專利名稱：阿立哌唑的制備新方法及其中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，具體地，涉及新穎的中間體化合物及其制備方法，以及利用 該中間體制備化學(xué)原料藥的新方法。
背景技術(shù)：
阿立哌唑(Aripiprazole)是一種非典型抗精神病藥物，于2002年11月15日獲美國(guó)FDA 批準(zhǔn)上市，其療效是通過(guò)對(duì)多巴胺D2受體和血清素5HT1A受體的部分激動(dòng)活性以及對(duì)血清 素5HT2A受體的拮抗活性共同介導(dǎo)的。憑借其獨(dú)特的作用機(jī)理和安全評(píng)價(jià)，阿立哌唑被譽(yù)為 第三代抗精神分裂癥藥物。
阿立哌唑?yàn)猷苌铮扇毡綩tsuka Pharmaceutical公司開(kāi)發(fā)，其化學(xué)名為 7-{4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪萄丁氧基}-3, 4-二氫喹諾酮，結(jié)構(gòu)式如下
關(guān)于阿立哌唑的制備，日本Otsuka Pharmaceutical公司的專利EP 0367141A2，及其相關(guān) 專利US4234585、CN89108934描述了 5種制備方法。另外，專利CN1450056A，CN1562973A 、 CN1784385A 、CN1680328A、CN1576273A等描述了一些與上述五種制備方法很相似的方法。 以上這些制備方法，均直接或間接使用了 7-羥基-3， 4-二氫-喹啉-2-酮(HCS)這種價(jià)格較高的 關(guān)鍵原料，并且部分方法涉及到的反應(yīng)條件苛刻、選擇性差，收率低，更是增加了產(chǎn)物工業(yè) 化生產(chǎn)的成本。
中國(guó)專利CN1304373C描述的制備方法未使用7-羥基-3, 4-二氫-2-(lH)-喹諾酮中間體，其制備方法的核心反應(yīng)如下:
此反應(yīng)是傅克烷基化反應(yīng)，存在反應(yīng)條件苛刻，收率低，反應(yīng)選擇性差，三廢排放高的 缺點(diǎn)，不利于工業(yè)化大生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明提供一種簡(jiǎn)便、選擇性高、收率高、成本低廉、環(huán)境友好、 易于工業(yè)化的制備阿立哌唑及其中間體的方法。
作為本發(fā)明的技術(shù)方案，本發(fā)明一方面提供了一種制備阿立哌唑的新穎中間體。 本發(fā)明另一方面提供了該中間體的制備方法。
本發(fā)明另一方面提供了利用該中間體制備阿立哌唑的兩種新的制備方法。 具體地，本發(fā)明涉及的新穎中間體，為通式(I)化合物-
(I)
其中，R選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、芐基等常見(jiàn)垸基中的任一 優(yōu)選為乙基通式(I)化合物3-(4-(4-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-l-基)丁氧基)-2-硝基苯基)丙酸酯，是通 過(guò)以下步驟制備的
步驟一，.?；磻?yīng)以4-甲基-3-硝基苯酚(VIII)和乙酐為原料，DMAP為催化劑，得到 4-甲基-3-硝基苯基乙酸酯(W)。
其中，4-甲基-3-硝基苯酚(VI)、乙酐、DMAP的摩爾比優(yōu)選為1: 1.0 1.4: 0.05,室溫 反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選0.5 3小時(shí)。
步驟二，溴化反應(yīng)以步驟一所得產(chǎn)物4-甲基-3-硝基苯基乙酸酯(Vn)、 N-溴代丁二酰亞 胺以及過(guò)氧化苯甲酰為原料，四氯化碳為溶劑回流，得到4-溴甲基-3-硝基苯基乙酸酯(VI)。
其中，4-甲基-3-硝基苯基乙酸酯(Vn)、 N-溴代丁二酰亞胺、過(guò)氧化苯甲酰摩爾比優(yōu)選為 1: 1 1.2: 0.05，反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選4-18小時(shí)。
步驟三，取代反應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，加入堿性試劑和丙二酸二乙酯，在冰水浴下攪拌，
