專利名稱：：2-吡啶酮的一種n-烷基化方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及2-吡啶酮的一種N-烷基化方法。
背景技術(shù)：
：N-烷基化的2-吡啶酮在藥物化學及有機合成中具有廣泛應(yīng)用。一般這類化合物的合成大多數(shù)是通過2-吡錠酮烷基化來完成的，但是2-吡啶酮的烷基化會涉及到一個選擇性的問題，垸基化會在氮原子和氧原子上進行，目前已知的垸基化條件一般以K0H作堿或5(20)3作堿，或Mitsunob反應(yīng)(A'oo/卵/7ic《船力'cj'朋7C/e/m.str/betters,^)j^g7j's/;5,'J6VJP99,2747,'S7/7t力etYcCoyzaz7〃/7j.c3tio;7s,)/^7is力,'2《6VM^)等，但一般都會產(chǎn)生30-50%的氧垸基化的產(chǎn)物，使得反應(yīng)難以后處理純化。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是開發(fā)一種2-吡啶酮簡便和易于放大的高選擇性的N-烷基化的方法，。主要解決目前合成方法存在的后處理難，選擇性低等技術(shù)問題。本發(fā)明的技術(shù)方案本發(fā)明以2-吡啶酮和烷基鹵代烴在四垸基氟化銨的存在下溶于溶劑進行反應(yīng)，高收率、高選擇性的得到N-烷基-2-吡啶酮，相應(yīng)的及應(yīng)式如下四烷基氟化短R,~(j^lR1十L+X2-R1^C人O上述工藝中，R,為吡啶環(huán)上任意的取代基，R2為垸基，X為任意鹵素原子，四垸基氟化銨選自四甲基氟化銨、四乙基氟化銨或四丁基氟化銨中的一種；溶劑為四氫呋喃、乙腈或二甲基亞砜的一種；四烷基氟化銨量為l-20個當量，反應(yīng)溫度可以是20卯。C,收率可以達到90%左右。7R溶NH本發(fā)明的有益效果本發(fā)明解決了目前既知的合成方法反應(yīng)選擇性差，后處理純化難等缺點。以2-吡啶酮和烷基鹵代烴在四垸基氟化銨的存在下反應(yīng)制備N-烷基-2-吡啶酮。該工藝易于操作，反應(yīng)后處理簡單，收率高，選擇性高，易于放大。烷基化率的效果見下表<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>N-節(jié)基-2-吡啶酮的合成在室溫下，將2-羥基吡啶(1g,10.5mmo1)，卞氯(1.32g10.5mmo1)和四丁基氟化銨(12.7g52.6mmo1)溶于THF(20mL)。室溫攪拌，反應(yīng)過夜。TLC跟蹤，原料消失，將反應(yīng)物倒入100g冰水中，加入50mL乙酸乙酯，分層，水層再用30mL的乙酸乙酯萃取。有機層合并，再用30mL的水和30mL的飽和鹽水洗滌，用無水Na2S04千燥，過濾濃縮，柱層析得到純的產(chǎn)品1.8g,收率92%。實施例2N-節(jié)基-2-吡啶酮的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>在室溫下，將2-羥基吡啶(1g，10.5mmo1)，卞氯(1.32g10.5mmol)和四乙基氟化銨(7.8g52.6mmol)溶于THF(20mL)。室溫攪拌，反應(yīng)過夜。TLC跟蹤，原料消失，將反應(yīng)物倒入100g冰水中，加入50mL乙酸乙酯，分層，水層再用30mL的乙酸乙酯萃取。有機層合并，再用30mL的水和30mL的飽和鹽水洗滌，用無水Na2S04干燥，過濾濃縮，柱層析得到純的產(chǎn)品1.78g，收率91%。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>在室溫下，將2-羥基吡啶(1g，10.5薩o1)，溴代異丁烷(1.44g10.5讓ol)和四丁基氟化銨(12.7g52.6mmol)溶于乙腈(20mL)，回流5小時。TLC跟蹤，原料消失，將反應(yīng)物倒入100g冰水中，加入50mL乙酸乙酯，分層，水層再用OmL的乙酸乙酯萃取。有機層合并，再用30mL的水和30mL的飽和鹽水洗滌，用無水Na2S04干燥，過濾濃縮，柱層析得到純的產(chǎn)品1.3g,收率82%。實施例4N-芐基-5-氯-2-吡啶酮的合成實施例3N-異丁基-2-吡啶酮的合成在室溫下，將5-氯-2-羥基吡啶(1g,7.7mmo1)，卞氯(0.97g7.7mmol)和四甲基氟化銨(3.58g，38.5mmol)溶于THF(20mL)。室溫攪拌，反應(yīng)過夜。TLC跟蹤，原料消失，將反應(yīng)物倒入100g冰水中，加入50mL乙酸乙酯，分層，水層再用30mL的乙酸乙酯萃取。有機層合并，再用30mL的水和30mL的飽和鹽水洗滌，用無水Na2S04干燥，過濾濃縮，柱層析得到純的產(chǎn)品1.5g,收率88%。權(quán)利要求1、2-吡啶酮的一種N-烷基化方法，其特征是包括以下步驟以2-吡啶酮和烷基鹵代烴在四烷基氟化銨的存在下溶于溶劑進行反應(yīng)，得到N-烷基-2-吡啶酮，相應(yīng)的反應(yīng)式如下上述反應(yīng)式中，R1為吡啶環(huán)上任意的取代基，R2為烷基，X為任意鹵素原子，溶劑為四氫呋喃、乙腈或二甲基亞砜的一種。2、根據(jù)權(quán)利要求l所述的2-吡啶酮的一種N-烷基化方法，其特征是四烷基氟化銨量為1-20個當量，反應(yīng)溫度為20~90°C。3、根據(jù)權(quán)利要求l或2所述的2-吡啶酮的一種N-垸基化方法，其特征是四烷基氟化銨選自四甲基氟化銨、四乙基氟化銨或四丁基氟化銨中的一種。全文摘要本發(fā)明涉及2-吡啶酮的一種N-烷基化方法，主要解決目前合成方法存在的后處理難，選擇性低等技術(shù)問題，本發(fā)明的技術(shù)方案以2-吡啶酮和烷基鹵代烴在四烷基氟化銨的存在下溶于溶劑進行反應(yīng)，高收率、高選擇性的得到N-烷基-2-吡啶酮。本發(fā)明獲得的N-烷基化的2-吡啶酮在藥物化學及有機合成中具有廣泛應(yīng)用。文檔編號C07D213/643GK101654432SQ20081004372公開日2010年2月24日申請日期2008年8月21日優(yōu)先權(quán)日2008年8月21日發(fā)明者顥吳,方明海,羅云富,董徑超,陳曙輝,馬汝建申請人:上海藥明康德新藥開發(fā)有限公司;天津藥明康德新藥開發(fā)有限公司