專利名稱：：3-(2-甲基-5-硝基咪唑)-1,2-丙基酯化合物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于醫(yī)藥制劑及應(yīng)用
技術(shù)領(lǐng)域：
，特別涉及一種硝唑酯類化合物及其制備方法和用途。
背景技術(shù)：
：硝唑酯類化合物主要是指硝唑類化合物與琥珀酸、乙酸、硫酸等酸進(jìn)行酯化反應(yīng)后獲得的酯類化合物。硝唑類化合物主要是指甲硝唑、替硝唑、塞克硝唑、奧硝唑等硝基咪唑類化合物及其衍生物等。該類化合物多具有良好的抗厭氧菌和抗寄生蟲等作用，是良好的殺菌劑。其抗厭氧菌譜廣，對(duì)脆弱擬桿菌、真桿菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌高度敏感，對(duì)無芽胞革蘭陽性桿菌敏感性較差。對(duì)于寄生蟲如毛滴蟲、阿米巴蟲以及賈第氏鞭毛蟲等具有很好的殺滅作用。相對(duì)于其它抗厭氧菌藥物，盡管該類化合物具有更高的療效和更小副作用等優(yōu)點(diǎn)，但是在臨床服藥期間仍會(huì)表現(xiàn)出胃部不適、口中異味、胃痛、頭痛及困倦等不良反應(yīng)癥狀。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的之一是提供一種新的硝唑酯類化合物，即3-(2-甲基-5-硝基咪唑)-1，2-丙基酯化合物(可簡稱為鄰羥硝唑二酯)。該化合物多種旋光體均具有良好的抗厭氧菌作用及抗寄生蟲作用等，且毒副作用小。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種上述3-(2-甲基-5-硝基咪唑)-1，2-丙基酯化合物的制備方法。本發(fā)明的又一個(gè)目的是提供上述3-(2-甲基-5-硝基咪唑)-1，2-丙基酯化合物的醫(yī)藥用途。本發(fā)明解決其技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是3-(2-甲基-5-硝基咪唑)-1,2-丙基酯化合物，為鄰羥硝唑二酯，具有下述通式I的結(jié)構(gòu):通式I，其中，R選自CH3C0、0CCH2CH2C00H、S03H中的任意一種。上述3-(2-甲基-5-硝基咪唑)-1，2-丙基酯化合物的消旋體。上述3-(2-甲基-5-硝基咪唑)-1，2-丙基酯化合物的S型異構(gòu)體，具有下述通式II的結(jié)構(gòu)通式n，其中，R選自CH3C0、0CCH2CH2C00H、S03H中的任意一種。上述3-(2-甲基-5-硝基咪唑)-1，2-丙基酯化合物的R型異構(gòu)體，具有下述通式III的結(jié)構(gòu)CH3NQ2通式III，其中，R選自CH3C0、0CCH2CH2C00H、S03H中的任意一種。上述3-(2-甲基-5-硝基咪唑)-1，2-丙基酯化合物，可采用相應(yīng)的原料化合物、通過下述方法制得以1-(2，3-二羥基丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑化合物(即鄰羥硝唑)為原料，三乙醇胺為反應(yīng)介質(zhì)，在40-12(TC溫度條件下，同酸進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間3-11小時(shí)；反應(yīng)結(jié)束后，將三乙醇胺在真空條件下蒸發(fā)除去，即得到所述的3-(2_甲基_5-硝基咪唑)-1，2-丙基酯化合物(即鄰羥硝唑二酯)；各原料成分與反應(yīng)介質(zhì)的摩爾比為鄰羥硝唑酸三乙醇胺=1:2-8:20-60。上述制備方法中發(fā)生的化學(xué)反應(yīng)式如下上述制備方法中的酸可優(yōu)選自乙酸、硫酸、琥珀酸中的任意一種。上述制備方法中的真空條件可優(yōu)選為壓力0.023-0.1bar(lbar=105Pa)、溫度150-220°C。