滴加步驟二所得產(chǎn)物4-溴甲基-3-硝基苯基乙酸酯(VI)的溶液，加完后再反應(yīng)1 3小時(shí)，得到 棕色液體產(chǎn)物2-(4-乙酰氧基-2-硝基芐萄丙二酸二乙酯(V)。
其中，所述堿性試劑為常見(jiàn)有機(jī)堿或無(wú)機(jī)堿，選自甲醇鈉、乙醇鈉、氫化鈉、叔丁醇鈉 或叔丁醇鉀，優(yōu)選為叔丁醇鈉；所用溶劑選自四氫呋喃、甲醇、乙醇、丁醇、叔丁醇、甲苯 或N， N-二甲基甲酰胺；4-溴甲基-3-硝基苯基乙酸酯(VI)、堿性試劑和丙二酸二乙酯的摩爾 比優(yōu)選為l: L0 1.8: 1.0 1.4。
步驟四，水解脫羧反應(yīng)在步驟三所得產(chǎn)物2-(4-乙酰氧基-2-硝基芐基)丙二酸二乙酯(V) 中加入濃鹽酸和適當(dāng)溶劑，加熱攪拌回流，得到黃色固體產(chǎn)物3-(4-羥基-2-硝基苯基)丙酸(IV)。
其中，所用溶劑選自水、甲醇、乙醇或乙酸等水溶性溶劑，加熱攪拌回流時(shí)間優(yōu)選3 18小時(shí)。
步驟五，酯化反應(yīng)在步驟四所得產(chǎn)物3-(4-羥基-2-硝基苯基)丙酸(IV)中加入適當(dāng)溶劑， 在冰水浴下攪拌，滴加二氯亞砜，加完后再反應(yīng)1 3小時(shí)，得到淺棕色液體產(chǎn)物3-(4-羥基-2-
硝基苯基)丙酸酯(m)。其中，所用溶劑選自無(wú)水甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、叔丁醇、芐醇等常見(jiàn)醇溶劑。
步驟六，取代反應(yīng)在l， 4-二溴丁垸中加入適當(dāng)溶劑和堿性試劑，升溫至50 100'C, 滴加步驟五所得產(chǎn)物3-(4-羥基-2-硝基苯基)丙酸酯(m)的溶液，加完后再保溫反應(yīng)2 4小時(shí)， 得到棕色液體產(chǎn)物3-(4-(4-溴丁氧基)-2-硝基苯基兩酸酯(II)。
其中，所用溶劑選自甲醇、95%乙醇、無(wú)水乙醇、乙腈和N， N-二甲基甲酰胺等；所述 堿性試劑為常見(jiàn)有機(jī)或無(wú)機(jī)弱堿，如三乙胺、吡啶、碳酸鉀、碳酸鈉等。
步驟七，縮合反應(yīng)在步驟六所得產(chǎn)物3-(4-(4-溴丁氧基)-2-硝基苯基)丙酸酯(II)中加入 適當(dāng)溶劑、(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪鹽酸鹽、堿性試劑和催化劑，得到中間體產(chǎn)物3-(4-(4-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-l-基)丁氧基)-2-硝基苯基)丙酸酯(I )。
其中，3-(4-(4-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-l-基)丁氧基)-2-硝基苯基)丙酸酯(I )、 (2，3-二氯 苯基)-l-哌嗪鹽酸鹽、堿性試劑和催化劑，四者摩爾比優(yōu)選為1: 0.9 1.0: 2.0 2.2: 0.05 0.5。所用溶劑選自甲醇、乙醇和N， N-二甲基甲酰胺、乙腈等。所述堿性試劑與步驟六中使 用的堿性試劑相同，所述催化劑為常見(jiàn)碘的低價(jià)無(wú)機(jī)鹽，如碘化鈉、碘化鉀等。
本發(fā)明另一方面提供了兩種利用通式(I )化合物制備阿立哌唑的新方法。
方法一通式為(I)的中間體化合物在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，在酸或鹽或堿的存在下，在還原 劑作用下，進(jìn)行還原關(guān)環(huán)反應(yīng)，制得阿立哌唑。
方法一中還原關(guān)環(huán)反應(yīng)所用還原劑為鐵粉、鋅粉、硫化堿、氯化亞錫等，優(yōu)選為鐵粉；反 應(yīng)所用溶劑選自水、甲醇、乙醇、乙酸乙酯或乙酸中的一種或兩種以上的混合溶劑；所述酸 為常見(jiàn)有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸，優(yōu)選為乙酸或鹽酸；所述鹽為常見(jiàn)無(wú)機(jī)鹽或有機(jī)鹽，選自氯化銨、 氯化亞鐵、硫酸銨、氯化鈣、氯化鋅、氯化鈉、溴化鈉或乙酸鈉等；所述堿為常見(jiàn)無(wú)機(jī)堿， 選自氫氧化鈉、氫氧化鉀或碳酸氫鈉等；所述還原關(guān)環(huán)反應(yīng)溫度范圍為30 140°C，優(yōu)選約 80°C;反應(yīng)時(shí)間的范圍為約0.5 8小時(shí)，優(yōu)選2小時(shí)。
