專利名稱：光學(xué)純6-氟-3,4-二氫-2h-1-苯并吡喃-2-甲酸的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種心血管藥物奈必洛爾關(guān)鍵中間體光學(xué)純6-氟一3， 4一二氫一2H—l —苯并 吡喃一2—甲酸的制備方法。
背景技術(shù)：
許多具有生物活性的分子結(jié)構(gòu)中都含有3,4—二氫一2H-1—苯并吡喃環(huán)的色滿結(jié)構(gòu)單元， 例如，維生素E及許多ei-受體拮抗劑的抗高血壓藥物，特別是(S，R,R，R)-奈必洛爾和
(r, s， s， s)-奈必洛爾作為新型降血壓藥物，具有高度e l受體選擇性并兼有輕度血管擴(kuò)張作
用，對(duì)心衰病人具有較好的耐受性。
而光學(xué)純的6-氟一3， 4一二氫一2H—1一苯并吡喃一2—甲酸是合成(S,R, R,R)-奈必洛 爾和(R，S,S，S)-奈必洛爾的關(guān)鍵中間體，其結(jié)構(gòu)式為
制備光學(xué)純的6-氟一3, 4—二氫一2H — 1一苯并吡喃一2—甲酸的文獻(xiàn)報(bào)道很少。在歐洲 專利EP334429中，公開(kāi)了使用手性拆分劑脫氫樅胺與消旋的6-氟一3， 4一二氫一2H—1一苯并 吡喃一2—甲酸生成酰胺，再經(jīng)過(guò)多次重結(jié)晶，分離，水解，可以得到光學(xué)純的6-氟一3, 4 一二氫一2H — 1一苯并吡喃一2—甲酸。但該拆分方法操作繁瑣，總收率低，成本高?！队袡C(jī) 化學(xué)》(2005年25巻，第2期，201 — 203)曾經(jīng)報(bào)道用手性的苯乙胺拆分消旋的6-氟一3， 4 一二氫一2H —1 _苯并吡喃一2 —甲酸，但拆分收率以單一異構(gòu)體計(jì)只有20% 。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是提供一種光學(xué)純6-氟一 3， 4一二氫一2H—1一苯并吡喃一2—甲酸制 備新工藝。該方法可以將消旋的6-氟一3， 4一二氫一2H — 1一苯并吡喃一2—甲酸拆分成光學(xué) 純的(R)—( — )—或者(S) — (+) —6-氟一 3， 4一二氫一2H—l —苯并吡喃一2—甲酸。
本發(fā)明提供的技術(shù)方案是光學(xué)純的通式如I的氨基醇衍生物拆分劑在有機(jī)溶劑中與外 消旋的6-氟一3, 4—二氫一2H—1一苯并吡喃一2—甲酸形成非對(duì)映體鹽，將鹽分離，再通過(guò) 重結(jié)晶提高純度，經(jīng)酸化后使有機(jī)酸游離出來(lái)，得到光學(xué)純的(R) — (一)或者(S) — (+) —6-氟一3, 4—二氫一2H —l —苯并吡喃一2—甲酸。叫R2
I
R= H， N02， CN， X;
K， R^C1-C4的垸基，或H,或二者的任意組合； R3=C1-C4的垸基醇，或C1-C4的烷基，或Ar; X=F, CI, Br,或I。
本發(fā)明的制備方法還可以將初次拆分的母液濃縮至干，水解游離出部分拆分的6-氟一 3， 4一二氫一2H—1一苯并吡喃一2—甲酸，和另一構(gòu)型的拆分劑溶于有機(jī)溶劑形成非對(duì)映體 鹽，純化該鹽，水解游離出另一構(gòu)型的光學(xué)純的6-氟一 3， 4一二氫一2H—1一苯并吡喃一2 _甲酸。
本發(fā)明所用的化學(xué)拆分劑如通式I的氨基醇衍生物，其構(gòu)型可以是光學(xué)活性的(S,R)、 (R,S)、 (R,R)或(S，S)構(gòu)型?？梢允枪鈱W(xué)活性的(1S，2R)或(1R,2S) -N， N-二甲基一l-對(duì)硝基苯基-2-氨基-1, 3-丙二醇，(1S， 2R)或(1R, 2S)-l-對(duì)硝基苯基-2-氨基-1， 3-丙二醇， (1R, 2S)或(1S' 2R) — 2-氨基-1， 2-二苯基乙醇，(1R' 2S)或(1S， 2R) -N-甲基-2-氨基-l， 2-二苯 基乙醇。