4代表氫、C1-C5的烷基、苯、取代苯基、含N或O的五圓環(huán)或六圓環(huán)、羥基、C1-C4的烷氧基、氨基、取代氨基、鹵素、羧酸、羧酸酯、硝基或乙腈中的一種；X代表C或N；Y代表C或N；m＝1，2，3，n＝1，2，3。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的苯并噻吩烷醇哌嗪衍生物，其特征在于，R3為C,一C3的烷基或氟原子。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的苯并噻吩垸醇哌嗪衍生物，其特征在于，所說的取代苯基為苯環(huán)上含有1至4個(gè)取代基的取代苯基，其取代基是鹵素、羥基、烷氧基或氨基基其中:團(tuán)；所說的取代氨基為氨基上含d—C3的烷基或C,—C3的鹵代烷基基團(tuán)。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的苯并噻吩垸醇哌嗪衍生物，其特征在于，化合物結(jié)構(gòu)中的不對稱碳為非手性碳原子和R或S構(gòu)型的手性碳原子。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的苯并噻吩烷醇哌嗪衍生物，其特征在于，所說的鹽為鹽酸鹽、溴氫酸鹽、硫酸鹽、三氟醋酸鹽或甲磺酸鹽。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的苯并噻吩烷醇哌嗪衍生物，其特征在于，所說的鹽含0.5-3分子的結(jié)晶水。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的苯并噻吩烷醇哌嗪衍生物，其特征在于，包括VII-1>^-芐基^4-[2-羥基-2-(苯并問噻吩-3-基)]乙基哌嗪、VII-2NL二苯甲基-N4-[2-羥基-2-(苯并問噻吩-3-基)]乙基哌嗪、VII-3N1-對氯芐基-N4-[2-羥基-2-(苯并[6]噻吩-3-基)]乙基哌嗪、VII-4N'-芐基-N、[l-甲基-2-羥基-2-(苯并問噻吩-3-基)]乙基哌嗪(蘇式異構(gòu)體)、VII-5N'-芐基-N、[l-甲基-2-羥基-2-(苯并問噻吩-3-基)]乙基哌嗪(赤式異構(gòu)體)、VII-6Ni-對氨基芐基-N、[l-甲基-2-羥基-2-(苯并問噻吩-3-基)]乙基哌嗪、VII-7N'-對甲氧基芐基-N、[l-甲基-2-羥基-2-(苯并問噻吩-3-基)]乙基哌嗪、VII-8N'-對乙氧基芐基-N、[1-甲基-2-羥基-2-(苯并問噻吩-3-基)]乙基哌嗪、VII-9NL對羥基芐基-N氣[l-甲基-2-羥基-2-(苯并問噻吩-3-基)]乙基哌嗪、VII-10Nt-芐基-N、[3-羥基-3-(苯并問噻吩-3-基)]丙基哌嗪、VII-llN、肉桂基-N、[3-羥基-3-(苯并問噻吩-3-基)]丙基哌嗪、VII-12N、a-苯乙基-N、[3-羥基-3-(苯并問噻吩-3-基)]丙基哌嗪、VII-13N、對甲氧基芐基-N、[3-羥基-3-(苯并問噻吩-3-基)]丙基哌嗉、VII-14NL二苯甲基-N、[3-羥基-3-(苯并問噻吩-3-基)]丙基哌嗪、VII-15N"-(4，4，-二氟二苯甲氧基)乙基-N、[3-羥基-3-(苯并[6]噻吩-3-基)]丙基哌嗪、VII-16NL節(jié)基-N4-[2-甲基-3-羥基-3-(苯并問噻吩-3-基)]丙基哌嗪、VII-17N1-肉桂基-N4-[2-甲基-3-羥基-3-(苯并問噻吩-3-基)]丙基哌嗪、VII-18N、二苯甲基-N、[2-甲基-3-羥基-3-(苯并問噻吩-3-基)]丙基哌嗪、VII-19NL(4,4，-二氟二苯甲氧基)乙基-N4-[2-甲基-3-羥基-3-(苯并問噻吩-3-基)]丙基哌嗪、VII-20N'-節(jié)基-N"-[2-丁基-3-羥基-3-(苯并問噻吩-3-基)]丙基哌嗪、