專利名稱：一種降低阿托伐他汀中間體內(nèi)雜質(zhì)的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種降低阿托伐他汀中間體內(nèi)雜質(zhì)的方法，屬醫(yī)藥中間體生產(chǎn)
方法技術(shù)領(lǐng)域，尤其是與降低4-氟-a-[2-甲基-l-氧丙基]-Y-氧代-N， p-二苯基苯 丁酰胺中的脫氟雜質(zhì)有關(guān)。
背景技術(shù)：
目前，阿托伐他汀中間體的合成方法為
投料、加催化劑、加熱、保溫反應(yīng)、降溫、結(jié)晶、離心、產(chǎn)品。
在生成目標(biāo)產(chǎn)物的同時(shí)，由于反應(yīng)體系微量水份的存在，生成部分脫氟雜 質(zhì)，從而增加后續(xù)分離工藝的難度，嚴(yán)重影響目標(biāo)產(chǎn)物的質(zhì)量。
WO2007/029217公開了一種控制脫氟雜質(zhì)含量的方法，指出了水的存在造 成脫氟雜質(zhì)的產(chǎn)生。該專利中提出控制水份的方法是用非酮溶劑(如四氫呋喃) 沖洗并烘干反應(yīng)設(shè)備，但該專利只是保證了反應(yīng)前設(shè)備中沒有水份的存在，只 能將脫氟雜質(zhì)控制在0.45%左右，還需要進(jìn)行一次或多次重結(jié)晶，而且如果脫氟 雜質(zhì)超過0.45%,就無法用重結(jié)晶除去，嚴(yán)重影響產(chǎn)品質(zhì)量。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供了一種降低阿托伐他汀中間體內(nèi)雜質(zhì)的方法，利用 該方法可有效減少反應(yīng)體系內(nèi)的水份，從而降低脫氟雜質(zhì)的含量，提高產(chǎn)品質(zhì)
為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的采取了以下技術(shù)方案
投料、加催化劑、加脫水劑、加熱、保溫反應(yīng)、降溫、結(jié)晶、分離去除脫 水劑、離心、產(chǎn)品。
即向反應(yīng)體系中加入脫水劑控制反應(yīng)體系內(nèi)的水份，使產(chǎn)品中脫氟雜質(zhì)的含 量控制在0.1%以下。
加入的脫水劑可以是中性脫水劑或非中性脫水劑，且不改變反應(yīng)體系的酸 堿性。優(yōu)選中性脫水劑。
中性脫水劑可以是硅膠，復(fù)合纖維素干燥劑，分子篩，無水硫酸鈉，無水 硫酸鎂等中的一種或幾種。優(yōu)選分子篩、無水硫酸鎂。
非中性脫水劑可以是五氧化二磷和鈉、鉀、鈣、氧化鈉、氧化鉀、氧化鈣等中的一種或幾種。優(yōu)選鈣、氧化鈣。
加入脫水劑的量是所投主原料(4-甲基-3-氧代-1^-苯基-2-(苯甲烯基)戊酰 胺)的量的5% 30%.
本發(fā)明工藝中分離去除脫水劑是通過離心、水洗等方法實(shí)現(xiàn)的。
具體實(shí)施例方式
參考以下實(shí)例能夠更好地理解本發(fā)明，但本發(fā)明不局限于以下實(shí)例。
實(shí)例1:
向2000 L干燥潔凈的反應(yīng)釜內(nèi)依次投入370kg 4-甲基-3-氧代-N-苯基-2-(苯 甲烯基)戊酰胺、80kg分子篩、70kg催化劑、468kg對氟苯甲醛，打開氮?dú)獗?護(hù)裝置，啟動攪拌，加熱至內(nèi)溫80-85"C，保溫反應(yīng)3小時(shí)，降溫至60-7(TC滴 入三乙胺；加熱至75-79。C攪拌反應(yīng)4小時(shí)；滴入異丙醇，攪拌降溫至35士5。C， 冷卻降溫至0-5°C ，攪拌降溫2小時(shí)以上，離心去除分子篩，結(jié)晶得產(chǎn)品約500 kg， 取樣HPLC檢測主含量99.50%，脫氟雜質(zhì)0.016%。 實(shí)例2:
