專利名稱：一種氟替卡松丙酸酯的重結(jié)晶精制方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的氟替卡松丙酸酯的重結(jié)晶方法,特別是一種在環(huán)醚類有機溶劑或酰 胺類有機溶劑中重結(jié)晶的方法。
背景技術(shù)：
氟替卡松丙酸酯(l)，化學(xué)名稱S-6a， 9a-二氟-lie-羥基-17a-丙酰氧基-16。-甲基-3-氧代雄甾-1， 4-二烯-17P-硫代羥酸氟甲基酯，商品名輔舒良、輔舒酮、克延膚和舒利迭， 由德國葛蘭素威康有限公司開發(fā)并于1993年首次上市。作為新一代用于治療成人和兒童哮喘 的局部用糖皮質(zhì)激素，與臨床應(yīng)用的其他糖皮質(zhì)激素比較具有作用時間長、局部作用強和全 身副作用低等特點，具有廣闊的市場前景。見文獻Am RevpespirDis， 1992， (45): 669-67 和JJ Allergy Clin Immunol, 1998， 101: 5434-5439。
氟替卡松丙酸酯合成方法報道較多，比如文獻專利GB2088877A， IL109656, US7214807B2 等等。眾所周知，重結(jié)晶是精制最常用的方法，但是關(guān)于氟替卡松丙酸酯重結(jié)晶精制方法報 道較少，目前僅有3種方法。
方法1:在乙酸乙酯中重結(jié)晶，見于專利GB2088877A。
方法2:在丙酮中重結(jié)晶，見于Phillipps等人的JMedChem， 1994: 3717-3729文獻中。 方法3:在正丁醇中重結(jié)晶，見于于國鋒等人的《合成化學(xué)》，2007年第15巻，第4期， 510-512文獻中。
經(jīng)過實驗我們發(fā)現(xiàn)，上述三種氟替卡松丙酸酯重結(jié)晶方法都有局限性，因為氟替卡松丙 酸酯的標準較高，如根據(jù)最常用的歐洲藥典2008版EP6的要求，氟替卡松丙酸酯的含量97.0 % 102.0%;總的有關(guān)物質(zhì)最大為1.2%，雜質(zhì)D、 G最大為0.3。/。，雜質(zhì)A、 B、 C、 E、 F、 H和I 最大為0.2%，其它未知雜質(zhì)最大0.1%，而現(xiàn)有技術(shù)中公開的三種重結(jié)晶方法都很難使合成制得 的氟替卡松粗品精制到符合歐洲藥典的要求。而且我們的實驗和現(xiàn)有文獻(中國專利申請CN 101065394A說明書第7頁)都表明，氟替卡松丙酸酯的有關(guān)雜質(zhì)較難通過重結(jié)晶的方法精制， 使用現(xiàn)有技術(shù)中的三種重結(jié)晶的方法要得到符合標準的氟替卡松存在很大的困難，特別是在 雜質(zhì)上達不到標準。此外，根據(jù)國食藥監(jiān)注[2005]106號文件附件3《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技 術(shù)指導(dǎo)原則》對于原料藥有關(guān)物質(zhì)的規(guī)定，沒有依據(jù)的有關(guān)物質(zhì)不能超過0.15%，如果超過這 個標準，需要進行有關(guān)安全性研究，涉及到該有關(guān)物質(zhì)的結(jié)構(gòu)確證，藥理毒理試驗等等大量 工作的過程，將會大大增加仿制氟替卡松丙酸酯原料藥的成本和難度。由此可見，仿制氟替 卡松丙酸酯原料藥面臨的最大問題正是有關(guān)物質(zhì)(即雜質(zhì))問題，解決該問題的最簡單方法， 就是通過重結(jié)晶精制的手段得到合適標準的氟替卡松丙酸酯原料藥。