上述制備方法中，作為原料之一的鄰羥硝唑，是發(fā)明人于2007年11月29日提交的在先中國專利申請(申請?zhí)枮?00710050649.4)文件中已經(jīng)公開的化合物，它具有下述通式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>IV的結(jié)構(gòu)上述通式IV表示的鄰羥硝唑化合物，可以通過下述方法制得在甲醇、乙醇、丙醇等醇類溶劑中加入l-(3-氯-2-羥基丙基)-2-甲基-5硝基咪唑(即具有下述通式V的奧硝唑化合物)，再加入質(zhì)量百分比濃度為550%的堿溶液(堿溶液可選自氫氧化鈉溶液、碳酸氫鈉溶液、氨水、三乙胺、二乙胺等)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)30h60h;反應(yīng)完畢，蒸出溶劑和水；再用乙酸乙酯或甲酸甲酯萃取，濃縮萃取液，結(jié)晶，過濾，將沉淀烘干得到類白色固體，即為上述通式IV表示的鄰羥硝唑化合物。鄰羥硝唑+2酸三乙醇胺>鄰羥硝唑二酯+H20<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>通式v上述3-(2-甲基-5-硝基咪唑)-1，2-丙基酯化合物的用途，可將該化合物、或其水合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于制備抗厭氧菌、抗滴蟲的藥物。可用于制備臨床可用的各種制劑，包括口服途徑的制劑和非口服途徑的制劑等；非口服途徑的制劑主要包括靜脈給藥制劑和外用制劑等。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果是本發(fā)明提供了一種新的硝唑酯類化合物，即3-(2-甲基-5-硝基咪唑)-l，2-丙基酯化合物，它是一種鄰羥硝唑二酯，具有良好的抗厭氧菌作用及抗寄生蟲作用等，且毒副作用小；為臨床用藥提供了新的選擇。具體實(shí)施方式下面結(jié)合具體實(shí)施方式對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)描述。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于下述實(shí)施例。制備鄰羥硝唑二酯前，需要先制備其相應(yīng)的鄰羥硝唑原料，下述實(shí)施例l3為鄰羥硝唑消旋體、R型異構(gòu)體和S型異構(gòu)體的制備方法。實(shí)施例l本實(shí)施例為通過下述方法制備消旋鄰羥硝唑取1-(3-氯-2-羥丙基)-2-甲基-5硝基咪唑消旋體30g，加入500ml甲醇作溶劑，再加入5%NaOH90ml，保溫反應(yīng)60h。反應(yīng)完畢，蒸出溶劑和水，乙酸乙酯萃取，濃縮，結(jié)晶，過濾，烘干得到類白色固體24g,即為消旋鄰羥硝唑化合物。實(shí)施例2本實(shí)施例為通過下述方法制備R構(gòu)型鄰羥硝唑取R-1-(3-氯-2-羥基丙基)-2-甲基-5硝基咪唑30g，加入500ml乙醇作溶劑，加入25%氫氧化鈉溶液901111，保溫反應(yīng)40h。反應(yīng)完畢，蒸出溶劑和水，乙酸乙酯萃取，濃縮，結(jié)晶，過濾，烘干得到類白色固體24.8g，即為R構(gòu)型鄰羥硝唑化合物。實(shí)施例3本實(shí)施例為通過下述方法制備S構(gòu)型鄰羥硝唑取S-1-(3-氯-2-羥基丙基)-2-甲基-5硝基咪唑30g，加入500ml丙醇作溶劑，加入50。/。氫氧化鈉溶液90ml，保溫反應(yīng)30h。反應(yīng)完畢，蒸出溶劑和水，乙酸乙酯萃取，濃縮，結(jié)晶，過濾，烘干得到類白色固體24.5g，即為S構(gòu)型鄰羥硝唑化合物。下述實(shí)施例412為多種鄰羥硝唑二酯的消旋體、R型異構(gòu)體和S型異構(gòu)體的制備方法。實(shí)施例4本實(shí)施例為通過下述方法制備鄰羥硝唑琥珀酸二酯(即3-(2-甲基-5-硝基咪唑)-1,2-丙基琥珀酸二酯)的消旋體取消旋鄰羥硝唑20g(0.lmol)，琥珀酸25g(0.25mol)，在300g(2.Omol)三乙醇胺中，在溫度4(TC，反應(yīng)時(shí)間3小時(shí)。