方法二通式為(I)的中間體化合物在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，在催化劑的作用下先進(jìn)行還原反 應(yīng)，然后再在適當(dāng)?shù)娜軇┲羞M(jìn)行關(guān)環(huán)反應(yīng)即可制得阿立哌唑。方法二中還原反應(yīng)所用還原劑為氫氣或甲酸；所用催化劑選自鉑、二氧化鉑或蘭尼鎳， 優(yōu)選為蘭尼鎳；所用溶劑選自甲醇、乙醇、乙酸乙酯或乙酸，優(yōu)選乙醇；所述關(guān)環(huán)反應(yīng)所用 溶劑選自N, N-二甲基甲酰胺、三氯苯或二甲苯；反應(yīng)溫度范圍為50 180。C，優(yōu)選約70 150'C;反應(yīng)時(shí)間的范圍為約1 8小時(shí)。
綜上所述，本發(fā)明所述的阿立哌唑的制備方法，是以4-甲基-3-硝基苯酚(VDI)為起始原料， 經(jīng)乙?；磻?yīng)保護(hù)羥基、自由基取代生成4-溴甲基-3-硝基苯基乙酸酯(VI)后，和丙二酸二乙 酯進(jìn)行親核取代反應(yīng)得到2-(4-乙酰氧基-2-硝基芐基)丙二酸二乙酯(V)，后者經(jīng)水解脫羧、酯 化，得到3-(4-羥基-2-硝基苯基)丙酸酯(m)，該產(chǎn)物與二溴丁烷反應(yīng)生成醚化物，再與(2，3-二氯苯基)-l-哌嗪鹽酸鹽縮合，得到3-(4-(4-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-l-基)丁氧基)-2-硝基苯基) 丙酸酯(I)，然后經(jīng)一步還原關(guān)環(huán)反應(yīng)，或先還原再關(guān)環(huán)反應(yīng)得到阿立哌唑。本發(fā)明的合成 路線如下本發(fā)明的有益效果表現(xiàn)在
1. 與專利EP0367141A2公開(kāi)的技術(shù)及類似技術(shù)相比，本發(fā)明的制備方法未使用 7-羥基-3， 4-二氫-喹啉-2-酮(HCS)這種價(jià)格較高的關(guān)鍵原料，因此本發(fā)明涉及 的制備方法較現(xiàn)有技術(shù)原料易得，成本低廉。
2. 與專利CN1304373C公開(kāi)的技術(shù)及類似技術(shù)相比，本發(fā)明反應(yīng)條件溫和、環(huán)境 污染小。
3. 本發(fā)明涉及的制備方法操作簡(jiǎn)便、選擇性高、收率高(總收率可達(dá)33%)。
總之，本發(fā)明的制備方法具有成本低廉；條件溫和、環(huán)境友好；操作簡(jiǎn)便、收率高等優(yōu) 點(diǎn)，更適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
以下通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步說(shuō)明。應(yīng)該理解的是，本發(fā)明實(shí)施例的制備方法僅用 于說(shuō)明本發(fā)明，而不是對(duì)本發(fā)明的限制，在本發(fā)明的構(gòu)思前提下對(duì)本發(fā)明技術(shù)方案的任何簡(jiǎn) 單改進(jìn)都屬于本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例一 通式(I)中間體3-(4-(4-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-l-基)丁氧基)-2-硝基苯基)丙酸乙 酯的制備
步驟一將4-甲基-3-硝基苯酚VID(90.0g， 0.588 mol)置于500 mL圓底燒瓶中，攪拌下加 入乙酸酐(66.7mL， 0.706 mol)及4-N,N-二甲氨基吡啶(3.6g， 0.029 mol)，室溫反應(yīng)1小時(shí)， 然后加入飲用水(300mL)，攪拌1小時(shí)，過(guò)濾，用飲用水洗滌濾餅至濾液呈中性，抽干濾餅， 再在40。C恒溫干燥3 h，真空干燥24 h得到白色固體4-甲基-3-硝基苯基乙酸酯Vn(112 g, 97.6%), mp 68.4-70.1 。C。