優(yōu)選為光學(xué)純的(1S,2R)或(1R,2S) -N， N-二甲基一l-對(duì)硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇，(1S， 2R)或(1R， 2S)-1-對(duì)硝基苯基-2-氨基-l， 3-丙二醇，(1R' 2S)或(1S， 2R) — 2_氨基 -1,2-二苯基乙醇，(1R，2S)或(1S,2R)-N-甲基-2-氨基-l,2-二苯基乙醇。特別優(yōu)選為光學(xué)純 的(1S,2R)或(1R，2S) -N， N-二甲基一l-對(duì)硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇，(1S, 2R)或 (1R, 2S)-1-對(duì)硝基苯基-2-氨基-1, 3-丙二醇。
氨基醇衍生物拆分劑與外消旋的6-氟一3，4一二氫一2H—l一苯并吡喃一2—甲酸的摩爾 比通常是0.5~1.5: 1，優(yōu)選為l: 1。在溶劑回流溫度下形成非對(duì)映體鹽，在0 35T下析出 非對(duì)映體鹽，對(duì)不同的溶劑有不同的最佳析出溫度。分離出的鹽在有機(jī)溶劑或水中用酸水解 后中和，可制備光學(xué)純的(R)—(—)或(S) —(+) —6-氟一3， 4 —二氫一2H—1 —苯并吡喃一2
一甲酸。
達(dá)不到光學(xué)純的6-氟一3，4一二氫一2H—1一苯并吡喃一2—甲酸與氨基醇衍生物的鹽可 用重結(jié)晶方法提高光學(xué)純度，純化至e. e值大于99%后就可以進(jìn)行下步反應(yīng)。 水解所用的酸可以是有機(jī)酸和無(wú)機(jī)酸，包括但不限于醋酸、鹽酸、硫酸等。
本發(fā)明中所述的拆分和重結(jié)晶溶劑可以是醇類，包括但不限于甲醇、乙醇、異丙醇等；還可以是酮類，包括但不限于丙酮、2 — 丁酮、環(huán)己酮等；或者呋喃類，包括但不限于四氨呋 喃等。優(yōu)選為乙醇、丙酮、四氫呋喃。特別優(yōu)選為乙醇、丙酮。
本發(fā)明制備方法中，用(1S,2R)或(1R，2S) -N, N-二甲基1-對(duì)硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇為拆分劑時(shí)，所述的有機(jī)溶劑優(yōu)選為乙醇、異丙醇、丙酮或四氫呋喃等，特別優(yōu)選用 乙醇為溶劑。
本發(fā)明制備方法中，用(1S，2R)或(1R,2S) -1-對(duì)硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇為拆分 劑時(shí)，所述的有機(jī)溶劑優(yōu)選為丙酮。
本發(fā)明制備方法中，用(lR，2S)或(lS，2R)-2-氨基-1,2-二苯基乙醇為拆分劑時(shí)，所述的 有機(jī)溶劑優(yōu)選為甲醇、乙醇、環(huán)己酮或四氫呋喃等，特別優(yōu)選用乙醇為溶劑。
本發(fā)明制備方法中，用同一構(gòu)型的2-氨基-1,2-二苯基乙醇為拆分劑時(shí)，所用的有機(jī)溶 劑為環(huán)己酮時(shí)，與用醇類或四氫呋喃等為拆分溶劑時(shí)相比較，產(chǎn)物構(gòu)型發(fā)生反轉(zhuǎn)。
本發(fā)明制備方法中，用(1R， 2S)或(1S, 2R) -N-甲基-2-氨基-1, 2-二苯基乙醇為拆分劑時(shí)， 所述的有機(jī)溶劑優(yōu)選用乙醇和2_丁酮。
本發(fā)明制備方法具有拆分劑價(jià)廉易得、方法簡(jiǎn)便、高收率和高選擇性等優(yōu)點(diǎn)，是一種適 于工業(yè)化生產(chǎn)的方法。
具體實(shí)施例方式
通過(guò)下列實(shí)施例將有助理解本發(fā)明，但不限于本發(fā)明的內(nèi)容。
實(shí)施例中6-氟一3，4一二氫一2H—l一苯并吡喃一2—甲酸的e.e值(對(duì)映異構(gòu)體過(guò)量值) 是將6-氟一3, 4—二氫一2H—1一苯并吡喃一2—甲酸和二氯亞砜在甲醇中回流，衍生成甲酯 后再用HPLC測(cè)定。