氟替卡松丙酸酯，以及雜質(zhì)A、 B、 C、 D、 E、 F、 G、 H和I的結(jié)構(gòu)式如下
3氟替卡松丙酸酉旨(fluticasonepropionate) 雜質(zhì)E
O
雜質(zhì)A: Rl=R3=OH, R2=H， R4=CH3;雜質(zhì)B: Rl=OH， R2=H, R3=S-OH， R4=CH3; 雜質(zhì)C: Rl-OH， R2=R4==H, R3=S-CH2F;雜質(zhì)D: Rl=OH, R2=H， R3=S-CH3， R4=CH3; 雜質(zhì)F: Rl+R2=0, R3=S-CH2F， R4=CH3。
雜質(zhì)H: X = S-S;雜質(zhì)I: X=S-S-S。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種氟替卡松丙酸酯的重結(jié)晶方法，解決了氟替卡松丙酸酯雜質(zhì)問題，使 得氟替卡松丙酸酯的有關(guān)物質(zhì)完全符合歐洲藥典2008版EP6的要求，即總的有關(guān)物質(zhì)最大為 1.2%，雜質(zhì)D、 G最大為0. 3%,雜質(zhì)A、 B、 C、 E、 F、 H和I最大為0. 2%，其它未知雜質(zhì)最大 0. 1%。該標準完全符合國內(nèi)氟替卡松丙酸酯原料藥的仿制要求，解決了困擾很久的雜質(zhì)難題。 此外，本發(fā)明提供的氟替卡松丙酸酯的重結(jié)晶精制方法，具有操作簡單，易于工業(yè)化，收率 較好等優(yōu)點。
本發(fā)明提供了一種氟替卡松丙酸酯的重結(jié)晶方法，其特征在于氟替卡松丙酸酯在環(huán)醚類 有機溶劑和酰胺類有機溶劑中的一種或幾種溶劑中重結(jié)晶。
本發(fā)明提供的氟替卡松丙酸酯的重結(jié)晶方法，所使用環(huán)醚類有機溶劑選自四氫呋喃， 二氧六環(huán)。所使用溶劑酰胺類有機溶劑選自二甲基甲酰胺，二乙基乙酰胺，二甲基乙酰胺。
本發(fā)明提供的氟替卡松丙酸酯的重結(jié)晶方法，其特征在于所使用溶劑優(yōu)選四氫呋喃，二 氧六環(huán)，二甲基甲酰胺，二乙基乙酰胺和二甲基乙酰胺五種溶劑中的一種或幾種。
本發(fā)明提供的氟替卡松丙酸酯的重結(jié)晶方法，其特征在于所使用溶劑最優(yōu)選四氫呋喃， 二氧六環(huán)，二甲基甲酰胺三種溶劑中的一種或幾種。
本發(fā)明提供的氟替卡松丙酸酯的重結(jié)晶方法，為化學(xué)中常規(guī)的重結(jié)晶過程，其具體過程
如下將氟替卡松丙酸酯粗品溶解于環(huán)醚類有機溶劑和酰胺類有機溶劑中的一種或幾種溶劑
中，采用降溫或濃縮體積的方法，或降溫和濃縮體積結(jié)合的方法，使氟替卡松丙酸酯重結(jié)晶， 過濾得到氟替卡松丙酸酯結(jié)晶。
本發(fā)明提供的重結(jié)晶精制過程，優(yōu)選兩種方法，第一種是降溫的方法在加熱條件下， 將氟替卡松丙酸酯粗品溶解于環(huán)醚類有機溶劑和酰胺類有機溶劑中的一種或幾種溶劑中，將 濾液緩慢降溫，析出結(jié)晶，過濾得到氟替卡松丙酸酯結(jié)晶。通過控制溶劑的體積量，調(diào)控降 溫速度以及結(jié)晶的保留溫度，可以控制氟替卡松丙酸酯的質(zhì)量和收率。該法一般適用于小試 規(guī)模的實驗室制備，工藝過程方便快速。
