專利名稱：鹵代對乙?；椒宇惢衔锖铣尚鹿に嚨闹谱鞣椒?br> 鹵代對乙?；椒宇惢衔锖铣尚鹿に?b>技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明主要是通過改變Fries重排反應(yīng)的投料順序，即先將催 化劑(無水三氯化鋁)溶于硝基苯中，然后緩慢加入鹵代苯基乙酸酯類化合物， 從而改變反應(yīng)條件，以提高鹵代對乙酰基苯酚類化合物的收率，降低成本和對 環(huán)境的污染，增強其操作性，以達(dá)到工業(yè)化生產(chǎn)的要求。即其中R1、 R2分別代表H、 Cl、 Br，它們既可以相同，也可以不同。鹵代對乙 酰基苯酚類化合物，主要是通過Fries重排反應(yīng)來制備?，F(xiàn)有的工藝多采用"一 鍋煮"的做法[N. M. Shah， S. R. Parikh. Studies in the Fries migration. XV. Fries isomerization of chlorophenyl acetates[J].J.Indian Chem.Soc.， 1959,36: 784-786.]，艮卩將催化劑和鹵代苯基乙酸酯類化合物一起加入到反應(yīng)容器中，加熱并攪拌。為 了保證傅氏重排的順利進(jìn)行，反應(yīng)系統(tǒng)中需要過量的催化劑。此工藝為了保證 傅氏重排的順利進(jìn)行，加入了 3倍量的催化劑。鹵代苯基乙酸酯類化合物遇到 催化劑立即釋放出大量的熱，生成一種膠著狀物質(zhì)，由于反應(yīng)系統(tǒng)中沒有適當(dāng) 的溶劑轉(zhuǎn)移這種物質(zhì)，此物質(zhì)立即固化，造成攪拌中斷，物料之間不能有效的 接觸，致使反應(yīng)不能順利進(jìn)行，不僅給后處理帶來了麻煩，而且收率也很低。 例如2-氯-4-乙?；椒拥氖章蕿?3%，這樣低的收率不僅使產(chǎn)品成本升高， 而且還造成了催化劑用量的極大浪費，副產(chǎn)物的增多，同時也加重了對環(huán)境的污染。另一種制備這類化合物的方法[N. M. Shah， S. R. Parikh. Studies in the Fries技術(shù)背景migration. XV. Fries isomerization of chlorophenyl acetates [J] .J.Indian Chem.Soc.，1959,36: 784-786.]是將催化劑、硝基苯和鹵代苯基乙酸酯類化合物一 起放進(jìn)反應(yīng)容器中，加熱并攪拌，水解后用水蒸汽蒸餾法處理反應(yīng)產(chǎn)物，2_氯 -4-乙?；椒拥氖章蕿?0%。這種方法雖然加入了溶劑，但用水蒸汽蒸餾法的 操作也較繁瑣，不適宜工業(yè)化批量生產(chǎn)。
發(fā)明內(nèi)容
通過實驗作者發(fā)現(xiàn)硝基苯在反應(yīng)系統(tǒng)中是惰性的，只充當(dāng)溶 劑的作用，即不與催化劑反應(yīng)，又不與鹵代苯基乙酸酯類化合物和鹵代對乙酰 基苯酚類化合物反應(yīng)。因此可先將催化劑溶于硝基苯中，然后緩慢加入鹵代苯 基乙酸酯類化合物，反應(yīng)產(chǎn)物因微溶于硝基苯而游離于反應(yīng)體系之外，反應(yīng)體 系中的催化劑可循環(huán)使用，因此永遠(yuǎn)是過量的，從而使反應(yīng)能夠順利進(jìn)行。改 進(jìn)后的工藝不但提高了產(chǎn)品的收率，而且也降低了催化劑的使用量，從而降低 了成本，同時也降低了對環(huán)境的污染。通過一系列的實驗，證明了作者的這個 科研思路是正確的。反應(yīng)系統(tǒng)中使用硝基苯作為溶劑是必須的，其用量應(yīng)為催 化劑重量的0. 6 1. 2倍，最好是在0. 9 1. 1倍之間。硝基苯用量低于0. 6倍 時，由于溶劑量太少，而不能有效溶解催化劑，使得催化劑不能有效發(fā)揮其作 用；用量高于1.2倍時，因為產(chǎn)物在硝基苯中有一定的溶解度，而使收率降低。 同時催化劑與苯基乙酸酯類化合物的摩爾比為1.2: 1 2: 1，最好是1.5: l 1.7: 1之間。催化劑用量低于1.2倍時，催化效果較差，致使收率較低；而高 于2倍時的收率與1.7倍時的收率差不多。反應(yīng)溫度為60 130°C，最好是在90 10(TC之間。反應(yīng)時間為l 6h，最好是在2 3h之間可取得較好的結(jié)果。具體實施方式

以下是實例，詳細(xì)說明之實例1