步驟二將步驟一所得產(chǎn)物4-甲基-3-硝基苯基乙酸酯W(112 g, 0.573 mol)置于1000 mL 三口燒瓶中，加入四氯化碳(450mL)，攪拌至溶解后，再加入N-溴代丁二酰亞胺(112.5 g， 0.631 mol)和過(guò)氧化苯甲酰(6.95 g， 0.0287 mol)，攪拌回流反應(yīng)7.5小時(shí)后停止加熱。將反應(yīng)混合物 降至室溫，過(guò)濾析出的丁二酰亞胺，濾液蒸除溶劑，得到黃色固體4-溴甲基-3-硝基苯基乙酸 酯VI(156g， 99%)。步驟三將丙二酸二乙酯(46mL,0.306mol)置于1000mL三口瓶中，再加入四氫呋喃(500 mL)，攪拌溶解，然后用冰水浴將反應(yīng)液降至O'C，分批加入叔丁醇鉀(34.3 g， 0.306 mol)， 加完后攪拌0.5小時(shí)，滴加步驟二所得黃色固體產(chǎn)物VI(70 g， 0.255 mol)的四氫呋喃(150mL) 溶液，加完后室溫?cái)嚢?.5小時(shí)，然后將反應(yīng)混合物中的無(wú)機(jī)鹽濾去，濾液減壓蒸餾除去大 部分THF,再往殘余物中加入飲用水(100mL),用乙酸乙酯(IOO mLx3)萃取，合并EA層，用 飽和食鹽水洗漆，無(wú)水硫酸鎂干燥，旋干得到棕色液體產(chǎn)物2-(4-乙酰氧基-2-硝基芐基)丙二 酸二乙酯V (因含有過(guò)量的丙二酸二乙酯，無(wú)法計(jì)算收率)。
步驟四將步驟三所得棕色液體產(chǎn)物置于1000 mL三口瓶中，加入冰醋酸(180 mL)和濃鹽 酸(180 mL),攪拌下升溫回流反應(yīng)9小時(shí)，然后常壓蒸出乙酸，殘余物用乙酸乙酯(200 mL) 溶解，水洗，有機(jī)層旋干，然后加入15%氫氧化鈉水溶液(100 mL)，攪拌至溶解，用乙酸乙 酯洗滌，水層用濃鹽酸調(diào)pH到3-4，用乙酸乙酯萃取(100mLx3)，合并乙酸乙酯層，用飽和 食鹽水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥，旋干，得到黃色固體產(chǎn)物3-(4-羥基-2-硝基苯基)丙酸IV(34g,步 驟三、四兩步收率合計(jì)64%). mp 149-15(TC。
'H-NMR(DMS0-d6， 400M)5: 2.51(2H， t， -CH2C02-)， 2.91(2H， t, J=7.6Hz， -PhCH2-)， 7.04(1H， dd， J=2.4Hz， 8.4Hz，芳?xì)?，7.26(1H， d, J=2.4Hz, 芳?xì)?，7.31(1H， d， J=8.4 Hz，芳?xì)?，10.20(1H， s， -C02H)
步驟五將步驟四所得產(chǎn)物IV(34g, 0.161 mol)置于500mL三口瓶中，加入無(wú)水乙醇(200 mL)，攪拌下用冰水浴將反應(yīng)液降至0 'C,慢慢滴加氯化亞砜(14.1 mL， 0.193 mol)，加完后 攪拌2小時(shí)，然后加入飽和碳酸氫鈉溶液(100mL)淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯(100mLx3)萃取， 合并有機(jī)層，飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，旋干，得到淺棕色液體產(chǎn)物m (30.1 g， 78.9%)。
步驟六 將二溴丁烷(219.5 g, 1.016mol)置于500mL三口瓶中，加入無(wú)水乙醇(80mL) 和碳酸鉀(19.3g， 0.139 mol),攪拌升溫至回流，然后滴加步驟五所得產(chǎn)物3-(4-羥基-2-硝基苯 基)丙酸乙酯in(30.1 g， 0.127 mol)的無(wú)水乙醇(70mL)溶液，加完后回流攪拌反應(yīng)2.5小時(shí)。將 反應(yīng)液降至室溫，過(guò)濾，旋掉乙醇得深黃色液體。將此液體進(jìn)行硅膠柱層析純化，先用石油 醚作洗脫劑，后用PE/EA=6/1的洗脫液，收集旋干后得到棕色液體產(chǎn)物3-(4-(4-溴丁氧基)-2-硝基苯基)丙酸乙酯11(31.5 g， 66%)。
tH-NMR(CDCl3， 400M)S: 1.23(3H， t， J=7.2Hz， -C-CH3)， 1.97(2H， m， -CH2-C-Br)，2.07(2H, m, -CH2-C-C-Br)， 2.67(2H， t， J=7.6Hz, -CH2-C02-)， 3.15(2H， t， J=7.6Hz， -PhCH2-)， 3.49(2H, t, J=6.4Hz， -CH2Br)， 4.03(2H， t, J=6.0Hz， -PhOCH2-)， 4.12(2H, q, J=7.2Hz， -C02CH2-)， 7'07(1H， dd， J=2.8Hz， 8.4Hz，芳?xì)?，7.30(1H, d, J=8.8 Hz,芳?xì)?，7.45(1H, d， J=2.8Hz,芳?xì)?。