反應(yīng)完畢，在壓力為0.023bar、溫度15(TC下蒸發(fā)出三乙醇胺，回收(其回收率達(dá)到90%)。得到消旋鄰羥硝唑琥珀酸二酯類白色固體36g。實(shí)施例5本實(shí)施例為通過下述方法制備鄰羥硝唑琥珀酸二酯(即3-(2-甲基-5-硝基咪唑)-1，2-丙基琥珀酸二酯)的R型異構(gòu)體取R構(gòu)型鄰羥硝唑20g(0.lmol)，琥珀酸45g(0.45mol)，在600g(4.Omol)三乙醇胺中，在溫度80。C,反應(yīng)時(shí)間7小時(shí)。反應(yīng)完畢，在壓力為0.05bar、溫度18(TC下蒸發(fā)出三乙醇胺，回收(其回收率達(dá)到90%)。得到R構(gòu)型鄰羥硝唑琥珀酸二酯類白色固體36.5g。實(shí)施例6本實(shí)施例為通過下述方法制備鄰羥硝唑琥珀酸二酯(即3-(2-甲基-5-硝基咪唑)-l，2-丙基琥珀酸二酯)的S型異構(gòu)體取S構(gòu)型鄰羥硝唑20g(0.lmol),琥珀酸80g(0.8mo1)，在900g(6.Omol)三乙醇胺中，在溫度12(TC，反應(yīng)時(shí)間ll小時(shí)。反應(yīng)完畢，在壓力為O.lbar、溫度220。C下蒸發(fā)出三乙醇胺，回收(其回收率達(dá)到90%)。得到S構(gòu)型鄰羥硝唑琥珀酸二酯類白色固體36g。實(shí)施例7本實(shí)施例為通過下述方法制備鄰羥硝唑乙酸二酯(即3-(2-甲基-5-硝基咪唑)-l，2-丙基乙酸二酯)的消旋體取消旋鄰羥硝唑20g(O.lmol)，乙酸15g(0.25mol)，在300g(2.0mol)三乙醇胺中，在溫度40。C，反應(yīng)時(shí)間3小時(shí)。反應(yīng)完畢，在壓力為0.023bar、溫度150。C下蒸發(fā)出三乙醇胺，回收(其回收率達(dá)到90%)。得到消旋鄰羥硝乙酸二酯類白色固體30g。實(shí)施例8本實(shí)施例為通過下述方法制備鄰羥硝唑乙酸二酯(即3-(2-甲基-5-硝基咪唑)_1，2-丙基乙酸二酯)的R型異構(gòu)體取R構(gòu)型鄰羥硝唑20g(0.lmol)，乙酸27g(0.45mol)，在600g(4,Omol)三乙醇胺中，在溫度80。C，反應(yīng)時(shí)間7小時(shí)。反應(yīng)完畢，在壓力為0.05bar、溫度18(TC下蒸發(fā)出三乙醇胺，回收(其回收率達(dá)到90%)。得到R構(gòu)型鄰羥硝唑乙酸二酯類白色固體29.8g。實(shí)施例9本實(shí)施例為通過下述方法制備鄰羥硝唑乙酸二酯(即3-(2-甲基-5-硝基咪唑)-l，2-丙基乙酸二酯)的S型異構(gòu)體取S構(gòu)型鄰羥硝唑20g(0.lmol)，乙酸80g(0.8mo1)，在900g(6.Omol)三乙醇胺中，在溫度12(TC，反應(yīng)時(shí)間ll小時(shí)。反應(yīng)完畢，在壓力為O.lbar、溫度220。C下蒸發(fā)出三乙醇胺，回收(其回收率達(dá)到90%)。得到S構(gòu)型鄰羥硝唑乙酸二酯類白色固體29.5g。實(shí)施例10本實(shí)施例為通過下述方法制備鄰羥硝唑硫酸二酯化合物(即3-(2-甲基-5-硝基咪唑)-1，2-丙基硫酸二酯)的消旋體取消旋鄰羥硝唑20g(0.lmol)，硫酸27g(0.25mol)，在300g(2.0mol)三乙醇胺中，在溫度40。C，反應(yīng)時(shí)間3小時(shí)。反應(yīng)完畢，在壓力為0.023bar、溫度15(TC下蒸發(fā)出三乙醇胺，回收(其回收率達(dá)到90%)。得到消旋鄰羥硝硫酸二酯類白色固體35.8g。實(shí)施例11本實(shí)施例為通過下述方法制備鄰羥硝唑硫酸二酯化合物(即3-(2-甲基-5-硝基咪唑)-l,2-丙基硫酸二酯)的R型異構(gòu)體取R構(gòu)型鄰羥硝唑20g(0.lmol)，硫酸44g(0.45mol)，在600g(4.Omol)三乙醇胺中，在溫度80。C，反應(yīng)時(shí)間7小時(shí)。