第二種優(yōu)選方法是降溫和濃縮體積結(jié)合的方法在常溫常壓下，將氟替卡松丙酸酯粗品 溶解于環(huán)醚類有機溶劑和酰胺類有機溶劑中的一種或幾種溶劑中，減壓條件下濃縮，留到一 定重結(jié)晶體積后，緩慢降溫，析出結(jié)晶，過濾得到氟替卡松丙酸酯結(jié)晶。同樣的，通過控制 濃縮后溶劑的體積量，調(diào)控降溫速度以及結(jié)晶的保留溫度，可以控制氟替卡松丙酸酯的質(zhì)量 和收率。這種方法的優(yōu)點是適合于工業(yè)化生產(chǎn)。濃縮選擇在減壓條件下進行是為了便于工業(yè) 化的需要，可以減少蒸出溶劑的操作時間。
本發(fā)明提供的重結(jié)晶精制過程，在重結(jié)晶過程中，為了提高收率，重結(jié)晶過程可以加入 一定比例的環(huán)醚類有機溶劑和酰胺類有機溶劑溶解度小的溶劑，比如說低級脂肪醇，烴類， 酮類，醚類和酯類有機溶劑，或者水。優(yōu)選水，丙酮，甲醇，乙酸乙酯，乙醚。加入溶解
度小的溶劑的重量為氟替卡松丙酸酯粗品重量的0.01~1倍，優(yōu)選0.05 0.3倍。選擇這些溶解度相對較小的溶劑重量如果超過氟替卡松丙酸酯粗品重量的1倍，容易影響精制結(jié)果，造 成精制成品不合格。溶解度相對較小的溶劑可以在重結(jié)晶過程一開始就加入，也可以在最后 留好體積的時候加入，優(yōu)選在重結(jié)晶過程一開始就加入。
本發(fā)明提供的氟替卡松丙酸酯的重結(jié)晶方法，特別適用于目前化學(xué)合成得到的氟替卡松 丙酸酯粗品，主要因為環(huán)醚類有機溶劑和酰胺類有機溶劑對于氟替卡松丙酸酯的溶解度適中 (和氟替卡松丙酸酯粗品重量比計算，常溫下，環(huán)醚類有機溶劑為6-8倍，酰胺類有機溶劑 為3-5倍)，保證了重結(jié)晶過程的收率，同時環(huán)醚類有機溶劑和酰胺類有機溶劑對氟替卡松丙 酸酯粗品的雜質(zhì)都較為敏感，能夠有效的降低較難除去的雜質(zhì)C、 D、 G,基本去除雜質(zhì)A、 B、 E、 F、 H和I雜質(zhì)以及其他雜質(zhì)，經(jīng)過一次或幾次重結(jié)晶即能得到合格氟替卡松丙酸酯樣品。 所以本發(fā)明提供的氟替卡松丙酸酯的重結(jié)晶方法適用于目前所有化學(xué)法制備得到氟替卡松丙 酸酯粗品，常見的方法如文獻US7214807, US7208613, ZL200510028147.2, GB2088877， IL109656， ZL200710044880.2， ZL200610161627.0。
本發(fā)明中提到的液相方法測氟替卡松丙酸酯，均采用歐洲藥典2008版EP6測量有關(guān)物 質(zhì)的方法測定。 附

圖1:樣品1的HPLC圖譜 附圖2:樣品2的HPLC圖譜 附圖3:樣品3的HPLC圖譜 附圖4:樣品4的HPLC圖譜 附圖5:樣品5的HPLC圖譜 附圖6:樣品6的HPLC圖譜
具體實施例方式
下面將通過實施例對本發(fā)明作進一步的描述，這些描述并不是對本發(fā)明內(nèi)容作進一步的 限定。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)理解，對本發(fā)明的技術(shù)特征所作的等同替換，或相應(yīng)的改進，仍 屬于本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。 實施例一