步驟七將步驟六所得產(chǎn)物3-(4-(4-溴丁氧基)-2-硝基苯基)丙酸乙酯II(31 g， 0.083 mol) 置于500mL三口瓶中，加入乙腈(180mL),碘化鈉(6.23 g, 0.042 mol)、碳酸鉀(25.2 g, 0.183 mol)和(2，3-二氯苯基)-l-哌嗪鹽酸鹽(22.3 g， 0.083 mol)，攪拌升溫回流反應(yīng)4.5小時(shí)。將反應(yīng) 液降至室溫，過(guò)濾，濾液旋干，用乙酸乙酯(150 mL)溶解殘余物，飽和食鹽水洗絡(luò)，無(wú)水硫 酸鎂干燥，過(guò)濾，旋干即得到棕色的粘稠液體產(chǎn)物3-(4-(4-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-l-基)丁氧 基)-2-硝基苯基)丙酸乙酯I(36g， 83.5%)。
'H-NMR(CDCl3， 400M)S: 1.23(3H， t， J=7.2Hz， -C-CH3)， 1'73(2H, m， -PhO-C-C-CH2-)， L85(2H, m， -PhO-C-CHr) ， 2.50(2H, t, J=7.4 Hz ， -CH2-C02-), 2.67(6H ， m，-CH2N(CH2-)-CH2-C-C-)， 3.15(2H， t, J=7.6 Hz， -PhCH2-)， 4.03(2H， t， J=6.4Hz， -PhOCH2-)， 4.12(2H， q， J=7.2Hz， -C02CH2-)， 6.96(1H, dd， J=3.4Hz， 6.2 Hz,芳?xì)?，7.07(1H, dd, J=2.6Hz， 8.6Hz,芳?xì)?，7.15(2H， m，芳?xì)?，7'29(1H， d， J=8.4Hz， 芳?xì)?，7.45(1H, d, J=2.8Hz，芳?xì)?
IR (KBr) 782， 1244， 1488， 1528, 1577， 1622， 1735， 2814， 2879， 2943, 3104; MS (m/z): 524 (M++1)
實(shí)施例二通式(I)中間體3-(4-(4-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-l-基)丁氧基)-2-硝基苯基)丙酸乙 酯的制備
步驟一，將4-甲基-3-硝基苯酚VDI(100g， 0.653 mol)置于1000 mL圓底燒瓶中，攪拌下加 入乙酸酐(75mL， 0.784 mol)及4-N,N-二甲氨基吡啶(3.98g， 0.033mol)，乙酸(50mL)。室溫 反應(yīng)2小時(shí)后向反應(yīng)瓶中慢慢加入飲用水(600mL)，攪拌1小時(shí)，過(guò)濾，用飲用水洗滌濾餅， 直到濾液呈中性，抽干濾餅，再在40'C恒溫干燥3h,真空干燥2411得到白色固體4-甲基-3-硝基苯基乙酸酯Vn(121 g， 95%)， mp 68.4-70.1 'C。
步驟二，將步驟一所得產(chǎn)物4-甲基-3-硝基苯基乙酸酯Vn(27.8 g, 0.142 mol)置于500mL三口燒瓶中，加入四氯化碳(180mL)，攪拌至溶解后，再加入N-溴代丁二酰亞胺(30.5 g， 0.171 mol)和過(guò)氧化苯甲酰(1.725g， 0.0071 mol)，攪拌回流反應(yīng)4小時(shí)后停止加熱。將反應(yīng)混合物 降至室溫，過(guò)濾析出的丁二酰亞胺，濾液蒸除溶劑，得到黃色固體4-溴甲基-3-硝基苯基乙酸 酯VI(36.4g， 93.1%)。
步驟三，將丙二酸二乙酯(28mL， 0.133 mol)置于1000mL三口瓶中，再加入四氫呋喃(300 mL)，攪拌溶解，然后用冰水浴將反應(yīng)液降至0 T左右，分批加入叔丁醇鈉(20.4 g, 0.212 mol), 加完后攪拌0.5小時(shí)，滴加步驟二所得黃色固體產(chǎn)物VI(36.4 g， 0.133 mol)的四氫呋喃(100 mL) 溶液，加完后室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后將反應(yīng)混合物中的無(wú)機(jī)鹽濾去，濾液減壓蒸餾除去大部 分THF，再往殘余物中加入飲用水(100mL)，用乙酸乙酯萃取(100mLx3)，合并EA層，用飽 和食鹽水(70mlx3)洗滌，旋干得到棕色液體產(chǎn)物2-(4-乙酰氧基-2-硝基芐基)丙二酸二乙酯 V。