反應(yīng)完畢，在壓力為0.05bar、溫度18(TC下蒸發(fā)出三乙醇胺，回收(其回收率達(dá)到90%)。得到R構(gòu)型鄰羥硝唑硫酸二酯類白色固體35.5g。實(shí)施例12本實(shí)施例為通過下述方法制備鄰羥硝唑硫酸二酯化合物(即3-(2-甲基-5-硝基咪唑)-l，2-丙基硫酸二酯)的S型異構(gòu)體取S構(gòu)型鄰羥硝唑20g(0.lmol)，硫酸78g(0.8mol)，在900g(6.0mol)三乙醇胺中，在溫度120。C，反應(yīng)時(shí)間ll小時(shí)。反應(yīng)完畢，在壓力為O.lbar、溫度220。C下蒸發(fā)出三乙醇胺，回收(其回收率達(dá)到90%)。得到S構(gòu)型鄰羥硝唑硫酸二酯類白色固體36g。實(shí)施例13本實(shí)施例為上述實(shí)施例412所得的鄰羥硝唑琥珀酸二酯、鄰羥硝唑乙酸二酯、鄰羥硝唑硫酸二酯化合物的消旋體、及它們的R型異構(gòu)體和S型異構(gòu)體的抗厭氧菌試驗(yàn)發(fā)明人采用美國國立實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化委員會(huì)(NationalCo腿itteeforClinicalLaboratoryStandards,NCCLS，現(xiàn)更名為臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會(huì)ClinicalandlaboratoryStandardsInstitute,CLSI)推薦的厭氧菌藥物敏感試驗(yàn)(AntimicrobialSusceptibilityTestingofAnaerobes)瓊月旨稀釋法)測定實(shí)驗(yàn)藥物的抗菌活性，用最小抑菌濃度(minimuminhibitoryconcentration,MIC)表不。實(shí)驗(yàn)細(xì)菌選用27株臨床常見厭氧菌實(shí)驗(yàn)菌株，包括11株厭氧病原菌模式株及參考株，15株近期臨床分離的厭氧病原菌和質(zhì)控菌株1株，根據(jù)上述NCCLS規(guī)定的條件和方法配制成實(shí)驗(yàn)菌液。分別定量稱取實(shí)驗(yàn)藥(分別按照上述實(shí)施例412的方法制備批號(hào)為20071101的鄰羥硝唑琥珀酸二酯消旋體，批號(hào)為20071102的鄰羥硝唑琥珀酸二酯R型異構(gòu)體，批號(hào)為20071102的鄰羥硝唑琥珀酸二酯S型異構(gòu)體，批號(hào)為20071103鄰羥硝唑乙酸二酯消旋體，批號(hào)為20071102的鄰羥硝唑乙酸二酯R型異構(gòu)體，批號(hào)為20071102的鄰羥硝唑乙酸二酯S型異構(gòu)體，批號(hào)為20071101的鄰羥硝唑硫酸二酯消旋體，批號(hào)為20071102的鄰羥硝唑硫酸二酯R型異構(gòu)體，批號(hào)為20071102的鄰羥硝唑硫酸二酯S型異構(gòu)體)和對(duì)照藥(奧硝唑:湖南九典制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)070802)各25.6mg，加入無菌D.H20，配制藥物貯存液，使終濃度為2560ug/ml，置4'C保存。選用BHI-S瓊脂(英國0XID)作為實(shí)驗(yàn)瓊脂培養(yǎng)基。分別取藥物濃度呈對(duì)倍遞減的系列藥物實(shí)驗(yàn)溶液放入90mm的無菌平皿中，然后傾注溫度為4555°C的BHA-S瓊脂，混勻并冷卻后使用。含藥瓊脂平皿的藥物濃度分別為256lVml、128g/ml、64Pg/ml、32lVml、16lVml、8lVml、4lVml、2Pg/ml、1lVml、0.5Pg/ml、0.25lVml、0.125Pg/ml、0.0625PgM、0.031Pg/ml。用多點(diǎn)接種儀分別取細(xì)菌濃度為1.5X108cell/ml的實(shí)驗(yàn)菌液，點(diǎn)種于不同濃度的系列含藥瓊脂平皿表面，每種菌的點(diǎn)種量為5ul，然后放置于37'C厭氧培養(yǎng)箱內(nèi)(80%N2+10°/。