通過(guò)高壓液相色譜法測(cè)定的具體參數(shù)如下手性色譜柱為OJ-H柱；檢測(cè)波長(zhǎng)是UV254nm; 流動(dòng)相=10%異丙醇90%正己烷；流速為l. 0mL/min,儀器為Waters。 RT(min)=10. 5為(S) —6-氟一3, 4 — 二氫一2H—1 —苯并吡喃一2—甲酸甲酯，RT(min)44.2為(R)—6-氟一3， 4—二氫 一2H—1一苯并吡喃一2—甲酸甲酯。
實(shí)施例中拆分收率以消旋體為100%計(jì)算。
用光學(xué)純的N， N-二甲基一l-對(duì)硝基苯基-2-氨基-1， 3-丙二醇 制備光學(xué)活性的6-氟一 3， 4一二氫—2H—1一苯并吡喃一2—甲酸
實(shí)施例一
將0.98克6-氟一3， 4一二氫一2H—1一苯并吡喃一2—甲酸，1.2克光學(xué)純的(1R，2S) -N， N-二甲基1-對(duì)硝基苯基-2-氨基-l，3-丙二醇胺，15mL乙醇加入到25mL圓底燒瓶中，加熱至回流，至固體全部溶解，攪拌5分鐘，緩慢降至30"C，過(guò)濾得到非對(duì)映異構(gòu)體鹽的固體 0.9克，其中(S)構(gòu)型的酸占多數(shù)，e.e.值為89y。，收率為41%。
實(shí)施例二
將9.8克6-氟一3， 4一二氫一2H — 1一苯并吡喃一2—甲酸，12克光學(xué)純的(1R,2S) -N， N-二甲基1-對(duì)硝基苯基-2-氨基-l,3-丙二醇，130mL乙醇加入到250mL圓底燒瓶中，加 熱至回流，至固體全部溶解，攪拌5分鐘，緩慢降至30。C，過(guò)濾得到固體10克，其中(S) 構(gòu)型的酸占多數(shù)，e.e.值為84M ，收率為46%。
將得到固體用39mL乙醇重結(jié)晶1次，得到固體8. 2克，用1N的鹽酸50mL解離得到的固 體，再用二氯甲烷萃取100mLX3，合并二氯甲垸層，干燥濃縮得到(S) -(+)-6-氟一 3， 4 一二氫一2H—l —苯并吡喃一2—甲酸3. 65克，e. e.值為100%,收率為37%。
實(shí)施例三
將58.8克6-氟一3， 4一二氫一2H—1一苯并吡喃一2—甲酸，72克光學(xué)純的(1R,2S) -N， N-二甲基l-對(duì)硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇，700mL乙醇加入到1000mL圓底燒瓶中，加 熱至回流，至固體全部溶解，攪拌5分鐘，緩慢降至30t，過(guò)濾得到固體76克，(S)構(gòu)型的 酸占多數(shù)，e.e.值為47免，收率58%。
將得到固體用370mL乙醇重結(jié)晶1次，得到固體49. 7克，用1N的鹽酸200mL解離得到 的固體，再用二氯甲垸萃取300mLX3，合并二氯甲垸層，干燥濃縮得到(S)- (+)-6-氟一3， 4_二氫—2H—1_苯并吡喃一2—甲酸22. 1克，e. e.值為99%,收率37. 5%。
實(shí)施例四
將實(shí)施例三中拆分與重結(jié)晶母液合并，濃縮，解離得到固體36克，加入44.6克光學(xué)純 的(1S，2R) -N， N-二甲基l-對(duì)硝基苯基-2-氨基-l,3-丙二醇，400mL乙醇，加熱回流溶解， 降溫析出固體，至12。C過(guò)濾得到固體46.8克，用144mL乙醇重結(jié)晶得到固體43.6克，用1N 的鹽酸200mL解離得到的固體，再用二氯甲烷萃取300mLX3，合并二氯甲垸層，干燥濃縮得 到(R)- (-)-6-氟一3，4—二氫一2H—1 —苯并吡喃一2—甲酸19.8克，e.e.值99.8免，[a]2。D =-14.3°C (C=1.0 DMF)，總收率33.4%。
實(shí)施例五
將15.3克6-氟一3， 4一二氫一2H—1 —苯并吡喃一2—甲酸，18. 7克光學(xué)純的(1S, 2R)-N， N-二甲基1-對(duì)硝基苯基-2-氨基-l，3-丙二醇，250mL乙醇加入到500mL圓底燒瓶中，加 熱至回流，至固體全部溶解，攪拌5分鐘，緩慢降至30t，過(guò)濾得到固體15.5克，其中(R) 構(gòu)型的酸占多數(shù)，e.e.值82.7免，收率46%。