步驟四，將步驟三所得棕色液體產(chǎn)物V置于500mL三口瓶中，加入濃鹽酸(200mL)和飲 用水(80 mL)，攪拌下升溫回流反應(yīng)9小時(shí)后，停止加熱，冷卻至室溫后加入乙酸乙酯(150 mlx3) 萃取，有機(jī)層用飲用水(100 ml)洗滌兩次，蒸去有機(jī)溶劑，然后加入飽和的碳酸氫鈉水溶 液調(diào)pH到8左右，攪拌30 min,再用乙酸乙酯(80 mlx2)萃取雜質(zhì)，水層用濃鹽酸調(diào)pH到 3-4，然后用乙酸乙酯(100mLx3)萃取，合并乙酸乙酯層，用飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥， 旋干，得到黃色固體產(chǎn)物3-(4-羥基-2-硝基苯基)丙酸IV(20.2 g，步驟三、四兩步收率合計(jì) 72.2%)， mpl49-150。C。
步驟五，將步驟四所得產(chǎn)物IV(17.8 g, 0.084 mol)置于250 mL三口瓶中，加入無(wú)水乙醇 (100 mL)，攪拌下用冰水浴將反應(yīng)液降至0 。C,慢慢滴加氯化亞砜(7.4 mL， 0.101 mol)，加 完后攪拌2小時(shí)，然后加入飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯(70mLx3)萃取，合并有 機(jī)層，飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，旋干，得到淺棕色液體產(chǎn)物3-(4-羥基-2-硝基苯基) 丙酸乙酯ni (21 g， 80.8%)。
步驟六，將二溴丁烷(129.5 g, 0.599 mol)置于500 mL三口瓶中，加入95%乙醇(50 mL) 和碳酸鉀(11.52g， 0.083 mol),攪拌升溫至回流，然后滴加步驟五所得產(chǎn)物3-(4-羥基-2-硝基 苯基)丙酸乙酯in(18.0 g， 0.076mol)的95%乙醇(50 mL)溶液，加完后回流攪拌反應(yīng)2.5小時(shí)。 將反應(yīng)液降至室溫，過(guò)濾，旋掉乙醇得深黃色液體。將此液體進(jìn)行硅膠柱層析純化，先用石 油醚作洗脫劑，后用PE/EA=6/1的洗脫液，收集旋干后得到棕色液體產(chǎn)物3-(4-(4-溴丁氧基)-2-硝基苯基)丙酸乙酯II(21.1g， 74.7%)。
步驟七，將步驟六所得產(chǎn)物3-(4-(4-溴丁氧基)-2-硝基苯基)丙酸乙酯II(21 g， 0.056 mol)置 于500mL三口瓶中，加入乙腈(180mL)，碘化鈉(4.2 g， 0.028 mol)、碳酸鉀(17.0g, 0.123 mol) 和(2，3-二氯苯基)-l-哌嗪鹽酸鹽(15.0g， 0.056 mol),攪拌升溫回流反應(yīng)4.5小時(shí)。將反應(yīng)液降 至室溫，過(guò)濾，濾液旋干，用乙酸乙酯(150 mL)溶解殘余物，飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂 干燥，過(guò)濾，旋干即得到棕色的粘稠液體產(chǎn)物3-(4-(4-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁氧萄-2-硝基苯基)丙酸乙酯I(24.4g， 83.0%)。
1H-NMR(CDC13， 400M)S: 1.23(3H， t， J=7.2Hz，墨C-CH3)， 1.73(2H， m， -PhO-C-C-CH2-)， 1.85(2H， m， -PhO-C-CH2-) ， 2.50(2H， t, J-7.4 Hz,隱CH2-C02-), 2.67(6H, m,-CH2N(CH2-)-CH2-C-C-)， 3.15(2H， t， J=7.6Hz， -PhCH2-)， 4.03(2H， t， J=6.4Hz, -PhOCH2-)， 4.12(2H, q， J=7.2Hz， -C02CH2-), 6.96(1H， dd, J=3.4Hz， 6.2 Hz,芳?xì)?，7.07(1H， dd， J=2.6Hz， 8.6Hz，芳?xì)?，7.15(2H， m,芳?xì)?，7.29(1H, d， J-8.4Hz， 芳?xì)?，7.45(1H， d, J=2.8Hz，芳?xì)?