2-氯-4-乙酰基苯酚的制備在250ml三頸瓶上安裝電動攪拌器、恒壓滴液漏斗和溫度計，先將40.0g (0.30mol)無水三氯化鋁溶于40ml硝基苯中，然后緩慢加入30.0g (0.18mol)2-氯苯基乙酸酯(30min內(nèi)加完)，控溫在90 10(TC攪拌反應(yīng)2h。反應(yīng)液冷卻后 倒入300ml冰稀鹽酸中并攪拌，抽濾干燥后得棕褐色固體28.9g，收率為96.3%。 用乙醇重結(jié)晶，得21.6g白色針狀結(jié)晶，m.p.93-94°C，重結(jié)晶回收率為74.8%。 元素分析，C晶C102，實測值(計算值)，％■ C, 56.41 (56.32); H， 4.09 (4.14); Cl， 20.81 (20.78); 'HNMR， 5: 2.56 (3H， s)為甲基氫，6.24 (lH，s)為羥 基氫，7.08 (1H，d) ， 7.81-7.83 (1H，d) ， 7.99 (1H，s)為苯環(huán)上的氫。 IR(KBr)， v，cm-3110.44 (強,Ar-OH)， 1653. 04(強，Ar-CO-)。實例2
2， 6-二氯-4-乙?；椒拥闹苽湓?00ml三頸瓶上安裝電動攪拌器、恒壓滴液漏斗和溫度計，先將21.5g(0.16mol)無水三氯化鋁溶于25ml硝基苯中，然后緩慢加入20.5g (O.lOmol) 2， 6-二氯苯基乙酸酯(30min內(nèi)加完)，控溫在120 13(TC攪拌反應(yīng)6h。反應(yīng)液 冷卻后倒入250ml冰稀鹽酸中并攪拌，抽濾干燥后得棕褐色固體17,2g，收率為 83.9%。用乙醇重結(jié)晶，得白色針狀結(jié)晶，m.p. 165-166°C。實例3
4-乙酰基苯酚的制備在100ml三頸瓶上安裝電動攪拌器、恒壓滴液漏斗和溫度計，先將26.7g(0.20mol)無水三氯化鋁溶于25ml硝基苯中，然后緩慢加入13.6g (O.lOmol) 苯基乙酸酯(30min內(nèi)加完)，控溫在70 8(TC攪拌反應(yīng)5h。反應(yīng)液冷卻后倒入 250ml冰稀鹽酸中并攪拌，抽濾干燥后得11.284-乙?；椒哟制?，收率為82.3%。 用乙醇重結(jié)晶，得白色針狀結(jié)晶，m.p.109-ll(TC。實例4
2-溴-4-乙?；椒拥闹苽湓?00ml三頸瓶上安裝電動攪拌器、恒壓滴液漏斗和溫度計，先將21.5g(0.16mol)無水三氯化鋁溶于25ml硝基苯中，然后緩慢加入20.4g (0.095mol) 2-溴苯基乙酸酯(30min內(nèi)加完)，控溫在10(TC攪拌反應(yīng)2h。反應(yīng)液冷卻后倒入 250ml冰稀鹽酸中并攪拌，抽濾干燥后得18.4g2-溴-4-乙酰基苯酚粗品，收率為90.2%。乙醇重結(jié)晶，m.p.95-96°C。實例5
2， 6-二溴-4-乙?；椒拥闹苽湓?00ml三頸瓶上安裝電動攪拌器、恒壓滴液漏斗和溫度計，先將25.3g C0.19mo1)無水三氯化鋁溶于25ml硝基苯中，然后緩慢加入28.0g (0.095mol) 2， 6-二溴苯基乙酸酯(30min內(nèi)加完)，控溫在130 14(TC攪拌反應(yīng)6h。反應(yīng) 液冷卻后倒入250ml冰稀鹽酸中并攪拌，抽濾干燥后得24.9g 2， 6-二溴-4_乙 ?；椒哟制罚章蕿?8.9%。乙醇重結(jié)晶，m.p. 186-187°C。實例6
2-氯-4-乙?；椒拥闹苽湓?50ml三頸瓶上安裝電動攪拌器、恒壓滴液漏斗和溫度計，先將64.0g (0.48mol)無水三氯化鋁溶于80ml硝基苯中，然后緩慢加入68.2g(0.40mol) 2-氯苯基乙酸酯(30min內(nèi)加完)，控溫在60 7(TC攪拌反應(yīng)lh。反應(yīng)液冷卻后 倒入300ml冰稀鹽酸中并攪拌，抽濾干燥后得棕褐色固體24.8g，收率為36.4%。實例7
2-氯-4-乙?；椒拥闹苽湓?50ml三頸瓶上安裝電動攪拌器、恒壓滴液漏斗和溫度計，先將100.0g (0.75mol)無水三氯化鋁溶于60ml硝基苯中，然后緩慢加入80.7g (0.47mol) 2-氯苯基乙酸酯(30min內(nèi)加完)，控溫在80 9(TC攪拌反應(yīng)2h。反應(yīng)液冷卻后 倒入300ml冰稀鹽酸中并攪拌，抽濾干燥后得棕褐色固體63.2g，收率為78.3%。實例8
2-氯-4-乙?；椒拥闹苽湓?50ml三頸瓶上安裝電動攪拌器、恒壓滴液漏斗和溫度計，先將100.0g (0.75mol)無水三氯化鋁溶于100ml硝基苯中，然后緩慢加入64.5g (0.38mol) 2-氯苯基乙酸酯(30min內(nèi)加完)，控溫在90 10(TC攪拌反應(yīng)2h。反應(yīng)液冷卻后 倒入300ml冰稀鹽酸中并攪拌，抽濾干燥后得棕褐色固體62.4g，收率為96.8%。對照例1