C02+10%H2)，培養(yǎng)48h后讀取MIC結(jié)果。具體試驗(yàn)結(jié)果見表l、表2。本試驗(yàn)結(jié)果表明，鄰羥硝唑琥珀酸二酯、鄰羥硝唑乙酸二酯、鄰羥硝唑硫酸二酯的消旋體及其R型異構(gòu)體和S型異構(gòu)體對(duì)革蘭陰性無芽胞厭氧菌均有較強(qiáng)的抗菌活性，其抗菌作用與奧硝唑相似。表1對(duì)11株模式株(或參考菌株)和質(zhì)控菌株的MIC(Pg/ml)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>表2<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>實(shí)施例14本實(shí)施例為上述實(shí)施例412所得的鄰羥硝唑琥珀酸二酯、鄰羥硝唑乙酸二酯、鄰羥硝唑硫酸二酯化合物的消旋體、及它們的R型異構(gòu)體和S型異構(gòu)體的體外抗毛滴蟲試驗(yàn)陰道毛滴蟲8株，由臨床滴蟲性陰道炎患者的陰道分秘物中分離獲得，經(jīng)鑒定后，選用肝浸出液培養(yǎng)基濃集蟲體使每管毛滴蟲數(shù)量為3-6萬個(gè)/ml。分別取實(shí)驗(yàn)藥(分別按照上述實(shí)施例412的方法制備批號(hào)為20071101的鄰羥硝唑琥珀酸二酯消旋體，批號(hào)為20071102的鄰羥硝唑琥珀酸二酯R型異構(gòu)體，批號(hào)為20071102的鄰羥硝唑琥珀酸二酯S型異構(gòu)體，批號(hào)為20071103鄰羥硝唑乙酸二酯消旋體，批號(hào)為20071102的鄰羥硝唑乙酸二酯R型異構(gòu)體，批號(hào)為20071102的鄰羥硝唑乙酸二酯S型異構(gòu)體，批號(hào)為20071101的鄰羥硝唑硫酸二酯消旋體，批號(hào)為20071102的鄰羥硝唑硫酸二酯R型異構(gòu)體，批號(hào)為20071102的鄰羥硝唑硫酸二酯S型異構(gòu)體)和對(duì)照藥(奧硝唑湖南九典制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)070802)，用培養(yǎng)基溶解稀釋成0.8g/ml、1.0g/ml、1.2g/ml和1.4g/ml四種濃度后加入培養(yǎng)管，每管5ml。每株毛滴蟲分別加入上述4種濃度的培養(yǎng)管中，每種濃度2管，另設(shè)2管空白對(duì)照。培養(yǎng)管經(jīng)48h培養(yǎng)，用滴管由培養(yǎng)管底部吸取培養(yǎng)液滴于載玻片上鏡檢，發(fā)現(xiàn)蟲體者判斷為陽性，并作相對(duì)定量計(jì)數(shù)，在每個(gè)高倍鏡視野內(nèi)蟲體散多于100個(gè)用"++++"表示，51-100個(gè)用"+++"表示，21-50個(gè)用"++"表示，卜20個(gè)用"+"表示；未發(fā)現(xiàn)蟲體者，將培養(yǎng)物作不加藥物的正常傳代，培養(yǎng)48h，再觀察仍未發(fā)現(xiàn)蟲體者判斷為陰性，用"-"表示。試驗(yàn)結(jié)果如表3所示。表3體外抗陰道毛滴蟲活性試驗(yàn)<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>本試驗(yàn)結(jié)果顯示，上述各類化合物在最小抑菌濃度(MIC)時(shí)，對(duì)蟲體有較明顯的抑制作用，蟲體運(yùn)動(dòng)變慢，蟲數(shù)減少，部分蟲體內(nèi)含大量顆粒、變圓(正常蟲體多呈梨型)，或結(jié)構(gòu)模糊，不活動(dòng)。結(jié)果證實(shí)鄰羥硝唑琥珀酸二酯、鄰羥硝唑乙酸二酯、鄰羥硝唑硫酸二酯的消旋體以及它們的R型異構(gòu)體和S型異構(gòu)體的體外抗毛滴蟲作用較強(qiáng)，與奧硝唑相當(dāng)。