IR (KBr) 782, 1244， 1488， 1528， 1577， 1622， 1735， 2814， 2879, 2943， 3104; MS (m/z): 524 (MM)。
實(shí)施例三通式(I)中間體3-(4-(4-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-l-基)丁氧基)-2-硝基苯基)丙 酸乙酯的制備
步驟一、二、四、五、六、七可分別參照實(shí)施例一或?qū)嵤├南鄳?yīng)步驟，步驟三替換
為
將丙二酸二乙酯(25.67 g， 0.160 mol)置于500 mL三口瓶中，再加入甲苯(180 mL)，攪拌 下用冰水浴將反應(yīng)液降至0 'C左右，分批加入叔丁醇鈉(19.8g， 0.206 mol),加完后攪拌0.5 小時(shí)，滴加步驟二所得黃色固體產(chǎn)物VI(31.4g, 0.115 mol)的甲苯(40mL)溶液，加完后室溫?cái)?拌3小時(shí)，然后加入飲用水(100ml)，用甲苯(70mlX3)萃取，硫酸鎂干燥后旋干得到黃 色液體產(chǎn)物2-(4-乙酰氧基-2-硝基芐基)丙二酸二乙酯V (38.8 g， 95.9%)。
實(shí)施例四用方法一制備阿立哌唑?qū)?shí)施例一所制得的中間體式(I )化合物(30g， 0.057 mol)置于500 mL圓底燒瓶中， 加入95。/。乙醇(200mL)，乙酸(12 mL)和鐵粉(25 g， 0.460 mol)，劇烈攪拌下升溫回流反應(yīng)2 小時(shí)。將反應(yīng)液降至室溫，硅藻土過(guò)濾，濾餅用二氯甲垸(200mL)洗滌。合并濾液和洗液， 用15%氫氧化鈉水溶液洗滌，飽和食鹽水洗至中性，無(wú)水硫酸鎂干燥，旋干得到類白色固體 阿立哌唑(24g, 93.7%)。 mpl36-137。C。
^-NMR(CDCl3， 400M)S: 1.73-1.75(2H, m， -PhO-C-C-CH2-)， 1.79-1.84(2H, m， ■PhO-C-CH2-)， 2.52(2H, br， -NCH2-C-C-)， 2.61(2H， t， J=7.4Hz， -CH2-C02-)， 2.69(4H， br， - CH2N(CH2-)-C-C-C-)， 2.90(2H， t， J=7.6Hz， -PhCH2-)， 3.10(4H， br， -CH2N(CH2-)-Ph)， 3.96(2H， t， J=6.0Hz， -PhOCH2-)， 6.29(1H， s，芳?xì)?,6.52(1H， dd， J=2.4Hz， 8.0 Hz,芳?xì)?，6.96(1H， dd， J=2.8Hz， 6.4Hz，芳?xì)?，7.05(1H， d， J= 8.4Hz，芳?xì)?，7.15(2H， m,芳?xì)?，7.65(1H， s， -NHCO-)
實(shí)施例五用方法一制備阿立哌唑
將實(shí)施例二制得的中間體式(I )化合物(0.93g， 1.78 mmol)置于50mL圓底燒瓶中， 乙酸(25mL)和鐵粉(1.99g, 35.6 mmol),劇烈攪拌下升溫回流反應(yīng)2小時(shí)。將反應(yīng)液降至室 溫，過(guò)濾后旋干，加入飽和碳酸氫鈉溶液至堿性，再加入二氯甲烷(50mLX2)萃取。合并濾 液，用飽和食鹽水洗至中性，無(wú)水硫酸鎂干燥，旋千得到類白色固體阿立哌唑(0.763g， 97.6%)。 mpl36陽(yáng)137。C。
實(shí)施例六用方法一制備阿立哌唑
將按照實(shí)施例一方法制得的中間體式(I )化合物(62 g, 0.119mol)置于1000 mL圓底 燒瓶中，加入95。/。乙醇(420mL)，乙酸(21 mL)和鐵粉(26.6 g， 0.475 mol)，劇烈攪拌下升溫回 流反應(yīng)4小時(shí)。將反應(yīng)液降至室溫，加入碳酸鉀，將反應(yīng)液調(diào)至偏堿性，攪拌30分鐘后硅藻 土過(guò)濾，濾餅用乙酸乙酯(200 mL)洗滌。合并濾液和洗液后加入水(200ml)，分層后，萃取， 水層再用乙酸乙酯(100ml)萃取，有機(jī)層和并后用飽和食鹽水洗至中性，無(wú)水硫酸鎂干燥，旋 干得到類白色固體阿立哌唑(47.3g， 88.9%)。 mpl36-137'C。
實(shí)施例七用方法二制備阿立哌唑
將實(shí)施例二制得的中間體式(I )化合物(300mg， 0.57mmo1)置于100mL圓底燒瓶中，加入95Q/。乙醇(20mL)，新制的蘭尼鎳催化劑(IOO mg)，通氫置換三次，然后攪拌下室溫通氫 (1 atm)催化還原24小時(shí)。濾掉催化劑，旋干溶劑，往殘余物中加入N，N-二甲基甲酰胺(10mL)， 回流6小時(shí)。將反應(yīng)液降至室溫，倒入冷水(50 mL)中，然后用乙酸乙酯萃取(15 mL><3)，合 并有機(jī)層，飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，旋干，得到類白色阿立哌唑固體(230 mg， 90.5%)。
權(quán)利要求
1.通式(I)化合物，結(jié)構(gòu)式為其中，R選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基或芐基的任一個(gè)。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式(I )化合物，其特征在于，所述的R為乙基。