使用常規(guī)的方法，使用氟溴甲烷與6a， 9a-二氟-lie-羥基-16a-甲基-3-氧-17a-丙酰氧基雄 甾_1， 4-二烯-17e-硫代羧酸反應(yīng)得到氟替卡松丙酸酯粗品(樣品l)，測得液相圖，見附圖l。 由圖上可知，主含量為98.617%;雜質(zhì)C， D， F， G分別為0.2030X， 0.2877%， 0.3729%， 0.2138%，此外A、 B、 E、 H、 1雜質(zhì)和其余未知雜質(zhì)不超過0.2%
實施例二
將實施例一中得到的氟替卡松丙酸酯粗品10g，溶解于100ml二氧六環(huán)溶液中，在65'C 下減壓濃縮，濃縮留到重結(jié)晶體積約30ml，緩慢降溫，在5'C下保溫結(jié)晶12小時，過濾，得 到9.03g氟替卡松丙酸酯精品(樣品2)，測得液相圖，見附圖2。根據(jù)相對保留時間，可以看 出主含量為99.1776%;雜質(zhì)C， D， G分別為0.1571%， 0.2418%， 0.1635%。其余未知雜 質(zhì)均在0.15%以下。
6實施例三
將實施例一中得到的氟替卡松丙酸酯粗品10g，溶解于80ml四氫呋喃溶液中，在55'C下 減壓濃縮，濃縮留到重結(jié)晶體積約25ml，滴入lml水，緩慢降溫，在5'C下保溫結(jié)晶12小時， 過濾，得到9.12g氟替卡松丙酸酯精品(樣品3)，測得液相圖，見附圖3。根據(jù)相對保留時間， 可以看出主含量為99.1706%;雜質(zhì)C， D， G分別為0.1852%, 0.2613%, 0.1463%。其余 未知雜質(zhì)均在0.15%以下。
實施例四
將實施例一中得到的氟替卡松丙酸酯粗品10g，溶解于50ml二甲基甲酰胺溶液中，在95 'C下減壓濃縮，濃縮留到重結(jié)晶體積約18ml，滴入2ml丙酮，緩慢降溫，在5'C下保溫結(jié)晶 12小時，過濾，得到9.05g氟替卡松丙酸酯精品(樣品4)，測得液相圖，見附圖4。根據(jù)相對 保留時間，可以看出主含量為99.1922%;雜質(zhì)C， D， G分別為0.1521%， 0.2689%， 0.1638 %。其余未知雜質(zhì)均在0.15%以下。
實施例五
將實施例一中得到的氟替卡松丙酸酯粗品10g，溶解于20ml 二乙基乙酰胺和30ml 二氧 六環(huán)溶液中，在9(TC下減壓濃縮，濃縮留到重結(jié)晶體積約20ml，緩慢降溫，在5'C下保溫結(jié) 晶12小時，過濾，得到9.07g氟替卡松丙酸酯精品(樣品5)，測得液相圖，見附圖5。根據(jù)相 對保留時間，可以看出主含量為99.0972%;雜質(zhì)C， D， G分別為0.1452%， 0.2536%， 0.1712 %。其余未知雜質(zhì)均在0.15%以下。 實施例六
將實施例一中得到的氟替卡松丙酸酯粗品10g，溶解于20ml 二甲基乙酰胺和30ml四氫 呋喃溶液中，在8(TC下減壓濃縮，濃縮留到重結(jié)晶體積約18ml，滴入5ml乙酸乙酯，緩慢降 溫，在5'C下保溫結(jié)晶12小時，過濾，得到9.07g氟替卡松丙酸酯精品(樣品6)，測得液相圖， 見附圖5。根據(jù)相對保留時間，可以看出主含量為99.2070%;雜質(zhì)C， D， G分別為0.1529 %， 0.2697%， 0.1472%。其余未知雜質(zhì)均在0.15%以下。
權(quán)利要求