上述實(shí)施例13和14的試驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明鄰羥硝唑琥珀酸二酯、鄰羥硝唑乙酸二酯、鄰羥硝唑硫酸二酯的消旋體及其R型異構(gòu)體和S型異構(gòu)體與奧硝唑相比具有更好的抗厭氧菌作用，抗寄生蟲作用與奧硝唑相當(dāng)。實(shí)施例15本實(shí)施例為上述實(shí)施例412所得的鄰羥硝唑琥珀酸二酯、鄰羥硝唑乙酸二酯、鄰羥硝唑硫酸二酯化合物的消旋體、及它們的R型異構(gòu)體和S型異構(gòu)體注射液的急性毒性試驗(yàn)研究試驗(yàn)動(dòng)物為昆明種小鼠，雌雄各半，體重1822g(由成都中醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，動(dòng)物合格證號(hào)SCXK(川)-11號(hào))。配液方法奧硝唑配液方法稱取lg奧硝唑原料藥(湖南九典制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)070802)，加2ml生理鹽水后加入事先稀釋成20%的鹽酸溶液約0.8ml，振搖，即成黃色澄清溶液，定容至5ml(PH值約為35)。實(shí)驗(yàn)藥配液方法稱取lg實(shí)驗(yàn)藥(分別按照上述實(shí)施例412的方法制備批號(hào)為20071101的鄰羥硝唑琥珀酸二酯消旋體，批號(hào)為20071102的鄰羥硝唑琥珀酸二酯R型異構(gòu)體，批號(hào)為20071102的鄰羥硝唑琥珀酸二酯S型異構(gòu)體，批號(hào)為20071103鄰羥硝唑乙酸二酯消旋體，批號(hào)為20071102的鄰羥硝唑乙酸二酯R型異構(gòu)體，批號(hào)為20071102的鄰羥硝唑乙酸二酯S型異構(gòu)體，批號(hào)為20071101的鄰羥硝唑硫酸二酯消旋體，批號(hào)為20071102的鄰羥硝唑硫酸二酯R型異構(gòu)體，批號(hào)為20071102的鄰羥硝唑硫酸二酯S型異構(gòu)體)，分別加2ml生理鹽水后，振搖，即成透明溶液，定容至5ml(PH值約為7)。均采用沸水浴30min滅菌。具體試驗(yàn)方法每只小鼠均按10ml/kg的給藥體積給藥。上述各種鄰羥硝唑酯化合物的消旋體、R型異構(gòu)體和S型異構(gòu)體實(shí)驗(yàn)藥注射液組分別按0.91的劑量組間比例各設(shè)置4個(gè)組，分別按6000mg/kg、5440mg/kg、4950mg/kg、4500mg/kg的劑量尾靜脈給藥；奧硝唑注射液按0.83的劑量組間比例設(shè)置5個(gè)組，分別按1200mg/kg、1131.7mg/kg、1067.5mg/kg、1007.lmg/kg、950mg/kg的劑量尾靜脈給藥。觀察小鼠尾靜脈注射各鄰羥硝唑二酯化合物、奧硝唑后14天內(nèi)出現(xiàn)的中毒癥狀、死亡時(shí)間、體重變化、進(jìn)食情況等。對(duì)死亡小鼠立即解剖，肉眼觀察記錄主要損傷的器官及病理變化情況，用Bliss法計(jì)算LD50值。結(jié)果見表4:表4各種注射液急性毒性試驗(yàn)LD50比較<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>根據(jù)藥物的LD50可以判斷藥物的急性毒性，值越大說明毒性越低。本試驗(yàn)結(jié)果表明鄰羥硝唑琥珀酸二酯、鄰羥硝唑乙酸二酯、鄰羥硝唑硫酸二酯化合物的消旋體、及它們的R型異構(gòu)體和S型異構(gòu)體的LD50均明顯大于奧硝唑，說明其毒性均明顯低于奧硝唑。權(quán)利要求1.3-(2-甲基-5-硝基咪唑)-1，2-丙基酯化合物，具有下述通式I的結(jié)構(gòu)id="icf0001"file="S2008100442726C00011.gif"wi="60"he="40"top="38"left="61"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>通式I，其中，R選自CH3CO、OCCH2CH2COOH、SO3H中的任意一種。