將得到固體用60mL乙醇重結(jié)晶1次，得到固體12. 8克，用1N的鹽酸100mL解離得到的 固體，再用二氯甲烷萃取100mLX3，合并二氯甲垸層，干燥濃縮得到(R) -(-)_6-氟一3， 4 一二氫一2H—1 —苯并吡喃_2_甲酸5.6克，e. e.值為99%,總收率36.5%。
實(shí)施例六
將294毫克6-氟一 3， 4一二氫一2H—1一苯并吡喃一2_甲酸，360毫克光學(xué)純的(1R, 2S) -N， N-二甲基l-對(duì)硝基苯基-2-氨基-l,3-丙二醇，2mL異丙醇加入到lOmL圓底燒瓶中，加熱 至回流，固體大部分溶解，攪拌5分鐘，緩慢降至30t，過(guò)濾得到固體450毫克，其中(S) 構(gòu)型的酸占多數(shù)，e.e.值為2(^，收率為68%。
實(shí)施例七
將294毫克6-氟一 3， 4 —二氫—2H—1一苯并吡喃一2—甲酸，360毫克光學(xué)純的(1R， 2S) -N， N-二甲基1-對(duì)硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇，2mL乙醇加入到lOmL圓底燒瓶中，加熱至 回流，至固體全部溶解，攪拌5分鐘，緩慢降至30t，過(guò)濾得到固體459毫克，其中(S)構(gòu) 型的酸占多數(shù)，e.e.值為40呢，收率70%。
實(shí)施例八
將294毫克6-氟一 3， 4一二氫一2H—1一苯并吡喃一2—甲酸，360毫克光學(xué)純的(1R, 2S) -N， N-二甲基1-對(duì)硝基苯基-2-氨基-l，3-丙二醇，2mL丙酮加入到10mL圓底燒瓶中，加熱至 回流，至固體全部溶解，攪拌5分鐘，緩慢降至30t，過(guò)濾得到固體460毫克，其中(S)構(gòu) 型的酸占多數(shù)，e.e.值為16M，收率70%。
實(shí)施例九
將294毫克6-氟一 3， 4一二氫一2H—1一苯并吡喃一2—甲酸，360毫克光學(xué)純的(1R， 2S) -N， N-二甲基1-對(duì)硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇，2mL四氫呋喃加入到10mL圓底燒瓶中，加 熱至回流，至固體全部溶解，攪拌5分鐘，緩慢降至30t，過(guò)濾得到固體376毫克，其中(S) 構(gòu)型的酸占多數(shù)，e.e.值為33呢，收率是57%。
8用光學(xué)純的l-對(duì)硝基苯基-2-氨基-l， 3-丙二醇制備 光學(xué)活性的6-氟一3， 4—二氫一2H—1一苯并吡喃一2—甲酸
實(shí)施例十
將294毫克6-氟一 3， 4一二氫一2H—1一苯并吡喃一2—甲酸，318毫克光學(xué)純的 (1R， 2S)-l-對(duì)硝基苯基-2-氨基-1, 3-丙二醇，2mL丙酮加入到10mL圓底燒瓶中，加熱至回流， 固體全部溶解，攪拌5分鐘，緩慢降至15t，過(guò)濾得到固體176毫克，其中(R)構(gòu)型的酸占 多數(shù)，e. e.值9W，收率29%。
實(shí)施例十一
將1. 47克6-氟一 3，4一二氫一2H—1一苯并吡喃一2—甲酸，1. 59克光學(xué)純的(1R， 2S)-1-對(duì)硝基苯基-2-氨基-l,3-丙二醇，10mL丙酮加入到25mL圓底燒瓶中，加熱至回流，固體全 部溶解，攪拌5分鐘，緩慢降至15t，過(guò)濾得到固體l. 16克，其中(R)構(gòu)型的酸占多數(shù)， e. e.值87%，收率38%。
實(shí)施例十二
將1.47克6-氟一3，4一二氫一2H—1一苯并吡喃一2—甲酸，1.59克光學(xué)純的(1R，2S)-1-對(duì)硝基苯基-2-氨基-l，3-丙二醇，10ml丙酮加入到25ml圓底燒瓶中，加熱至回流，固體全 部溶解，攪拌5分鐘，緩慢降至10。C，過(guò)濾得到固體1.10克，其中(R)構(gòu)型的酸占多數(shù)， e.e.值93免，收率36% 。