3. 權(quán)利要求1所述通式(I )化合物的制備方法，步驟為:步驟一，.?；磻?yīng)以4-甲基-3-硝基苯酚和乙酐為原料，DMAP為催化劑， 得到4-甲基-3-硝基苯基乙酸酯；步驟二，溴化反應(yīng)以4-甲基-3-硝基苯基乙酸酯、N-溴代丁二酰亞胺、過(guò)氧化 苯甲酰為原料，四氯化碳為溶劑回流，得到4-溴甲基-3-硝基苯基乙酸酯；步驟三，取代反應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜軇┲校尤雺A性試劑和丙二酸二乙酯，在冰水 浴下攪拌，滴加4-溴甲基-3-硝基苯基乙酸酯，之后再反應(yīng)1 3小時(shí)，得到2-(4-乙 酰氧基-2-硝基節(jié)基)丙二酸二乙酯；步驟四，水解脫羧反應(yīng)在2-(4-乙酰氧基-2-硝基芐基)丙二酸二乙酯中加入濃鹽 酸和適當(dāng)溶劑，加熱攪拌回流，得到3-(4-羥基-2-硝基苯基)丙酸；步驟五，酯化反應(yīng)在3-(4-羥基-2-硝基苯基)丙酸中加入適當(dāng)溶劑，在冰水浴下 攪拌，滴加二氯亞砜，之后再反應(yīng)1 3小時(shí)，得到3-(4-羥基-2-硝基苯基)丙酸酯；步驟六，取代反應(yīng)在l， 4-二溴丁烷中加入適當(dāng)溶劑和堿性試劑，升溫至50 IOO'C，滴加3-(4-羥基-2-硝基苯基)丙酸酯的溶液，之后保溫反應(yīng)2 4小時(shí)，得到3-(4-(4-溴丁氧基)-2-硝基苯基)丙酸酯；步驟七，縮合反應(yīng)在3-(4-(4-溴丁氧基)-2-硝基苯基)丙酸酯中加入適當(dāng)溶劑、 (2,3-二氯苯基)-1-哌嗪鹽酸鹽、堿性試劑和催化劑，得到中間體產(chǎn)物3-(4-(4-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-l-基)丁氧基)-2-硝基苯基)丙酸酯。
4. 阿立哌唑的制備方法，其特征在于，將通式(I )化合物溶解在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，在酸?鹽或堿存在下，還原劑存在下，在適當(dāng)溫度下進(jìn)行還原關(guān)環(huán)反應(yīng)制得。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于所述還原關(guān)環(huán)反應(yīng)還原劑選自鐵粉、 鋅粉、硫化堿或氯化亞錫；所述溶劑選自水、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙酸中的一 種或兩種以上的混合溶劑；所述酸選自常見(jiàn)有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸；所述堿選自氫氧化鈉、 氫氧化鉀或碳酸氫鈉；所述鹽選自氯化銨、氯化亞鐵、硫酸銨、氯化鈣、氯化鋅、 氯化鈉、溴化鈉或乙酸鈉。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于所述還原關(guān)環(huán)反應(yīng)還原劑為鐵粉， 所述溶劑為乙酸或鹽酸。
7. 阿立哌唑的制備方法，其特征在于將通式(I )溶解在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，在適當(dāng)溫度， 催化劑和還原劑的作用下進(jìn)行還原反應(yīng)，再在適當(dāng)?shù)娜軇┲羞M(jìn)行關(guān)環(huán)反應(yīng)制得。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于所述催化劑選自鉑、二氧化鉑、蘭 尼鎳或鈀碳；所述還原劑選自氫氣或甲酸；所述還原反應(yīng)溶劑選自甲醇、乙醇、乙 酸乙酯或乙酸；所述關(guān)環(huán)反應(yīng)溶劑選自N， N-二甲基甲酰胺、三氯苯或二甲苯。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述催化劑為蘭尼鎳；所述還原反 應(yīng)溶劑為乙醇。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，公開(kāi)了阿立哌唑的制備新方法及其中間體。為克服現(xiàn)有技術(shù)阿立哌唑合成中反應(yīng)條件苛刻、三廢排放高、收率低的技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明提供了合成阿立哌唑的新穎中間體通式(I)化合物及其制備方法；同時(shí)本發(fā)明提供了兩種利用通式(I)中間體制備阿立哌唑的合成方法以4-甲基-3-硝基苯酚為原料，經(jīng)酰化、溴化、取代、水解脫羧、酯化、取代、縮合等反應(yīng)制得中間體，該中間體再經(jīng)還原關(guān)環(huán)反應(yīng)，或先還原再關(guān)環(huán)反應(yīng)，得到阿立哌唑。該方法反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)便，收率高、成本低、環(huán)境污染小，更適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D215/227GK101538252SQ200810045028
公開(kāi)日2009年9月23日 申請(qǐng)日期2008年3月20日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月20日
發(fā)明者雯 李, 杜小春, 秦欣榮, 蔡付波, 許冠兵 申請(qǐng)人:成都康弘藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司