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-(2-甲基-5-硝基咪唑)-1，2-丙基酯化合物的消旋體。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-(2-甲基-5-硝基咪唑)-1,2-丙基酯化合物的S型異構(gòu)體，具有下述通式II的結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>通式II，其中，R選自CH3C0、0CCH2CH2C00H、S03H中的任意一種。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-(2-甲基-5-硝基咪唑)-1，2-丙基酯化合物的R型異構(gòu)體，具有下述通式III的結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>　通式III，其中，R選自CH3C0、OCCH2CH2COOH、S03H中的任意一種。5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的3-(2-甲基-5-硝基咪唑)-1，2-丙基酯化合物的制備方法以1-(2，3-二羥基丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑化合物為原料，三乙醇胺為反應(yīng)介質(zhì)，在40-12(TC溫度條件下，同酸進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間3-ll小時(shí)；反應(yīng)結(jié)束后，將三乙醇胺在真空條件下蒸發(fā)除去，即得到所述的3-(2-甲基-5-硝基咪唑)-1，2-丙基酯化合物；各原料成分與反應(yīng)介質(zhì)的摩爾比為1-(2，3-二羥基丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑化合物:酸:三乙醇胺=1:2-8:20-60。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于所述的酸選自琥珀酸、乙酸、硫酸中的任意一種。7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于所述的真空條件為壓力0.023-0.1bar、溫度150-22CTC。8.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的3-(2-甲基-5-硝基咪唑)-1，2-丙基酯化合物的用途，將該化合物、或其水合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于制備抗厭氧菌、抗滴蟲的藥物。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的用途，其特征在于將該化合物、或其水合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于制備臨床可用的各種制劑，包括口服途徑的制劑和非口服途徑的制劑。10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的用途，其特征在于所述的非口服途徑的制劑包括靜脈給藥制劑和外用制劑。全文摘要本發(fā)明公開了一種新的硝唑酯類化合物，其化學(xué)名稱為3-(2-甲基-5-硝基咪唑)-1，2-丙基酯化合物，它具有通式I的結(jié)構(gòu)，其中，R選自CH₃CO、OCCH₂CH₂COOH、SO₃H中的任意一種。該化合物具有良好的抗厭氧菌作用及抗寄生蟲作用等，且毒副作用小。本發(fā)明還公開了上述硝唑類化合物的制備方法和用途。文檔編號(hào)C07D233/00GK101260080SQ20081004427公開日2008年9月10日申請日期2008年4月22日優(yōu)先權(quán)日2008年4月22日發(fā)明者李麗川申請人:四川百利藥業(yè)有限責(zé)任公司