1.一種氟替卡松丙酸酯的重結(jié)晶方法，其特征在于氟替卡松丙酸酯在環(huán)醚類有機溶劑和酰胺類有機溶劑中的一種或幾種溶劑中重結(jié)晶。
2. 如權(quán)利要求1所述的氟替卡松丙酸酯的重結(jié)晶方法，其特征在于所使用溶劑優(yōu)選四氫呋 喃，二氧六環(huán)，二甲基甲酰胺，二乙基乙酰胺和二甲基乙酰胺五種溶劑中的一種或幾種。
3. 如權(quán)利要求1所述的氟替卡松丙酸酯的重結(jié)晶方法，其特征在于所使用溶劑最優(yōu)選四氫呋 喃，二氧六環(huán)，二甲基甲酰胺三種溶劑中的一種或幾種。
4. 如權(quán)利要求l所述的氟替卡松丙酸酯的重結(jié)晶方法，其特征在于具體過程如下將氟替卡松丙酸酯粗品溶解于環(huán)醚類有機溶劑和酰胺類有機溶劑中的一種或幾種溶劑中，采用降溫 或濃縮體積的方法，或降溫和濃縮體積結(jié)合的方法，使氟替卡松丙酸酯重結(jié)晶，過濾得到 氟替卡松丙酸酯結(jié) 晶。
5. 如權(quán)利要求4所述的氟替卡松丙酸酯的重結(jié)晶過程，其特征在于所述重結(jié)晶過程優(yōu)選降溫的方法在加熱條件下，將氟替卡松丙酸酯粗品溶解于環(huán)醚類有機溶劑和酰胺類有機溶劑中的一種或幾種溶劑中，將濾液緩慢降溫，析出結(jié)晶，過濾得到氟替卡松丙酸酯結(jié)晶。
6. 如權(quán)利要求4所述的氟替卡松丙酸酯的重結(jié)晶過程，其特征在于所述重結(jié)晶過程優(yōu)選降溫和濃縮體積結(jié)合的方法在常溫常壓下，將氟替卡松丙酸酯粗品溶解于環(huán)醚類有機溶劑和酰胺類有機溶劑中的一種或幾種溶劑中，減壓條件下濃縮，留到一定重結(jié)晶體積后，緩慢 降溫，析出結(jié)晶，過濾得到氟替卡松丙酸酯結(jié)晶。
7. 如權(quán)利要求1至4中任一所述的氟替卡松丙酸酯的重結(jié)晶過程，其特征在于在重結(jié)晶過程中，可以加入一定比例的比環(huán)醚類有機溶劑或酰胺類有機溶劑溶解度小的溶劑。
8. 如權(quán)利要求6所述的氟替卡松丙酸酯的重結(jié)晶過程，其特征在于溶解度小的溶劑選自低級 脂肪醇，烴類，酮類，醚類和酯類有機溶劑，或者水。
9. 如權(quán)利要求6所述的氟替卡松丙酸酯的重結(jié)晶過程，其特征在于溶解度小的溶劑優(yōu)選水， 丙酮，甲醇，乙酸乙酯，乙醚。
10. 如權(quán)利要求6所述的氟替卡松丙酸酯的重結(jié)晶過程，其特征在于加入溶解度小的溶劑的重 量為氟替卡松丙酸酯粗品重量的0.01~1倍，優(yōu)選0.05 0.3倍。
全文摘要
一種氟替卡松丙酸酯的重結(jié)晶方法，其特征在于氟替卡松丙酸酯在環(huán)醚類有機溶劑和酰胺類有機溶劑中的一種或幾種溶劑中重結(jié)晶，解決了氟替卡松丙酸酯雜質(zhì)問題，使得氟替卡松丙酸酯的有關(guān)物質(zhì)完全符合歐洲藥典2008版EP6的要求，即總的有關(guān)物質(zhì)最大為1.2％，雜質(zhì)D、G最大為0.3％，雜質(zhì)A、B、C、E、F、H和I最大為0.2％，其它未知雜質(zhì)最大0.1％。
文檔編號C07J3/00GK101659688SQ20081005427
公開日2010年3月3日 申請日期2008年8月25日 優(yōu)先權(quán)日2008年8月25日
發(fā)明者娜 樊, 王淑麗, 彤 鄭, 金玉鑫 申請人:天津金耀集團有限公司