2-氯-4-乙?；椒拥闹苽鋄J. A. Donnelly, J. J.Murphy. The Fries Rearrangement of oW/zo-Halogenophenyl Acetates. J.Chem.Soc.(c), 1970,2596-2598.]lg (5.9mmol) 2-氯苯基乙酸酯與2. 3g(17. 2mmo1)無水三氯化鋁混合，在100 'C加熱lh，然后用10ml水水解，用氯仿提取(5X10ml)，除掉溶劑，得固體O. 8g， 經(jīng)過硅膠制備色譜，分出2-氯-4-乙酰基苯酚和2-氯-6-乙?；椒?，分別用石 油醚重結(jié)晶，得2-氯-4-乙酰基苯酚0.23g， m.p. 100-100.5°C，收率23%，得2-氯-6-乙?；椒?. 13g， m.p.49. 5-50°C，收率13%。對照例2
2-氯-4-乙?；椒拥闹苽?[N.M.Shah， S. R. Parikh. Studies in the Fries migration. XV. Fries isomerization of chlorophenyl acetates[J].J.Indian Chem.Soc.,1959，36: 784-786.]30g (0.18mol) 2-氯苯基乙酸酯與76g (0. 57mol)無水三氯化鋁在150。C加 熱反應(yīng)2h，用冰和鹽酸水解，然后水蒸氣蒸餾，得到10g2-氯-6-乙?；椒?， m,p.55。C; 7g2-氯-4-乙?；椒?，m.p.96。C。10g (58.6mmol) 2-氯苯基乙酸酯、12g (90.0,1)無水三氯化鋁與25ml 硝基苯混合，在10(TC加熱，得到lg2-氯-6-乙?；椒雍?g2-氯-4-乙?；?酚。
權(quán)利要求
1.本發(fā)明專利主要是指通過Fries重排反應(yīng)來合成鹵代對乙酰基苯酚類化合物，即 id="icf0001" file="A2008100537480002C1.tif" wi="99" he="21" top= "41" left = "37" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="yes"/>通過先將催化劑(無水三氯化鋁)溶于硝基苯中，然后緩慢加入鹵代苯基乙酸酯類化合物，改變了Fries重排的投料順序，從而改變了反應(yīng)條件，提高了鹵代對乙?；椒宇惢衔锏氖章?。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1，本發(fā)明的改進(jìn)點主要是先將催化劑溶于硝基苯中，然 后緩慢加入鹵代苯基乙酸酯類化合物。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1，本發(fā)明催化劑與鹵代苯基乙酸酯類化合物的投料摩爾比應(yīng)為1.2: 1 2: 1，最好是1.5: 1 1. 7: l之間。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1，本發(fā)明的反應(yīng)溫度為60 140°C，最好是在90 100 'C之間。
5. 根據(jù)權(quán)利要求l，本發(fā)明的反應(yīng)時間為1 6h，最好是在2 3h之間。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1，本發(fā)明的反應(yīng)溶劑為硝基苯，其用量應(yīng)為催化劑重量 的0.6 1.2倍，最好是在0.9 1.1倍之間。
全文摘要
鹵代對乙?；椒宇惢衔锸且环N精細(xì)化工產(chǎn)品，在藥物合成和化工生產(chǎn)中占有著重要的地位?，F(xiàn)有的合成工藝大多采用“一鍋煮”的做法需要投入大量的催化劑，后處理繁瑣，且收率較低，成本較高，可操作性較差。作者通過改變Fries重排反應(yīng)的投料順序，即先將催化劑(無水三氯化鋁)溶于硝基苯中，然后緩慢加入鹵代苯基乙酸酯類化合物。實驗結(jié)果顯示，改進(jìn)后的工藝不僅極大的提高了鹵代對乙酰基苯酚類化合物的收率，而且極大程度的降低了催化劑的投料量，從而降低了生產(chǎn)成本。鑒于該工藝低能耗，高產(chǎn)出，對環(huán)境污染較小，可操作性強的優(yōu)點，有望進(jìn)入工業(yè)化大生產(chǎn)，預(yù)期利潤可觀。
文檔編號C07C49/00GK101619021SQ200810053748
公開日2010年1月6日 申請日期2008年7月4日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月4日
發(fā)明者丁曉琴, 周豪杰, 曹鑒萍 申請人:天津市醫(yī)藥科學(xué)研究所