取上述固體1. 04克用丙酮重結(jié)晶1次，得到固體0. 73克，用1N的鹽酸10ml解離得到 的固體，再用二氯甲烷萃取10mlX3，合并二氯甲烷層，干燥濃縮得到(R)-(-)-6-氟一3， 4 _二氫—2H—l —苯并吡喃一2—甲酸0. 34克，e.e.值為99%，總收率23%。
實(shí)施例十三
將1. 47克6-氟一 3，4 —二氫一2H—1一苯并吡喃一2—甲酸，1. 59克光學(xué)純的(1S, 2R)-1-對(duì)硝基苯基-2-氨基-1， 3-丙二醇，10mL丙酮加入到25mL圓底燒瓶中，加熱至回流，固體全 部溶解，攪拌5分鐘，緩慢降至15°<:，過(guò)濾得到固體1.25克，其中(S)構(gòu)型的酸占多數(shù)， e.e.值79呢，收率41%。
取上述固體1. 20克用丙酮重結(jié)晶1次，得到固體0. 76克，用1N的鹽酸10ml解離得到 的固體，再用二氯甲烷萃取10mlX3，合并二氯甲烷層，干燥濃縮得到(S)-(+)-6-氟一3， 4 一二氫一2H—1一苯并吡喃—2—甲酸0. 35克，e.e.值為99%，總收率24%。
9用光學(xué)純的2-氨基-l， 2-二苯基乙醇制備 光學(xué)活性的6-氟一3, 4—二氫—2H—1 —苯并吡喃一2—甲酸
實(shí)施例十四
將196毫克6-氟一3，4一二氫一2H—1一苯并吡喃一2—甲酸，213毫克光學(xué)純的(1R, 2S)
- 2-氨基-1,2-二苯基乙醇，2mL甲醇，加入到10mL圓底燒瓶中，回流至溶解，降溫至30"C， 過(guò)濾得到固體66毫克，其中(R)構(gòu)型的酸占多數(shù)，e.e值7W，收率16%。
實(shí)施例十五
將196毫克6-氟一3，4一二氫一2H—1—苯并吡喃一2—甲酸，213毫克光學(xué)純的(1R， 2S)
- 2-氨基-1,2-二苯基乙醇，4mL乙醇，加入到lOmL圓底燒瓶中，回流至溶解，降溫至30°C， 過(guò)濾得到固體250毫克，其中(R)構(gòu)型的酸占多數(shù)，e.e.值50M，收率60%。
實(shí)施例十六
將0.98克6-氟一3，4_二氫一2H—1一苯并吡喃一2—甲酸，1. 07克光學(xué)純的(1R, 2S)-2-氨基_1,2-二苯基乙醇，26mL乙醇，加入到50mL圓底燒瓶中，回流至溶解，降溫至30°C， 過(guò)濾得到固體1.13克，其中(R)構(gòu)型的酸占多數(shù)，e.e.值57%，收率55%。
實(shí)施例十七
將196毫克6-氟一3，4一二氫一2H—l一苯并吡喃一2—甲酸，213毫克光學(xué)純的(1R, 2S)
- 2-氨基-1,2-二苯基乙醇，2mL四氫呋喃，加入到10mL圓底燒瓶中，回流至溶解，降溫至 30°C，過(guò)濾得到固體148毫克，其中(R)構(gòu)型的酸占多數(shù)，e.e.值77%，收率36%。
實(shí)施例十八
將196毫克6-氟一3，4一二氫一2H—l一苯并吡喃一2—甲酸，213毫克光學(xué)純的(1R, 2S) -2-氨基-1，2-二苯基乙醇，2mL環(huán)己酮，加入到10mL圓底燒瓶中，回流至溶解，降溫至30°C， 過(guò)濾得到固體78毫克，其中(S)構(gòu)型的酸占多數(shù)，e.e.值6W，收率19%。
實(shí)施例十九
將1.41克6-氟一3， 4一二氫一2H—1—苯并吡喃一2—甲酸，1. 54克光學(xué)純的(1R， 2S)-2-氨基-1,2-二苯基乙醇，37ml乙醇加入到50ml圓底燒瓶中，加熱至回流，固體全部溶解， 攪拌5分鐘，緩慢降至30°(:，過(guò)濾得到固體2.35克，其中(R)構(gòu)型的酸占多數(shù)，e.e.值22W，收率79% 。
取得到固體2. 25克用甲醇重結(jié)晶2次，得到固體0. 41g克，用1N的鹽酸10ml解離得到 的固體，再用二氯甲垸萃取10mlX3，合并二氯甲垸層，干燥濃縮得到(R)-(-)-6-氟一3， 4 一二氫—2H—l一苯并吡喃一2—甲酸O. 19克，e.e.值為99M，總收率13%。
實(shí)施例二十