VII-21N、a-苯乙基-N、[2-丁基-3-羥基-3-(苯并問噻吩-3-基)]丙基哌嗪、VII-22N'-對氯芐基-N、[2-丁基-3-羥基-3-(苯并問噻吩-3-基)]丙基哌嗪、VII-23N'-對甲氧基芐基-N、[2-丁基-3-羥基-3-(苯并問噻吩-3-基)]丙基哌嗉、VII-24N1-芐基-N4-[4-羥基-4-(苯并問噻吩-3-基)]丁基哌嗪、VII-25N1-a-苯乙基-N4-[4-羥基-4-(苯并問噻吩-3-基)]丁基哌嗪、VII-26N、對硝基節(jié)基-N、[4-羥基-4-(苯并問噻吩-3-基)]丁基哌嗪、VII-27Ni-對氨基芐基-Nt[4-羥基-4-(苯并問噻吩-3-基)]丁基哌嗪、VII-28N1-肉桂基-N、[4-羥基-4-(苯并問噻吩-3-基)]丁基哌嗪、VII-29NL二苯甲基-N、[4-羥基-4-(苯并問噻吩-3-基)]丁基哌嗪、VII-30NL(4，4'-二氟二苯甲氧基)乙基-N、[4-羥基-4-(苯并[6]噻吩-3-基)]丁基哌嗪、VII-31N'-對甲氧基肉桂基-忖4-[3-羥基-3-(苯并[6]噻吩-3-基)]丙基哌嗪、VII-32Ni-對氨基肉桂基-N、[3-羥基-3-(苯并[6]噻吩-3-基)]丙基哌嗪、VII-33NL(4,4，-二氯二苯甲氧基)乙基-N、[3-羥基-3-(苯并[W噻吩-3-基)]丙基哌嗪、VII-34N"-(4,4'-二羥基二苯甲氧基)乙基-N4-[3-羥基-3-(苯并問噻吩-3-基)]丙基哌嗪、VII-35N'-對硝基肉桂基-N、[3-羥基-3-(苯并問噻吩-3-基)]丙基哌嗪、VII-36N'-芐基-N、[3-羥基-3-(5-甲基苯并[6]噻吩-3-基)]丙基哌嗪、VII-37N、芐基-N、[3-羥基-3-(5-甲氧基苯并問噻吩-3-基)]丙基哌嗪、VII-38N'-節(jié)基-N、[3-羥基-3-(6-氨基苯并問噻吩-3-基)]丙基哌嗪、VII-39Ni-芐基-N、[3-羥基-3-(6-氯苯并問噻吩-3-基)]丙基哌嗪、VII-40^-節(jié)基小4-[3-羥基-3-(6-甲氨基苯并[W噻吩-3-基)]丙基哌嗪、VII-41N1-(p-吡啶甲基)-N、[2-甲基-3-羥基-3-(苯并問噻吩-3-基)]丙基哌嗪、VII-42N1-(4-嗎啉節(jié)基)卞4-[2-甲基-3-羥基-3-(苯并問噻吩-3-基)]丙基哌嗪、VII-43N'-芐基-NM2-環(huán)戊甲基-3-羥基-3-(苯并問噻吩-3-基)]丙基哌嗪。8.用于抗抑郁癥的藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物包括治療有效量的權(quán)利要求17任一項(xiàng)所述的苯并噻吩烷醇哌嗪衍生物和醫(yī)學(xué)上可接受的載體。9.權(quán)利要求17任一項(xiàng)所述的苯并噻吩垸醇哌嗪衍生物在制備抗抑郁癥藥物中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明公開了一種苯并噻吩烷醇哌嗪衍生物及其作為抗抑郁癥藥物的應(yīng)用，本發(fā)明涉及所述苯并噻吩烷醇哌嗪衍生物對5-HT、NA及DA的再攝取具有三重抑制作用，其抗抑郁作用比目前臨床上使用的單一作用靶點(diǎn)的抗抑郁藥，如地西帕明、氟西汀及雙重作用靶點(diǎn)的抗抑郁藥，如文拉法辛、度洛西汀可能具有更廣的適應(yīng)癥及較小的神經(jīng)毒副反應(yīng)。該苯并噻吩烷醇哌嗪衍生物為具有以下結(jié)構(gòu)通式化合物的游離堿或鹽文檔編號C07D333/54GK101619056SQ20081004010公開日2010年1月6日申請日期2008年7月2日優(yōu)先權(quán)日2008年7月2日發(fā)明者娜呂,李建其,凱高申請人:石藥集團(tuán)中奇制藥技術(shù)(石家莊)有限公司;上海醫(yī)藥工業(yè)研究院