向2000L干燥潔凈的反應(yīng)釜內(nèi)依次投入370kg4-甲基-3-氧代-N-苯基-2-(苯 甲烯基)戊酰胺、100kg無水硫酸鎂、70kg催化劑、468kg對氟苯甲醛，打開 氮?dú)獗Ｗo(hù)裝置，啟動攪拌，加熱至內(nèi)溫80-85°C，保溫反應(yīng)3小時(shí)，降溫至60-70°C 滴入三乙胺；加熱至75-79'C攪拌反應(yīng)4小時(shí)；滴入異丙醇，攪拌降溫至35±5°C， 冷卻降溫至0-5。C，攪拌降溫2小時(shí)以上，結(jié)晶得粗品約620kg，粗品溶解，水 洗去除硫酸鎂，結(jié)晶，離心得產(chǎn)品約510kg，取樣HPLC檢測主含量99.32%， 脫氟雜質(zhì)0.077%。 實(shí)例3:
向2000 L干燥潔凈的反應(yīng)釜內(nèi)依次投入370kg 4-甲基-3-氧代-N-苯基-2-(苯 甲烯基)戊酰胺、100kg氧化鈣、70kg催化劑、468kg對氟苯甲醛，打開氮?dú)?保護(hù)裝置，啟動攪拌，加熱至內(nèi)溫80-85°C，保溫反應(yīng)3小時(shí)，降溫至60-70'C 滴入三乙胺；加熱至75-79。C攪拌反應(yīng)4小時(shí)；滴入異丙醇，攪拌降溫至35士5。C， 冷卻降溫至0-5。C，攪拌降溫2小時(shí)以上，結(jié)晶得粗品約620kg，粗品溶解，水 洗去除氧化鈣，結(jié)晶，離心得產(chǎn)品約520kg，取樣HPLC檢測主含量99.20%， 脫氟雜質(zhì)0.17%,重結(jié)晶至脫氟雜質(zhì)<0.1%即可。
權(quán)利要求
1、一種控制阿托伐他汀中間體內(nèi)雜質(zhì)的方法，其特征在于向反應(yīng)體系中加入脫水劑，控制反應(yīng)體系內(nèi)的水份，從而抑制脫氟雜質(zhì)的產(chǎn)生，使脫氟雜質(zhì)含量控制在0.1％以下。
2、 據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述采用的脫水劑可以是中性脫水 劑或非中性脫水劑。
3、 據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述采用的脫水劑優(yōu)選中性脫水劑。
4、 據(jù)權(quán)利要求3所述的方法,其特征在于所述采用的中性脫水劑可以是硅膠， 復(fù)合纖維素干燥劑，分子篩，無水硫酸鈉，無水硫酸鎂等中的一種或幾種。
5、 據(jù)權(quán)利要求4所述的方法,其特征在于所述采用的中性脫水劑優(yōu)選分子篩， 無水硫酸鎂。
6、 據(jù)權(quán)利要求3所述，其特征在于所述采用的非中性脫水劑可以是五氧化 二磷和鈉，鉀，鈣，氧化鈉，氧化鉀，氧化鈣等中的一種或幾種并用。
7、 據(jù)權(quán)利要求6所述，其特征在于所述采用的非中性脫水劑優(yōu)選鈣，氧化鈣。
8、 據(jù)權(quán)利要求l所述，其特征在于產(chǎn)品結(jié)晶后分離去除加入體系內(nèi)的脫水劑。
9、 據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于加入脫水劑的量是所投主原料(4-甲基-3-氧代-N-苯基-2-(苯甲烯基)戊酰胺)的量的5% 30%。
全文摘要
一種控制降血脂藥物阿托伐他汀中間體內(nèi)雜質(zhì)的方法，該方法是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的投料、加催化劑、加脫水劑、加熱、保溫反應(yīng)、降溫、結(jié)晶、分離去除脫水劑、離心、產(chǎn)品。它是通過向反應(yīng)體系內(nèi)加入脫水劑來控制體系內(nèi)的水份，從而抑制反應(yīng)體系內(nèi)脫氟雜質(zhì)的產(chǎn)生，使體系內(nèi)脫氟雜質(zhì)含量控制在0.1％以下，產(chǎn)品含量達(dá)99.0％以上。加入的脫水劑可以是中性脫水劑和非中性脫水劑，中性脫水劑分子篩、無水硫酸鎂能達(dá)到更好的脫水效果。
文檔編號C07C231/24GK101580479SQ20081004973
公開日2009年11月18日 申請日期2008年5月14日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月14日
發(fā)明者劉玉層, 尚杰超, 滕海鴿, 王尚啟, 明 羅, 明 路 申請人:河南豫辰精細(xì)化工有限公司