將0.98克6-氟一3， 4 —二氫一2H—1一苯并吡喃一2—甲酸,1. 07克光學(xué)純的(1S, 2R)-2-氨基-l， 2-二苯基乙醇，30mL乙醇，加入到50mL圓底燒瓶中，回流至溶解，降溫至30°C， 過(guò)濾得到固體1.02克，其中(S)構(gòu)型的酸占多數(shù)，e.e.值61%，收率50%。
取得到固體0.92克用乙醇重結(jié)晶2次，得到固體0.62克，用1N的鹽酸20ml解離得到 的固體，再用二氯甲垸萃取20mlX3，合并二氯甲垸層，干燥濃縮得到(S)-(+)-6-氟一3， 4 一二氫一2H—1一苯并吡喃_2_甲酸0. 28克，e. e.值為99。/。，總收率29%。
用光學(xué)純的N-甲基-2-氨基-l， 2-二苯基乙醇制備 光學(xué)活性的6-氟一3, 4—二氫一2H—1一苯并吡喃一2—甲酸
實(shí)施例二十一
將74毫克6-氟一3， 4—二氫一2H—1一苯并吡喃—2—甲酸，85毫克光學(xué)純的(1R， 2S) -N-甲基-2-氨基-1,2-二苯基乙醇，5mL乙醇，加入到10mL圓底燒瓶中，回流至溶解，降溫 至25t，過(guò)濾得到固體70毫克，其中(R)構(gòu)型的酸占多數(shù)，e.e.值60%，收率為40%。
實(shí)施例二十二
將61毫克6-氟一3， 4一二氫一2H—1一苯并吡喃一2—甲酸，70毫克光學(xué)純的(1R, 2S) -N-甲基-2-氨基-1，2-二苯基乙醇，6mL 2-丁酮，加入到10mL圓底燒瓶中，回流至溶解，降 溫至25。C，過(guò)濾得到固體53毫克，其中(R)構(gòu)型的酸占多數(shù)，e.e.值60M，收率41%。
實(shí)施例二十三
將74毫克6-氟一3， 4一二氫一2H—1一苯并吡喃一2—甲酸，85毫克光學(xué)純的(1S， 2R) -N-甲基-2-氨基-1,2-二苯基乙醇，5mL乙醇，加入到10mL圓底燒瓶中，回流至溶解，降溫 至25t，過(guò)濾得到固體75毫克，其中(S)構(gòu)型的酸占多數(shù)，e.e.值50%，收率為47%。
1權(quán)利要求
1.一種制備光學(xué)純6-氟一3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸的方法，其特征在于采用光學(xué)純的通式如I的拆分劑，在有機(jī)溶劑中與6-氟一3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸形成非對(duì)映體鹽，將鹽解離，得到光學(xué)純的(R)-或者(S)-6-氟一3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸，其中R＝H，N02，CN，X，R1，R2＝C1-C4的烷基，或H，或二者的任意組合，R3＝C1-C4的烷基醇，或C1-C4的烷基，或芳基，X＝F，C1，Br，或I。
2. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于其中所述的拆分劑是光學(xué)純的(S,R)、(R,S)、 (R,R)、或(S,S)構(gòu)型。
3. 如權(quán)利要求1、2所述的制備方法，其特征在于拆分劑為光學(xué)純的(1S,2R)或(1R，2S) -N， N-二甲基_1-對(duì)硝基苯基-2-氨基-1, 3-丙二醇。
4. 如權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于其中所述的拆分劑為光學(xué)純的 (1S， 2R)或(1R, 2S)-l-對(duì)硝基苯基-2-氨基-l， 3-丙二醇。
5. 如權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于其中所述的拆分劑為光學(xué)純的 (1R，2S)或(1S,2R)- 2-氨基-1，2-二苯基乙醇。
6. 如權(quán)利要求1、2所述的制備方法，其特征在于其中所述的拆分劑為光學(xué)純的(1R，2S) 或(1S, 2R) -N-甲基-2-氨基-1， 2-二苯基乙醇。
7. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于其中所述的有機(jī)溶劑為醇、酮、或呋喃。
8. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于其中所述的有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、異 丙醇、丙酮、2 — 丁酮、環(huán)己酮或四氫呋喃。
9. 如權(quán)利要求l、 3所述的制備方法，其特征在于采用光學(xué)純的(1S,2R)或(1R，2S) -N， N-二甲基一1-對(duì)硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇，在乙醇、或丙酮、或四氫呋喃中 與消旋的6-氟一3， 4一二氫一2H—1一苯并吡喃一2—甲酸形成非對(duì)映體鹽，將鹽解 離，得到光學(xué)純的(R) —(一)或者(S)— ( + ) —6—氟一3， 4一二氫一2H—1 —苯并R=H， N02, CN， X，R,， R2二C1-C4的烷基，或H,或二者的任意組合， R3=C1-C4的垸基醇，或C1-C4的烷基，或芳基， X=F，Cl,Br，或I。吡喃一2_甲酸。
10. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于采用光學(xué)純的(1S，2R)或(1R，2S)-1-對(duì)硝 基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇作拆分劑，在丙酮中與消旋的6-氟一3， 4一二氫-2H—l 一苯并吡喃一2—甲酸形成非對(duì)映體鹽，將鹽解離，得到光學(xué)純的(S) — ( + ) —或 者(R) —(—)_6-氟一3， 4一二氫一2H—1_苯并吡喃_2—甲酸。
11. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于采用光學(xué)純的(lR,2S)或(lS,2R)-2-氨基 -1,2-二苯基乙醇作拆分劑，在甲醇、或乙醇、或四氫呋喃或環(huán)己酮中與消旋的6-氟 一 3， 4一二氫一2H—1一苯并吡喃一2—甲酸形成非對(duì)映體鹽，將鹽解離，得到光學(xué) 純的(R) —(—)一或者(S) — ( + ) _6-氟一 3， 4一二氫一2H—1 —苯并吡喃一2— 甲酸。
12. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于釆用光學(xué)純的(1R，2S)或(1S,2R)-N-甲基 -2-氨基-1，2-二苯基乙醇作拆分劑，在乙醇、或2 — 丁酮中與消旋的6-氟一 3， 4— 二氫-2H—l一苯并吡喃一2—甲酸形成非對(duì)映體鹽，將鹽解離，得到光學(xué)純的(R) 一(一)一或者(S) — ( + ) —6-氟一3， 4一二氫一2H—l—苯并吡喃一2—甲酸。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸的制備方法，采用光學(xué)純的通式如I的拆分劑在溶液中與外消旋體6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸形成非對(duì)映體鹽，將鹽解離，得到光學(xué)純的(R)-或者(S)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸。其中R＝H，NO₂，CN，X，R₁，R₂＝C1-C4的烷基，或H，或二者的任意組合，R₃＝C1-C4的烷基醇，或C1-C4的烷基，或Ar，X＝F，Cl，Br，或I。
文檔編號(hào)C07D311/00GK101514194SQ20081004480
公開(kāi)日2009年8月26日 申請(qǐng)日期2008年2月22日 優(yōu)先權(quán)日2008年2月22日
發(fā)明者宏 周, 建 廖, 槿 朱, 鄧金根, 馬海峰 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院成都有機(jī)化學(xué)有限公司